专利名称：一种用于肝胆疾病的中药制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种用于肝胆疾病的中药制剂及其制备方法，属于中药的技术领域。
背景技术：
胆结石、胆囊炎等胆石症是当今的多发病、常见病，且常伴随发生，是我国常见多发病之一。随着人民生活水平的提高，饮食中高胆固醇食物摄入的比例明显增加，胆汁中胆固醇浓度增加或过饱和状态使胆固醇易于析出并形成结石，因此胆囊炎及胆结石等症的发病率有不断上升的趋势。据有关资料表明胆石症在我国自然人群的发病率为1％-10％。随着年龄增长，发病率明显增高，到45岁发病达高峰，60岁以上的人发病率为28％。男女皆可发病，女性多于男性，男女比例为1∶3～1∶4。胆石症在我国急腹症发病中约占第3位或第4位。目前虽然治疗方式多样，但中医药在此领域越来越发挥显著的作用。
胆石症多属中医的“胁痛”、“结胸”、“黄疸”范畴。中医认为胆附于肝，与肝脏相表里，肝与胆在经络上联系密切。肝性条达，主疏泄，胆汁是“借肝之余气，溢入于胆，积聚而成”，胆为“中清之腑”，其功能以通降下行为顺，凡情志不畅，寒温不适，饮食不节、过食油腻或虫积等均可导致肝胆气滞，湿热壅阻，影响肝的疏泄和胆的通降，使胆汁排泄不畅。目积月累，久经煎熬，聚结成石。胆宁片功主清热化湿，疏肝利胆，主要用于湿热型胆石症如急慢性胆囊炎，胆道感染，胆结石等症。的治疗。该药上市以来，因其疗效确切，无明显毒副作用，深受广大医患的欢迎，但因该制剂为糖衣片，包衣工艺繁琐，成品容易龟裂、出现色斑，稳定性不好，且包衣片剂的崩解时间较长。故我们对此进行进一步研究，旨在对临床有效方剂进行更深入的研究，提高该药物的质量，以更好的造福于广大患者。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于肝胆疾病的中药制剂及其制备方法，该制剂主要由人工牛黄、水飞蓟素、盐酸小檗碱、延胡索、大黄、蒲公英、金钱草、薄荷油等药组成；具有清热化湿，疏肝利胆之功效，用于急慢性胆囊炎，胆道感染，胆结石等。方中人工牛黄性味苦寒，具有清热解毒，息风止痉，定惊清心等功能，现代药理研究证明人工牛黄有解热镇静、抗炎、抗菌、抗病毒和抗病原微生物等作用；盐酸小檗碱具有清热解毒、抗菌消炎、利胆、降压及解热的作用，是光谱抗菌药，对多种细菌均有较强的抑制作用，二药合用，共主清热化湿，解毒消炎之功。水飞蓟素是天然的黄酮木脂素类化合物，药理实验证明，其对多种肝脏毒物引起的肝脏损伤有明显的保护作用，能够改善各种肝病患者的肝功能，因而具有保肝利胆作用。延胡索性辛、温，味苦，兼入气血，能行气活血而化瘀，用于胸胁脘腹等多种疼痛的治疗。大黄能泻腑清热，利胆消炎，现代研究表明其有很强的解热、抗菌、抗炎、利胆等作用。蒲公英性寒、味甘苦，有清热解毒、消肿散结、利湿退黄之功效，药理研究表明，蒲公英提取物能增加麻醉大鼠的胆汁分泌量，具有利胆作用，有助于肝功能的恢复，降低转胺酶，煎剂对大鼠四氯化碳所致的肝损害有明显的降低血清谷丙转胺酶和减轻肝细胞脂肪变性的作用，因而临床上用于慢性胆囊痉挛、结石症及无黄疸型肝炎等症的治疗。金钱草性苦、凉，味酸，入肝胆肾膀胱经，有清热利湿、解毒消肿之效，功擅清热、利水、通淋排石，现代研究证明其能促肝细胞的胆汁分泌，肝内胆管内胆汁增加，内压增高，胆道括约肌松弛，而使胆汁排出，还能使小便变为酸性，而促使存在于碱性条件下的结石溶解，表明其有利胆作用。薄荷油可增加胆汁排出量，并有持续的利胆作用。因此，诸药合用，共奏清热利胆、通腑利胆、消炎排石之效。该药经临床验证，疗效显著。为此，为了丰富剂型品种，更好的发挥该药的疗效，本申请人对其进行进一步研究，研制开发了该药物的胶囊剂，不仅较好的保留了原片剂的疗效，而且制备工艺较为简单、崩解也比原制剂有较大提高。
