噻苯咪唑新剂型及其新用途的制作方法

专利名称：噻苯咪唑新剂型及其新用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及使用噻苯咪唑制备新剂型，并用噻苯咪唑的新剂型治疗过敏性鼻炎、慢性鼻炎、慢性鼻窦炎、腺样体肥大、鼻息肉和鼻息肉病，还用于在手术治疗、激光治疗等手段治疗鼻息肉后防止鼻息肉复发。
背景技术：
一、过敏性鼻炎1、过敏性鼻炎简介鼻炎是指鼻腔粘膜出现炎症，表现为充血或者水肿，患者经常会出现鼻塞，流清水涕，鼻痒，喉部不适，咳嗽等症状。
当鼻内出现炎症时，鼻腔内可以分泌大量的鼻涕，并可以因感染而变成黄色，流经咽喉时可以引起咳嗽，鼻涕量十分多时还可以经前鼻孔流出。
过敏性鼻炎是鼻炎的一种，鼻炎还包括慢性鼻炎和急性鼻炎，后者通常指感冒。慢性鼻炎包括症状轻微的单纯性鼻炎和鼻塞可以很明显的肥大性鼻炎，两种慢性鼻炎都可以通过不同的治疗方法减轻症状。
由于机体对某种物质过敏而引起的鼻炎称做过敏性鼻炎(Allergic Rhinitis)，并可以引起一系列过敏性症状出现。过敏性鼻炎又称做变应性鼻炎。
过敏性鼻炎如果每年只有季节性发作，通常的原因是由于花粉、柳絮等，此时的鼻炎叫做季节性过敏性鼻炎(seasonal allergic rhintis)，又叫做“花粉症”或者“花粉热”(hayfever)，多与季节性室外的环境有关。
长年性过敏性鼻炎(perennial allergic rhintis)是指发病无明显季节性差异，其过敏因素多与室内的环境有关。
2、过敏性鼻炎的发病机理过敏原使机体释放组织胺，组织胺是可以引起一系列过敏症状的最主要物质。
(一)花粉等过敏原进入鼻腔和气管；(二)刺激机体产生特异性抗体IgE；(三)IgE抗体与肥大细胞相结合；(四)花粉等过敏原再次进入体内，引起肥大细胞释放组织胺等物质；(五)组织胺引起打喷嚏，流清水涕及鼻痒和鼻塞症状。
3、过敏性鼻炎的治疗过敏性鼻炎通常不能达到完全治愈(cure)的效果，最好的办法是预防。
治疗的目的是预防、缓解症状以及减少过敏性鼻炎的发病时间。
(一)药物治疗不同药物治疗的机理可能不同，有局部用药和全身用药。以下列出临床上常用的治疗药物。
药物种类 常用药物名称作用原理 用途注意事项对抗组织胺，机体在过敏原的刺 扑尔敏可引起嗜睡，司机，抗组织胺药息斯敏，扑尔敏， 预防和激下释放组织胺，进而引起一系 飞行员等禁用，息斯敏等无物新敏乐等 治疗列过敏症状。 嗜睡作用。
肥大细胞稳色甘酸钠眼液及 在有过敏原的情况下，阻止机体预防可以引起嗜睡。
定剂 口服药，曲尼斯特组织释放组织胺。
使用不超过3天，最长一麻黄素，必通，肾 短期治减充血剂 减轻鼻腔阻塞。
周。长期使用会引起药物性上腺素，呋麻合剂 疗鼻炎。
溴化物减少由组织胺引起的涕多症状。 治疗临床上不常用。
长期使用可能导致激素的地塞米松眼液，伯减轻对过敏原的反应并抑制炎 全身副作用，但一般副作用激素类药物 治疗克钠，雷诺考特 性反应。 轻微，尤其是最近用于临床的药物。
帮助减轻鼻腔内稠厚的分泌物 辅助治鼻用湿化剂和痂皮。 疗(二)过敏性鼻炎的其它治疗方法一般的药物治疗可以对过敏性鼻炎起到较好的治疗效果，但对于严重的过敏性鼻炎，可以采用其它相关的治疗方法。
明显的鼻塞的症状可以使用激光，微波或者等离子射频治疗而达到满意的效果，并通过减低鼻腔内神经的敏感性对打喷嚏和流清涕有一定的好处。最近用于临床的低温等离子系统已有报道对过敏性鼻炎尤其是重度过敏性鼻炎有明显的效果，由于其对粘膜损伤小，无明显副作用，其临床意义已经开始被一些医生所重视，可以做为治疗过敏性鼻炎中替代激光和微波最佳选择，但价格较贵是其缺点，南京八一医院耳鼻咽喉科利用此项技术治疗数例较重的过敏性鼻炎，已取得非常满意的效果。
