专利名称：一种二氟尼柳缓释剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种非甾体抗炎药的缓释剂及其制备方法，特别涉及一种二氟尼柳缓释剂及其制备方法。
背景技术：
非甾体抗炎镇痛药(NSAIDs)具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用，在临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎、多种发热和各种疼痛症状的缓解。目前NSAIDs是全球使用最多的药物种类之一。全世界大约每天有3000万人在使用。但是，治疗同时也带来一些副反应，严重的会危及人的生命。因此，随着NSAIDs使用的增多，这类药物的安全使用问题也越来越受到临床医师、药师、患者、社会和政府的关注。降低此类药物的副反应即成为研究的热点问题。
使用非甾体抗消炎镇痛药(NSAIDs)过程中减少其副反应的其中一个方法是和抗酸性物质联用，因此，开发抗酸性药物缓释剂就成为了焦点。众所周知，水滑石具有较强的抗酸作用，故可作为抗酸剂与NSAIDs联用。同时研究发现，由于水滑石的层间阴离子具有可交换性，水滑石层间阴离子可与各种阴离子进行交换。其层板上含有较强碱性位，可以引入一些有机酸性基团，得到具有特殊性质和功能的无机-有机复合材料。随着该领域研究的深入，近年来水滑石在作为药物缓释剂(特别是非甾体抗炎镇痛药)方面的应用越来越受到人们的关注。有研究表明，NSAIDs与水滑石复合后可以减少该药物对十二指肠的损害，提高NSAIDs的溶解度，甚至还可以缓解其对胃的刺激。Choy等人(Choy J H.，Jung J S.，Oh J M.，etal.Biomaterials，2004，25(15)3059～3064)采用离子交换法将氨甲叶酸(MTX)插入LDHs层间，期待达到MTX的可控缓释，结果发现合成产物对病菌的抑制作用比MTX强得多。
目前，对二氟尼柳缓释剂的研究还未见报道。二氟尼柳作为一种新型的非甾体抗炎镇痛药，具有抗炎、镇痛作用强，不良反应少等优点，与同类的抗消炎镇痛药(如布洛芬、阿斯匹林)相比疗效要好。因此，将二氟尼柳插入水滑石层间成为一种药物缓释剂，既能提高其抗炎、镇痛作用，又能减少药物带来的副反应，可以说是一举两得，对治疗风湿等病症上具有重要的意义。
发明内容本发明的目的是提供一种既能提高药物抗炎、镇痛作用，又能减少药物副反应的二氟尼柳缓释剂及其制备方法。
本发明所采用的技术方案如下一种二氟尼柳缓释剂，是以阴离子层状材料水滑石为主体，二氟尼柳为插层客体的插层水滑石晶体结构，化学组成为(M2+)1-x(M3+)x(OH)2(Dif)a(Bn-)b·m H2O
其中M2+是Mg2+、Zn2+、Cu2+、Ni2+、Co2+、Mn2+中的一种，M3+是Al3+、Fe3+、Cr3+中的一种，Dif代表二氟尼柳阴离子，Bn-是电荷为n的无机阴离子，a＝0.1～1，x＝M3+/(M2++M3+)，0＜x＜1，x∶a＝1～3∶1，b＝0～1且满足x＝a+nb，m和n为正数。
进一步，化学式中所述的M2+优选Mg2+、Zn2+中的一种，所述的M3+优选Al3+，所述的Bn-为NO3-，所述的x的范围为0.2＜x＜0.5，x∶a推荐1∶1。
本发明还提供了两种不同的制备所述的二氟尼柳缓释剂的方法。一种是共沉淀法，步骤如下a.将M2+、M3+的硝酸盐按物质的量比M2+/M3+＝1～5∶1溶于5份纯水中，以M2+、M3+的硝酸盐的质量和为1份计，配成溶液A；b.取二氟尼柳固体溶于10～20份纯水，二氟尼柳的量为M3+硝酸盐物质的量的1～3倍，调节溶液为碱性，得混合液体B；c.通惰性气体保护，在搅拌下，将溶液A滴入溶液B中于50～80℃反应40～60小时，过滤，滤饼洗涤后干燥，即得所述的二氟尼柳缓释剂。
所述的惰性气体指能隔绝空气的气体，推荐使用氮气。
具体的，所述的共沉淀法按如下步骤进行a.将M2+、M3+硝酸盐按物质的量比M2+/M3+＝1～5∶1溶于5份纯水中，配成溶液A；b.取二氟尼柳的量为M3+硝酸盐物质的量的1倍溶于15份纯水，用NaOH溶液调节pH值为10，得混合液体B；c.强烈搅拌下，将溶液A滴入溶液B中，N2保护，65℃反应48h。产物过滤，滤饼洗涤后真空中干燥，即得所述的二氟尼柳缓释剂。
