专利名称：丹参酮滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种丹参酮滴丸及其制备方法，属于中药技术领域。
背景技术：
西药抗生素因其疗效确切，现已成为控制严重感染必不可缺的药品。抗生素杀灭人体病菌的同时，也杀灭其他非致病菌(包括一些益生菌)，从而破坏了人体内正常菌群的平衡，造成了菌群紊乱，引起不敏感的细菌或真菌大量繁殖；而且，西药抗生素多为单一作用靶点，细菌容易产生耐药性，造成抗生素失效；此外，西药抗生素还有很多的毒副作用，并可引发过敏反应，因此，西药抗生素的应用存在很多弊端。
中药活性部位多为混合物，各活性成分之间可以发挥协同作用，即使变异的病原体也很难在这复杂的抗菌氛围中寻找生存之路；而且，许多致病菌为人体内源性微生物，抗生素的使用极易造成人体菌群失调，许多中药成分同时具备增强人体免疫机能的作用，通过调动人体自身的免疫机能，从而恢复人体内的菌群平衡，因此，寻找具有抗菌活性成分的中药制剂，成为抗菌药物开发的一个新方向。
丹参为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根茎，对丹参已有的应用，主要有两种，一种是丹参水溶性成分，另一种是丹参脂溶性成分。丹参水溶性成分具有活血化淤的功效，可用来治疗月经不调及冠心病及其的相关病症；而丹参脂溶性成分(即丹参酮)，主要用作抗菌消炎药。丹参酮作为应用较为广泛的中药制药原料中间体，其化学成份主要有隐丹参酮、丹参酮IIA以及羟基丹参酮IIA、丹参酸甲酯、异隐丹参酮、丹参新酮等。
丹参首载于《神农本草经》，其次见于《吴普本草》、《名医别录》等古本草专著，《本草蒙荃》、《本草纲目》、《本草从新》等特别指出了丹参具有解毒排脓的功效，这体现了丹参抗菌消炎的作用。现代研究也表明，丹参对革兰氏阳性菌，特别是金黄色葡萄球菌有较强的抑制作用，其抗菌有效成分为丹参酮，尤以隐丹参酮的作用最强。
作为一种常用中药，丹参的毒性很小，一般应用均未见明显的不良反应发生，用药安全。现代药理研究表明，丹参除对机体神经系统有平衡作用外，还对机体免疫系统有双向调节作用。这是因为它对白细胞具有抑制作用，致使坏死心肌中白细胞浸润明显减少。另外，丹参对红细胞免疫黏附功能还有增强作用。这些作用都使得丹参对机体免疫功能具有调节作用，通过调节机体的免疫功能，而达到抗菌消炎的目的。丹参中的丹参醌类、丹参酮类物质在体内、外能够抑制金黄色葡萄球菌及其耐药菌株、溶血性链球菌、人体结核杆菌等多种细菌的生长繁殖。因此，丹参用于抗菌消炎有其独到的优势。
中国专利申请CN03130862.7公开了“一种丹参滴丸及其制备方法”，其中丹参采取水提、适当浓缩、上大孔吸附树脂、醇洗脱、浓缩成丹参提取物，加入适当辅料制成滴丸剂。该专利申请主要应用以丹酚酸为代表的水溶性有效部位，进行冠心病、心绞痛的治疗。
因此，对于丹参在抗菌消炎方面的应用，尚未有滴丸剂的应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种丹参酮滴丸，用于抗菌消炎。
本发明的另一目的在于提供上述丹参酮滴丸的制备方法。
本发明所述的丹参酮滴丸由丹参经醇提得到丹参酮提取物后，与基质混合滴制而成，其中，丹参酮提取物与基质重量比为1∶1-1∶6，滴丸中隐丹参酮重量含量为1.1-4.9％。
所述的丹参酮提取物中，隐丹参酮含量为3.9-9.8％重量比。
上述丹参酮提取物与基质重量比优选为1∶1-1∶3。
上述丹参酮提取物与基质重量比最优为1∶1.4。
所述的基质可以是聚乙二醇、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油酸；优选使用聚乙二醇。这些基质材料可以混配使用。
上述聚乙二醇可以是聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者是两者的组合，混合重量比为1∶0.01-1∶99.9；优选使用聚乙二醇4000。