脱敏疗法，用已找出的变应原作脱敏剂，开始均采用小剂量作皮下注射，并逐渐增加剂量，到最大忍受量时改为维持量，直到症状消失为止。经此法治疗的病人，体内可产生大量特异性IgG封闭抗体，可阻断抗原与IgE抗体的结合，降低介质细胞的敏感性，从而起到治疗作用，但由于过敏原可能很多，往往限制了其效果。
伴有鼻息肉的病人应该进行内窥镜下鼻息肉的手术；为降低鼻腔内副交感神经的兴奋性，可施行翼管神经切断术或岩大浅神经切断术，据报道有一定的治疗效果，但因痛苦较大，并且有一定的风险，故我们不主张采用这种手术。
二、慢性鼻炎1、慢性鼻炎简介慢性鼻炎(chronic rhinitis)是鼻腔粘膜和粘膜下层的慢性炎症。表现为鼻粘膜的慢性充血肿胀，称慢性单纯性鼻炎(chronic simple rhinitis)。若发展为鼻粘膜和鼻甲骨的增生肥厚，称慢性肥厚性鼻炎(chronic hypertrophic rhinitis)。其治疗原则为消炎消肿，通气引流和尽量维护鼻粘膜的生理功能，同时要注意对病因的处理。
2、慢性单纯性鼻炎(一)病理 粘膜深层血管慢性扩张，尤以下鼻甲海绵状血窦变化最明显。粘液腺功能活跃，分泌增多。鼻甲粘膜肿胀，但粘膜下组织无明显增生性改变。
(二)治疗 治疗原则为恢复鼻腔通气功能，排除分泌物，根除病因。
1.1％麻黄素或呋喃西林麻黄素液、氯霉素麻黄素液滴鼻，每日3次。
2.0.25~0.5％普鲁卡因作鼻丘封闭或下鼻甲粘膜下封闭，每次1~1.5ml，隔日1次，或每周2次，5次为一疗程。
3.超短波或红外线理疗，可改善局部血循环以减轻症状。
4.经上述疗法无效时，可选用硬化剂作下鼻甲注射治疗。
5.找出与疾病有关的病因并及时治疗。锻炼身体增强机体抵抗力。
3、慢性肥厚性鼻炎慢性肥厚性鼻炎(chronic hypertrophic rhinitis)为鼻粘膜、粘膜下层及鼻甲骨的增生肥厚性改变，一般由慢性单纯性鼻炎发展而来。
(一)病理 粘膜上皮纤毛脱落，变为复层立方上皮，粘膜下层由水肿继而发生纤维组织增生而使粘膜肥厚，久之，可呈桑椹状或息肉样变，骨膜及骨组织增生，鼻甲骨骨质也可呈肥大改变。
(二)治疗1.血管收缩剂滴鼻液的应用，限于轻型病例。
2.下鼻甲粘膜下硬化剂注射，其作用机理为硬化剂注射后，可使局部发生化学性炎性反应，产生疤痕组织，缩小鼻甲体积，改善通气。常用50％葡萄糖液加15％氯化钠溶液、5％鱼肝油酸钠或80％甘油等。鼻甲表面麻醉后，用22～23号细长针头从下鼻甲下缘前端平行向后刺入，勿刺通粘膜，边退针边注射硬化剂，直至针头拔出为止。亦可于下鼻甲前端、中部、后端分3次注射，每侧注射0.5ml，每10天1次，以3～5次为一疗程。
3.下鼻甲粘膜下电凝固肥厚的粘膜组织，使产生疤痕收缩。在表面麻醉后，电针头从下鼻甲前端刺入，凝固20～30秒钟后拔出，电流为10～30毫安。
4.冷冻手术，是将特制的冷冻头置于下鼻甲表面做冷冻，每次1～2分钟，使病变粘膜坏死脱落而再生粘膜。
5.手术疗法，一般治疗无效，或粘膜显著肥厚，或肥厚部分位于下鼻甲后端或下缘，可行下鼻甲部分切除术或中鼻甲部分切除术。下鼻甲切除不宜过多，原则上不超过下鼻甲的1/3，以免影响鼻粘膜功能或继发萎缩性鼻炎。骨性肥大者，宜行下鼻甲粘-骨膜下切除术，既可改善鼻腔的通气引流，又无损于鼻粘膜的生理功能。
6.对全身慢性疾病或邻近病灶如鼻中隔偏曲或鼻窦炎等，亦给予适当治疗。
