包有肠溶薄膜衣的奥美拉唑锌口服固体制剂、口服半固体制剂及其制备方法

专利名称：包有肠溶薄膜衣的奥美拉唑锌口服固体制剂、口服半固体制剂及其制备方法
技术领域：
本发明是属于药物制剂领域，具体的说，涉及多种包有肠溶薄膜衣的奥美拉唑锌口服固体制剂、口服半固体制剂及其制备方法。
背景技术：
奥美拉唑化学名称为5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑，它是一种质子泵抑制剂。奥美拉唑可以有效抑制胃酸分泌，用于预防和治疗与胃酸有关的疾病。
目前有采用奥美拉唑、奥美拉唑钠盐和镁盐，其虽然可以预防和治疗与胃酸有关的疾病，但均存在疗效不太理想，副作用较大的缺点。
CN200510053986.X(将该文献的全部内容引入本文作为参考)公开了新化合物S-奥美拉唑锌，化学名称为左旋5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑锌盐，S-奥美拉唑锌克服了已有技术的不足，是一种疗效快、副作用小的S-奥美拉唑的盐，用于治疗与胃酸相关疾病的药物的应用。S-奥美拉唑锌合成方法简单，便于操作和生产工业化。
目前临床上有奥美拉唑、奥美拉唑钠、奥美拉唑镁等药物制剂使用，但奥美拉唑锌的药物制剂尚未见报道。

发明内容
本发明人在实验过程中意外的发现奥美拉唑锌具有比奥美拉唑镁更加优良的抑制胃溃疡的作用。
本发明的一个目的是提供奥美拉唑锌口服固体制剂、口服半固体制剂及其制备方法。
本发明人经过大量的研究探索，筛选各种药物制剂配方和制备方法、结合新颖独特技术，研制出了奥美拉唑锌的多种安全、有效、稳定、使用方便的药物制剂。为预防和治疗与胃酸有关的疾病提供更多更好的用药选择。
本发明的药物制剂，所述的奥美拉唑锌为奥美拉唑锌或奥美拉唑锌单个对映体中的一种。
本发明的药物制剂，在每一单位剂量的制剂中，含有奥美拉唑锌0.0002mg至400mg。优选0.0005mg至250mg；更优选0.0025mg至150mg；更优选0.0025mg至44mg。具体的是在每一单位剂量的制剂中，含有奥美拉唑锌0.0027375mg，或0.0027375mg至0.876mg，或5.475mg，或10.95mg，或16.425mg，或21.9mg，或27.375mg，或32.85mg，或43.8mg。相当于在每一单位剂量的制剂中，含有奥美拉唑0.0025mg，或0.0025mg至0.8mg，或5mg，或10mg，或15mg，或20mg，或25mg，或30mg，或40mg。
奥美拉唑锌每日服用剂量一般为1mg至400mg，每日服用剂量超过400mg会使胃酸的分泌被过度抑制，可能会给服用者带来强烈的不良影响。颗粒剂、微颗粒剂、微丸剂、微囊剂、微球剂等制剂的单个制剂的体积小，为方便患者服用，通常每次需服用多粒，如一次服用50粒至2000粒，故每一单位剂量的制剂中奥美拉唑锌的含量相应的减少。
本发明的药物制剂，以单位剂量形式存在，所述单位剂量形式是指单剂量制剂，如注射剂的每支，每瓶，口服制剂的每粒，每片等。
本发明的药物制剂可以是任何适合临床使用的药物剂型。优选的是口服制剂，包括奥美拉唑锌的口服固体制剂、口服半固体制剂。所述制剂可包有一层至多层肠溶薄膜衣。所述制剂可以为片剂、胶囊剂、丸剂、滴丸剂、颗粒剂、微颗粒剂、微丸剂、微囊剂、微球剂、固体分散剂、半固体制剂。
本发明的药物制剂，必要时可以加入药物可接受的辅料，所述辅料为药学上可接受的制剂辅助剂。
本发明的药物制剂中优选含有0.3％-85％(重量百分比)的奥美拉唑锌，及99.7％-15％(重量百分比)的药学上可用的辅料。在所述制剂中奥美拉唑锌的含量更优选为0.5％-80％，更优选0.5％-70％，更优选0.5％-65％。
对于本发明优选的口服固体制剂、口服半固体制剂，所述药物可接受的辅料选自药学上可接受的稀释剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、抗粘剂、润滑剂、色、香、味及其调节剂、固体分散体载体材料、囊材、抗氧化剂、表面活性剂、稳定剂、阻滞剂、促进剂、增塑剂、交联剂、PH调节剂和其它药学上可接受的制剂辅助剂中的一种或一种以上的物质，每种辅助剂可不选或选用该种辅助剂中的一种或一种以上的物质。
所述稀释剂是选自淀粉、可压性淀粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、硫酸钙、碳酸钙和其它药学上可接受的稀释剂中的一种或一种以上的物质。
