专利名称：：雪莲前列宁制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种防治急、慢性前列腺炎、前列腺增生(肥大)等泌尿生殖系统疾病的雪莲前列宁制剂及其制备方法。
背景技术：
：前列腺炎和前列腺增生是男性常见病，该病严格影响患者身心健康和生活质量，已引起医药界广泛关注。慢性前列腺炎可分为细菌性和非细菌性两大类，其病因、病理复杂，加之前列腺特殊的解剖特点，(存在血-前列腺屏障)，其常规的抗生素治疗方法往往效果不明显。目前射频热疗，经尿道前列腺组织内消融等治疗方法取得了一定的治疗进展，但应用范围的有限，手术治疗虽然具有先进性，但对操作技术有较高的要求，若操作不兼可能出现尿失禁、腺体残留以及TURP综合症等并发症。药物治疗方面，由于西医对前列腺增生病因学研究还有进一步发展，因此西医药物治疗的效果还不够满意。目前治疗主要集中在e受体阻断，α-还原酶抑制，激素治疗(抗雄酮治疗为主)等几个方面，取得了一定的疗效，但同时患者常患有头晕、直立性低血压，部分患者出现性功能低下，内分泌功能紊乱等现象，而且药物价格昂贵。
发明内容本发明目的在于，研制的雪莲前列制剂是治疗前列腺炎和前列腺增生(肥大)的专科用药。该制剂是由原料药雪莲、紫草、莪术、红花、三棱、乳香和没药，辅料为混合脂肪酸甘油酯和1％十二烷基硫酸钠制成；试验结果表明，前列宁口服液合用雪莲前列宁制剂具有抗菌、消炎、镇痛、增强机体免疫力，显著抑制前列腺增生，提高血清溶血素产生和提高血清溶菌含量，清除体内各种多余自由基，提高抗氧化酶的活性，同时内含高浓度包膜破壁因子，使该药直达病灶，对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、变形杆菌、表皮葡萄球菌、绿脓杆菌、白色念球菌、梅毒螺旋体、淋病双球菌、滴虫等有直接杀菌作用。临床研究表明，本品清热解毒、活血化瘀、利尿消肿，对久治不愈的慢性前列腺炎及前列腺增生(肥大)有起效迅速，标本同治独特功效。经过大量的检索，未见以上几味药材配伍制成的治疗前列腺炎所致尿频，尿急，尿痛，腰系酸软，淋漓滴浊等症的制剂，而其中各味的化学、药理及临床应用文献较多。本发明所述的雪莲前列宁制剂，该制剂是由原料药雪莲、紫草、莪术、红花、三棱、乳香和没药，辅料为混合脂肪酸甘油酯和1％十二烷基硫酸钠制成，每1000粒或枚各组份的含量为雪莲500-600g、红花350-400g、紫草1100-1150g、莪术620-690g、三棱620-690g、乳香150-200g、没药150-200g、混合脂肪酸甘油酯1.40-1.80kg和十二烷基硫酸钠15-20g。雪莲前列宁制剂的制备方法，按下列步骤进行a、将乳香、没药炮制后粉碎成细粉，过100目筛，混匀备用；b、莪术粉碎成粗粉，加8倍量水，按常规方法提取挥发油6小时，挥发油另器收集，备用；c、药渣与雪莲、红花、三棱加10倍量80％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，合并滤液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.15～1.20的清膏，真空干燥得干膏，粉碎，与上述乳香、没药粉碎后的细粉混合，过100目筛，作为混合药粉，备用；d、紫草加12倍量95％乙醇以每分钟7ml的速度进行渗漉，收集渗漉液，在60℃以下减压回收乙醇至稠膏，备用；e、按混合药粉2.3倍的量称取S36混合脂肪酸甘油酯和1％十二烷基硫酸钠，加热至熔融状态，加入混合药粉与稠膏，充分搅匀，待冷却至45℃时加入挥发油，继续搅拌至均匀，注入栓模中，冷却后取出，制成1000粒或枚，或按常规方法制成膏状即可。雪莲前列宁制剂作为制备预防、治疗急、慢性前列腺炎、前列腺增生、前列腺肥大的外用药物的用途。本发明的使用方法睡前和晨起便后将药塞入肛门4-6厘米处，每日2次，每次一枚或一粒，一个月为一疗程。本发明所述的雪莲前列宁制剂是根据维吾尔医药学独具特色的理论选取天山雪莲等纯天然维吾尔药，针对“瓦拉米吾德意麦孜”引起生命力、精神力、自然力不足的迹象，组方强调增强人体生命力、精神力、自然力，成熟和清除体内异常体液等作用，研制出雪莲前一我栓、雪莲前一我散、雪莲前列垫，并与前列宁口服液合用，为治疗前列腺炎和前列腺增生(肥大)提供新手段和新方法。本发明所述的雪莲前列宁制剂以维吾尔医药学理论为依据，采用现代制药工艺精制而成的纯天然维吾尔药物型外用栓剂，内含高浓度包膜破壁因子，使该药直达病灶，对久治不愈的慢性前列腺炎及前列腺增生(肥大)有起效迅速、标本同治的独特功效。该药未发现毒副作用，无刺激性，无过敏反应，质量稳定，药源丰富，使用方便等。本发明所述的雪莲前列宁制剂的药理性能为雪莲本品为菊科植物雪莲花Saussure’ainvolucrateKar.et.Kin.干燥低上部分。药性干热、味苦、辛，有毒。