三、慢性鼻窦炎慢性鼻窦炎一般即指慢性化脓性鼻窦炎，是鼻窦粘膜慢性化脓性炎症，其中以慢性上颌窦炎最多，常与慢性筛窦炎合并存在，多因急性化脓性鼻窦炎未得到及时合理地治疗迁延而致。感染、变应性鼻炎也是其主要原因。近年来，鼻道复合体的病变引起鼻窦引流障碍被引起广泛重视，并因此开展了功能性鼻内窥镜下的鼻窦炎手术。
1、主要症状为脓涕、鼻塞、头痛(常表现为钝痛或头部沉重感，白天重，夜间轻)、痰多、异物感或咽干痛等，有时可有耳鸣、耳聋，病程超过6-8周，如果病程较短，可能为急性或者亚急性鼻窦炎。
2、一般的治疗包括呋麻液滴鼻、抗菌素及上颌窦穿刺冲洗术等。
3、如果一般治疗效果欠佳。应进行详细的鼻内窥镜下鼻腔检查或者鼻窦CT检查，主要了解有无影响鼻窦引流的病变。左侧的CT摄片示双侧上颌窦的炎症，并有液平。
4、手术治疗，包括去除除病因的手术，(如高位鼻中隔偏曲行鼻中隔矫正术；对肥大或息肉样变的中鼻甲，可行中鼻甲部分切除术，若有鼻息肉则行鼻息肉摘除术)、上颌窦根治术。
5、目前较流行的手术方法为功能性鼻内窥镜手术。此方法手术损伤小，符合正常生理解剖，效果较好。如有可能尽量行此手术。
四、腺样体肥大腺样体肥大(adenoidal hypertrophy)系咽扁桃体增生。儿童腺样体肥大常属生理性，婴儿出生时鼻咽部即有淋巴组织，并随年龄而增生，6岁时即达最大程度，以后逐渐退化，若其影响全身健康或邻近器官者，才称腺样体肥大。
一、病因儿童时期易患急性鼻炎、急性扁桃体炎及流行性感冒等，若反复发作，腺样体可迅速增生肥大，致加重鼻阻塞，阻碍鼻腔引流，鼻炎鼻窦炎分泌物又刺激腺样体使之继续增生，形成互为因果的恶性循环。多见于儿童，常与慢性扁桃体炎合并存在。
二、治疗现状手术切除腺样体，可在扁桃体手术时同时切除，或单独进行，不宜手术者可考虑放射疗法。
五、鼻息肉一、鼻息肉的发病原因鼻息肉是一种常见病，成年人的发病率在1％-2％左右。根据临床观察，有内源性支气管哮喘的病人鼻息肉的发病率为30％，有阿司匹林不耐受(支气管型)的病人息肉发病率高达50％。鼻息肉的病因迄今不明，计有感染、变态反应、创伤、化学刺激、代谢性疾病、精神因素等学说。
鼻息肉的治疗比较困难，手术治疗易复发，复发率高达15％-20％。其药物治疗通常采用各种类固醇药物，但采用类固醇药物后，会引起对类固醇药物的依赖性。这些原因使得鼻息肉的研究与治疗日益受到重视，发现新的治疗鼻息肉的药物，使之有效，同时不产生依赖性，成为人们关注的焦点。
从组织病理学来说，鼻息肉是鼻腔或鼻窦内灰白色、阻塞性块状组织，含有水肿的液体，起源于鼻腔的完整表层上皮，多为两侧和多发性。组织学分类80％-90％为嗜酸细胞性息肉，是以嗜酸细胞增多为特征的炎性细胞浸润，其它的炎性细胞有肥大细胞、巨嗜细胞、浆细胞和淋巴细胞等。合并支气管哮喘和阿司匹林敏感的鼻息肉属于嗜酸细胞性。在合并纤维囊性变、Kartagener’s综合症(纤毛运动障碍)以及上颌窦后鼻孔息肉是以嗜中性粒细胞增多为特征。
根据临床与病理表现分析，变态反应可能是鼻息肉的病因。鼻息肉的形成是由于多种原因或未知原因的刺激导致鼻粘膜表层损伤、上皮脱落，使成纤维细胞增殖并分泌细胞因子，促进肥大细胞分化和生长，肥大细胞在非特异性因素刺激下发生脱颗粒反映，引起炎性介质的释放和嗜酸细胞浸润，组织胺、LTC4、LTB4等介质增多，造成渗出和水肿；嗜酸细胞释放的MBP、ECP等破坏鼻粘膜血管的神经，使血管通透性增加，进一步加重了炎症反应。由于持续的炎症反应，形成息肉。
另一方面，由于鼻腔粘膜炎性细胞浸润、水肿，压力增加，造成上皮破裂，固有层从缺损处突出，周围的粘膜延续生长，脱出的组织表层上皮细胞化生，形成息肉蒂部，血管长入，并建立血管蒂，腺体被拉长，长入息肉中，形长管状腺体，在炎性反应和重力的作用下，息肉不断增大。