本发明是通过如下技术方案实现的一种用于肝胆疾病的中药制剂，其特征在于，它是主要由药效成分和/或辅料组成。按重量百分比计算，它是主要由药效成分40-60％和辅料60-40％组成。按重量份数计算，所述的药效成分主要由下列原料制成的人工牛黄2.4份、水飞蓟素1.4份、盐酸小檗碱1份、延胡索10份、大黄1份、蒲公英12份、金钱草16份、薄荷油0.16份。
所述的辅料包括但不限于淀粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或几种。
优选的辅料是指淀粉、微粉硅胶。
该制剂是这样制备的取延胡索，大黄适当粉碎，用60％乙醇作溶剂，浸渍24小时后照流浸膏与浸膏剂项下进行渗漉，收集渗漉液，在70℃以下浓缩；蒲公英、金钱草加水煎煮，滤过，滤液浓缩后并入上述浓缩液中浓缩成稠膏状，干燥、制粉；再与人工牛黄、水飞蓟素、盐酸小檗碱混匀，加入或不加辅料适量，制粒，干燥，喷入薄荷油，按常规工艺制备成所需的制剂。
优选的制剂为胶囊剂。
该胶囊剂是这样制备的取延胡索，大黄适当粉碎，用60％乙醇作溶剂，浸渍24小时后照流浸膏与浸膏剂项下进行渗漉，收集渗漉液，在70℃以下浓缩；蒲公英、金钱草加水煎煮2-4次，加水量6-10倍量，煎煮时间1.0-2.0小时，滤过，滤液浓缩后并入上述浓缩液中浓缩成稠膏状，干燥、制粉；再与人工牛黄、水飞蓟素、盐酸小檗碱及辅料适量，混匀，制粒，干燥，喷入薄荷油，混匀，装入胶囊，即得。
胶囊剂优选的制法是取延胡索，大黄适当粉碎，用2倍量60％乙醇作溶剂，浸渍24小时后照流浸膏与浸膏剂项下进行渗漉，收集渗漉液，在70℃以下浓缩；蒲公英、金钱草加水煎煮3次，每次加8倍量水煎煮1.5小时，滤过，滤液浓缩后并入上述浓缩液中浓缩成稠膏状，干燥、制粉；再与人工牛黄、水飞蓟素、盐酸小檗碱及淀粉适量，混匀，制粒，干燥，喷入薄荷油，加入1.0％微粉硅胶，混匀，装入胶囊，即得。
针对现有技术，原制剂疗效确切，深受医患双方的欢迎。但原糖衣片，包衣工艺繁琐，成品容易龟裂、出现色斑，稳定性不好，且崩解时间较长。为此，本发明人对其进行二次开发，研制了开发成胶囊剂，既保留了原制剂疗效确切，携带方便的优点，又极大地提供了崩解时间，且制备工艺简单。本发明对其辅料种类及用量进行了大量试验，筛选的辅料与主药配比合理，工艺经小试、中试合理可行，质量稳定可控，适宜放大生产，符合中药制剂现代化的要求。
本发明人进行了一系列实验，以证明本发明工艺合理可行，质量稳定可控，以确保药物的有益效果。
实验例1提取工艺考查1、延胡索、大黄渗漉条件优选1.1浸渍时的加醇量优选试验药材渗漉前要加入适当溶剂均匀湿润，密闭放置一定时间后进行渗漉，现就药材浸渍时的加醇量进行优选，具体方法及结果如下按照处方称取延胡索125g、大黄12.5g为一份，共称取三份，粉碎成粗粉，分别加1、2、3倍量的60％乙醇，浸渍24小时后滤过，量得浸渍液的体积，并计算药渣中的理论残留醇量，结果如下表。