具有生干生热，祛风燥湿，强筋壮骨，消炎止痛，热补肾脏，增强性欲，活血通经，温宫催胎，祛寒止带等功效，用于湿寒性或黏液质性疾病，如腰肾受寒，风湿性关节炎，关节疼痛，肾脏寒虚，性欲低下，经水不下，胎盘难下，小腹寒冷，白带增多等症。红花为菊科植物红花CarthamustinctoriusL.的干燥花。药性二级干热。具有生干生热，活血通经，成熟异常黏液质，滋补强身，补血生辉，燥湿除癣，消炎退肿，利尿填精，止咳平喘，热血壮阳，收敛除疹等功效。用于湿寒性或黏液质性疾病，如月经不调，小便不利，精少阳痿，咳嗽痰多，气急哮喘，白癜风，白斑症，湿疹，口腔溃疡等。紫草为紫草科植物新疆紫草Arnebiaeuchroma(Royle)Johnst.、紫草LithospermumerythrorhizonSieb.etZucc.或内蒙紫草ArnebiaguttataBunge的干燥根。药性干寒。具有生干生寒，活血通经，消炎解毒等作用。用于湿热性疾病如肝炎，麻疹不透，痈肿，疥疮等症。莪术为姜科植物蓬莪术CurcumaphaeocaulisVal.、广西莪术CurcumakwangsiensisS.G.LeeetC.F.Liang或温郁金CurcumawenyujinY.H.ChenetC.Ling的干燥根茎。药性二级干热，味辛。具有生干生热，开通阻滞，温经消肿，散气止痛，活血通络，温腰壮阳，补脑强心，健胃消食，温肾壮阳，利尿通经，降逆止吐，健肌固齿等功效。用于湿寒性或黏液质性疾病，如阻滞引起的各种炎肿和疼痛，咳嗽，哮喘，小腹胀痛，关节肿痛，胃痛纳差，腰痛阳痿，经少不畅，恶心呕吐，牙齿松动，慢性牙龈炎。三菱为黑三棱植物黑三棱SparganiumstoloniferumBuch.-Ham.的干燥茎快。药性干热。具有活血行气，散结止痛等功效。用于瘀血经闭，食积胀痛等症。乳香为橄榄科乳香树BoswelliacarteriiBirdw.及同属植物B.bhaw-dijianaBirdw.树皮渗出树脂。药性一级干二级热，味辛、苦。具有生干生热，消炎退肿，除癣愈伤，收敛生肌，平喘止咳，温胃止吐，健胃消食，固精缩尿等功效。用于湿寒性或黏液质性脑部疾病，如湿性脑虚，甲沟炎，乳腺炎，内脏炎肿，精液不固，尿频失禁，头癣，烧伤，眼角生翳，各种疮疡等症。没药为橄榄科植物地丁树CommiphoramyrrhaEngl.，哈地丁树CommiphoramolmolEngl.的干燥树脂。药性二级干热，味苦、辛。具有生干生热，祛湿寒止痛，软坚除瘤，除癣愈创，祛寒止咳，燥湿化痰，防腐生肌，通经，利尿解毒等功效。用于湿寒性或黏液质性疾病，如湿寒性关节疼痛、坐骨神经痛、口腔疼痛、咽喉疼痛，寒性咳嗽，湿性痰多、支气管扩张、湿疹脓疮，月经不调，小便不利等。本发明按照该生产工艺进行放大生产，得到三批放大的栓剂，其外观、融变时限等栓剂的基本性能均符合《中国药典》2000版一部栓剂项下的有关规定。本发明所述的雪莲前列宁制剂经长期留样观察12个月、加速条件下观察6个月，样品外观、性状、鉴别、硬度、装量差异、崩解时限、微生物限度及含量均未发生明显变化，表明本制剂质量稳定、包装材料选择恰当。本发明所述的雪莲前列宁制剂的药理毒理研究主要药效学研究试验动物昆明种小鼠、Wistar大鼠，购自新疆医科大医学试验动物中心，合格证书新疆医动字16-003号。(一)雪莲前列栓对小鼠足跖角叉菜胶致肿的影响方法与结果取昆明种小白鼠80只，体重20±2g，均为雄性，随机分8组，给药前4小时禁食，每日1次，连续直肠给药7天，并用海绵栓塞入肛门4小时，末次给药后1小时用1％角叉菜胶0.05ml注入小鼠右后足跖皮下致炎，致炎后1、2、3、4、5、6小时用外径千分尺测量足跖厚度，以致炎前后足跖之差为肿胀度进行组间均数t检验，并依“(空白对照组肿胀度-给药组肿胀度)/空白对照组肿胀度”结果见表1表1雪莲前列栓对小鼠足跖角叉菜胶致肿的影响(X±SDn＝10)给药组与空白对照组组比较，***P＜0.01，**P＜0.05，*P＞0.05。从表1可见，雪莲前列栓不同剂量以及阳性对照药野菊花栓剂直肠给药，对角叉菜胶所致小鼠足跖肿胀均有显著的抑制作用。表明雪莲前列栓对角叉菜胶所致小鼠急性渗出性炎症具有显著的抗炎抑制作用。(二)雪莲前列栓对小鼠耳壳二甲苯致肿的影响方法与结果取小鼠50只，体重20±2g，均为雄性。随机分5组及直肠给药，给药前4小时禁食，每日1次，连续给药7天，并用海绵栓塞入肛门4小时，于末次给药后30分钟，每组小鼠右耳两面涂抹二甲苯0.1ml致炎，致炎2小时脱颈处死动物，以8mm打孔器取左右同一部位耳片，称重，以两耳片重量差值为肿胀度，进行组间均数t检验。并依“(空白对照组平均肿胀度-给药组平均肿胀度)/空白对照组组平均肿胀度”计算炎症抑制率，结果见表2。表2雪莲前列栓对小鼠耳壳二甲苯致肿的影响(X±SD)给药组与空白对照组比较，***P＜0.01。从表2可见，雪莲前列栓小、中、大三种剂量以及阳性对照药物野菊花栓剂直肠给药后，对二甲苯所致小鼠二壳炎症肿胀均有显著的抑制作用。