所述润湿剂是选自乙醇、水和其它药学上可接受的润湿剂中的一种或一种以上的物质。
所述粘合剂是选自羟丙甲纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙纤维素、淀粉浆、聚维酮、明胶、聚乙二醇、50％至70％蔗糖溶液、海藻酸钠溶液和其它药学上可接受的粘合剂中的一种或一种以上的物质。
所述崩解剂是选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、干淀粉、交联聚维酮、泡腾崩解剂和其它药学上可接受的崩解剂中的一种或一种以上的物质。
所述助流剂、抗粘剂、润滑剂是选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、聚乙二醇类、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、氢化植物油和其它药学上可接受的助流剂、抗粘剂、润滑剂中的一种或一种以上的物质。
所述色、香、味及其调节剂是选自药用色素、食用色素、香精和其它药学上可接受的色、香、味及其调节剂中的一种或一种以上的物质。
所述的固体分散体载体材料是选自聚乙二醇类、纤维素衍生物、有机酸类、表面活性剂类、聚维酮类、糖类与醇类、纤维素类、聚丙烯酸树脂类、β-谷甾醇、胆固醇、胆固醇硬脂酸酯、棕榈酸甘油酯、氢化蓖麻油、蓖麻油蜡、蜂蜡、巴西棕榈蜡和其它药学上可接受的固体分散体载体材料中的一种或一种以上的物质，每类固体分散体载体材料可不选或选用该类固体分散体载体材料中的一种或一种以上的物质。优选泊洛沙姆、苄泽等表面活性剂、纤维素衍生物、纤维素类、聚乙二醇类等。
所述的囊材是选自泊洛沙姆、苄泽、海藻酸盐、壳聚糖、明胶、阿拉伯胶、醋酸纤维素酞酸酯、羧甲基纤维素盐、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乳酸、聚碳酯、聚氨基酸、丙交酯乙交酯共聚物、ε-己内酯与丙交酯嵌段共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚酰胺、硅橡胶和其它药学上可接受的囊材中的一种或一种以上的物质。
所述的pH调节剂可以是至少一种药学上可接受的用于调节pH值的物质，可以是碱性化合物、缓冲系统、酸和其它药学上可接受的用于调节pH值的物质中的一种或一种以上的物质，如氢氧化钠、磷酸盐、醋酸盐、三羟甲基氨基甲烷等。
所述的肠溶薄膜衣包含肠溶薄膜衣包衣材料，所述的肠溶薄膜衣包衣材料含有选自丙烯酸树脂类、聚乙烯醇酞酸酯、醋酸纤维素酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素苯三酸酯、羟丙基纤维素酞酸酯和其它药学上可接受的肠溶薄膜衣包衣材料中的一种或一种以上的物质。
所述的肠溶薄膜衣层最外层包衣中可以不添加或添加了分散剂、增塑剂、润滑剂、色、香、味及其调节剂和其它药学上可接受的添加剂中的一种或一种以上的物质。
本发明所述的奥美拉唑锌的口服固体制剂、口服半固体制剂的制备方法可采用制剂学常规技术制备。其制备方法中包括将奥美拉唑锌及所述的药物可接受的辅料混合的步骤。
所述奥美拉唑锌在与辅料混合前或在成品中粒径的大小为0.1nm至425μm。采用超微粉碎方法可将奥美拉唑锌原料药的粒径降到约200nm，采用化学乳化分散等方法可将奥美拉唑锌原料药的粒径降到10nm至500nm。采用超微震荡粉碎方法将奥美拉唑锌进行化学乳化分散等方法，可将奥美拉唑锌原料药在分散溶液中的粒径降到1nm左右。
其中所述的片剂的制备方法可以采用直接粉末压片法，也可以是包括粉碎、过筛、混合、制粒、压片等工序的方法。所述胶囊剂的制备方法可以是包括粉碎、过筛、混合、填充等工序的方法。所述固体分散剂、半固体制剂的制备方法可以是包括粉碎、过筛、在稀释剂/固体分散体载体材料处于液态的条件下进行混合、压片/填充/制丸/滴丸等工序的方法。所述微颗粒剂/微丸剂的制备方法可以是用包括离心状态下挤压过筛，滚圆，整粒等工序的方法。
所述的肠溶薄膜衣的包衣方法为包括喷包衣液、干燥、固化、干燥等工序的方法和/或滴制法和/或压制法和/或其它药物制剂上可接受的肠溶薄膜衣包衣方法。