表 浸渍时的醇用量优选数据表
根据上述结果表明，浸渍后延胡索、大黄药渣残留的醇量约为药材量的1.8倍，故选择加60％乙醇浸渍的量为药材的2倍量。
1.2渗漉速度的确定一般药材渗漉时为缓缓渗漉，参考相关文献，确定延胡索和大黄渗漉时的流速为每分钟1～3ml。
1.3渗漉液体积的筛选根据上述优选试验，确定将药材粉碎成粗粉，加2倍量60％乙醇浸渍24小时，以每分钟1～3ml的速度进行渗漉，现对收集渗漉液的体积进行优选试验。
按处方称取延胡索125g、大黄12.5g为一份，粉碎成粗粉，加2倍量60％乙醇浸渍24小时后，以每分钟1～3ml的速度进行渗漉，每100ml收集一次，共收集七份续漉液；以大黄素和大黄酚为评价指标。
结果收集的第六份续漉液中已经几乎没有大黄素和大黄酚的色谱峰检出，说明此时已经渗漉完全，即收集500ml的渗漉液即可。此时为了保证渗漉完全，确定所收集渗漉液的体积约为550ml，即药材总量的4倍量左右。
综上所述，可确定延胡索和大黄渗漉的条件为将延胡索、大黄粉碎成粗粉，加2倍量60％乙醇浸渍24小时后照流浸膏与浸膏剂项下以每分钟1～3ml的速度进行渗漉，收集约4倍药材量渗漉液，即得。
2、蒲公英、金钱草煎煮条件优选因蒲公英中的主要成分咖啡酸为水溶性成分，故以咖啡酸的总量为指标，对水煎煮的影响条件进行优选。
按照处方称取蒲公英75g、金钱草100g为一份，共称取九份，按因素水平表和L9(34)正交表的条件进行试验，得9个干燥提取物，照高效液相色谱法，对咖啡酸进行含量测定，测定结果如下。
表 咖啡酸测定结果数据表
表 水煎煮提取工艺因素水平表
表 水煎煮提取工艺正交试验统计表
表 水煎煮提取工艺正交试验方差分析表
*F1-0.05(2，2)＝19.00**F1-0.01(2，2)＝99.00综合上表的方差分析结果，可知因素A、B、C均无显著性差异，故加水量6-10倍，煎煮时间1-2小时，煎煮2-4次，均能将大多数有效成分提取出来。但综合考虑，根据生产实际煎煮药材的优选工艺为A2B2C2，即加水煎煮3次，每次加8倍量水，煎煮1.5小时。
实验例2 制剂成型工艺研究1、填充剂的选择中药制剂常用的稀释剂为淀粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉等。下面对其进行试验，结果如下。
表 填充剂种类的筛选
试验结果表明，上述辅料无论单独使用还是混合使用，基本都能成型，但试验发现单独使用上述辅料所得颗粒可压性、崩解性均较好，制得的片剂各项指标也符合要求。因乳糖、糊精价格较高，淀粉不但价格低，而且具有崩解作用，从成本和生产实际考虑，优选淀粉为填充剂，其用量大约跟主药相当，根据出膏率，加至总量即可。
2、润滑剂的考察常用的润滑剂有硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉，根据预试验，上述任何一种辅料或任何一种和其余一种或一种以上配合使用时都能满足制剂要求，但尤以微粉硅胶为好，不仅可增加颗粒的流动性，还具有防潮作用。故优选微粉硅胶为润滑剂；下面根据微粉硅胶的常用量，对其用量进行考查结果如下。
表 润滑剂用量优选表
根据上述试验结果，确定微粉硅胶的用量在1.0-3.0之间制得的颗粒都能满足制剂要求，综合考虑，优选微粉硅胶的用量为2.0％。