表明雪莲前列栓对急性渗出性炎症具有较强的抑制作用。(三)雪莲前列栓对大鼠棉球肉芽肿形成的影响方法与结果取wistar大鼠40只，体重200±20g。依体重均衡随机分为空白对照组、野菊花栓剂阳性对照组和3个不同剂量的雪莲前列栓组。各大鼠在乙醚浅麻醉下，左右鼠蹊部各剪一小口，以血管钳扩充皮下组织，每侧埋入20mg灭菌棉球，而后缝合。术后当天开始直肠给药，每天1次，并用海绵栓塞入肛门4小时，连续7天。第8天拉脱颈椎处死，剖取棉球，剔尽脂肪，称重后减去棉球重，即为肉芽肿净湿重，以各组肉芽肿净湿重量均数作组间t检验，并依“(空白对照组肉芽肿净湿重-给药组肉芽肿净湿重)/空白对照组肉芽肿净湿重”计算抑制率，结果见表3。表3雪莲前列栓对大鼠棉球肉芽肿形成的影响(X±SD)给药空白对照组与组比较***P＜0.01。从表3可见，用雪莲前列栓小、中、大三种剂量或阳性对照药野菊花栓剂连续直肠给药7天，对大鼠棉球肉芽肿的形成均具有显著的抑制作用。表明雪莲前列栓对增生性炎症也有明显的抑制作用。(四)雪莲前列栓对大鼠干酵母人工发热的影响方法与结果取Wistar雄性大鼠40只，200±20g，随机分为空白对照组及3个剂量的受试物组和阳性对照组，给药前4小时禁食，同时给药前先用光头玻璃棒蘸生理盐水插入肛门，刺激大鼠充分排便后直肠给药，并用海绵栓塞入肛门4小时，每天1次，连续7天。末次给药前先测基础体温，给药后1h各鼠立即于背部皮下注入20g/dl酵母混悬液1ml/100g，此后0.5、1、2、4、6、8、10、12h各测动物体温一次，以不同时间所测肛温与基础肛温之差值，为体温变化的指标，各组进行统计学处理，结果见表4。表4雪莲前列栓对大鼠干酵母人工发热的影响(X±SD、n＝8)给药组与空白对照组比较，***P＜0.01，**P＜0.05，*P＞0.05。从表4可见，大鼠背部皮下注入酵母混悬液后，体温有较大幅度的升高，雪莲前列栓及阳性对照药直肠给药后，与空白对照组比较均能使大鼠发热体温有显著降低作用，表明雪莲前列栓在较大剂量时具有解热作用。(五)雪莲前列栓对小鼠的镇痛作用1、小鼠热板法方法与结果选取健康雌性小鼠，先将各鼠分别置于55±0.5℃热板上，以小鼠踢腿、舔后足、跳跃为疼痛反应指标，选择疼痛反应潜伏期不超过30秒钟的合格小鼠50只，体重20±2g，随机分为空白对照组及3个剂量的受试物组和阳性对照组，直肠给药，给药前4小时禁食，每天1次，并用海绵栓塞入肛门4小时，连续给药7天。于末次给药后开始测定15分钟、30分钟、60分钟的痛域值，并依“(用药后平均痛阈值一用药前平均痛阈值)/用药前平均痛阈值×100％”计算痛阈提高百分率。结果见表5。表5雪莲前列栓对小鼠的镇痛作用(小鼠热板法)(X±SD)给药组与空白对照组比较，***P＜0.01，**P＜0.05。从表5可见，雪莲前列栓小、中、大三种剂量及阳性对照药直肠给药后，均具有显著的镇痛作用。2、小鼠扭体法方法与结果取健康雄性小鼠50只，体重20±2g，依体重均衡随机分生理盐水对照组及3个剂量的受试物组和阳性对照组，直肠给药，每天1次，并用海绵栓塞入肛门4小时，连续给药7天。末次给药后1小时，各鼠均ip0.6％醋酸0.2ml，并记录各鼠ip醋酸后的扭体潜伏期及15min内的扭体反应(腹部内凹、伸展后肢、臀部抬高)次数，以扭体反应次数作为镇痛作用比较的指标，进行组间均数t检验，并依“(空白对照组平均扭体次数-用药组平均扭体次数)/空白对照组平均扭体次数”计算镇痛百分率。结果见表6。表6雪莲前列栓对小鼠的镇痛作用(小鼠扭体法)(X±SD)给药组与空白对照组比较，***P＜0.01。从表6可见，雪莲前列栓小、中、大三种剂量以及阳性对照药直肠给药后，对小鼠腹腔注射醋酸溶液所引起的扭体反应(腹痛反应)有显著的抑制作用，表明雪莲前列栓具有显著的镇痛作用。(六)雪莲前列栓对醋酸所致小鼠腹膜炎性渗出的影响方法与结果取雄性小鼠50只，体重20±2g，分组及给药方法同上，连续7天。末次给药后1h，各鼠均iv给0.5％伊文思蓝生理盐水溶液5ml/kg，并立即ip0.6％醋酸10ml/kg。于ip醋酸后20min处死小鼠，用生理盐水冲洗腹腔，收集全部冲洗液至10ml，离心后取上清液于紫外分光光度计578nm波长处测定其OD值，以OD值表示冲洗液中伊文思蓝的浓度，间接反映腹膜炎性渗出的程度，与空白组比较，作组间t检验，并依“(空白对照组平均OD值-给药组平均OD值)/空白对照组平均OD值”计算抑制率，结果见表7表7雪莲前列栓对醋酸所致小鼠腹膜炎性渗出的影响(X±SD)给药组与空白对照组比较，***P＜0.01，**P＜0.05，*P＞0.05。从表7可见，雪莲前列栓小、中、大三种剂量以及阳性对照药直肠给药后，雪莲前列栓在较大剂量时对小鼠腹膜炎性渗出有明显的抑制作用，阳性对照药野菊花栓剂也具有显著的抑制作用。(七)雪莲前列栓对慢性前列腺炎的治疗作用1.