本发明还提供了一种离子交换法制备二氟尼柳缓释剂的方法，步骤如下a.将M2+、M3+硝酸盐按物质的量比M2+/M3+＝1～5∶1溶于5份纯水中，以M2+、M3+硝酸盐质量和为1份计，得到溶液A；b.取碱金属氢氧化物溶于纯水中，得到浓度为1～3mol/L的碱溶液C；所述的碱金属氢氧化物为NaOH、KOH中的一种。
c.惰性气体保护同时，在强烈搅拌下，将溶液A、溶液C同时滴加到5份纯水中，保持溶液PH值在9～10之间，充分混匀，得到的浆液于50～70℃下晶化15～20h，过滤，滤饼洗涤至中性后干燥；d.取量为M3+硝酸盐物质的量2～3倍的二氟尼柳固体溶于15份纯水中，配成溶液D；e.取步骤c的产物溶于50份纯水，配成溶液E；f.充分搅拌下，混合溶液D和E，调节pH为8～11，惰性气体保护下，50～70℃反应40～50h，反应中保持PH不变，过滤，洗涤后将滤饼干燥，即得所述的二氟尼柳缓释剂。
具体的，此方法按照以下步骤进行a.将M2+、M3+硝酸盐按物质的量比M2+/M3+＝1～5∶1溶于5份纯水中，得到溶液A；b.取NaOH固体溶于纯水中，得到浓度为2mol/L的碱溶液C；
c.氮气保护，在搅拌下将溶液A、溶液C同时滴加到5份纯水中，控制滴加速度调节pH值在9～10之间，滴加完后继续搅拌，充分混匀，得到的浆液于60～70℃下晶化15～20h，过滤，滤饼用纯水洗涤至中性后，60～70℃下干燥，研磨、称重，保存于干燥器内。
d.取物质的量为M3+硝酸盐物质的量3倍的二氟尼柳固体溶于15份纯水中，配成溶液D；e.取步骤c的产物溶于50份纯水，配成溶液E；f.充分搅拌下，混合溶液D和E，调节pH为8～11，通氮气保护，65℃反应48h，反应中保持pH不变，过滤，洗涤后将滤饼真空干燥，即得所述的二氟尼柳缓释剂。
如上所述的二氟尼柳缓释剂的制备方法中所述的纯水为二次蒸馏水。
在上述的制备方法中，改变配制溶液的物质的量或者混合比例，只要能得到符合结构式比例关系的最终产物都是可以的。
本发明将二氟尼柳插入水滑石层间，得到的二氟尼柳缓释剂为超分子结构，二氟尼柳阴离子与水滑石并不是简单地复合，而是通过主客体之间的相互作用力结合的。通过调整反应条件中的M2+、M3+的类型、M2+/M3+的比例、容体阴离子的量和释放的介质等因素，可实现对二氟尼柳-水滑石结构、组成、释放量、释放速率等的控制。
本发明针对二氟尼柳提供了一种缓释剂，不仅提高了药物抗炎、镇痛作用，还减少药物的副反应，具有产业上的应用价值。
图1为实施例2制备的Dif-LDHs的X射线粉末衍射图，由图1可看出，Dif-LDHs具有类水滑石材料的晶体结构。
图2为实施例1、例2制备的Dif-LDHs的超分子结构图。
图3为实施例1、例2制备的Dif-LDHs在混合磷酸盐缓冲溶液中(pH＝7.4)的释放曲线。
具体实施例方式以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此实施例1取1.53g(6mmol)Mg(NO3)2·6H2O和0.75g(2mmol)Al(NO3)3·9H2O溶于10mL去离子水，搅拌使其溶解得混合液体A；取1.79g(6mmol)二氟尼柳(全称diflunisal，简称Dif)溶于30mL去离子水，用2mol/L的NaOH溶液调节pH值为10，得混合液体B。强烈搅拌下，将溶液A滴入溶液B中，N2保护，65℃反应48h。产物过滤、滤饼洗涤后真空中干燥。过程中所使用的去离子水均为二次蒸馏水。
根据表征，得到的Dif-LDHs的化学组成为Mg0.70Al0.30(OH)2(Dif)0.30·0.70H2O，其中二氟尼柳的含量为49.7％。
实施例2
(1)取11.88g(0.04mol)Zn(NO3)2·6H2O和7.5gAl(NO3)3·9H2O(0.02mol)溶于100mL去离子水中，配成溶液A；再取4.8g NaOH固体溶于适量去离子水中，配成2mol/L溶液C；N2保护下，将溶液A、溶液C以一定的滴出速率滴加到100ml去离子水中，始终保持溶液的pH值在9～10之间，滴加完后继续搅拌半小时。将得到的浆液于65℃下晶化18h后，抽滤，用去离子水洗涤至中性，在65℃干燥，研磨、称重，保存于干燥器内。记作LDHs-NO3-。
(2)取1.79g(6mmol)Dif溶于30mL去离子水得溶液D，再取1gLDHs-NO3溶于50mL去离子水得溶液E，充分搅拌下，将D和E两溶液混合，调节pH＝10，强烈搅拌，N2保护，65℃反应48h。反应中PH值保持不变。产物经过滤、滤饼洗涤后真空中干燥。