本发明所述丹参酮滴丸的制备方法为取丹参，粉碎成粗粉，用60-95％乙醇浸渍12-24小时后，渗漉法提取，收集总共8-20倍量的60-95％乙醇渗漉液，回收乙醇，将渗漉液减压干燥成干膏或取丹参，粉碎成粗粉，用6-12倍量的60-95％乙醇加热回流提取1-3次，每次1-3小时，合并提取液，回收乙醇，减压干燥成干膏即为丹参酮提取物；取聚乙二醇，加热使熔融，加入丹参酮提取物，混匀，得料液，滴入冷凝液中，得丹参酮滴丸。
滴制时，料液温度为70-90℃，优选72℃；滴距2-5cm，优选4cm；滴头内径3.0-3.5mm，优选3.2mm；冷却剂温度为10-15℃，优选12℃；滴速为40-50滴/min，优选40滴/min。
所述的丹参酮提取物中，隐丹参酮含量为3.9-9.8％重量比。
所述的减压干燥温度为60-75℃，优选65℃。
聚乙二醇加热熔融温度为75-85℃。
本发明产品作为抗菌消炎的常规药，特别适用于院外治疗，有较高的推广价值和广阔的应用前景，可用于骨髓炎、痤疮、扁桃腺炎、前列腺炎、外耳道炎、疖、痈、外伤感染、烧伤感染、乳腺炎、蜂窝组织炎等炎症的治疗。
本发明产品弥补了丹参酮制剂在剂型方面的不足，使患者可以根据自身的需要对剂型有更多的选择。在本发明产品的制备过程中，对丹参酮滴丸中的活性成分隐丹参酮建立了高效液相色谱法的质量控制方法和标准，从而使丹参酮滴丸达到质量可控，是对原有质量标准的一个提升，通过系统的工艺研究，选择了最佳的滴丸制备工艺，并通过中试试验证明了该生产工艺的稳定性和可控性。临床实践表明，丹参酮滴丸在抗菌消炎方面具有确切的疗效，并具有很高的安全性。
下面通过临床试验来说明本发明的有益效果。
临床试验研究本例为实施例1产品与现有胶囊产品在前列腺炎治疗方面的效果比较，说明本发明滴丸产品较胶囊产品具有更好的治疗效果。
方案261例慢性前列腺炎患者，随机分为两组治疗，患者年龄18-46岁，病史3个月—7年。均符合以下前两项或两项以上诊断标准①腰骶部酸胀痛，耻骨上区不适，性功能改变，尿频尿急等。
②EPS(前列腺液)常规WBC＞10个/HP或脓细胞、卵磷脂小体明显减少。
③EPS细菌培养有致病菌或PCR检查病原体阳性。
④神经衰弱，有精神症状，腹股沟、肛周、外生殖器等处多汗、潮湿异样感等。
结果3个疗程后，症状全部消失，EQS三次常规检查正常，细菌培养及PCR检查阴性为治愈；症状改善或局部消失，EPS镜检WBC＜5个/HP，细菌培养及PCR阳性或阴性为好转；症状无变化，EPS常规WBC无减少或有增加，细菌培养及PCR检查阳性为无效。疗效比较见下表，数据用Ridit分析法处理。
注X2＝6.6924，P＜0.05讨论实施例1组123例中，细菌性前列腺炎64.2％，特异性感染26.8％，总有效率87.8％，优于胶囊组，可见，对于丹参酮的药学应用，本发明滴丸剂的药效明显好于胶囊剂。
图1为本发明方法流程图。
具体实施例方式
实施例1取丹参原料5.2Kg，粉碎成粗粉，用3.5Kg的95％乙醇浸渍24小时后，渗漉法提取，提取液每分钟流出速度为15mL，整个渗漉过程用62.4Kg的95％乙醇渗漉提取，收集渗漉液，回收乙醇后，将渗漉液真空干燥，干燥温度为60℃，得干膏状丹参酮提取物253g，其中隐丹参酮含量为8.45％；取354g聚乙二醇4000，加热至85℃使熔融，加入丹参酮提取物，混匀，得料液，在72℃下保温，滴入12℃的二甲基硅油，滴头内径3.2mm，滴距4cm，滴速为40滴/min，得丹参酮滴丸，平均丸重40.0mg/丸。
实施例2取丹参原料10.1Kg，粉碎成粗粉，用6.0Kg的95％乙醇浸渍12小时后，渗漉法提取，提取液每分钟流出速度为10mL，整个渗漉过程用100.1Kg的95％乙醇渗漉提取，收集渗漉液，回收乙醇后，将渗漉液真空干燥，干燥温度为65℃，得干膏状丹参酮提取物481g，其中隐丹参酮含量为8.74％；取722g聚乙二醇6000，加热至80℃使熔融，加入丹参酮提取物，混匀，得料液，在70℃下保温，滴入10℃的二甲基硅油，滴头内径3.0mm，滴距4cm，滴速为45滴/min，得丹参酮滴丸，平均丸重39.2mg/丸。