雪莲前列栓对大肠杆菌所致大鼠慢性前列腺炎的治疗作用实验方法选取Wistar雄性大鼠60只，体重240-280g，依体重均衡分为正常组(I)、模型组(II)、野菊花栓剂组(III)、雪莲前列栓小剂量组(IV)、雪莲前列栓中剂量组(V)、雪莲前列栓大剂量组(VI)。除正常对照组外，其余5组大鼠给药1周后均以乙醚麻醉，待麻醉后，剪除下腹被毛，于无菌条件下沿腹正中线剖开下腹壁，用镊子轻轻提起前列腺，于两侧分别注入预先稀释好的大肠杆菌(1×107)各0.2ml，送附脏器，缝合腹壁肌肉皮肤，放回鼠笼。造模后，各组大鼠精神状态较差，活动减少，食欲不佳，但均于术后第三天开始逐步恢复。连续观察七天，各组大鼠无一死亡，伤口愈合良好，精神状态可佳，毛色润泽，食欲、二便无异常。给药方法各组大鼠于给药七天后注射大肠杆菌，继续给药3天。给药方法给药前4小时禁食，同时给药前先用光头玻璃棒蘸生理盐水插入肛门，刺激大鼠充分排便。然后，将栓剂按表8所示剂量给药，并用海绵栓塞入肛门4小时，每天1次，连续给药10天。前列腺卵磷脂小体的观察卵磷脂小体满视野++++；卵磷脂小体3/4满视野+++；卵磷脂小体1/2满视野++；卵磷脂小体1/4满视野+。实验结果对实验大鼠前列腺解剖形态的影响正常组前列腺表面红润有光泽，腺体组织柔软而有弹性，与周围组织无粘连，易于分离；模型组腺体与周围组织广泛粘连，可见多少不等的灰白色片状结节，弹性较差，体积较正常组织小。野菊花栓对照组，腺体有光泽，色泽稍淡，柔软尚可，无结节。其中有4只大鼠腺体与周围组织轻度粘连；小剂量组与周围组织轻度粘连，可见少量灰白色片状结节，弹性稍差，体积较正常组织稍小；中剂量组，腺体组织柔软，与周围组织轻度粘连，大小改变不明显；大剂量组，腺体组织柔软有光泽，弹性较好，与周围组织无粘连，大小改变不明显，无结节。对实验大鼠前列腺按摩液中卵磷脂小体、白细胞的影响正常前列腺内卵磷脂小体几乎布满视野，园球状，与脂滴相似，发亮，折光性强，分布均匀，其大小不等。前列腺炎症时，卵磷脂小体减少，且有成堆的趋向。这是由于炎症时巨噬细胞吞噬大量脂类所致，正常前列腺内无白细胞，前列腺轻微炎症时，有少量白细胞，重度炎症时，白细胞几乎布满视野，呈水泡状。结果见表8、9。表8雪莲前列栓对大肠杆菌所致大鼠慢性前列腺炎的影响(X±SD)模型组与正常组比较，ΔΔΔP＜0.01；给药组与模型组比较，***P＜0.01。表9雪莲前列栓对大肠杆菌所致细菌性前列腺炎的影响(X±SD)模型组与正常组比较，ΔΔΔP＜0.01；给药组与模型组比较，***P＜0.01，**P＜0.05，*P＞0.05。从表8、9可见，雪莲前列栓小、中、大三种剂量以及阳性对照药直肠给药后，对大肠杆菌所致大鼠慢性前列腺炎有明显的治疗作用，阳性对照药野菊花栓剂也具有显著的治疗作用。2.雪莲前列栓对非细菌性前列腺炎影响的实验研究实验方法选取Wistar大鼠60只，体重240-280g，依体重均衡分为正常组(I)、模型组(II)、野菊花栓剂组(III)、雪莲前列栓小剂量组(IV)、雪莲前列栓中剂量组(V)、雪莲前列栓大剂量组(VI)。除正常对照组外，其余5组大鼠均以乙醚麻醉，待麻醉后，剪除下腹被毛，于无菌条件下沿腹正中线剖开下腹壁，用镊子轻轻提起膀胱及两侧精囊，暴露附于精囊内侧的前列腺背叶(相当于人的前列腺外周区，而人的前列腺炎主要发生于外周区)，于两侧分别注入消痔灵注射液各0.1ml，送附脏器，缝合腹壁肌肉皮肤，放回鼠笼。造模后，各组大鼠精神状态较差，活动减少，食欲不佳，但均于术后第三天开始逐步恢复。连续观察七天，各组大鼠无一死亡，伤口愈合良好，精神状态可佳，毛色润泽，食欲、二便无异常。给药方法各组大鼠于术后第七天开始给药。给药方法给药前4小时禁食，给药前先用光头玻璃棒蘸生理盐水插入肛门，刺激大鼠充分排便。然后，将栓剂按剂量塞入直肠，并用灭菌海绵栓堵住，每天1次，连续给药一个月。前列腺卵磷脂小体和白细胞的观察卵磷脂小体满视野++++；卵磷脂小体3/4满视野+++；卵磷脂小体1/2满视野++；卵磷脂小体1/4满视野+；实验结果对实验大鼠前列腺解剖形态的影响正常组前列腺表面红润有光泽，腺体组织柔软而有弹性，与周围组织无粘连，易于分离；模型组腺体与周围组织广泛粘连，可见多少不等的灰白色片状结节，弹性较差，体积较正常组织小。野菊花栓对照组，腺体有光泽，色泽稍淡，柔软尚可，无结节。小剂量组与周围组织轻度粘连，可见少量灰白色片状结节，弹性稍差，体积较正常组织稍小；中剂量组，腺体组织柔软，与周围组织轻度粘连，大小改变不明显；大剂量组，腺体组织柔软有光泽，弹性较好，与周围组织无粘连，大小改变不明显，无结节。对实验大鼠前列腺按摩液中卵磷脂小体和白细胞的影响正常前列腺内卵磷脂小体几乎布满视野，园球状，与脂滴相似，发亮，折光性强，分布均匀，其大小不等。前列腺炎症时，卵磷脂小体减少，且有成堆的趋向。这是由于炎症时巨噬细胞吞噬大量脂类所致，正常前列腺内无白细胞，前列腺轻微炎症时，有少量白细胞，重度炎症时，白细胞几乎布满视野，呈水泡状。结果见表10、11。