3、制粒方法的确定取干膏粉，分成3份，用不同浓度的乙醇制粒，进行比较。因药粉吸湿性强，具有一定粘性，故选择高浓度的乙醇进行试验(室温23℃；湿度50％)，其结果如下表。
表 制粒效果比较表
由上表可知，该颗粒制粒所用润湿剂为95％乙醇以上，优选无水乙醇。
实验例3颗粒物理特性的测定1、颗粒流动性的测定为了考察制得的颗粒的流动性是否满足生产装胶囊的要求，故对颗粒的休止角进行了测定采用固定漏斗法，将3只漏斗串联，最底端距水平放置坐标纸1.5cm处，取干燥后的颗粒(含水量约为4％～5％)适量，混匀，小心地将颗粒沿漏斗壁倒入最上的漏斗中直到最下面漏斗形成的药粉圆锥体尖端接触到漏斗下口为止，由坐标纸测出圆锥底部的直径，计算出休止角(tgα＝H/R)，结果如下。
表 颗粒休止角的测定
结果表明，颗粒的休止角＜40°，满足压片的要求。
2、颗粒临界相对湿度的测定试验方法如下取颗粒适量，粉碎成细粉，干燥至恒重后，取约1g，精密称定，平铺于已干燥至恒重的称量瓶底部，准确称量后置于下表所列的不同盐的过饱和水溶液所形成的相对湿度恒定的干燥器内(称量瓶盖打开)，于25℃恒温培养箱中保持48小时后，称重，计算吸湿百分率。结果如下。
表 不同湿度下颗粒的相对吸湿百分率(％)
以上表中的吸湿率为纵坐标，相对湿度(RH％)为横坐标作图，图见说明书附
图1。
附图1说明以上表中的吸湿率为纵坐标，相对湿度(RH％)为横坐标作图，附图1表明，环境相对湿度在73％以下时，颗粒的吸湿率较低；而大于73％，吸湿率急剧增加。说明包装时，环境相对湿度应该控制在73％以下。
具体的实施方式实施例1人工牛黄30g 水飞蓟素17.5g 盐酸小檗碱12.5g 延胡索125g大黄12.5g蒲公英150g金钱草200g 薄荷油2g以上八味，取延胡索，大黄适当粉碎，用2倍量60％乙醇作溶剂，浸渍24小时后照流浸膏与浸膏剂项下(中国药典2005年版一部附录IO)进行渗漉，收集渗漉液，在70℃以下浓缩；蒲公英、金钱草加水煎煮三次，每次加8倍量水煎煮1.5小时，滤过，滤液浓缩后并入上述浓缩液中浓缩成稠膏状，干燥、制粉；再与人工牛黄、水飞蓟素、盐酸小檗碱及淀粉适量，混匀，制粒，干燥，喷入薄荷油，加入微粉硅胶5g，混匀，装入胶囊，制成1000粒，即得。
实施例2人工牛黄30g水飞蓟素17.5g 盐酸小檗碱12.5g 延胡索125g大黄12.5g 蒲公英150g 金钱草200g 薄荷油2g以上八味，取延胡索，大黄适当粉碎，用60％乙醇作溶剂，浸渍24小时后照流浸膏与浸膏剂项下(中国药典2005年版一部附录IO)进行渗漉，收集渗漉液，在70℃以下浓缩；蒲公英、金钱草加水煎煮2次，第一次加水8倍量，煎煮2小时，第二次加水6倍量，煎煮1.5小时；滤过，滤液浓缩后并入上述浓缩液中浓缩成稠膏状，干燥、制粉；再与人工牛黄、水飞蓟素、盐酸小檗碱及糊精适量，混匀，制粒，干燥，喷入薄荷油，加入硬脂酸镁2.5g，混匀，装入胶囊，制成1000粒，即得。
实施例3人工牛黄30g水飞蓟素17.5g 盐酸小檗碱12.5g 延胡索125g大黄12.5g 蒲公英150g 金钱草200g 薄荷油2g以上八味，取延胡索，大黄适当粉碎，用60％乙醇作溶剂，浸渍24小时后照流浸膏与浸膏剂项下(中国药典2005年版一部附录IO)进行渗漉，收集渗漉液，在70℃以下浓缩；蒲公英、金钱草加水煎煮4次，每次加8倍量水煎煮1小时，滤过，滤液浓缩后并入上述浓缩液中浓缩成稠膏状，干燥、制粉；再与人工牛黄、水飞蓟素、盐酸小檗碱及乳糖适量，混匀，制粒，干燥，喷入薄荷油，加入滑石粉5g，混匀，装入胶囊，制成1000粒，即得。
