一种勾兑中药材或天然产物提取物使成分含量稳定的方法

专利名称：一种勾兑中药材或天然产物提取物使成分含量稳定的方法
技术领域：
本发明涉及一种勾兑方法，特别是关于一种勾兑中药材或天然产物提取物使成分含量稳定的方法。
背景技术：
中药材及天然产物是食品、保健品、药品、香料和化工原料等的重要来源。中国多种多样的自然条件，孕育了丰富的中药材及天然产物资源。根据《中国中药及天然产物资源》统计，我国有药用植物11146种，药用动物1581种，药用矿物80种，其中常用中药材及天然产物600多种。中药材和天然产物主要有人工栽培和野生两种生长方式，常用中药材及天然产物中有栽培品种200多种，年产量30万吨，约占常用药材品种的30％，年产量占常用药材品种年收购总量的近50％；野生药材收购品种400多种，年收购量40万吨，品种约占常用药材的70％，年收购量占收购总量的50％～60％。全国经营的药材品种1200多种，中药材及天然产物年收购总值160亿元左右。全国已建立中药材及天然产物生产基地600多个，生产专业户达34万户，种植面积达38.67万公顷，产量达35万吨。
保证中药材或天然产物的成分含量稳定具有重要意义。中药材及天然产物所含成分非常复杂，一味中药材或天然产物中往往含有几十种到上百种不同的化合物。中药材及天然产物正是依靠其含有的多种化学成分协同作用而达到保健、治疗疾病等目的。但是，中药材及天然产物的活性成分大部分为药用植物的次生代谢产物，由于受种植培育的气候与地理特征、采集时间等因素的影响，其化学成分的含量分布具有不同程度的波动性。在中药材及天然产物提取活性成分等加工过程中，不同批次原料的活性成分含量往往不一致，导致中药材及天然产物最终产品的活性成分含量差异很大，从而导致药效不稳定。总之，如何确保中药材及天然产物提取物质量的稳定，使各种需要控制的指标成分在一个允许的范围内上下波动，是中药及天然产物现代科技面临的难题之一，这一问题对天然产物提取物、中药注射剂的研制生产而言尤为重要。
为了保证中药材及天然产物提取物内在质量稳定均一，人们提出了先勾兑中药及天然产物原料然后提取的方法，这种原料勾兑方法的主要缺点是原料取样分析时样本的代表性、均一性不够稳定，勾兑后提取物指标成分含量的理论值与实际值之间的差异较提取物勾兑方法大。
为了保证中药材及天然产物提取物内在质量稳定均一，人们提出了勾兑中药材及天然产物提取物的方法，例如公开号为CN1586509A的专利申请。该方法存在以下不足优化的目标函数只有一种，对指标成分含量相对偏差使用绝对值误差形式并要求上下误差相等，不能给用户提供灵活多样的选择；没有提供在满足提取物勾兑后指标成分含量合格的同时，使用料成本最低、其中一批提取物用量最大等实用的优化目标；没有提供对勾兑时提取物的用量(即勾兑比)进行限制的方法，不能指定某几批提取物分别最少、最多占多大比例；该方法的优化模型只能控制提取物勾兑物指标成分的理论含量，由于实际勾兑操作会引入误差，理论含量与实际含量存在的差异极有可能导致理论含量合格而实际含量并不合格，而该发明没有提供相应的解决机制。

发明内容
针对上述问题，本发明的目的是提供一种具有目标多样、使用灵活、成本最低等优点的通过勾兑中药材或天然产物提取物来保证其指标成分含量稳定均一的方法。
为实现上述目的，本发明采取以下技术方案一种勾兑中药材或天然产物提取物使成分含量稳定的方法，它包括以下步骤1)确定中药材或天然产物的标准提取物的指标成分及其含量；2)确定中药材或天然产物提取物的勾兑物质量合格时其指标成分实际含量的相对偏差范围、及勾兑物的指标成分实际含量与标准提取物的指标成分含量相似系数的域值；3)测定待勾兑各批次中药材或天然产物提取物的各指标成分含量，得到指标成分含量矩阵；4)确定中药材或天然产物提取物勾兑质量控制方法的提取物勾兑参数、质量控制参数、勾兑目标，形成中药材或天然产物提取物勾兑约束最优化问题；5)求解中药材或天然产物提取物勾兑约束最优化问题，得到最优的中药材或天然产物提取物勾兑比；6)按照最优提取物勾兑比混合各批次中药材或天然产物提取物，混匀后得到指标成分含量合格、与标准提取物品质相近的提取物勾兑物。
所述中药材或天然产物提取物，包括单味中药材或天然产物的提取物，以及多味中药材或天然产物混合后的提取物。
所述中药材或天然产物的标准提取物为下述中的一种1)符合国家药典标准、部颁标准的中药或天然产物的提取物；2)由若干批次中药材或天然产物的提取物，按等比例混合而成；3)若干批次中药材或天然产物等比例混合物的提取物；4)根据文献报道、经验或计算所确定的各指标成分的含量而制成的中药材或天然产物的标准提取物。
所述指标成分是指需要对其含量进行控制的成分，包括有效成分；所述指标成分的含量为r个指标成分的含量，并用Cs＝(Cs1，...，Csr)T表示，其中r为提取物指标成分的个数。
所述确定中药材或天然产物提取物的勾兑物质量合格时，其指标成分实际含量的相对偏差范围，是指Cai的上下相对偏差范围为cu=(c1u,...,cru)T,]]>cl=(c1l,...,crl)T,]]>即满足Csi(1-cil)≤Cai≤Csi(1+ciu),0≤cil≤1,0≤ciu≤1,i=1,...,r;]]>所述勾兑物的指标成分实际含量用Ca表示，Ca＝(Ca1，...，Car)T，所述勾兑物的指标成分实际含量Ca与标准提取物指标成分含量Cs的相似系数用Sa表示；所述勾兑物的指标成分实际含量Ca与所述标准提取物的指标成分含量Cs之间的相似系数Sa的域值为S0，即满足Sa≥S0。
所述勾兑物与标准提取物的相似系数，由夹角余弦法或相关系数法计算而得。