本发明中的奥美拉唑锌肠溶片和肠溶胶囊生产工艺较简单、生产成本较低、服用方便、生物利用度良好；奥美拉唑锌肠溶颗粒、肠溶微颗粒、肠溶丸、肠溶微丸、肠溶微囊、肠溶微球、肠溶滴丸吸收快、生物利用度高；奥美拉唑锌稳定性较差，但本发明所提供的制剂均具有良好的稳定性。本发明生产工艺安全环保，有利于制药车间内部环境和人员的生产安全。
本发明另外一个非常重要的目的就是在前述发明的基础上，再另外单独提供一种含有奥美拉唑锌、泊洛沙姆和/或苄泽、以及不添加或添加了其它药学上可接受的辅助剂中的一种或一种以上的物质的药物制剂及其制备方法。所述制备方法包括将奥美拉唑锌、泊洛沙姆和/或苄泽、和/或所述的其它药学上可接受的辅助剂在泊洛沙姆和/或苄泽处于液态的条件下混合均匀制成混合物的步骤。
在实验过程中，本发明人意外的发现将奥美拉唑锌、泊洛沙姆和/或苄泽在泊洛沙姆和/或苄泽处于液态的条件下混合均匀制成的混合物具有十分优良的性质。该混合物在常温下为蜡状固体，当温度升高后会溶化为液体。且泊洛沙姆、苄泽本身即是比较优良的非离子表面活性剂，毒性非常小。
如使用泊洛沙姆和/或苄泽作为主要的辅料，将其与奥美拉唑锌在泊洛沙姆和/或苄泽处于液态的条件下混合均匀制成混合物，该混合物可以制成多种口服剂型，可以选择的剂型多，如将混合物边挤出边冷却，再将挤出的条状物切割成片状物，再将片状物包肠溶薄膜衣，制成片状制剂；或将混合物直接填充至肠溶空心胶囊壳中，制成胶囊剂；或将混合物采用滴制法，并包肠溶薄膜衣制成滴丸剂；或采用喷雾凝结法，将混合物喷入冷气流中凝结而成微囊/微球，或采用其它药学上可接受的微囊/微球制备方法，将混合物制成微囊/微球，再将所得微囊/微球包肠溶薄膜衣制成微囊剂/微球剂。
所述的肠溶薄膜衣的包衣方法为包括喷包衣液、干燥、固化、干燥等工序的方法和/或滴制法和/或压制法和/或其它药物制剂上可接受的肠溶薄膜衣包衣方法。
同时制备所述混合物的生产过程中不会产生废水、废气、废渣，生产结束后只需用热水将容器内表面洗净即可；泊洛沙姆、苄泽本身即是比较优良的非离子表面活性剂，清洗时可以不再需要其它清洗辅助剂，清洗结束后一般不会产生清洗辅助剂的残留，有利于车间内部环境和生产人员的健康，可以延长制药车间内部空气净化系统的寿命，延长维护周期，降低使用和维护成本。
而且该制剂在最终制成制剂前的工序相同，可以实现在一个通用平台上操作，在实际生产中可选择的工艺路线多，可充分利用现有药厂里的生产设备，降低成本，为实现为患者提供疗效更佳、剂型选择空间更大、成本更低的预防和治疗与胃酸有关的疾病的药物成为可能。
从本发明制剂的药理实验中，可以看出，本发明的奥美拉唑锌制剂可以剂量依赖性抑制大鼠消化性胃溃疡的发生，同等剂量下，本发明的奥美拉唑锌制剂的作用优于奥美拉唑镁的作用。本发明的奥美拉唑锌制剂抑制大鼠实验性胃溃疡的作用，主要与抑制胃酸分泌，升高胃液pH值相关，也与抑制胃液分泌和胃蛋白酶活性有关。
具体实施例方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容做进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的同等替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例以下实施例中的奥美拉唑锌均由天津市轩宏医药技术有限公司提供，辅料均为市售品。所有的制剂都是先包隔离层，再包肠溶薄膜衣。所述隔离层的材料优选非酸性材料。
实施例1按照以下处方及方法制备本发明的制剂中的片/胶囊。
处方(1)片/胶囊内容物处方制成1000片/粒

(2)片剂肠溶薄膜衣处方素片 1000片


制备工艺(1)片/胶囊工艺a.将奥美拉唑锌/S-奥美拉唑锌超微粉碎至95％颗粒粒径为200nm至10μm、超微粉碎至95％颗粒粒径为200nm至10μm/研磨过120目筛、研磨过100目筛，b.称取处方量的辅料(除硬脂酸镁外)混合均匀，过80目筛混匀，c.将辅料与奥美拉唑锌/S-奥美拉唑锌以递增稀释法充分混匀，d.用6％羧甲基淀粉钠浆将上述混合物制成软材，挤压过24目筛，e.40℃至50℃干燥1h至4h，过20目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，f.将上述颗粒压片，得素片；将素片筛去细粉，按照以下方法包肠溶薄膜衣，即得本发明的奥美拉唑锌/S-奥美拉唑锌肠溶片。