实施例3取丹参原料8.8Kg，粉碎成粗粉，用5.7Kg的90％乙醇浸渍20小时后，渗漉法提取，提取液每分钟流出速度为13mL，整个渗漉过程用105.6Kg的90％乙醇渗漉提取，收集渗漉液，回收乙醇后，将渗漉液真空干燥，干燥温度为60℃，得干膏状丹参酮提取物378.4g，其中隐丹参酮含量为8.25％；取756.5g聚乙二醇4000，加热至75℃使熔融，加入丹参酮提取物，混匀，得料液，在65℃下保温，滴入15℃的二甲基硅油，滴头内径3.5mm，滴距3.5cm，滴速为50滴/min，得丹参酮滴丸，平均丸重41.0mg/丸。
实施例4取丹参原料9.0Kg，粉碎成粗粉，用6.1Kg的75％乙醇浸渍24小时后，渗漉法提取，提取液每分钟流出速度为15mL，整个渗漉过程用110Kg的75％乙醇渗漉提取，收集渗漉液，回收乙醇后，将渗漉液真空干燥，干燥温度为65℃，得干膏状丹参酮提取物360.2g，其中隐丹参酮含量为6.61％；取1080g聚乙二醇6000，加热至80℃使熔融，加入丹参酮提取物，混匀，得料液，在65℃下保温，滴入13℃的二甲基硅油，滴头内径3.2mm，滴距4.5cm，滴速为40滴/min，得丹参酮滴丸，平均丸重40.4mg/丸。
实施例5取丹参原料9.0Kg，粉碎成粗粉，用8倍量的95％乙醇加热回流提取2次，每次2小时，合并提取液，回收乙醇，减压干燥，干燥温度为65℃，得干膏状丹参酮提取物461.3g，其中隐丹参酮含量为8.23％；取922.4g聚乙二醇4000与聚乙二醇6000混合物，混合物比例为1∶2，加热至88℃使熔融，加入丹参酮提取物，混匀，得料液，在73℃下保温，滴入13℃的植物油，滴头内径3.2mm，滴距4.5cm，滴速为35滴/min，得丹参酮滴丸，平均丸重40.2mg/丸。
实施例6取丹参原料7.6Kg，粉碎成粗粉，用10倍量的85％乙醇加热回流提取2次，每次2小时，合并提取液，回收乙醇，减压干燥，干燥温度为68℃，得干膏状丹参酮提取物361.3g，其中隐丹参酮含量为7.43％；取722g聚乙二醇4000与聚乙二醇6000混合物，混合物比例为2∶1，加热至80℃使熔融，加入丹参酮提取物，混匀，得料液，在75℃下保温，滴入13℃的植物油，滴头内径3.2mm，滴距4.2cm，滴速为37滴/min，得丹参酮滴丸，平均丸重39.2mg/丸。
实施例7取丹参原料7.9Kg，粉碎成粗粉，用8倍量的75％乙醇加热回流提取3次，每次1小时，合并提取液，回收乙醇，减压干燥，干燥温度为72℃，得干膏状丹参酮提取物441.3g，其中隐丹参酮含量为6.43％；取1103g聚乙二醇4000与聚乙二醇6000混合物，混合物比例为1∶1，加热至90℃使熔融，加入丹参酮提取物，混匀，得料液，在73℃下保温，滴入13℃的液体石蜡，滴头内径3.2mm，滴距4.5cm，滴速为41滴/min，得丹参酮滴丸，平均丸重40.3mg/丸。
实施例8取丹参原料6.6Kg，粉碎成粗粉，用12倍量的80％乙醇加热回流提取2次，每次2小时，合并提取液，回收乙醇，减压干燥，干燥温度为62℃，得干膏状丹参酮提取物291.3g，其中隐丹参酮含量为7.03％；取465g硬脂酸钠，加热至80℃使熔融，加入丹参酮提取物，混匀，得料液，在73℃下保温，滴入13℃的液体石蜡，滴头内径3.2mm，滴距4.5cm，滴速为38滴/min，得丹参酮滴丸，平均丸重39.4mg/丸。