实施例4人工牛黄30g水飞蓟素17.5g 盐酸小檗碱12.5g 延胡索125g大黄12.5g 蒲公英150g 金钱草200g 薄荷油2g以上八味，取延胡索，大黄适当粉碎，用60％乙醇作溶剂，浸渍24小时后照流浸膏与浸膏剂项下(中国药典2005年版一部附录IO)进行渗漉，收集渗漉液，在70℃以下浓缩。蒲公英、金钱草加水煎煮3次，第一次加10倍量水煎煮1.5小时，第二、三次分别加8、6倍量水各煎煮1小时，滤过，滤液浓缩后并入上述浓缩液中浓缩成稠膏状，干燥、制粉；再与人工牛黄、水飞蓟素、盐酸小檗碱及预胶化淀粉适量，混匀，制粒，干燥，喷入薄荷油，加入滑石粉2.5g、微粉硅胶2.5g，混匀，装入胶囊，制成1000粒，即得。
实施例5人工牛黄30g水飞蓟素17.5g 盐酸小檗碱12.5g 延胡索125g
大黄12.5g蒲公英150g钱草200g薄荷油2g以上八味，取延胡索，大黄适当粉碎，用60％乙醇作溶剂，浸渍24小时后照流浸膏与浸膏剂项下(中国药典2005年版一部附录IO)进行渗漉，收集渗漉液，在70℃以下浓缩；蒲公英、金钱草加水煎煮三次，每次加8倍量水煎煮1.5小时，滤过，滤液浓缩后并入上述浓缩液中浓缩成稠膏状，干燥、制粉；再与人工牛黄、水飞蓟素、盐酸小檗碱及淀粉、糊精、乳糖(1∶1∶1)适量，混匀，制粒，干燥，喷入薄荷油，加入硬脂酸镁2.5g、微粉硅胶2.5g、滑石粉2.5g，混匀，装入胶囊，制成1000粒，即得。
实施例6人工牛黄30g水飞蓟素17.5g 盐酸小檗碱12.5g 延胡索125g大黄12.5g 蒲公英150g 金钱草200g 薄荷油2g以上八味，取延胡索，大黄适当粉碎，用60％乙醇作溶剂，浸渍24小时后照流浸膏与浸膏剂项下(中国药典2005年版一部附录IO)进行渗漉，收集渗漉液，在70℃以下浓缩；蒲公英、金钱草加水煎煮三次，加水量分别为10、8、6倍量，煎煮时间分别为2.0小时、1.5小时、1.0小时，滤过，滤液浓缩后并入上述浓缩液中浓缩成稠膏状，干燥、制粉；再与人工牛黄、水飞蓟素、盐酸小檗碱及预胶化淀粉和糊精适量，混匀，制粒，干燥，喷入薄荷油，加入微粉硅胶5g，混匀，装入胶囊，制成1000粒，即得。
实施例7人工牛黄30g水飞蓟素17.5g 盐酸小檗碱12.5g 延胡索125g大黄12.5g 蒲公英150g 金钱草200g 薄荷油2g以上八味，取延胡索，大黄适当粉碎，用3倍量60％乙醇作溶剂，浸渍24小时后照流浸膏与浸膏剂项下(中国药典2005年版一部附录IO)进行渗漉，收集渗漉液，在70℃以下浓缩；蒲公英、金钱草加水煎煮2次，加水量分别为8、6倍量，煎煮时间分别为2.0小时、1.0小时，滤过，滤液浓缩后并入上述浓缩液中浓缩成稠膏状，干燥、制粉；再与人工牛黄、水飞蓟素、盐酸小檗碱，混匀，制粒，干燥，喷入薄荷油，混匀，装入胶囊，制成1000粒，即得。
权利要求
1.一种用于肝胆疾病的中药制剂，其特征在于，它是主要由药效成分和/或辅料组成。
2.根据权利要求1所述的一种用于肝胆疾病的中药制剂，其特征在于，按重量百分比计算，它是主要由药效成分40-60％和辅料60-40％组成。