g.使用3号、3号、2号空心肠溶胶囊，将上述“e”所得颗粒用胶囊填充机械填充颗粒，然后将所得胶囊抛光，即得本发明奥美拉唑锌/S-奥美拉唑锌肠溶胶囊。
(2)片剂肠溶薄膜衣工艺a.将丙烯酸树脂II+III号(2∶1)加入90％乙醇(约80ml、80ml、120ml)高速搅拌均匀，b.将聚山梨酯80、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇400加入剩余的90％乙醇(20ml、20ml、30ml)中高速搅拌振荡10分钟，c.将滑石粉、钛白粉加入a与b的混合液中搅拌(慢慢搅拌30分钟)，d.将配得的包衣液经80目筛网滤过，以防粗颗粒阻塞喷枪，e.在包衣过程中持续搅拌包衣液，吹气除去粉尘，喷枪对准翻转的片床上部调整雾化压力和喷速10ml/min，向包衣锅底部通40℃--50℃热风，保持料床温度为35℃，大约喷雾包衣时间为80min--90min，f.最后通风吹干，停止热风，g.将包衣片取出，摊于瓷盘中晾干过夜。
实施例1中的处方制成片/胶囊后得到的片/胶囊稳定性、释放度良好，具有比较优良的片剂/胶囊剂性能。
药理实验表明在同等剂量下，其比目前市场上销售的奥美拉唑镁(粉红色肠溶片剂；规格10mg/片；批号EL2125，生产企业AstraZenecaAB，分包装企业阿斯利康制药有限公司)具有更强的抑制大鼠消化性胃溃疡的作用。
同时制备工艺比较传统可靠，可充分利用现有的制药车间和设备，可以不用建设新的制药车间，可以大幅减少本发明正式投产所需的硬件投资。使为预防和治疗与胃酸有关的疾病提供更好的用药选择成为可能。
实施例2按照以下处方及方法制备本发明的制剂中的片/胶囊1000片/粒。
处方

制备工艺
a.称取处方量的奥美拉唑锌/S-奥美拉唑锌，过80目筛，b.称取处方量的辅料混合均匀，过80目筛混匀，c.将辅料与奥美拉唑锌/S-奥美拉唑以递增稀释法充分混匀，d.将“c”步骤所得混合物用直接粉末压片法压片，得素片，再将素片包肠溶薄膜衣，即得本发明奥美拉唑锌/S-奥美拉唑锌片；e.将“c”步骤所得混合物直接填充至空心肠溶胶囊内，即得本发明奥美拉唑锌/S-奥美拉唑锌胶囊。
实施例2中的处方制成片/胶囊后得到的片/胶囊稳定性、释放度良好。同时制备过程中不需要加热，制备方法简单、步骤少、时间短，可以更加有效的保护奥美拉唑锌原料药不被破坏。
同时所需的生产工序和设备少，可节省大量的制药车间面积，减少大量的空气净化、调节设备和设施，大幅减少生产所用制药车间的使用和维护成本。
实施例3按照以下处方及方法制备本发明的制剂中的颗粒、丸、微颗粒、微丸、胶囊。
处方

制备工艺
a.将奥美拉唑锌/S-奥美拉唑锌超微粉碎至95％颗粒粒径为200nm至10μm、超微粉碎至95％颗粒粒径为200nm至10μm/研磨过200目筛、研磨过200目筛、研磨过200目筛，b.称取处方量的辅料混合均匀，过200目、200目、150目、150目筛混匀，c.将辅料与奥美拉唑锌/S-奥美拉唑锌以递增稀释法充分混匀，d.用8％羟丙甲纤维素浆将上述混合物制成软材(10％左右的混合粉末不制软材)，挤压过40目筛，用剩余混合粉末将颗粒滚圆；再45℃干燥30min至4h，30目筛整粒；然后鼓风包肠溶薄膜衣，即得本发明奥美拉唑锌/S-奥美拉唑锌肠溶颗粒/丸。
e.用8％羟丙甲纤维素将上述“c”步骤所得混合物制成软材(10％左右的混合粉末不制软材)，在离心状态下挤压过100目筛，在通微风状态下用剩余混合粉末将颗粒滚圆；再45℃干燥30min至4h，80目筛整粒，得微颗粒/微丸；然后将所得微颗粒/微丸鼓风包肠溶薄膜衣，即得本发明奥美拉唑锌/S-奥美拉唑锌肠溶微颗粒/微丸。
f.将上述“e”步骤所得微颗粒/微丸填充至空心肠溶胶囊内即得本发明奥美拉唑锌/S-奥美拉唑锌肠溶胶囊。
g.将上述“e”步骤所得肠溶微颗粒/微丸填充至空心胶囊内即得本发明奥美拉唑锌/S-奥美拉唑锌胶囊。
h.将上述“e”步骤所得微颗粒/微丸和肠溶微颗粒/微丸按5％-95％∶95％-5％的比例混合后填充至空心肠溶胶囊内即得本发明奥美拉唑锌/S-奥美拉唑锌肠溶胶囊。
实施例3所得颗粒、丸、微颗粒、微丸生物利用度较高；所得胶囊/肠溶胶囊分装方法新颖、携带服用方便；“h”所得奥美拉唑锌/S-奥美拉唑锌肠溶胶囊既可以较快的发挥药效，又具有一定的缓控释效果，能延长有效成分的作用时间。
实施例4按照以下处方及方法制备本发明的制剂中的微丸、胶囊。