二、鼻息肉的治疗现状鼻息肉的现代治疗主张采用糖皮质激素与手术治疗相结合的方法。
(一)手术治疗原则对于小的单发息肉摘除较为简单，对于多发的和复发的息肉应采用较广泛的手术，目前采用的功能性鼻内窥镜手术(FES)较为测定，可将每个暴露的筛房清除干净。对于多次复发的息肉，主张进行广泛的筛窦和部分蝶窦切除术。也可选择性地采用YAG激光切除鼻息肉，出血少，病人痛苦轻，但不适用与严重的顽固性鼻息肉患者。
对伴有支气管哮喘和阿司匹林敏感的患者也主张行彻底的鼻息肉切除术，手术不仅不会引起和加重哮喘，而且由于手术清除了鼻腔和鼻窦的病灶，恢复了正常的鼻通气功能而使哮喘病情明显好转。但是合并哮喘的病人手术后复发率较高，而且手术不能改变病人对阿司匹林的敏感性和气道的高反应性，因此手术后应进行糖皮质激素治疗。
(二)糖皮质激素治疗近年来，大量的资料证明糖皮质激素在鼻息肉的治疗中有显著的疗效。因为鼻息肉是鼻腔的持续性炎症性疾病，任何彻底的手术均不能将鼻息肉的病因清除，只有采用糖皮质激素和手术联合治疗，才能延缓和防止息肉的复发。
目前采取的治疗原则是，对于初发的较小的息肉，单纯采用鼻内喷入糖皮质激素治疗，便可使息肉缩小或消失；对于较大的息肉，可加用口服、肌注或下鼻甲粘膜下注射等全身用药，采用鼻内局部喷药作维持治疗，可使部分病人免除手术治疗；对严重的病例，应在接受糖皮质激素治疗后手术，并于手术后坚持一年以上的鼻局部吸入治疗，虽然不能完全阻止复发，但可在较长时间内避免复发。常用的鼻喷剂有丙酸倍氯米松(BDP，beclomethason dipropionate，商品名Beconase)、丁地去炎松(budesonide，商品名Rhinocort)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate，商品名Flonase)、丙炎松(triamcinolone acetonide，商品名Nasacort)、9-去氟肤轻松(flunisolide，商品名Rhinalar)、醋酸曲安缩松等，局部用药不影响鼻腔纤毛系统的功能，但都需要长期用药，虽然有报道即使观察至5年也无副作用发；但也有很多文献报道，持续局部使用糖皮质激素可引起咽部真菌感染。对于有类固醇使用禁忌症者，如骨质疏松、消化性溃疡、严重高血压、糖尿病、精神科疾病、癫痫、青光眼、白内障等，不能使用皮质类固醇治疗鼻息肉。
也有报道采用塞替派(thiotepa)于手术后辅助治疗鼻息肉的报道。塞替派是抗肿瘤药，参与机体的免疫反应，抑制免疫过程的诱导期及增殖期，抑制细胞增殖及变态反应，有减轻充血、阻止再生的作用(新药与临床，1996；15(5)318)。
六、噻苯咪唑噻苯咪唑，英文通用名称Thiabendazole；一般名称噻苯咪唑、噻苯达唑、噻苯哒唑、噻苯嗪、噻苯唑、噻唑苯咪、Thiabendazole、Mintezol、Tiabendazole、Tiabendazolum；化学名2-(4′-噻唑基)-苯井咪唑。本品为广谱抗蠕虫药，对粪类圆线虫、蛲虫、钩虫、蛔虫、旋毛线虫等均有作用。本品作用机制不明，可能是抑制虫体的延胡索酸还原酶。通过抑制粪类圆线虫微管的形成，而抑制其胆碱酶分泌，低浓度时对幼虫有杀灭作用。对旋毛虫感染的猪肉中的蚴也可杀灭。本品能使旋毛虫发育和移行幼虫数减少，对肠道中此虫的雌性成虫亦有效，但对包囊中幼虫无效。体外试验浓度1μg/mL时即能阻止蛔虫卵胚胎发育。口服后迅速由胃肠道吸收，也可从皮肤表面及眼睛吸收。服药1-2小时后血药浓度达峰值。本品在体内代谢成5-羟噻苯咪唑，主要以葡萄醛酸或硫酸结合形式由尿中排出，在48小时内排出90％左右，其余部分由粪便排出。也可由乳汁分泌。迄今，国内外都尚未见任何将噻苯咪唑用于治疗过敏性鼻炎、慢性鼻炎、慢性鼻窦炎、腺样体肥大、鼻息肉或防止鼻息肉复发的报道或文献记载。