表10雪莲前列栓对非细菌性前列腺炎的影响(X±SD)模型组与正常组比较，ΔΔΔP＜0.01；给药组与模型组比较，***P＜0.01。表11雪莲前列栓对非细菌性前列腺炎的影响(X±SD)模型组与正常组比较，ΔΔΔP＜0.01；给药组与模型组比较，***P＜0.01，**P＜0.05，*P＞0.05。从表10、11可见，雪莲前列栓小、中、大三种剂量以及阳性对照药直肠给药后，雪莲前列栓在较大剂量是对非细菌性前列腺炎明显的抑制作用，阳性对照药野菊花栓剂也具有显著的抑制作用。结果表明，雪莲前列栓小鼠(0.5、1、2g/kg)，大鼠(0.4、0.8、1.6g/kg)直肠给药抑制二甲苯所致小鼠耳壳肿胀(与模型组比较P＜0.01)；拮抗醋酸所致小鼠腹腔毛细血管通透性增高(与模型组比较P＜0.01)；抑制角叉菜胶所致小鼠足跖肿胀(与模型组比较P＜0.01)；对干酵母所致大鼠发热反应有拮抗作用(与模型组比较P＜0.01)；同时扭体法和热板法致痛的模型上，降低小鼠的扭体反应次数及提高痛阈(与模型组比较P＜0.01)；对细菌性大鼠前列腺炎动物模型上能显抑制炎性细胞的浸润，改善前列腺分泌功能和抗纤维增生作用(与模型组比较P＜0.01)；非细菌性大鼠前列腺炎动物模型上能显抑制炎性细胞的浸润，改善前列腺分泌功能和抗纤维增生作用(与模型组比较P＜0.01)。上述试验说明雪莲前列栓有明显的抗炎、镇痛、解热、消肿、抗纤维化增生、改善腺体分泌功能等作用。急性毒性试验；雪莲前列栓临床给药途径为直肠给药，我们认为小鼠急性毒性试验过程中直肠给药不能保证药物在直肠内的长时间停留，药物不能充分吸收，表现出的毒性反应不能充分体现出药物的毒性反应，因此我们同时选择小鼠经口给药途径和大鼠直肠给药途径来进行前列栓急性毒性试验，观察动物所产生的毒性反应及毒性反应可能出现的靶器官，为临床毒副反应的检测提供参考依据，为长期毒性试验提供信息和参考依据。(1)小鼠口服急性毒性试验选择KM种小鼠，灌胃(ig)给药的方式进行口服急性毒性试验，以最大浓度750mg/ml、最大体积0.4ml/10g→148g(生药)/kg一次性灌胃给予雪莲前列栓浸膏液，连续观察14天小鼠出现的毒性反应及死亡情况。结果表明，雪莲前列栓浸膏液灌胃给药，MTD＞148g(生药)/kg，为人临床拟用剂量的1187倍，此时未见由药物引起的毒性反应，即此药口服无毒性。(2)直肠急性毒性试验选择SD大鼠进行直肠急性毒性试验，以雪莲前列栓浸膏液临床剂量的50倍(35g生药/kg)、浓度(709mg/ml)，大鼠最大直肠给药体积(1ml/100g)一次性直肠给予大鼠，连续观察14天大鼠出现的毒性反应及死亡情况。结果表明，雪莲前列栓浸膏液大鼠单次直肠给药，MTD＞35g生药/kg，未见由药物引起的毒性反应及死亡情况，在此剂量下雪莲前列栓浸膏液单次直肠给药无毒性。(一)、小鼠口服急性毒性试验摘要[目的]考察雪莲前列栓单次给药后，动物所产生的毒性反应及毒性反应可能出现的靶器官。测定雪莲前列栓对小鼠的急性毒性参数，为长期毒性试验提供信息和参考依据。[方法]选择KM种小鼠，灌胃(ig)给药的方式进行口服急性毒性试验，以最大浓度、最大体积一次性给予雪莲前列栓浸膏液，连续观察14天小鼠出现的毒性反应及死亡情况。[结果]小鼠雪莲前列栓浸膏液灌胃给药，MTD＞148g(生药)/kg，为人临床拟用剂量的1187倍，此时未见由药物引起的毒性反应。试验方法经检疫合格的小鼠，在试验前禁食不禁水12小时，选择体重20±2g，40只，随机分对照组和给药组，每组20只。给药后2小时结束禁食。连续观察14天，观察小鼠毒性反应情况，详细记录症状出现、加重、减轻或死亡的时间和出现反应的动物数量，计算动物死亡率。第14天处死存活动物，解剖，肉眼观察脏器情况，计算MTD值及人临床拟用剂量的倍数。实验结果小鼠死亡情况和MTD小鼠死亡情况表1雪莲前列栓浸膏液小鼠口服急性毒性试验动物死亡情况<tablesid="table14"num="014"><tablewidth="810">组别药物剂量(g生药/kg)浓度(mg/ml)动物数(只)死亡数(只)死亡率(％)对照组给药组0.5％CMC-Na前列栓-148575020200000</table></tables>MTD计算结果=2.9620×600007.48]]>＝1187(倍)每只小鼠的耐受药量2.96g(生药)/20g，从而可以计算出MTD＝148g(生药)/kg。体重表2雪莲前列栓浸膏液小鼠口服急性毒性试验体重表(X±SD)给药组与对照组比较，P＞0.05。表3、雪莲前列栓浸膏液小鼠口服急性毒性试验体重变化结果表(X±SD)给药组与对照组比较，P＞0.05。结论雪莲前列栓浸膏液小鼠口服给药急性毒性参数在本次实验条件下，雪莲前列栓浸膏液口服给药测得最大耐受量倍数为人临床拟用剂量的1187倍，MTD＞148g(生药)/kg，口服无毒性。毒性反应毒性反应主要表现为短暂的活动减少，2小时后即恢复正常。