处方

制备工艺a.将奥美拉唑锌/S-奥美拉唑锌超微粉碎至95％颗粒粒径为200nm至10μm、研磨过200目筛、研磨过200目筛，b.称取处方量的泊洛沙姆，过200目、200目、150目筛，c.将“b”步骤所得泊洛沙姆与“a”步骤所得奥美拉唑锌/S-奥美拉唑锌以递增稀释法充分混匀，然后将其缓缓倒入75％乙醇中，边加边搅拌，再将混合物中速搅拌30min至4h，使混合均匀，d.将“b”步骤所得泊洛沙姆与“a”步骤所得奥美拉唑锌/S-奥美拉唑锌以递增稀释法充分混匀，然后将其缓缓倒入丙酮中，边加边搅拌，再将混合物先超声震荡10min至4h，再中速搅拌30min至4h，使混合均匀，e.采用包薄膜衣的方法，将“c”步骤所得混合液在搅拌状态下喷到空白微丸表面，边喷边鼓风干燥，得微丸，f.采用包薄膜衣的方法，将“d”步骤所得混合液在搅拌状态下喷到空白微丸表面，边喷边鼓风干燥，得微丸，g.将“e”步骤所得微丸包肠溶薄膜衣，即得奥美拉唑锌/S-奥美拉唑锌肠溶微丸。
h.将“f”步骤所得微丸包肠溶薄膜衣，即得奥美拉唑锌/S-奥美拉唑锌肠溶微丸。
i.将上述“e”/“f”步骤所得微丸填充至空心肠溶胶囊内即得本发明奥美拉唑锌/S-奥美拉唑锌肠溶胶囊。
j.将上述“g”/“h”步骤所得肠溶微丸填充至空心胶囊内即得本发明奥美拉唑锌/S-奥美拉唑锌胶囊。
k.将上述“e”/“f”步骤所得微丸和“g”/“h”步骤肠溶微颗粒/微丸按5％-95％∶95％-5％的比例混合后填充至空心肠溶胶囊内即得本发明奥美拉唑锌/S-奥美拉唑锌肠溶胶囊。
实施例4中的奥美拉唑锌/S-奥美拉唑锌分布在空白微丸的表面，在被患者服用后更容易被患者吸收；所得胶囊/肠溶胶囊分装方法新颖、携带服用方便；“k”所得奥美拉唑锌/S-奥美拉唑锌肠溶胶囊既可以较快的发挥药效，又具有一定的缓控释效果，能延长有效成分的作用时间。
实施例5按照以下处方及方法制备本发明的制剂中的片状制剂、胶囊、滴丸、微球。处方


制备工艺处方17与处方21，处方18与处方22，处方19与处方23，处方20与处方24的制备工艺相同。
a.将处方17、21，处方18、22，处方19、23，处方20、24中的奥美拉唑锌/S-奥美拉唑锌分别超微粉碎至95％颗粒粒径为200nm至10μm、研磨过100目筛/研磨过200目筛/超微粉碎至95％颗粒粒径为200nm至10μm、研磨过100目筛/研磨过200目筛、研磨过100目筛/研磨过200目筛，b.称取处方量的辅料，45℃至80℃溶化并保温，c.将奥美拉唑锌/S-奥美拉唑锌分多次缓缓加入辅料中，边加边搅拌，d.将混合物在45℃至80℃条件下搅拌30min至12h，然后填充至1号、1号、1号、0号空心肠溶胶囊中，即得本发明奥美拉唑锌/S-奥美拉唑锌肠溶胶囊。
e.将上述“c”步骤所得混合物在45℃至80℃条件下先超声震荡30min至6h，再不搅拌或中速搅拌30min至6h，然后填充至1号、1号、1号、0号空心肠溶胶囊中，即得本发明奥美拉唑锌/S-奥美拉唑锌肠溶胶囊。
f.将上述“c”步骤所得混合物在45℃至80℃条件下先超微震荡粉碎5min至2h，再不搅拌或中速搅拌10min至2h，最后填充至1号、1号、1号、0号空心肠溶胶囊中，即得本发明奥美拉唑锌/S-奥美拉唑锌肠溶胶囊。
g.将上述“c”所得混合物在45℃至80℃条件下搅拌30min至24h，h.利用合适的机械器具，将上述“g”所得混合物边挤出边冷却，再将挤出的条状物切割成片状物，再将片状物包肠溶薄膜衣，即得奥美拉唑锌/S-奥美拉唑锌片状制剂。
i.将上述“g”步骤所得混合物以一定流速均匀滴入二甲基硅油中制成滴丸，将滴丸低温至常温包肠溶薄膜衣，即得本发明奥美拉唑锌/S-奥美拉唑锌肠溶滴丸。
j.采用喷雾凝结法，将上述“g”步骤所得混合物喷入冷气流中使凝结而成微球，
k.将上述“j”步骤所得微球低温至常温包肠溶薄膜衣即得本发明奥美拉唑锌/S-奥美拉唑锌肠溶微球。
l.将上述“j”步骤所得微球填充至空心肠溶胶囊内即得本发明奥美拉唑锌/S-奥美拉唑锌肠溶胶囊。
m.将上述“k”步骤所得肠溶微球填充至空心胶囊内即得本发明奥美拉唑锌/S-奥美拉唑锌胶囊。
n.将上述“j”步骤所得微球和“k”所得肠溶微球按5％-95％∶95％-5％的比例混合后填充至空心肠溶胶囊内即得本发明奥美拉唑锌/S-奥美拉唑锌肠溶胶囊。