所述指标成分含量矩阵是指待勾兑t个批次中药材或天然产物提取物的r个指标成分含量，得到大小为r×t的含量矩阵C，其中t为中药材或天然产物提取物的批次数。
所述提取物勾兑参数包括t个批次提取物的价格p＝(P1，...，Pt)T；t个批次提取物勾兑时勾兑比x＝(x1，...，xt)T的上下限xu=(x1u,...,xtu)T,xl=(x1l,...,xth)T,]]>即xjl≤xj≤xju,]]>其中0≤xjl≤xlu≤1,j=1,...,t.]]>所述质量控制参数包括提取物勾兑物的r个指标成分含量偏离标准提取物含量时惩罚的权重w＝(w1..wi..wr)T，wi≥0；指标成分含量上下偏差控制因子ηiu=(η1u,...,ηru)T,ηil=(η1l,...,ηrl)T,]]>使Csi(1-ηil·cil)≤Cmi≤Csi(1+ηiu·ciu),]]>其中提取物勾兑物的指标成分理论含量Cm＝C.x，Cmi是Cm的第i个分量，0<ηil≤1,0<ηiu≤1,]]>i＝1，...，r；相似系数控制因子ξ，使Sm≥ξ·S0，其中Sm是Cs和Cm之间的相似系数，1≤ξ≤1S0.]]>所述勾兑目标包括平方偏差质量最优、绝对值偏差质量最优、成本最低、其中一种成分含量最高、其中一种成分含量最低、其中一批提取物用量最大、其中一批提取物用量最小；所述平方偏差质量最优勾兑目标的函数为minΣi=1rwi(Cmi-CsiCsi)2;]]>所述绝对值偏差质量最优勾兑目标的函数为minΣi=1rwi|Cmi-CsiCsi|;]]>
所述成本最低勾兑目标的函数为minΣj=1tpjxj;]]>所述其中一种成分含量最高勾兑目标的函数为maxCmi；所述其中一种成分含量最低勾兑目标的函数为minCmi；所述其中一批提取物用量最大勾兑目标的函数为maxxj；所述其中一批提取物用量最小勾兑目标的函数为minxj。
所述形成中药材或天然产物提取物勾兑约束最优化问题包括提取物勾兑方法平方偏差质量最优的最优化问题minΣi=1rwi(Cmi-CsiCsi)2]]>s.t.Cm＝C·xΣj=1txj=1]]>xjl≤xj≤xju,j=1,2,...,t]]>Csi(1-ηil·cil)≤Cmi≤Csi(1+ηiu·ciu)i=1,2,...,r]]>Sm≥ξ·S0；提取物勾兑方法绝对值偏差质量最优的最优化问题minΣi=1rwi|Cmi-CsiCsi|]]>s.t.Cm＝C·xΣj=1txj=1]]>xjl≤xj≤xju,j=1,2,...,t]]>Csi(1-ηil·cil)≤Cmi≤Csi(1+ηiu·ciu)i=1,2,...,r]]>Sm≥ξ·S0；提取物勾兑方法成本最低的最优化问题minΣj=1tpjxj]]>s.t.Cm＝C·xΣj=1txj=1]]>xjl≤xj≤xju,j=1,2,...,t]]>Csi(1-ηil·cil)≤Cmi≤Csi(1+ηiu·ciu)i=1,2,...,r]]>
Sm≥ξ·S0；提取物勾兑方法其中一种成分含量最高的最优化问题maxCmis.t.Cm＝C·xΣj=1txj=1]]>xjl≤xj≤xju,j=1,2,...,t]]>Csi(1-ηil·cil)≤Cmi≤Csi(1+ηiu·ciu)i=1,2,...,r]]>Sm≥ξ·S0；提取物勾兑方法其中一种成分含量最低的最优化问题minCmis.t.Cm＝C·xΣj=1txj=1]]>xjl≤xj≤xju,j=1,2,...,t]]>Csi(1-ηil·cil)≤Cmi≤Csi(1+ηiu·ciu)i=1,2,...,r]]>Sm≥ξ·S0；提取物勾兑方法其中一批提取物用量最大的最优化问题maxxjs.t.Cm＝C·xΣj=1txj=1]]>xjl≤xj≤xju,j=1,2,...,t]]>Csi(1-ηil·cil)≤Cmi≤Csi(1+ηiu·ciu)i=1,2,...,r]]>Sm≥ξ·S0；提取物勾兑方法其中一批提取物用量最小的最优化问题minxjs.t.Cm＝C·xΣj=1txj=1]]>xjl≤xj≤xju,j=1,2,...,t]]>Csi(1-ηil·cil)≤Cmi≤Csi(1+ηiu·ciu)i=1,2,...r]]>Sm≥ξ·S0。
所述指标成分含量偏差控制因子ηiu=(η1u,...,ηru)T,ηil=(η1l,...,ηrl)T,]]>其取值的方法是ηil=1-EBEri/cil,ηiu=1-EBEri/ciu,]]>其中EBEri是|(Cmi-Cai)|/Cmi在各种可能情况下取到的最大值，所述EBEri通过勾兑实验测得或估计得到。
所述求解中药材或天然产物提取物勾兑最优化问题，采取单纯形法、Karmarkar法、罚函数法、障碍函数法、二次规划法、逐步二次规划法、信赖域法、遗传算法、模拟退火算法、粒子群算法、蒙特卡罗模拟法中的一种或多种。
本发明方法的实施需要根据勾兑的实际要求确定一个约束最优化问题(包括目标函数及其约束条件两部分)，在计算机上运行求解该问题的模型软件从而得到最优的提取物勾兑比例。其核心是确定约束最优化问题。现将有关原理说明如下1、确定中药材或天然产物提取物的最优勾兑比的最优化问题本发明通过求解一个约束最优化问题来获取提取物最优勾兑比。最优化问题由目标函数和约束条件两个部分组成。
(1)最优化问题的目标函数本发明提出的目标函数包括平方偏差质量最优、绝对值偏差质量最优、成本最低、其中一种成分含量最高、其中一种成分含量最低、其中一批提取物用量最大、其中一批提取物用量最小等七种目标函数。