发明内容
本发明的目的在于提供一种将噻苯咪唑作为单独的有效成分或与其它药物一起配成复方，制成鼻腔给药的剂型，这些剂型包括，但不限于滴鼻剂、喷雾剂、气雾剂、粉雾剂和鼻腔凝胶剂。所述的滴鼻剂、喷雾剂、气雾剂、粉雾剂和鼻腔凝胶剂，均符合《中华人民共和国药典》(2005年版二部)关于滴鼻剂、喷雾剂和气雾剂的定义。本发明所述的鼻腔凝胶剂，为喷鼻剂的一中，系指在喷鼻剂中加入能增加药液粘度的辅料，使药液能更好地粘附于鼻粘膜上，从而使有药物能从药液中缓慢或持续释放。所述的能增加药液粘度的辅料，包括，但不限于各种规格或类型的卡泊普(Carbopol)、各种规格或类型的羟甲基纤维素、各种规格或类型的羟乙基纤维素、各种规格或类型的羟丙甲纤维素等。
本发明的另一目的是，所述的用噻苯咪唑或用含噻苯咪唑的复方制成的滴鼻剂、喷雾剂、气雾剂、粉雾剂和鼻腔凝胶剂的适应症，包括，但不限于以下病症过敏性鼻炎、慢性鼻炎、慢性鼻窦炎、腺样体肥大、鼻息肉和鼻息肉病、咽炎、气管炎和支气管炎。所述的过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、慢性鼻炎、腺样体肥大、鼻息肉和鼻息肉病、咽炎、气管炎和支气管炎，是本领域的技术人员所熟知的，现代的医学书籍中有其准确的定义。
本发明的有益效果是，使用本发明所述的用噻苯咪唑或用含噻苯咪唑的复方制成的滴鼻剂、喷雾剂、气雾剂、粉雾剂和鼻腔凝胶剂，对于过敏性鼻炎患者，直接鼻腔给药，可有效地缓解相关的症状；对于咽炎、气管炎和支气管炎患者，直接鼻腔给药，可以缓解炎症症状；对于慢性鼻窦炎患者，直接鼻腔给药，可有效地缓解相关的症状；对于慢性鼻炎患者，直接鼻腔给药，可有效地缓解相关的症状，噻苯咪唑鼻腔凝胶剂治疗慢性鼻炎的有效率高，疗效高于0.25％氯霉素麻黄素液；对于腺样体肥大患者，直接鼻腔给药，可有效地使肥大的腺样体缩小，可以缓解相关的症状；对于鼻息肉或鼻息肉病患者，直接鼻腔给药，可有效地使大的鼻息肉缩小，使小的鼻息肉消失；或于鼻息肉切除术后给药，可阻止鼻息肉的复发，采用噻苯咪唑治疗鼻息肉，其疗效与丙酸倍氯米松喷雾剂相似或稍好于丙酸倍氯米松喷雾剂。
具体实施例方式
通过以下实施例对本发明的噻苯咪唑滴鼻剂、喷雾剂、气雾剂和粉雾剂治疗过敏性鼻炎、慢性鼻炎、慢性鼻窦炎、腺样体肥大、咽炎、气管炎和支气管炎的应用进行描述。需说明的是，下述实施例只是用来说明而非限制本发明，本领域技术人员所熟知的通过其他给药途径将噻苯咪唑用于治疗过敏性鼻炎、慢性鼻炎、慢性鼻窦炎、腺样体肥大、鼻息肉或鼻息肉病、咽炎、气管炎和支气管炎的技术均在本发明的范围内。
实施例1噻苯咪唑鼻腔喷雾剂的制备在万级环境中，将噻苯咪唑溶于生理盐水，制备成1mg/ml的溶液，加入洁尔灭，使洁尔灭的浓度为0.02％。将此药液灌装于鼻腔喷雾剂瓶中，拧上喷雾阀即得噻苯咪唑鼻腔喷雾剂。
实施例2噻苯咪唑鼻腔气雾剂的制备在万级环境中，将噻苯咪唑溶于生理盐水，制备成1mg/ml的溶液，加入洁尔灭，使洁尔灭的浓度为0.02％。将此药液灌装于鼻腔气雾剂瓶中，加入抛射剂，装上气雾阀，即得噻苯咪唑鼻腔气雾剂。
实施例3噻苯咪唑鼻腔粉雾剂的制备在万级环境中，将噻苯咪唑20mg、羟丙基纤维素(HPC)980mg、氯苄烷铵0.1mg共混合，得到均一的噻苯咪唑为1μg/mg的粉体，粉体粒径应为30～150μm，充填入硬胶囊内，得鼻腔给药噻苯咪唑粉雾剂。使用时经鼻用粉雾装置喷入给药。