(二)、大鼠直肠给药急性毒性试验摘要[目的]考察雪莲前列栓直肠单次给药后，动物所产生的毒性反应及毒性反应可能出现的靶器官，为临床毒副反应的检测提供参考依据。测定雪莲前列栓对大鼠的急性毒性参数，为计算新药相对毒性参数和长期毒性、蓄积毒性以及特殊毒性实验剂量提供参考依据。[方法]选择SD大鼠进行直肠单次给药毒性试验，大鼠用临床剂量的50倍、最大体积一次性给予雪莲前列栓浸膏液，连续观察14天大鼠出现的毒性反应及死亡情况。[结果]雪莲前列栓浸膏液大鼠直肠给药，MTD＞35g生药/kg，未见由药物引起的毒性反应，病理解剖未见大鼠脏器的明显病理变化。试验方法经检疫合格的SD大鼠，选择体重220-250g，20只，随机分为对照组和给药组，每组10只。在实验前禁食不禁水12小时后，将海绵栓塞入大鼠直肠内，从直肠边缘部位插入灌药针头，缓缓推动注射器，使药液浸润海绵栓，给药后2小时结束禁食。给药后立即计时，观察即刻、2h、4h、6h动物出现的反应。试验第2天至第14天，每天上午观察一次，下午观察一次，记录毒性反应出现、加重、减轻或死亡的时间和出现反应的动物数量，计算动物死亡率。称取给药前，观察中期，观察结束期的动物体重。第14天处死动物，剖解、肉眼观察直肠粘膜变化，各组织、脏器病变情况。若有病变者，用15％福尔马林固定，常规石蜡包埋切片，HE染色，光境检查。实验结果大鼠死亡情况表1雪莲前列栓浸膏液直肠急性毒性试验动物死亡情况体重表2雪莲前列栓浸膏液大鼠直肠急性毒性试验体重观察表(X±SD)给药组与对照组比较，P＞0.05。表3雪莲前列栓浸膏液大鼠直肠急性毒性试验体重变化结果表(X±SD)给药组与对照组比较，P＞0.05。结论雪莲前列栓浸膏液大鼠直肠给药急性毒性参数在本次实验条件下，雪莲前列栓浸膏液大鼠直肠给药，MTD＞35g生药/kg，雪莲前列栓浸膏液单次直肠给药无毒性。毒性反应毒性反应在临床表征上主要表现为活动减少，2小时后恢复正常，对大鼠体重没有明显影响。病理解剖未见脏器有明显的由药物引起的病理变化。长期毒性试验雪莲前列栓8.4g、16.8g、33.6g(生药)/Kg(相当于拟推荐临床剂量的12、24、48倍)灌胃给予大鼠，阴性对照组灌胃给予等体积0.5％CMC-Na。每天给药一次，于给药后3个月及6个月，每组各取13只大鼠，腹主动脉采血测定血液学、血液生化学、血凝、血液电解质指标，将大鼠处死后进行系统尸解和组织病理学检查。各组剩余大鼠停止用药，继续喂养观察，1个月后取血处死，进行可逆性实验。结果表明，从血液学指标检查结果可见，中期各剂量组与阴性对照组比较，各项指标均无显著性差异(P＞0.05)。末期三个剂量组的平均红细胞血红蛋白浓度(MCHC)与阴性对照组比较，均有显著性差异(P＜0.05)，其余各项指标均无显著性差异(P＞0.05)。恢复期各剂量组与阴性对照组比较，各项指标均无显著性差异(P＞0.05)；从血液生化学指标检查结果可见，中期高剂量组肌酸激酶(CK)与阴性对照组比较有下降的趋势，有显著性差异(P＜0.05)；低剂量组甘油三酯(TG)与阴性对照组比较有明显的下降趋势，有显著性差异(P＜0.01)。其余各项指标均无显著性差异(P＞0.05)。末期各剂量组与阴性对照组比较，各项指标均无显著性差异(P＞0.05)。恢复期各剂量组与阴性对照组比较，各项指标均无显著性差异(P＞0.05)；从血液电解质指标检查结果可见，中期各剂量组与阴性对照组比较，各项指标均无显著性差异(P＞0.05)。末期各剂量组与阴性对照组比较，各项指标均无显著性差异(P＞0.05)。恢复期各剂量组与阴性对照组比较，各项指标均无显著性差异(P＞0.05)；从血凝指标检查结果可见，中期各剂量组与阴性对照组比较，各项指标均无显著性差异(P＞0.05)。末期各剂量组与阴性对照组比较，各项指标均无显著性差异(P＞0.05)。恢复期各剂量组与阴性对照组比较，各项指标均无显著性差异(P＞0.05)。组织病理学检查结果显示，中期、末期、恢复期各组脏器组织病理学检查未见异常；各剂量组动物主要脏器均未发现明显的由药物引起的损害性改变。实验方法与结果试验分组大鼠称重，以体重均衡随机分为4组，即阴性对照组、低剂量给药组、中剂量给药组和高剂量给药组，每组40只。给药方法ig，每天一次，共计6个月。临床给药途径为直肠给药，我们认为大鼠反复给药毒性试验过程中直肠给药不能保证药物在直肠内的停留时间，表现出的毒性反应不能充分体现出药物的毒性反应，因此我们选择经口给药。直肠粘膜刺激性试验选择SD大鼠进行雪莲前列栓直肠多次给药刺激性试验，大鼠直肠给药剂量为临床用药量，并设赋形剂组和空白对照组，连续给药及观察7天，末次给药24h后，每组剖解6只动物，取出直肠局部组织，观察直肠粘膜有无充血、红肿等情况，以积分评价方法判断药物对直肠粘膜是否有刺激性，并进行组织病理学检查。如果检查结果有异常，则停药观察的动物需做组织病理学检查；如果检查结果无异常，则停药观察的动物不需做组织病理学检查。结果表明雪莲前列栓多次直肠给药后，动物解剖未见由药物引起的直肠粘膜充血、红肿等现象，以积分评价方法判断药物对直肠粘膜无刺激性，组织病理学检查未见大鼠直肠粘膜有药物引起的病理变化。