平方偏差质量最优的目标函数其基本形式如下minΣi=1rwi(Cmi-CsiCsi)2]]>(式1)在(式1)中，目标函数是最小化中药材或天然产物提取物勾兑物指标成分理论含量Cm与标准提取物指标成分含量Cs相对偏差的加权平方和，它反映提取物勾兑物的各指标成分的总体偏差水平。
绝对值偏差质量最优的目标函数其基本形式如下minΣi=1rwi|Cmi-CsiCsi|]]>(式2)在(式2)中，目标函数是最小化中药材或天然产物提取物勾兑物指标成分理论含量Cm与标准提取物指标成分含量Cs相对偏差的绝对值的加权和，它反映提取物勾兑物的各指标成分的总体偏差水平。
(式1)、(式2)中的权重wi≥0对各成分的含量偏差进行惩罚，其取值根据需要确定。当w中各wi不等时，意味着给各个成分的含量偏差分配不同的权重。当取各权重wi相等时，目标函数可简化为minΣi=1r(Cmi-CsiCsi)2]]>(式3)或
minΣi=1r|Cmi-CsiCsi|]]>(式4)根据总体质量最优的勾兑目标函数(式1)、(式2)，配合权值w的取值，可以推导出个别指标成分最优的勾兑目标函数。其方法是设置w中仅有一个分量wi不为零，如w＝(0..wi..0)T，此时目标函数(式1)、(式2)与下面的目标函数等价minwi|Cmi-CsiCsi|]]>(式5)该目标函数的含义是最小化第i个指标成分的含量偏差。
成本最低的目标函数最小化提取物投料成本，其目标函数为minΣj=1tpjxj]]>(式6)其中一种成分含量最高的目标函数最大化第i个成分的含量，其目标函数为maxCmi(式7)其中一种成分含量最低的目标函数最小化第i个成分的含量，其目标函数为minCmi(式8)其中一批提取物用量最大的目标函数最大化第j批提取物的用量，其目标函数为maxxj(式9)其中一批提取物用量最小的目标函数最小化第j批提取物的用量，其目标函数为minxj(式10)在实际应用中，除以上七种目标函数外，还可以根据实际需要对以上目标函数进行修改或定义其它目标函数。
(2)最优化问题的约束条件对于上述平方偏差质量最优、绝对值偏差质量最优、成本最低、其中一种成分含量最高、其中一种成分含量最低、其中一批提取物用量最大、其中一批提取物用量最小等七种目标函数，其约束条件都具有如下基本形式Cm＝C·x(式11)Σj=1txj=1]]>(式12)xjl≤xj≤xju,j1,2,...,t]]>(式13)Csi(1-ηil·cil)≤Cmi≤Csi(1+ηiu·ciu)i=1,2,...,r]]>(式14)Sm≥ξ·S0(式15)约束(式11)是提取物勾兑物指标成分理论含量Cm的计算公式，(式11)为矩阵矩形，如果写成分量形式则为Cmj＝Cj·x，i＝1，2，..，r。
约束(式12)要求各种中药材或天然产物提取物勾兑比之和为1。
约束(式13)要求各中药材或天然产物提取物勾兑比xj均大于等于一个预先给定的最小值xjl，但又小于一个预先给定的最大值xju，即xjl≤xj≤xju,]]>其中0≤xjl≤xlu≤1,j=1,...,t.]]>利用约束(式13)可灵活地指定参与勾兑的各批次中药材或天然产物提取物的比例范围，从而有选择性地多使用或少使用某些特定批次的中药材或天然产物提取物。
通过约束(式14)Csi(1-ηil·cil)≤Cmi≤Csi(1+ηiu·ciu)]]>及指标成分含量偏差控制因子ηiu、ηil来保证提取物勾兑物实际含量Ca合格的方法，即满足Csi(1-cil)≤Cai≤Csi(1+ciu),]]>其中cil、ciu分别是合格提取物勾兑物相对于Csi变化范围的下、上限比例，0≤cil≤1,0≤ciu≤1.]]>为了保证提取物勾兑物实际含量Cai合格，必须在勾兑时将理论含量Cmi的变化范围从Csi(1-cil)≤Cmi≤Csi(1+ciu)]]>缩小为Csi(1-ηilcil)≤Cmi≤Csi(1+ηilciu),]]>其中指标成分含量偏差控制因子取值ηil=1-EBEri/cil]]>(式16)ηiu=1-EBEri/ciu]]>(式17)其中EBEri是实际含量Cai与理论含量Cmi相对偏差|(Cmi-Cai)|/Cmi在各种可能情况下取到的最大值，称之为提取物勾兑基础偏差，EBEri通过勾兑实验测得或估计得到。
通过相似系数偏差控制因子ξ进一步提高最优化模型中提取物勾兑物与标准提取物的相似系数域值的方法，即Sm≥ξ·S0。约束(式15)中Sm是中药材或天然产物提取物勾兑物Cm与标准提取物Cs之间的相似系数，其中相似系数可定义在指标成分含量上、色谱指纹图谱上、或多个来源数据融合后的数据上，S0是预先设定的相似系数下限值，低于该阈值的中药材或天然产物提取物勾兑物被认为不合格。由于相似系数控制因子满足1≤ξ≤1S0,]]>因此Sm≥ξ·S0进一步提高了相似系数域值，从而为中药材或天然产物提取物勾兑物与标准提取物在相似系数上合格留下一定的裕量。其中相似系数的计算方法有多种，常用的方法有夹角余弦法、相关系数法等。其中，夹角余弦法计算公式为S＝aTb/(|a|·|b|) (式18)相关系数法计算公式为S＝cov(a，b)/(|a|·|b|)(式19)其中，cov是协方差函数，|a|=Σi=1n(ai)2]]>表示向量a的模长。
2、最优化问题的求解根据最优化理论，以平方偏差质量最优、绝对值偏差质量最优为目标函数的勾兑问题是约束非线性规划问题。以平方偏差质量最优为目标函数的勾兑问题在不含约束(式15)时是凸二次规划问题。以成本最低、其中一种成分含量最高、其中一种成分含量最低、其中一批提取物用量最大、其中一批提取物用量最小为目标函数的最优化问题，在含约束(式15)时是一约束非线性规划问题，在不含约束(式15)时是一线性规划问题。