实施例4噻苯咪唑滴鼻剂的制备在万级环境中，将噻苯咪唑溶于生理盐水，制备成1mg/ml的溶液，加入洁尔灭，使洁尔灭的浓度为0.02％。将此药液灌装于滴鼻剂瓶中，即得噻苯咪唑滴鼻剂。
实施例5采用卡泊普制备噻苯咪唑鼻腔凝胶剂称取卡泊普940(Carbopol940)2g；取100ml 80℃左右的无菌蒸馏水；边搅拌边向热水中加入卡泊普，全部加入卡泊普后，持续搅拌12h。待温度降低后，加入100mg噻苯咪唑，再加入适量防腐剂，再搅拌30min后，及得噻苯咪唑凝胶，分装到鼻腔喷雾剂瓶中或滴鼻剂瓶中，即得噻苯咪唑鼻腔凝胶剂。
实施例6采用羟甲基纤维素制备噻苯咪唑鼻腔凝胶剂称取羟甲基纤维素2g；取100ml 80℃左右的无菌蒸馏水；边搅拌边向热水中加入羟甲基纤维素，全部加入羟甲基纤维素后，持续搅拌12h。待温度降低后，加入100mg噻苯咪唑，再加入适量防腐剂，再搅拌30min后，即得噻苯咪唑凝胶，分装到鼻腔喷雾剂瓶中或滴鼻剂瓶中，即得噻苯咪唑鼻腔凝胶剂。
实施例7采用羟乙基纤维素制备噻苯咪唑鼻腔凝胶剂称取羟乙基纤维素2g；取100ml 80℃左右的无菌蒸馏水；边搅拌边向热水中加入羟乙基纤维素，全部加入羟乙基纤维素后，持续搅拌12h。待温度降低后，加入100mg噻苯咪唑，再加入适量防腐剂，再搅拌30min后，即得噻苯咪唑凝胶，分装到鼻腔喷雾剂瓶中或滴鼻剂瓶中，即得噻苯咪唑鼻腔凝胶剂。
实施例8采用羟丙甲纤维素制备噻苯咪唑鼻腔凝胶剂称取羟丙甲纤维素2g；取100ml 80℃左右的无菌蒸馏水；边搅拌边向热水中加入羟丙甲纤维素，全部加入羟丙甲纤维素后，持续搅拌12h。待温度降低后，加入100mg噻苯咪唑，再加入适量防腐剂，再搅拌30min后，即得噻苯咪唑凝胶，分装到鼻腔喷雾剂瓶中或滴鼻剂瓶中，即得噻苯咪唑鼻腔凝胶剂。
实施例9使用噻苯咪唑喷雾剂治疗过敏性鼻炎噻苯咪唑治疗过敏性鼻炎15例，取得了显著的临床效果。门诊就诊的过敏性鼻炎15例，均符合过敏性鼻炎诊断标准，其中男10例，女5例，平均年龄27岁(14～46岁)。
方法 采用噻苯咪唑喷雾剂治疗，每天鼻腔给药喷二次，疗程为10天，期间禁用其他抗过敏药物及各种类型的滴鼻剂。观察患者鼻痒、流涕、鼻塞和喷嚏等症状，以10天以内各症状消失为显效，症状部分缓解为有效，症状无改善为无效。
结果 显效10例，有效4例，无效1例，显效率为66.7％。
实施例10使用噻苯咪唑气雾剂治疗过敏性鼻炎个案某女，23岁，主诉鼻塞，嗅觉明显减退，鼻痒，打喷嚏，流清水涕反复发作，诊断为过敏性鼻炎，使用“实施例2”所述的噻苯咪唑气雾剂行鼻局部吸入治疗，连续用药5天，症状消失。
实施例11使用噻苯咪唑粉雾剂治疗过敏性鼻炎个案一女性，43岁，诊断为过敏性鼻炎，用“实施例3”所述的噻苯咪唑粉雾剂治疗，每天一次，持续5天，从用药第2天起，症状逐日减轻。继续用药，10天后复查，症状完全消失。
实施例12使用噻苯咪唑滴鼻剂治疗过敏性鼻炎个案某男，30岁。因鼻塞、流涕、喷嚏、鼻痒3年余，来医院门诊检查，诊断为过敏性鼻炎。既往曾服过多种抗过敏药物均未奏效。用“实施例4”所述的噻苯咪唑滴鼻剂治疗，每天一次，持续5天，临床症状在用药后第1天明显减轻，第4天症状完全消失。然后连续用药5天，随访观察10天，未见复发。
实施例13使用噻苯咪唑喷雾剂治疗慢性鼻炎噻苯咪唑治疗慢性鼻炎20例，取得了显著的临床效果。
一般资料 门诊病例20例，其中男12例，女8例；年龄16～44岁，平均27岁。患者病程13个月至12年。慢性单纯性鼻炎7例，慢性肥厚性鼻炎13例。所有病例均曾接受药物治疗，3例曾接受冷冻治疗，3例曾接受激光治疗，4例曾接受下鼻甲药物注射，药物不详。
治疗方法 患者采用“实施例1”所述的噻苯咪唑喷雾剂治疗，每天鼻腔给药喷二次，疗程均为15天，期间禁用其他抗炎药物及其他类型的滴鼻剂。