实施例5中的奥美拉唑锌/S-奥美拉唑锌均匀分布在泊洛沙姆/苄泽中，被患者服用后会缓缓溶化并被吸收，具有一定的缓控释作用和比较高的生物利用度。
所得片剂制备方法新颖，产尘少，生产效率高，值得推广；所得滴丸、微球更容易被患者吸收。
该制剂在最终制成制剂前的工序相同，可以实现在一个通用平台上操作，在实际生产中可选择的工艺路线多，可充分利用现有药厂里的生产设备，降低成本。
同时“l”、“m”、“n”所得胶囊/肠溶胶囊分装方法新颖、携带服用方便；“n”所得奥美拉唑锌/S-奥美拉唑锌肠溶胶囊既可以较快的发挥药效，又具有更好的缓控释效果，能延长有效成分的作用时间。
实施例6按照以下处方及方法制备本发明的制剂中的微囊、胶囊。
处方

制备工艺a.将奥美拉唑锌/S-奥美拉唑锌超微粉碎至95％颗粒粒径为200nm至5μm、超微粉碎至95％颗粒粒径为200nm至5μm/研磨过200目筛、研磨过200目筛，b.称取处方量的辅料，45℃至80℃溶化并保温，c.将奥美拉唑锌/S-奥美拉唑锌分多次缓缓加入辅料中，边加边搅拌，d.将混合物在45℃至80℃条件下搅拌30min至12h，e.采用喷雾凝结法，将“d”所得混合物喷入冷气流中凝结而成微囊，f.将微囊低温至常温包肠溶薄膜衣即得本发明奥美拉唑锌/S-奥美拉唑锌肠溶微囊。
g.将上述“e”所得微囊填充至空心肠溶胶囊内即得本发明奥美拉唑锌/S-奥美拉唑锌肠溶胶囊。
h.将上述“f”所得肠溶微囊填充至空心胶囊内即得本发明奥美拉唑锌/S-奥美拉唑锌胶囊。
i.将上述“e”所得微囊和“f”所得肠溶微囊按5％-95％∶95％-5％的比例混合后填充至空心肠溶胶囊内即得本发明奥美拉唑锌/S-奥美拉唑锌肠溶胶囊。
实施例6所得微囊生物利用度较高；同时“g、“h、“i”所得胶囊/肠溶胶囊分装方法新颖、携带服用方便；“i”所得奥美拉唑锌/S-奥美拉唑锌肠溶胶囊既可以较快的发挥药效，又具有一定的缓控释效果，能延长有效成分的作用时间。
实施例7以下是本发明制剂的药理实验。
奥美拉唑锌对大鼠实验性胃溃疡影响的实验简述如下1.实验材料1.1奥美拉唑锌本发明制剂，白色肠溶片剂；规格20mg/片；天津市轩宏医药技术有限公司提供。实验前用0.5％羧甲基纤维素钠(0.5％CMC)配成不同浓度的混悬液备用。
1.2奥美拉唑镁粉红色肠溶片剂；规格10mg/片；批号EL2125，生产企业AstraZeneca AB，分包装企业阿斯利康制药有限公司。实验前用0.5％羧甲基纤维素钠(0.5％CMC)配成不同浓度的混悬液备用。
1.3实验动物Wistar大鼠，雌雄兼用，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，动物合格证号SCXK(京)2002-0003。
2.实验方法与结果2.1奥美拉唑锌对消化性溃疡指数的影响取健康大鼠70只，雌雄各半，体重200±10g，随机分成5组。各组均灌胃给药，每天一次，连续5天。从第5天给药后开始单笼饲养，禁食(不禁水)48小时，48小时后，结扎幽门，手术后十二指肠给药一次。结扎幽门12小时后，乙醚麻醉大鼠，取胃去除胃液后，注入1％甲醛溶液10ml，10min后，沿胃大弯剪开胃，用水轻轻冲洗胃内容物，将胃平展在平面上，用显微镜辅助检查黏膜。记录溃疡数和溃疡面积。溃疡面积＝π×长径/2×短径/2。将每只鼠溃疡面积分为7个等级，作为溃疡指数，当溃疡面积为0、1-8、9-24、25-63、64-120、121-168、＞169或穿孔时，溃疡指数分别为0、1、2、3、4、5、6、7。将各组溃疡指数进行统计学比较。并根据溃疡指数计算溃疡抑制百分率。溃疡抑制百分率＝(对照组溃疡指数-给药组溃疡指数)/对照组溃疡指数×100％。
使用幽门结扎法建立大鼠实验性胃溃疡模型，测得奥美拉唑锌对大鼠溃疡指数的影响见表1。
表1本发明奥美拉唑锌制剂对大鼠溃疡指数的影响(x±SD)

2.2本发明奥美拉唑锌制剂对胃液分泌量、胃酸pH值和胃蛋白酶活性的影向取健康大鼠70只，雌雄各半，体重190±10g，随机分成5组。各组均灌胃给药，每天一次，连续5天。从第5天给药后开始单笼饲养，禁食(不禁水)48小时，48小时后，结扎幽门，手术后十二指肠给药一次。结扎幽门8小时后，乙醚麻醉大鼠，取胃，倾出胃内容物收集于刻度离心管中。(1)2000rpm/min离心15min后取上清液测定胃液体积。(2)离心后液体，测定胃液pH值。(3)用麦特法测定胃蛋白酶。以上三项指标中，胃液分泌量与胃蛋白酶活性分别计算出药后抑制率(％)，方法同溃疡指数实验。胃液pH值求出药后升高百分率，升高百分率＝(给药组pH值-对照组pH值)/对照组pH值×100％。