求解线性规划问题的经典方法有单纯形法、Karmarkar法等。求解约束非线性规划问题的经典方法有罚函数法、障碍函数法、二次规划、逐步二次规划方法和信赖域方法等。这些方法一般基于迭代搜索进行优化，若在有限的迭代步内找不到可行解，则可认为在给定的约束条件下，用当前批次中药材或天然产物提取物勾兑时，不存在可行解，应加入新的中药材或天然产物提取物批次重新计算，或者适度放松约束条件，直到找到满足要求的中药材或天然产物提取物勾兑配方为止。非线性最优化方法有时仅能得到局部最优解，此时应调整优化的初始点，多次重启优化过程，得到全局最优解。除经典方法外，求解约束非线性规划问题还有一些智能化方法，如遗传算法、模拟退火算法、群智能方法(如粒子群算法)、蒙特卡罗(Monte Carlo)模拟法等。运用智能方法可得到优化问题的全局最优解。
根据勾兑的最优化问题选定合适的求解方法，并通过计算机程序设计实现求解该最优化问题的模型软件，求解该问题，得到最优勾兑比。
为便于理解上述内容，现将有关符号及数据说明如下，见表1。
表1
本发明采用对中药材或天然产物的提取物进行勾兑的方法，而不是对中药材或天然产物原料勾兑后再提取的方法，其核心有二，一是建立中药材或天然产物提取物勾兑的最优化问题，包括目标函数及其约束条件，二是提出通过指标成分含量偏差控制因子、相似系数偏差控制因子将提取物勾兑物指标成分的实际含量控制在合格范围内的方法。
本发明采取对中药材或天然产物的提取物进行勾兑的方法，具有以下优点(1)本发明可以对不同产地、不同等级的中药材或天然产物提取物搭配使用，既可以充分利用现有的中药材及天然产物资源，又达到了中药材及天然产物提取物质量稳定均一的目的，既扩大了原料来源，又降低了原料成本。(2)与采用对中药材或天然产物原料进行勾兑再提取的方法相比，其优点避免了原料勾兑方法在原料取样时均匀性不足等问题，因此可以非常有效地保证勾兑物的指标成分含量稳定。(3)本发明方法有平方偏差质量最优、绝对值偏差质量最优、成本最低、其中一种成分含量最高、其中一种成分含量最低、其中一批提取物用量最大、其中一批提取物用量最小七种目标函数，目标函数灵活、通用、合理，可以充分适应勾兑的各种不同情况。(4)本发明提供了勾兑时对提取物用量(勾兑比x)进行限制的方法，为用户管理提取物库存提供方便，现有技术没有提供这种机制。(5)本发明对勾兑物指标成分含量Ca偏离标准提取物指标成分含量Cs的偏差的限制方法更为灵活，Ca各成分含量的允许偏差的上下限约束分开，可以不相同，并能够处理某些组分含量在一定范围内是越高越好、或越低越好的情况。因此与现有技术使用绝对值约束，要求上下偏差相同的方法相比更加灵活。(6)本发明提供了对勾兑物指标成分的理论含量Cm与实际含量Ca的差异进行控制的机制，本发明充分考虑到实施过程中Cm与Ca存在偏差，特别地引入了两种提供裕量的偏差控制因子，有力地保证提取物勾兑物合格，而现有技术没有提供这种机制。(7)本发明方法可以广泛应用于中药、天然产物、生物制品、酒、香料、饮料、保健品、调味品、食用油、燃油、燃气、饲料等行业的加工生产。


图1是本发明步骤的方框示意图具体实施方式
以下通过具体实施例并结合附图详细说明本发明方法的实施过程。
实施例1采用本发明方法勾兑丹参提取物并保证勾兑物指标成分含量稳定丹参是丹参注射用水针剂和粉针剂的主要原料，也是香丹注射剂等其它注射剂的重要原料。本实施例将丹酚酸B、丹参素、原儿茶醛列为需要进行含量控制的指标成分。在全国范围内采集、收购野生及栽培丹参药材共计58批，其中野生14批，种植44批，药材由中医研究院中药及天然产物所鉴定。
设定本实施例的目标是考察本发明提取物勾兑方法能否保证提取物勾兑物指标成分含量Cm与标准提取物的含量Cs相等，并考察提取物勾兑基础偏差，即|(Cmi-Cai)|/Cmi在各种可能情况下取到的最大值。
采用本发明的提取物勾兑法，勾兑丹参提取物并保证其勾兑物指标成分含量稳定的具体步骤如下(如图1所示)1.确定丹参标准提取物及其指标成分含量。对58批丹参药材，经常规工艺提取后，用高效液相色谱法(HPLC)分别测得其色谱指纹图谱，并分别用丹酚酸B、丹参素、原儿茶醛的标准品标定含量，得到58批提取物3个指标成分的含量。选择以上58个丹参提取物的等比例均匀混合物为标准提取物，通过计算平均值得到丹酚酸B、丹参素、原儿茶醛3个指标成分的含量分别为3.63mg/mL、0.49mg/mL、0.074mg/mL，它们构成标准提取物的Cs向量，即Cs＝(3.63 0.49 0.074)T。
2.设定丹参提取物勾兑物质量合格时3个指标成分含量Ca相对于标准提取物含量Cs的相对偏差的上下域值均为0.1，即cl＝cu＝(0.1 0.1 0.1)T。设定丹参提取物勾兑物与标准提取物在指标成分含量上的相似系数域值S0＝0.95。
3.为减少勾兑时的丹参提取物批数，在58批丹参提取物中随机选定其中的7批，测定这7批提取物3个指标成分含量，其结果见表2。由表2可见不同批次的提取物其指标成分含量差异非常大。
表2标准提取物、各批次提取物的指标成分含量及其价格

7批提取物3个指标成分的含量构成一个3×7的含量矩阵CC=3.204.412.215.582.153.972.280.640.520.320.670.120.710.370.0660.0410.0280.0890.0040.1270.062]]>4.确定丹参提取物勾兑质量控制方法的提取物勾兑参数、质量控制参数、勾兑目标，形成约束最优化问题。
根据事先设定的本实施例目标，设置参数如下。