实施例9取丹参原料5.8Kg，粉碎成粗粉，用6倍量的90％乙醇加热回流提取3次，每次2小时，合并提取液，回收乙醇，减压干燥，干燥温度为75℃，得干膏状丹参酮提取物284.3g，其中隐丹参酮含量为8.03％；取852g甘油明胶，加热至80℃使熔融，加入丹参酮提取物，混匀，得料液，在73℃下保温，滴入13℃的液体石蜡，滴头内径3.2mm，滴距4.5cm，滴速为44滴/min，得丹参酮滴丸，平均丸重40.8mg/丸。
实施例10取丹参原料5.8Kg，粉碎成粗粉，用6倍量的65％乙醇加热回流提取3次，每次2小时，合并提取液，回收乙醇，减压干燥，干燥温度为75℃，得干膏状丹参酮提取物348.3g，其中隐丹参酮含量为5.33％；取1044g单硬脂酸甘油酯，加热至80℃使熔融，加入丹参酮提取物，混匀，得料液，在73℃下保温，滴入5℃的水，滴头内径3.2mm，滴距4.5cm，滴速为48滴/min，得丹参酮滴丸，平均丸重39.5mg/丸。
权利要求
1.一种丹参酮滴丸，其特征在于，所述的丹参酮滴丸由丹参经醇提得到丹参酮提取物后，与基质混合滴制而成，其中，丹参酮提取物与基质重量比为1∶1-1∶6。
2.根据权利要求1所述的滴丸，其特征在于，所述丹参酮提取物与基质重量比为1∶1-1∶3。
3.根据权利要求1所述的滴丸，其特征在于，所述丹参酮提取物与基质重量比为1∶1.4。
4.根据权利要求1所述的滴丸，其特征在于，所述的基质为聚乙二醇、硬脂酸钠、甘油明胶或单硬脂酸甘油酸。
5.根据权利要求1所述的滴丸，其特征在于，所述的聚乙二醇为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或二者的混合物，混合重量比为1∶0.01-1∶99.9；优选聚乙二醇4000。
6.权利要求1-4所述丹参酮滴丸的制备方法，其特征在于，所述方法为取丹参，粉碎成粗粉，用60-95％乙醇浸渍12-24小时后，渗漉法提取，收集总共8-20倍量的60-95％乙醇渗漉液，回收乙醇，将渗漉液减压干燥成干膏或取丹参，粉碎成粗粉，用6-12倍量的60-95％乙醇加热回流提取1-3次，每次1-3小时，合并提取液，回收乙醇，减压干燥成干膏即为丹参酮提取物；取聚乙二醇，加热使熔融，加入丹参酮提取物，混匀，得料液，滴入冷凝液中，得丹参酮滴丸。
7.根据权利要求1所述的滴丸，其特征在于，所述的丹参酮提取物中，隐丹参酮含量为3.9-9.8％重量比，滴丸中隐丹参酮重量含量为1.1-4.9％。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，滴制时，料液温度为70-90℃，优选72℃；滴距2-5cm，优选4cm；滴头内径3.0-3.5mm，优选3.2mm；冷却剂温度为10-15℃，优选12℃；滴速为40-50滴/min，优选40滴/min。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的丹参酮提取物中，隐丹参酮含量为3.9-9.8％重量比；所述的减压干燥温度为60-75℃，优选65℃；聚乙二醇加热熔融温度为75-85℃。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的冷凝液为二甲基硅油、液态石蜡、植物油或水；优选二甲基硅油；冷凝剂温度为5-20℃，优选8-12℃。
全文摘要
本发明提供了一种丹参酮滴丸，所述的丹参酮滴丸由丹参经醇提得到丹参酮提取物后，与基质混合滴制而成，其中，丹参酮提取物与基质重量比为1∶1－1∶6，滴丸中隐丹参酮重量含量为2.0－3.5％。本发明同时提供了该滴丸的制备方法。本发明产品作为抗菌消炎的常规药，特别适用于院外治疗，有较高的推广价值和广阔的应用前景，可用于骨髓炎、痤疮、扁桃腺炎、前列腺炎、外耳道炎、疖、痈、外伤感染、烧伤感染、乳腺炎、蜂窝组织炎等炎症的治疗。
文档编号A61P13/08GK1850158SQ20061005674
公开日2006年10月25日 申请日期2006年3月7日 优先权日2006年3月7日
发明者谢忱, 张蕊 申请人:博仲盛景医药技术(北京)有限公司