疗效评价标准 以末次随访时检查情况为标准。痊愈鼻塞症状完全消失，鼻腔完全恢复通气，鼻分泌物及嗅觉亦有改善，下鼻甲明显缩小。好转鼻塞明显改善，仅在上呼吸道感染或侧卧时有轻微鼻塞现象，下鼻甲较治疗前有不同程度缩小。无效随访时间内鼻塞无改善，下鼻甲无改变。
结果 两组治疗后1周、2周、1个月及3个月分别随访4次，以后不定期随访。随访时间长者9个月，最短者1个月，平均随访4个月。
慢性单纯性鼻炎7例(痊愈2例，好转4例，无效1例)；有慢性肥厚性鼻炎13例(痊愈4例，好转9例，无效2例)。
实施例14使用噻苯咪唑气雾剂治疗慢性鼻炎个案某男，33岁，患慢性鼻炎6年，头痛、头晕、鼻塞，感冒时症状更加严重，使用“实施例2”所述的噻苯咪唑气雾剂治疗，12天后症状消失。随访30天，未见复发。以后除感冒时再无鼻炎症状。
实施例15使用噻苯咪唑粉雾剂治疗慢性鼻炎个案某女，45岁，因患感冒治疗不及时造成慢性鼻炎，鼻塞、流鼻涕，夜晚不能用鼻呼吸，只能用口呼吸。用“实施例3”所述的噻苯咪唑粉雾剂治疗，每天一次，持续15天，鼻塞的症状全部消失，治疗2周后，慢性鼻炎症状全部消失。
实施例16使用噻苯咪唑滴鼻剂治疗慢性鼻炎个案某男，33岁，慢性鼻烟病史6年，鼻塞，头晕头痛，用“实施例4”所述的噻苯咪唑滴鼻剂行滴鼻治疗，每天一次，持续15天，从用药第5天起，症状逐日减轻。继续同法使用噻苯咪唑滴鼻剂，10天后复查，症状完全消失。
实施例17使用噻苯咪唑鼻腔喷雾剂治疗慢性鼻窦炎10例患者中，男5例，女5例；年龄15～43岁；病程4月～1年。其中上颌窦炎3例，额窦炎4例，筛窦炎3例。症状均有鼻塞、流黄浊涕、头痛，或有畏寒、发热、恶心等症状。五官科检查鼻粘膜充血水肿，鼻腔内有脓性分泌物。X线摄片窦腔密度增高，急性期白细胞总数和中性粒细胞升高。
治疗方法 每天使用噻苯咪唑鼻腔喷雾剂喷鼻二次，持续1月。
结果 治愈(症状消失，X线鼻窦摄片无异常)2例，好转(症状明显改善，鼻腔检查粘膜充血肿胀减轻，X线鼻窦摄片明显改善)6例，无效(服药中断)2例。全部病例随访6个月，半年未复发者9例。
实施例18使用噻苯咪唑鼻腔气雾剂治疗慢性鼻窦炎重复“实施例1”所述的实验，除治疗药采用的是噻苯咪唑鼻腔气雾剂和观察的病人病情和数量不同外，病人入组标准、治疗方案、疗效判断标准均同“实施例1”，实验结果与“实施例1”类似。
实施例19使用噻苯咪唑鼻腔粉雾剂治疗慢性鼻窦炎个案一位44岁妇女，确诊为慢性鼻窦炎，用噻苯咪唑鼻腔粉雾剂治疗，每天给药一次，持续15天，症状明显改善。
实施例20使用噻苯咪唑滴鼻剂治疗慢性鼻窦炎个案一位成年女性，脓涕、鼻塞、头痛，诊断为慢性鼻窦炎，用“实施例4”所述的噻苯咪唑滴鼻剂治疗，每天二次，持续25天，鼻塞、头痛明显缓解，脓涕减少。
实施例21使用噻苯咪唑鼻腔喷雾剂治疗腺样体肥大个案一小儿，女，4岁，睡眠有鼾声，诊断为腺样体肥大，拟手术切除腺样体。其父母对手术有疑虑，试用噻苯咪唑鼻腔喷雾剂，每日鼻腔给药2次，15日后，鼾声消失，到医院复诊，腺样体明显缩小。
实施例22使用噻苯咪唑鼻腔气雾剂治疗腺样体肥大一小儿，男，6岁，诊断为腺样体肥大，用噻苯咪唑鼻腔气雾剂个案，每日给药1次，20日后，鼾声消失，到医院复诊，腺样体明显缩小。
实施例23使用噻苯咪唑粉雾剂治疗腺样体肥大个案一小儿，男，4岁，睡眠有鼾声，鼻涕分泌多，诊断为腺样体肥大，用噻苯咪唑鼻腔粉雾剂，每日给药1次，15日后，鼾声消失、鼻涕分泌减少，到医院复诊，腺样体明显缩小。
实施例24使用噻苯咪唑滴鼻剂治疗腺样体肥大个案一位6岁女孩，确诊腺样体肥大，用噻苯咪唑鼻腔治疗，每天给药一次，持续15天，症状明显改善。