4.1确定提取物勾兑参数设定7批丹参提取物的单价(元)，其价格向量为p＝(90110601204013080)T对7批丹参提取物勾兑比x的上下限不进行限制，即xl＝(0 0 0 0 0 0 0)T，xu＝(1 1 1 1 1 1 1)T。
4.2确定质量控制参数设定丹参提取物勾兑物的3个指标成分含量偏离标准提取物含量时，对3个偏差采取相同的惩罚，故应取权重w＝(1 1 1)T。
由于勾兑目标是考察提取物勾兑方法能否保证提取物勾兑物Cm与标准提取物Cs相等，故须设定指标成分含量偏差控制因子极小，ηl＝ηu＝(10-610-610-6)T，从而利用约束Csi(1-ηil·cil)≤Cmi≤Csi(1+ηiu·ciu)]]>对Cm提供接近于零的偏差控制裕量。
在本实施例中，由于cl、cu取值较小，并且指标成分含量偏差控制因子极小，即约束条件使Cm与Cs接近相等，故不考虑相似系数域值条件，它可以自动满足。
4.3确定勾兑目标函数本实施例考虑平方偏差质量最优、绝对值偏差质量最优、成本最低、其中一种成分含量最高、其中一种成分含量最低、其中一批提取物用量最大、其中一批提取物用量最小等七种目标函数，具体的目标函数见表3。表3中成分编号、提取物编号参见表2。
表3提取物勾兑目标函数及其简称 4.4确定最优化问题所述各最优化问题如下所示。平方偏差质量最优的最优化问题为min(Cm1-3.633.63)2+(Cm2-0.490.49)2+(Cm3-0.0740.074)2]]>s.t.Cm＝C·xx1+x2+x3+x4+x5+x6+x7＝10≤x1≤10≤x2≤10≤x3≤10≤x4≤10≤x5≤10≤x6≤10≤x7≤13.63(1-10-6×0.1)≤Cm1≤3.63(1+10-6×0.1)0.49(1-10-6×0.1)≤Cm2≤0.49(1+10-6×0.1)0.074(1-10-6×0.1)≤Cm3≤0.074(1+10-6×0.1)
绝对值偏差质量最优的最优化问题为min|Cm1-3.633.63|+|Cm2-0.490.49|+|Cm3-0.0740.074|]]>s.t.Cm＝C·xx1+x2+x3+x4+x5+x6+x7＝10≤x1≤10≤x2≤10≤x3≤10≤x4≤10≤x5≤10≤x6≤10≤x7≤13.63(1-0.1×10-6)≤Cm1≤3.63(1+0.1×10-6)0.49(1-0.1×10-6)≤Cm2≤0.49(1+0.1×10-6)0.074(1-0.1×10-6)≤Cm3≤0.074(1+0.1×10-6)成本最低的最优化问题为min90x1+110x2+60x3+120x4+40x5+130x6+80x7s.t.Cm＝C.xx1+x2+x3+x4+x5+x6+x7＝10≤x1≤10≤x2≤10≤x3≤10≤x4≤10≤x5≤10≤x6≤10≤x7≤13.63(1-0.1×10-6)≤Cm1≤3.63(1+0.1×10-6)0.49(1-0.1×10-6)≤Cm2≤0.49(1+0.1×10-6)0.074(1-0.1×10-6)≤Cm3≤0.074(1+0.1×10-6)成分1含量最高的最优化问题为maxCm1s.t.Cm＝C.xx1+x2+x3+x4+x5+x6+x7＝1
0≤x1≤10≤x2≤10≤x3≤10≤x4≤10≤x5≤10≤x6≤10≤x7≤13.63(1-0.1×10-6)≤Cm1≤3.63(1+0.1×10-6)0.49(1-0.1×10-6)≤Cm2≤0.49(1+0.1×10-6)0.074(1-0.1×10-6)≤Cm3≤0.074(1+0.1×10-6)成分1含量最低的最优化问题为minCm1s.t.Cm＝C.xx1+x2+x3+x4+x5+x6+x7＝10≤x1≤10≤x2≤10≤x3≤10≤x4≤10≤x5≤10≤x6≤10≤x7≤13.63(1-0.1×10-6)≤Cm1≤3.63(1+0.1×10-6)0.49(1-0.1×10-6)≤Cm2≤0.49(1+0.1×10-6)0.074(1-0.1×10-6)≤Cm3≤0.074(1+0.1×10-6)提取物4用量最大的最优化问题为maxx4s.t.Cm＝C.xx1+x2+x3+x4+x5+x6+x7＝10≤x1≤10≤x2≤10≤x3≤10≤x4≤1
0≤x5≤10≤x6≤10≤x7≤13.63(1-0.1×10-6)≤Cm1≤3.63(1+0.1×10-6)0.49(1-0.1×10-6)≤Cm2≤0.49(1+0.1×10-6)0.074(1-0.1×10-6)≤Cm3≤0.074(1+0.1×10-6)提取物4用量最小的最优化问题为minx4s.t.Cm＝C.xx1+x2+x3+x4+x5+x6+x7＝10≤x1≤10≤x2≤10≤x3≤10≤x4≤10≤x5≤10≤x6≤10≤x7≤13.63(1-0.1×10-6)≤Cm1≤3.63(1+0.1×10-6)0.49(1-0.1×10-6)≤Cm2≤0.49(1+0.1×10-6)0.074(1-0.1×10-6)≤Cm3≤0.074(1+0.1×10-6)5.在微型个人计算机上，利用Matlab程序设计语言，编制模型软件，实现单纯形法、罚函数法、障碍函数法、二次规划法、遗传算法，使该软件能求解中药材或天然产物提取物勾兑约束最优化问题。
6.通过模型软件求解最优化问题运用模型软件求解步骤4.4中的各个最优化问题，得到最优勾兑比x＝(x1，...，x7)T以及相应的提取物勾兑物指标成分理论含量Cm和按该勾兑比投料的提取物成本Cost，结果见表4。
表4提取物勾兑优化方法最优勾兑比、成分理论含量及其成本


表4中勾兑比xj单位为％，Cm单位为mg/mL，成本单位为元。以下各表相同。