过程中所使用的去离子水均二次蒸馏水。
根据表征，得到的Dif-LDHs的化学组成为Zn0.70Al0.30(OH)2(Dif)0.21(NO3)0.09·1.2H2O，其中二氟尼柳的含量为39.5％。
实施例3～4按实施例2的方法，改变实施例2(2)中的PH值，分别为9、11，其他操作同实施例2。过程中所使用的去离子水均为二次蒸馏水。
结果发现，pH值为10时，得到的Dif-LDHs材料的晶体结构较好，且代表层间距的d003最大。具体XRD数据如下pH＝9，d003＝1.91nm；pH＝10，d003＝1.96nm；pH＝11，d003＝1.84nm。
实施例5 效果实施例取实施例1、例2制备的Dif-LDHs各50mg，分别投入200mL磷酸盐缓冲溶液中(pH＝7.4)，37±0.5℃下强烈搅拌，释放12小时。每隔一段时间从溶液中吸取5mL的溶液，测定其中Dif的含量，同时补充相同体积的磷酸盐缓冲溶液。Dif的含量使用紫外分光光度法在315±1nm处测定，根据测定的Dif含量计算出不同时间的释放百分比，也可称为释放度。
具体的释放性能见附图3。
权利要求
1.一种二氟尼柳缓释剂，其特征在于所述的缓释剂是以阴离子层状材料水滑石为主体，二氟尼柳为插层客体的插层水滑石晶体结构，化学组成为(M2+)1-x(M3+)x(OH)2(Dif)a(Bn-)b·m H2O其中M2+是Mg2+、Zn2+、Cu2+、Ni2+、Co2+、Mn2+中的一种，M3+是Al3+、Fe3+、Cr3+中的一种，Dif代表二氟尼柳阴离子，Bn-是电荷为n的无机阴离子，a＝0.1～1，x＝M3+/(M2++M3+)，0＜x＜1，x∶a＝1～3∶1，b＝0～1且满足x＝a+nb，m和n为正数。
2.如权利要求1所述的二氟尼柳缓释剂，其特征在于所述的M2+是Mg2+、Zn2+中的一种。
3.如权利要求1所述的二氟尼柳缓释剂，其特征在于所述的M3+是Al3+。
4.如权利要求1所述的二氟尼柳缓释剂，其特征在于所述的Bn-为NO3-。
5.如权利要求1所述的二氟尼柳缓释剂，其特征在于所述的x的范围为0.2＜x＜0.5。
6.如权利要求1所述的二氟尼柳缓释剂，其特征在于所述的x∶a＝1∶1。
7.一种如权利要求1所述的二氟尼柳缓释剂的制备方法，其特征在于所述的方法步骤如下a.将M2+、M3+的硝酸盐按物质的量比M2+/M3+＝1～5∶1溶于5份的纯水中，以M2+、M3+的硝酸盐的质量总和为1份计，配成溶液A；b.取二氟尼柳固体溶于10～20份纯水，二氟尼柳的量为M3+硝酸盐物质的量的1～3倍，调节溶液为碱性，得混合液体B；c.通惰性气体保护，在搅拌下，将溶液A滴入溶液B中于50～80℃反应40～60小时，过滤，滤饼洗涤后干燥，即得所述的二氟尼柳缓释剂。
8.如权利要求7所述的二氟尼柳缓释剂的制备方法，其特征在于所述的方法中，步骤b中调节溶液PH为9-11。
9.一种如权利要求1所述的二氟尼柳缓释剂的制备方法，其特征在于所述的方法步骤如下a.将M2+、M3+硝酸盐按物质的量比M2+/M3+＝1～5∶1溶于5份纯水中，以M2+、M3+的硝酸盐的质量总和为1份计，得到溶液A；b.取碱金属氢氧化物溶于纯水中，得到浓度为1～3mol/L的碱溶液C；c.惰性气体保护下，在搅拌下将溶液A、溶液C同时滴加到5份纯水中，保持溶液的pH值在9～10之间，充分混匀，得到的浆液于50～70℃下晶化15～20h，过滤，滤饼洗涤至中性后干燥；d.取二氟尼柳固体溶于15份纯水中，二氟尼柳的量为M3+硝酸盐物质的量的2～3倍，配成溶液D；e.取步骤c的产物溶于50份纯水，配成溶液E；f.充分搅拌下，混合溶液D和E，调节pH为8～11，通惰性气体保护，50～70℃反应40～50h，反应中保持PH不变；过滤，滤饼洗涤后干燥，即得所述的二氟尼柳缓释剂。
10.如权利要求7～9之一所述的二氟尼柳缓释剂的制备方法，其特征在于所述的纯水为二次蒸馏水。
全文摘要
本发明涉及一种非甾体抗炎药的缓释剂及其制备方法，特别涉及一种二氟尼柳缓释剂及其制备方法，所述的二氟尼柳缓释剂是以阴离子层状材料水滑石为主体，二氟尼柳为插层客体的插层水滑石晶体结构，化学组成如化学式所示，其中M
文档编号A61K33/34GK1895258SQ20061005215
公开日2007年1月17日 申请日期2006年6月27日 优先权日2006年6月27日
发明者倪哲明, 李丹, 王力耕 申请人:浙江工业大学