试验方法经检疫合格的大鼠，在实验前禁食不禁水4小时，称取每只大鼠体重，选择体重220-250g，30只，随机分为3组，每组10只。给药后2小时结束禁食。连续给药观察7天，观察大鼠毒性反应情况，详细记录症状出现、加重、减轻或死亡的时间和出现反应的动物数量，计算动物死亡率。第8天每组剖解6只动物，肉眼观察直肠粘膜有无充血、红肿等情况，以积分评价方法判断药物对直肠粘膜是否有刺激性，并作组织病理学检查。如果检查结果有异常，则可逆性观察的动物需做组织病理学检查；如果检查结果无异常，则停药观察的动物只需做剖解观察。可逆性观察时间为7天(每组4只大鼠)。实验结果临床表征雪莲前列栓多次直肠给予大鼠后，在给药时出现短暂的活动减少，2小时后即恢复正常，直到观察期结束未见有其它毒性反应。大鼠死亡情况表1雪莲前列栓直肠粘膜刺激性试验大鼠死亡情况体重表2雪莲前列栓直肠粘膜刺激性试验体重表(X±SD)雪莲前列栓组和赋形剂组与空白对照组比较，P＞0.05。动物解剖、积分评价和组织病理学检查动物解剖未见由药物引起的直肠粘膜充血、红肿等现象，以积分评价方法判断药物对直肠粘膜无刺激性，组织病理学检查未见大鼠直肠粘膜有药物引起的病理变化。结论在本次实验条件下，雪莲前列栓直肠给药对大鼠直肠粘膜无刺激性。动物解剖未见由药物引起的直肠粘膜充血、红肿等现象，以积分评价方法判断药物对直肠粘膜无刺激性，组织病理学检查未见大鼠直肠粘膜有药物引起的病理变化。具体实施例方式实施例1(每1000粒(枚)中各组份的含量为)a、将乳香150g、没药150g炮制后粉碎成细粉，过100目筛，混匀备用；b、莪术620g粉碎成粗粉，加8倍量水，按常规方法提取挥发油6小时，挥发油另器收集，备用；c、药渣与雪莲500g、红花350g、三棱620g加10倍量80％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，合并滤液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.15～1.20的清膏，真空干燥得干膏，粉碎，与乳香、没药粉碎后的细粉混合，过100目筛，作为混合药粉，备用；d、紫草1100g加12倍量95％乙醇以每分钟7ml的速度进行渗漉，收集渗漉液，在60℃以下减压回收乙醇至稠膏，备用；e、按混合药粉2.3倍的量称取S36混合脂肪酸甘油酯1.50kg和1％十二烷基硫酸钠15g，加热至熔融状态，加入混合药粉与稠膏，充分搅匀，待冷却至45℃时加入挥发油，继续搅拌至均匀，注入栓模中，冷却后取出，制成1000粒(枚)，每粒2.2g，或按常规方法制成膏状即可。该制剂作为制备预防、治疗急、慢性前列腺炎、前列腺增生(肥大)的外用药物的用途。使用方法睡前和晨起便后将药塞入肛门4-6厘米处，每日2次，每次一枚或一粒，一个月为一疗程。实施例2(每1000粒(枚)中各组份的含量为)a、将乳香160g、没药160g炮制后粉碎成细粉，过100目筛，混匀备用；b、莪术670g粉碎成粗粉，加8倍量水，按常规方法提取挥发油6小时，挥发油另器收集，备用；c、药渣与雪莲580g、红花380g、三棱680g加10倍量80％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，合并滤液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.15～1.20的清膏，真空干燥得干膏，粉碎，与上述乳香、没药粉碎后的细粉混合，过100目筛，作为混合药粉，备用；d、紫草1140g加12倍量95％乙醇以每分钟7ml的速度进行渗漉，收集渗漉液，在60℃以下减压回收乙醇至稠膏，备用；e、按混合药粉2.3倍的量称取S36混合脂肪酸甘油酯1.80kg和1％十二烷基硫酸钠18g，加热至熔融状态，加入混合药粉与稠膏，充分搅匀，待冷却至45℃时加入挥发油，继续搅拌至均匀，注入栓模中，冷却后取出，制成1000粒或枚，每粒2.2g，或按常规方法制成膏状即可。该制剂作为制备预防、治疗急、慢性前列腺炎、前列腺增生(肥大)的外用药物的用途。使用方法睡前和晨起便后将药塞入肛门4-6厘米处，每日2次，每次一枚或一粒，一个月为一疗程。实施例3(每1000粒(枚)中各组份的含量为)a、将乳香180g、没药180g炮制后粉碎成细粉，过100目筛，混匀备用；b、莪术640g粉碎成粗粉，加8倍量水，按常规方法提取挥发油6小时，挥发油另器收集，备用；c、药渣与雪莲530g、红花370g、三棱650g加10倍量80％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，合并滤液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.15～1.20的清膏，真空干燥得干膏，粉碎，与乳香、没药粉碎后的细粉混合，过100目筛，作为混合药粉，备用；d、紫草1130g加12倍量95％乙醇以每分钟7ml的速度进行渗漉，收集渗漉液，在60℃以下减压回收乙醇至稠膏，备用；e、按混合药粉2.3倍的量称取S36混合脂肪酸甘油酯1.80kg和1％十二烷基硫酸钠18g，加热至熔融状态，加入混合药粉与稠膏，充分搅匀，待冷却至45℃时加入挥发油，继续搅拌至均匀，注入栓模中，冷却后取出，制成1000粒或枚，每粒2.2g，或按常规方法制成膏状即可。