从表4可见，在上述七种优化目标和给定的约束条件下，都能使Cm和Cs相等，但勾兑比不完全相同，它们在相应的优化目标下是最优的。勾兑目标函数不同，对应的提取物成本也不同。
7.按照最优提取物勾兑比混合各批次中药材或天然产物提取物，得到指标成分含量合格、与标准提取物品质相近的提取物勾兑物。
按上述七种最优化问题所得最优勾兑比混合7个批次丹参提取物，再用高效液相色谱法(HPLC)测定得到丹酚酸B、丹参素、原儿茶醛成分的实际含量Ca，计算Ca与Cs的相对偏差Eri＝(Csi-Cai)/Csi，并计算Ca与Cs在三个指标成分上的相关系数Sa。结果见表5。
表5提取物勾兑物的指标成分含量及其相对偏差

由表5可见，尽管提取物勾兑物的理论含量Cm与Cs相等，但由于实际勾兑操作会引入多种误差，使得实际含量Ca与理论含量Cm偏离，但偏差较小，完全满足本实施例中步骤2设定的丹参药材提取物勾兑物质量合格时3个指标成分含量Ca相对于标准提取物含量Cs的相对偏差的上下域值均为0.1，及设定丹参药材提取物勾兑物与标准提取物在指标成分含量上的相似系数域值S0＝0.95的要求。
8.确定指标成分含量偏差控制因子ηl、ηu本实施例表明，在本发明提出的七种勾兑目标下均能使Cm与Cs相等；但对提取物勾兑方式，提取物勾兑物的实际含量Cai偏离其理论含量Cmi。下面考察Cai与Cmi的相对偏差|(Cmi-Cai)|/Cmi可能的最大值，即该成分的提取物勾兑基础偏差EBEri，由于Cm与Cs相等，据表5可得EBEr＝(0.017 0.020 0.041)T，在本实施例中，为了提供足够的偏差裕量，设EBEr＝(0.04 0.05 0.06)T。由于提取物勾兑基础偏差EBEri的存在，为了保证勾兑物的实际含量Cai合格，必须将Cmi的含量变化范围Csi(1-cil)≤Cmi≤Csi(1+ciu)]]>缩小为Csi(1-ηilcil)≤Cmi≤Csi(1+ηilciu),]]>其中ηil=1-EBEri/cil,ηiu=1-EBEri/ciu.]]>由于cl＝cu＝(0.1 0.1 0.1)T，EBEr＝(0.04 0.05 0.06)T，因此ηl＝ηu＝(0.6 0.5 0.4)T。
令本实施例中的参数ηl＝ηu＝(0.6 0.5 0.4)T，其余约束条件及参数不变，对表4中的7个优化问题重新优化，结果如表6。
表6提取物勾兑优化方法最优勾兑比、成分理论含量及其成本

由于引入了偏差控制因子ηil、ηiu并提供足够裕量，按上述最优勾兑比混合提取物，勾兑物的指标成分的实际含量能满足要求。
由表6可见，偏差控制因子ηl、ηu放宽后，某些目标函数的值得到明显改善，如最低成本优化从94.9元降为91.4元。
实施例2采用本发明方法勾兑丹参提取物并保证勾兑物指标成分含量稳定为充分体现本发明的使用效果，设定本实施例的目标是说明本发明在约束条件中可以对提取物用量作强制要求、允许成分含量上下限偏差不同的应用方式。
本实施例有关符号的含义与实施例1相同。本实施例步骤1与实施例1相同，即Cs＝(3.63 0.49 0.074)T。本实施例步骤2设定cl＝(0.08 0.10 0.16)T，cu＝(0.20 0.10 0.08)T，此时三个成分含量的允许范围各不相同；不考虑相似度约束。本实施例步骤3与实施例1相同，含量矩阵C见实施例1。本实施例步骤4.1与实施例1相同，即p＝(90 110 60 120 40 130 80)T；但本实施例设定提取物3用量不少于10％，提取物5用量不少于20％，提取物6用量不超过30％，即xl＝(0 0 0.1 0 0.2 0 0)T，xu＝(1 1 1 1 1 1 0.3 1)T。本实施例步骤4.2确定w＝(1 1 1)T；根据实施例1中所得的丹参提取物勾兑基础偏差EBEr＝(0.04 0.05 0.06)T，以及(式16)、(式17)，计算可得ηil=(0.50.50.625)T,ηiu=(0.80.50.25)T.]]>实施例中，其步骤4.3确定目标函数为七种，具体目标函数见表3；其步骤4.4由表3中的7个目标函数及上述约束条件及参数，不考虑相似度约束，形成约束最优化问题；其步骤5与实施例1相同；其步骤6运用模型软件解上述最优化问题，得到最优勾兑比x以及相应的提取物勾兑物指标成分理论含量Cm和成本Cost。结果见表7。
表7提取物勾兑优化方法最优勾兑比、成分理论含量及其成本

由于引入了偏差控制因子ηil、ηiu，按上述最优勾兑比混合提取物，勾兑物的指标成分的实际含量能满足要求。
实施例3采用本发明方法勾兑丹参提取物并保证勾兑物指标成分含量稳定为充分体现本发明的使用效果，设定本实施例的目标是说明本发明利用不同的权重w进行优化的应用方式。本实施例考察平方偏差质量最优、绝对值偏差质量最优这两种使用权重w的目标函数，考虑不同的w取值情况。
本实施例有关符号的含义与实施例1相同。本实施例步骤1与实施例1相同，即Cs＝(3.63 0.49 0.074)T。本实施例步骤2同实施例2，即cl＝(0.08 0.10 0.16)T，cu＝(0.20 0.10 0.08)T；不考虑相似度约束。本实施例步骤3与实施例1相同，含量矩阵C见实施例1。本实施例步骤4.1与实施例2相同，即p＝(90 110 60 120 40 130 80)T；xl＝(0 0 0.1 0 0.2 0 0)T，xu＝(1 1 1 1 1 1 0.3 1)T。