依上法测得本发明奥美拉唑锌制剂对胃液分泌量、胃酸pH值和胃蛋白酶活性的影响见表2、表3、表4。
表2本发明奥美拉唑锌制剂对大鼠胃液分泌量的影响(x±SD)

表3本发明奥美拉唑锌制剂对大鼠胃液pH值的影响(x±SD)

表4本发明奥美拉唑锌制剂对大鼠胃蛋白酶活性的影响(x±SD)

从以上结果可以看出，本发明奥美拉唑锌制剂可以剂量依赖性抑制大鼠消化性胃溃疡的发生，同等剂量下，本发明奥美拉唑锌制剂的作用优于奥美拉唑镁的作用。本发明奥美拉唑锌制剂抑制大鼠实验性胃溃疡的作用，主要与抑制胃酸分泌，升高胃液pH值相关，也与抑制胃液分泌和胃蛋白酶活性有关。
权利要求
1.一种含有奥美拉唑锌的药物制剂，其特征在于所述的制剂选自口服固体制剂及口服半固体制剂；所述制剂包有一层至多层肠溶薄膜衣。
2.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于所述的奥美拉唑锌为奥美拉唑锌或奥美拉唑锌单个对映体中的一种。
3.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于在每一单位剂量的制剂中，含有奥美拉唑锌0.0002mg至400mg；优选0.0005mg至250mg；更优选0.0025mg至150mg；更优选0.0025mg至44mg。
4.根据权利要求3所述的药物制剂，其特征在于在每一单位剂量的制剂中，含有奥美拉唑锌0.0027375mg至0.876mg，或至5.475mg，或至10.95mg，或至16.425mg，或至21.9mg，或至27.375mg，或至32.85mg，或至43.8mg。
5.根据权利要求1至4中之一所述的药物制剂，其特征在于所述口服固体制剂、口服半固体制剂选自片剂、胶囊剂、丸剂、滴丸剂、颗粒剂、微颗粒剂、微丸剂、微囊剂、微球剂、固体分散剂、及半固体制剂。
6.根据权利要求5所述的药物制剂，其特征在于所述药物制剂还含有药物可接受的辅料，所述辅料为药学上可接受的制剂辅助剂；对于口服固体制剂和口服半固体制剂，所述辅料选自药学上可接受的稀释剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、抗粘剂、润滑剂、色、香、味及其调节剂、固体分散体载体材料、囊材、抗氧化剂、表面活性剂、稳定剂、阻滞剂、促进剂、增塑剂、交联剂、PH调节剂和其它药学上可接受的制剂辅助剂中的一种或一种以上的物质，每种辅助剂可不选或选用该种辅助剂中的一种或一种以上的物质。
7.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于所述稀释剂是选自淀粉、可压性淀粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、硫酸钙、碳酸钙和其它药学上可接受的稀释剂中的一种或一种以上的物质；所述润湿剂是选自乙醇、水和其它药学上可接受的润湿剂中的一种或一种以上的物质；所述粘合剂是选自羟丙甲纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙纤维素、淀粉浆、聚维酮、明胶、聚乙二醇、50％至70％蔗糖溶液、海藻酸钠溶液和其它药学上可接受的粘合剂中的一种或一种以上的物质；所述崩解剂是选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、干淀粉、交联聚维酮、泡腾崩解剂和其它药学上可接受的崩解剂中的一种或一种以上的物质；所述助流剂、抗粘剂、润滑剂是选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、聚乙二醇类、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、氢化植物油和其它药学上可接受的助流剂、抗粘剂、润滑剂中的一种或一种以上的物质；所述色、香、味及其调节剂是选自药用色素、食用色素、香精和其它药学上可接受的色、香、味及其调节剂中的一种或一种以上的物质；所述的固体分散体载体材料是选自聚乙二醇类、纤维素衍生物、有机酸类、表面活性剂类、聚维酮类、糖类与醇类、纤维素类、聚丙烯酸树脂类、β-谷甾醇、胆固醇