该制剂作为制备预防、治疗急、慢性前列腺炎、前列腺增生(肥大)的外用药物的用途。使用方法睡前和晨起便后将药塞入肛门4-6厘米处，每日2次，每次一枚或一粒，一个月为一疗程。实施例4(每1000粒(枚)中各组份的含量为)a、将乳香200g、没药200g炮制后粉碎成细粉，过100目筛，混匀备用；b、莪术690g粉碎成粗粉，加8倍量水，按常规方法提取挥发油6小时，挥发油另器收集，备用；c、药渣与雪莲600g、红花400g、三棱690g加10倍量80％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，合并滤液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.15～1.20的清膏，真空干燥得干膏，粉碎，与乳香、没药粉碎后的细粉混合，过100目筛，作为混合药粉，备用；d、紫草1150g加12倍量95％乙醇以每分钟7ml的速度进行渗漉，收集渗漉液，在60℃以下减压回收乙醇至稠膏，备用；e、按混合药粉2.3倍的量称取S36混合脂肪酸甘油酯2.0kg和1％十二烷基硫酸钠20g，加热至熔融状态，加入混合药粉与稠膏，充分搅匀，待冷却至45℃时加入挥发油，继续搅拌至均匀，注入栓模中，冷却后取出，制成1000粒或枚，每粒2.2g，或按常规方法制成膏状即可。该制剂作为制备预防、治疗急、慢性前列腺炎、前列腺增生(肥大)的外用药物的用途。使用方法睡前和晨起便后将药塞入肛门4-6厘米处，每日2次，每次一枚或一粒，一个月为一疗程。权利要求1.一种防治急、慢性前列腺炎、前列腺增生、前列腺肥大泌尿生殖系统疾病的外用药雪莲前列宁制剂，其特征在于该制剂是由原料药雪莲500-600g、红花350-400g、紫草1100-1150g、莪术620-690g、三棱620-690g、乳香150-200g和没药150-200g，辅料为混合脂肪酸甘油酯1.40-1.80kg和1％十二烷基硫酸钠15-20g制成，以每1000粒或枚为基数。2.根据权利要求1所述的雪莲前列宁制剂的制备方法，其特征在于按下列步骤进行a、将乳香、没药炮制后粉碎成细粉，过100目筛，混匀备用；b、莪术粉碎成粗粉，加8倍量水，按常规方法提取挥发油6小时，挥发油另器收集，备用；c、药渣与雪莲、红花、三棱加10倍量80％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，合并滤液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.15～1.20的清膏，真空干燥得干膏，粉碎，与上述乳香、没药粉碎后的细粉混合，过100目筛，作为混合药粉，备用；d、紫草加12倍量95％乙醇以每分钟7ml的速度进行渗漉，收集渗漉液，在60℃以下减压回收乙醇至稠膏，备用；e、按混合药粉2.3倍的量称取S36混合脂肪酸甘油酯含1％十二烷基硫酸钠，加热至熔融状态，加入混合药粉与稠膏，充分搅匀，待冷却至45℃时加入挥发油，继续搅拌至均匀，注入栓模中，冷却后取出，制成1000粒或枚，每粒2.2g，或按常规方法制成膏状即可。3.根据权利要求1所述的雪莲前列宁制剂作为制备预防、治疗急、慢性前列腺炎、前列腺增生、前列腺肥大的外用药物的用途。全文摘要本发明涉及一种雪莲前列宁制剂，该制剂是由原料药雪莲、紫草、莪术、红花、三棱、乳香和没药，辅料为混合脂肪酸甘油酯和十二烷基硫酸钠制成，是治疗前列腺炎和前列腺增生(肥大)的外用药。试验结果表明，具有抗菌、消炎、镇痛、增强机体免疫力，显著抑制前列腺增生，提高血清溶血素产生和提高血清溶菌含量，清除体内各种多余自由基，提高抗氧化酶的活性，同时内含高浓度包膜破壁因子，使该药直达病灶，对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、变形杆菌、表皮葡萄球菌、绿脓杆菌、白色念球菌、梅毒螺旋体、淋病双球菌、滴虫等有直接杀菌作用。该制剂清热解毒、活血化瘀、利尿消肿，对久治不愈的慢性前列腺炎及前列腺增生(肥大)有起效迅速，标本同治独特功效。文档编号A61K9/16GK1883694SQ20061008429公开日2006年12月27日申请日期2006年5月30日优先权日2006年5月30日发明者斯拉甫·艾白,阿不都热依木·玉苏甫,努尔买买提·艾买提,希尔艾力·吐尔逊,艾则孜·亚森申请人:新疆维吾尔自治区维吾尔医研究所