本实施例步骤4.2确定质量控制参数时，设定丹参提取物勾兑物的3个指标成分含量偏离标准提取物含量，对3个偏差采取不同的惩罚，即当w＝(1 0 0)T时，意味着最小化第一个成分丹酚酸B的含量偏差，同理w＝(0 1 0)T、w＝(0 0 1)T分别最小化丹参素和原儿茶醛的含量偏差。在此三种w取值情况下，平方偏差质量最优minQ2、绝对值偏差质量最优minQ1等价，故不予区分。当wi不等时，意味着给三个成分的含量偏差分配不同的权重。本实施例步骤4.2具体设定w的约束见表8。
本实施例步骤4.3确定目标函数有两种类别，一是平方偏差质量最优的目标函数minw1(Cm1-3.633.63)2+w2(Cm2-0.490.49)2+w3(Cm3-0.0740.074)2]]>二是绝对值偏差质量最优的目标函数minw1|Cm1-3.633.63|+w2|Cm2-0.490.49|+w3|Cm3-0.0740.074|]]>本实施例步骤4.3设定目标函数为5个，具体目标函数见表8，其步骤4.4由表8中的5个目标函数及上述约束条件及参数，不考虑相似度约束，形成约束最优化问题；其步骤5与实施例1相同；其步骤6运用模型软件解上述最优化问题，得到最优勾兑比x，以及相应的提取物勾兑物指标成分理论含量Cm和成本Cost，结果见表8。
表8提取物勾兑优化方法各批次用量、成分理论含量及其成本

由于引入了偏差控制因子ηil、ηiu，按上述最优勾兑比混合提取物，勾兑物的指标成分的实际含量能满足要求。
本发明中提供的目标函数、约束条件、勾兑参数可以灵活搭配，以适应工业应用中通过提取物勾兑方法保证提取物指标成分含量稳定的要求。不同的目标函数、不同的约束条件、不同的参数将得到不同的最优勾兑比。
本发明的中药材或天然产物提取物勾兑方法可以和本申请人申请的另一项勾兑中药材或天然产物原料的专利申请联合使用，可进一步提高中药材及天然产物提取物的质量稳定性。
以上实施例用来解释说明本发明，而不是对本发明进行限制。在本发明权利要求的保护范围内，对本发明做出的任何修改和改变，都属于本发明的保护范围。
权利要求
1.一种勾兑中药材或天然产物提取物使成分含量稳定的方法，它包括以下步骤1)确定中药材或天然产物的标准提取物的指标成分及其含量；2)确定中药材或天然产物提取物的勾兑物质量合格时其指标成分实际含量的相对偏差范围、及勾兑物的指标成分实际含量与标准提取物的指标成分含量相似系数的域值；3)测定待勾兑各批次中药材或天然产物提取物的各指标成分含量，得到指标成分含量矩阵；4)确定中药材或天然产物提取物勾兑质量控制方法的提取物勾兑参数、质量控制参数、勾兑目标，形成中药材或天然产物提取物勾兑约束最优化问题；5)求解中药材或天然产物提取物勾兑约束最优化问题，得到最优的中药材或天然产物提取物勾兑比；6)按照最优提取物勾兑比混合各批次中药材或天然产物提取物，混匀后得到指标成分含量合格、与标准提取物品质相近的提取物勾兑物。
2.如权利要求1所述的一种勾兑中药材或天然产物提取物使成分含量稳定的方法，其特征在于所述中药材或天然产物提取物，包括单味中药材或天然产物的提取物，以及多味中药材或天然产物混合后的提取物。
3.如权利要求1或2所述的一种勾兑中药材或天然产物提取物使成分含量稳定的方法，其特征在于所述中药材或天然产物的标准提取物为下述中的一种1)符合国家药典标准、部颁标准的中药或天然产物的提取物；2)由若干批次中药材或天然产物的提取物，按等比例混合而成；3)若干批次中药材或天然产物等比例混合物的提取物；4)根据文献报道、经验或计算所确定的各指标成分的含量而制成的中药材或天然产物的标准提取物。
4.如权利要求1所述的一种勾兑中药材或天然产物提取物使成分含量稳定的方法，其特征在于所述指标成分是指需要对其含量进行控制的成分，包括有效成分；所述指标成分的含量为r个指标成分的含量，并用Cs＝(Cs1，...，Csr)T表示，其中r为提取物指标成分的个数。
5.如权利要求1所述的一种勾兑中药材或天然产物提取物使成分含量稳定的方法，其特征在于所述确定中药材或天然产物提取物的勾兑物质量合格时，其指标成分实际含量的相对偏差范围，是指Cai的上下相对偏差范围为cu=(c1u,...,cru)T,cl=(c1l,...,crl)T,]]>即满足Csi(1-cil)≤Cai≤Csi(1+ciu),]]>0≤cil≤1,]]>0≤ciu≤1,i=1,...,r;]]>所述勾兑物的指标成分实际含量用Ca表示，Ca＝(Ca1，...，Car)T，所述勾兑物的指标成分实际含量Ca与标准提取物指标成分含量Cs的相似系数用Sa表示；所述勾兑物的指标成分实际含量Ca与所述标准提取物的指标成分含量Cs之间的相似系数Sa的域值为S0，即满足Sa≥S0。
6.如权利要求1或5所述的一种勾兑中药材或天然产物提取物使成分含量稳定的方法，其特征在于所述勾兑物与标准提取物的相似系数，由夹角余弦法或相关系数法计算而得。
7.如权利要求1所述的一种勾兑中药材或天然产物提取物使成分含量稳定的方法，其特征在于所述指标成分含量矩阵是指待勾兑t个批次中药材或天然产物提取物的r个指标成分含量，得到大小为r×t的含量矩阵C，其中t为中药材或天然产物提取物的批次数。
8.如权利要求1所述的一种勾兑中药材或天然产物提取物使成分含量稳定的方法，其特征在于所述提取物勾兑参数包括t个批次提取物的价格p＝(p1，...，pt)T；t个批次提取物勾兑时勾兑比x＝(x1，...，xt)T的上下限xu=(x1u,...,xtu)T,]]>xl=(x1l,...,xth)T,]]>即xjl≤xj≤xju,]]>其中0≤xjl≤xlu≤1,j=1,...,t.]]>