3.根据权利要求1、2所述的一种用于肝胆疾病的中药制剂，其特征在于，按重量份数计算，所述的药效成分主要由下列原料制成的人工牛黄2.4份、水飞蓟素1.4份、盐酸小檗碱1份、延胡索10份、大黄1份、蒲公英12份、金钱草16份、薄荷油0.16份。
4.根据权利要求1、2所述的一种用于肝胆疾病的中药制剂，其特征在于，所述的辅料包括但不限于淀粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或几种。
5.根据权利要求2、4所述的一种用于肝胆疾病的中药制剂，其特征在于，辅料是指淀粉、微粉硅胶。
6.根据权利要求1、3所述的一种用于肝胆疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于，该片剂是这样制备的取延胡索，大黄适当粉碎，用60％乙醇作溶剂，浸渍24小时后照流浸膏与浸膏剂项下进行渗漉，收集渗漉液，在70℃以下浓缩；蒲公英、金钱草加水煎煮，滤过，滤液浓缩后并入上述浓缩液中浓缩成稠膏状，干燥、制粉；再与人工牛黄、水飞蓟素、盐酸小檗碱混匀，加入或不加辅料适量，制粒，干燥，喷入薄荷油，按常规工艺制备成所需的制剂。
7.根据权利要求1、6所述的一种用于肝胆疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于，所述的制剂是胶囊剂。
8.根据权利要求7所述的一种用于肝胆疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于，该胶囊剂是这样制备的取延胡索，大黄适当粉碎，用60％乙醇作溶剂，浸渍24小时后照流浸膏与浸膏剂项下进行渗漉，收集渗漉液，在70℃以下浓缩；蒲公英、金钱草加水煎煮2-4次，加水量6-10倍量，煎煮时间1.0-2.0小时，滤过，滤液浓缩后并入上述浓缩液中浓缩成稠膏状，干燥、制粉；再与人工牛黄、水飞蓟素、盐酸小檗碱及辅料适量，混匀，制粒，干燥，喷入薄荷油，混匀，装入胶囊，即得。
9.根据权利要求8述的一种用于肝胆疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于，该胶囊剂是这样制备的取延胡索，大黄适当粉碎，用2倍量60％乙醇作溶剂，浸渍24小时后照流浸膏与浸膏剂项下进行渗漉，收集渗漉液，在70℃以下浓缩；蒲公英、金钱草加水煎煮3次，每次加8倍量水煎煮1.5小时，滤过，滤液浓缩后并入上述浓缩液中浓缩成稠膏状，干燥、制粉；再与人工牛黄、水飞蓟素、盐酸小檗碱及淀粉适量，混匀，制粒，干燥，喷入薄荷油，加入1.0％微粉硅胶，混匀，装入胶囊，即得。
全文摘要
本发明涉及一种用于肝胆疾病的中药制剂及其制备方法，它是由药效成分和/或辅料组成，其中所述的药效成分主要由人工牛黄、水飞蓟素、盐酸小檗碱、延胡索、大黄、蒲公英、金钱草、薄荷油等药组成，具有清热化湿，疏肝利胆之功效，用于急慢性胆囊炎，胆道感染，胆结石等。本发明辅料种类、用量和主药配比合理，工艺合理可行，质量可稳定可控；极大地丰富了剂型品种，扩大了广大患者的选择。
文档编号A61K31/4375GK101049349SQ200610066919
公开日2007年10月10日 申请日期2006年4月3日 优先权日2006年4月3日
发明者张保献 申请人:北京因科瑞斯生物制品研究所