、胆固醇硬脂酸酯、棕榈酸甘油酯、氢化蓖麻油、蓖麻油蜡、蜂蜡、巴西棕榈蜡和其它药学上可接受的固体分散体载体材料中的一种或一种以上的物质，每类固体分散体载体材料可不选或选用该类固体分散体载体材料中的一种或一种以上的物质；所述的囊材是选自泊洛沙姆、苄泽、海藻酸盐、壳聚糖、明胶、阿拉伯胶、醋酸纤维素酞酸酯、羧甲基纤维素盐、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乳酸、聚碳酯、聚氨基酸、丙交酯乙交酯共聚物、ε-己内酯与丙交酯嵌段共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚酰胺、硅橡胶和其它药学上可接受的囊材中的一种或一种以上的物质；所述的pH调节剂可以是至少一种药学上可接受的用于调节pH值的物质，所述调节pH值的物质是选自碱性化合物、缓冲系统、酸和其它药学上可接受的用于调节pH值的物质中的一种或一种以上的物质；所述肠溶薄膜衣包含肠溶薄膜衣包衣材料，所述的肠溶薄膜衣包衣材料含有选自丙烯酸树脂类、聚乙烯醇酞酸酯、醋酸纤维素酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素苯三酸酯、羟丙基纤维素酞酸酯和其它药学上可接受的肠溶薄膜衣包衣材料中的一种或一种以上的物质；所述的肠溶薄膜衣最外层包衣中可不添加或添加分散剂、增塑剂、润滑剂、色、香、味及其调节剂和其它药学上可接受的添加剂中的一种或一种以上的物质。
8.根据权利要求1至4之一所述的的药物制剂，其中所述肠溶薄膜衣包含肠溶薄膜衣包衣材料，所述的肠溶薄膜衣包衣材料含有选自丙烯酸树脂类、聚乙烯醇酞酸酯、醋酸纤维素酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素苯三酸酯、羟丙基纤维素酞酸酯和其它药学上可接受的肠溶薄膜衣包衣材料中的一种或一种以上的物质；所述的肠溶薄膜衣最外层包衣中可不添加或添加分散剂、增塑剂、润滑剂、色、香、味及其调节剂和其它药学上可接受的添加剂中的一种或一种以上的物质。
9.一种制备含有奥美拉唑锌的药物制剂的方法，其特征在于所述制备方法包括将奥美拉唑锌及药物可接受的辅料混合的步骤；其中当制备的所述药物制剂是片剂时，所述制备方法包括直接粉末压片法。
10.根据权利要求9所述的方法，当所述药物制剂采用包有一层至多层肠溶薄膜衣时，所述制备方法还包括包衣的步骤；所述的包衣步骤包括喷包衣液、干燥、固化、干燥的步骤和/或滴制步骤和/或压制步骤和/或其它药物制剂上可接受的肠溶薄膜衣包衣步骤。
11.一种含有奥美拉唑锌、泊洛沙姆和/或苄泽、以及不添加或添加其它药学上可接受的辅助剂中的一种或一种以上的物质的药物制剂。
12.一种制备根据权利要求11所述的药物制剂的方法，其特征在于所述的方法包括将奥美拉唑锌、泊洛沙姆和/或苄泽、和/或所述的其它药学上可接受的辅助剂在泊洛沙姆和/或苄泽处于液态的条件下混合均匀制成混合物的步骤。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于还包括将所述混合物边挤出边冷却，再将挤出的条状物切割成片状物，再将片状物包肠溶薄膜衣，制成片状制剂；或将所述混合物直接填充至肠溶空心胶囊壳中，制成胶囊剂；或将所述混合物采用滴制法，并包肠溶薄膜衣制成滴丸剂；或采用喷雾凝结法，将所述混合物喷入冷气流中凝结而成微囊/微球；或采用其它药学上可接受的微囊/微球制备方法，将所述混合物制成微囊/微球，再将所得微囊/微球包肠溶薄膜衣制成微囊剂/微球剂。
全文摘要
本发明涉及多种包有肠溶薄膜衣的奥美拉唑锌口服固体制剂、口服半固体制剂及其制备方法。该药物制剂，在每一单位剂量的制剂中，含有奥美拉唑锌0.0002mg至400mg及适量的起辅助作用的药物可接受的辅料。该药物制剂的制备方法包括将奥美拉唑锌及药物可接受的辅料混合的步骤。另外本发明在前述发明的基础上单独提供一种含有奥美拉唑锌、泊洛沙姆和/或苄泽、以及不添加或添加其它药学上可接受的辅助剂中的一种或一种以上的物质的药物制剂及其制备方法。
文档编号A61K9/20GK1813728SQ20061005750
公开日2006年8月9日 申请日期2006年3月9日 优先权日2006年3月9日
发明者石秀伟, 邵梅, 吴良信, 艾劼 申请人:天津市轩宏医药技术有限公司, 深圳市资福药业有限公司