9.如权利要求1所述的一种勾兑中药材或天然产物提取物使成分含量稳定的方法，其特征在于所述质量控制参数包括提取物勾兑物的r个指标成分含量偏离标准提取物含量时惩罚的权重w＝(w1..wi..wr)T，wi≥0；指标成分含量上下偏差控制因子ηiu=(η1u,...,ηru)T,]]>ηil=(η1l,...,ηrl)T,]]>使Csi(1-ηil·cil)≤Cmi≤Csi(1+ηiu·ciu),]]>其中提取物勾兑物的指标成分理论含量Cm＝C·x，Cmi是Cm的第i个分量，0<ηil≤1,]]>0<ηiu≤1,i=1,...,r;]]>相似系数控制因子ξ，使Sm≥ξ·S0，其中Sm是Cs和Cm之间的相似系数，1≤ξ≤1S0.]]>
10.如权利要求1所述的一种勾兑中药材或天然产物提取物使成分含量稳定的方法，其特征在于所述勾兑目标包括平方偏差质量最优、绝对值偏差质量最优、成本最低、其中一种成分含量最高、其中一种成分含量最低、其中一批提取物用量最大、其中一批提取物用量最小；所述平方偏差质量最优勾兑目标的函数为minΣi=1rwi(Cmi-CsiCsi)2;]]>所述绝对值偏差质量最优勾兑目标的函数为minΣi=1rwi|Cmi-CsiCsi|;]]>所述成本最低勾兑目标的函数为minΣj=1tpjxj;]]>所述其中一种成分含量最高勾兑目标的函数为max Cmi；所述其中一种成分含量最低勾兑目标的函数为min Cmi；所述其中一批提取物用量最大勾兑目标的函数为max xj；所述其中一批提取物用量最小勾兑目标的函数为min xj。
11.如权利要求1所述的一种勾兑中药材或天然产物提取物使成分含量稳定的方法，其特征在于所述形成中药材或天然产物提取物勾兑约束最优化问题包括提取物勾兑方法平方偏差质量最优的最优化问题minΣi=1rwi(Cmi-CsiCsi)2]]>s.t.Cm＝C·xΣj=1txj=1]]>xjl≤xj≤xju,j=1,2,...,t]]>Csi(1-ηil·cil)≤Cmi≤Csi(1+ηiu·ciu)i=1,2,...,r]]>Sm≥ξ·S0；提取物勾兑方法绝对值偏差质量最优的最优化问题minΣi=1rwi|Cmi-CsiCsi|]]>s.t.Cm＝C·xΣj=1txj=1]]>xjl≤xj≤xju,j=1,2,...,t]]>Csi(1-ηil·cil)≤Cmi≤Csi(1+ηiu·ciu)i=1,2,...,r]]>Sm≥ξ·S0；提取物勾兑方法成本最低的最优化问题minΣj=1tpjxj]]>s.t.Cm＝C·xΣj=1txj=1]]>xjl≤xj≤xjuj=1,2,...,t]]>Csi(1-ηil·cil)≤Cmi≤Csi(1+ηiu·ciu)i=1,2,...,r]]>Sm≥ξ·S0；提取物勾兑方法其中一种成分含量最高的最优化问题maxCmis.t.Cm＝C·xΣj=1txj=1]]>xjl≤xj≤xju,j=1,2,...,t]]>Csi(1-ηil·cil)≤Cmi≤Csi(1+ηiu·ciu)i=1,2,...,r]]>Sm≥ξ·S0；提取物勾兑方法其中一种成分含量最低的最优化问题minCmis.t.Cm＝C·xΣj=1txj=1]]>xjl≤xj≤xju,j=1,2,...,t]]>Csi(1-ηil·cil)≤Cmi≤Csi(1+ηiu·ciu)i=1,2,...,r]]>Sm≥ξ·S0；提取物勾兑方法其中一批提取物用量最大的最优化问题max xjs.t.Cm＝C·xΣj=1txj=1]]>xjl≤xj≤xju,j=1,2,...,t]]>Csi(1-ηil·cil)≤Cmi≤Csi(1+ηiu·ciu)i=1,2,...,r]]>Sm≥ξ·S0；提取物勾兑方法其中一批提取物用量最小的最优化问题minxjs.t.Cm＝C·xΣj=1txj=1]]>xjl≤xj≤xju,j=1,2,...,t]]>Csi(1-ηil·cil)≤Cmi≤Csi(1+ηiu·ciu)i=1,2,...,r]]>Sm≥ξ·S0。
12.如权利要求1或9所述的一种勾兑中药材或天然产物提取物使成分含量稳定的方法，其特征在于所述指标成分含量偏差控制因子ηiu=(η1u,...,ηru)T,]]>ηil=(η1l,...,ηrl)T,]]>其取值的方法是ηil=1-EBEri/cil,]]>ηiu=1-EBEri/ciu,]]>其中EBEri是|(Cmi-Cai)|/Cmi在各种可能情况下取到的最大值，所述EBEri通过勾兑实验测得或估计得到。
13.如权利要求1所述的一种勾兑中药材或天然产物提取物使成分含量稳定的方法，其特征在于所述求解中药材或天然产物提取物勾兑最优化问题，采取单纯形法、Karmarkar法、罚函数法、障碍函数法、二次规划法、逐步二次规划法、信赖域法、遗传算法、模拟退火算法、粒子群算法、蒙特卡罗模拟法中的一种或多种。
全文摘要
本发明涉及一种勾兑中药材或天然产物提取物使成分含量稳定的方法，其步骤如下1)确定中药材或天然产物标准提取物的指标成分及其含量；2)确定中药材或天然产物提取物勾兑物质量合格时，其指标成分含量的相对偏差范围等参数；3)测定待勾兑各批提取物的指标成分含量；4)确定提取物勾兑参数、质量控制参数、勾兑目标函数，形成约束最优化问题；5)求解约束最优化问题，得到最优提取物勾兑比；6)按该最优勾兑比混合各批提取物，得到指标成分含量合格的勾兑物。本发明方法可应用于中药、天然产物、生物制品、酒、香料、饮料、保健品、调味品、食用油、燃油、燃气、饲料的加工生产过程，保证其指标成分含量稳定。
文档编号A61K36/00GK1850121SQ200610065720
公开日2006年10月25日 申请日期2006年3月14日 优先权日2006年3月14日
发明者罗国安, 杨辉华, 刘永锁, 梁琼麟, 王义明 申请人:清华大学