实施例25使用噻苯咪唑喷雾剂治疗鼻息肉(1)病例和方法未经手术和皮质类固醇治疗鼻息肉初诊病例，共22例。
鼻息肉大小的判断参照Johansen等的方法[Johansen LV，et al.Clin Otolaryngol，1993；18524]，经前鼻镜观察，以鼻甲为参照物记分。鼻息肉未超过中鼻甲缘者记0.5分，超过中鼻甲缘未达下鼻甲上缘者记1分，超过下鼻甲上缘未达下缘者记2分，达到下缘者记3分。减少1.5分为显效，1分为有效。
鼻塞程度按轻、中、重度3分法记录，减少2分为显效，1分为有效。
22例鼻息肉患者中男12例，女10例。平均年龄45岁(25～57岁)。其中有哮喘史者4例(女2例，男2例)，对阿司匹林(止痛片)过敏者3例(男性)，鼻息肉达3分者5例，2分者9例，1分者8例。重度鼻塞8例，中度鼻塞12例，轻度鼻塞2例。
将患者随机分为治疗组(12例)和对照组(10例)，治疗组含鼻息肉3分者3例，2分者5例，1分者4例，重度鼻塞5例，中度鼻塞5例，轻度鼻塞2例；对照组含鼻息肉3分者2例，2分者4例，1分者4例，重度鼻塞3例，中度鼻塞7例。对照组采用丙酸倍氯米松喷雾剂治疗，每天鼻腔给药喷三次，持续两周后，第三周改为每天喷二次，第四周改为每天喷一次，疗程为一个月；治疗组采用噻苯咪唑喷雾剂治疗，每天喷鼻腔给药喷一次，持续喷5天后，间隔2天不喷药，然后再每天一次喷5天，再间隔2天，如此用药一个月。
丙酸倍氯米松喷雾剂中，丙酸倍氯米松的剂量为50ug/0.14ml每喷；噻苯咪唑喷雾剂中，噻苯咪唑的剂量为70ug/0.14ml每喷。
于用药两周和用药一个月后复查，观察鼻息肉大小、记分变化、鼻塞减轻程度以及有无副作用发生等。
(2)结果鼻息肉大小记分的改变对照组在治疗一月后，鼻息肉均见明显回缩，其中3分者治疗结束后鼻息肉已越过鼻内孔，1分者有1例鼻息肉消失。治疗组鼻息肉也都明显回缩，3分者3例在治疗结束时均回缩至下鼻甲上缘，2分者有3例、1分者有2例鼻息肉消失。
鼻塞症状的改善治疗组和对照组中患者的鼻塞症状均有不同程度的改善。治疗组的5例重度鼻塞中，有4例用药1个月后嗅觉有所恢复；对照组的3例重度鼻塞中有1例用药1个月后嗅觉有所恢复。治疗组中鼻塞改善不明显者2例，对照组中鼻塞改善不明显者1例。
(3)结论对于鼻息肉的药物治疗，国外多采用皮质类固醇的鼻腔喷雾或气雾治疗。采用噻苯咪唑喷雾剂，其疗效与丙酸倍氯米松喷雾剂相似或稍好于丙酸倍氯米松喷雾剂。
实施例26使用噻苯咪唑气雾剂治疗鼻息肉重复“实施例25”所述的实验，除治疗药采用的是“实施例2”配制的噻苯米唑气雾剂和观察的病人病情和数量不同外，病人入组标准、治疗方案、疗效判断标准均同“实施例25”，实验结果与“实施例25”类似，即采用噻苯咪唑气雾剂治疗鼻息肉，其疗效与丙酸倍氯米松喷雾剂相似或稍好于丙酸倍氯米松喷雾剂。
实施例27使用噻苯咪唑粉雾剂治疗鼻息肉重复“实施例25”所述的实验，除治疗药采用的是“实施例3”配制的噻苯米唑粉雾剂、观察的病人病情和数量不同外，病人入组标准、治疗方案、疗效判断标准均同“实施例25”，实验结果与“实施例25”类似，即采用噻苯咪唑粉雾剂治疗鼻息肉，其疗效与丙酸倍氯米松喷雾剂相似或稍好于丙酸倍氯米松喷雾剂。
实施例28使用噻苯咪唑滴鼻剂治疗鼻息肉重复“实施例25”所述的实验，除治疗药采用的是“实施例4”配制的噻苯米唑滴鼻剂、用药方法为将喷雾剂的每喷改为每次滴鼻和观察的病人病情和数量不同外，病人入组标准、治疗方案、疗效判断标准均同“实施例25”，实验结果与“实施例25”类似，即采用噻苯咪唑滴鼻剂治疗鼻息肉，其疗效与丙酸倍氯米松喷雾剂相似或稍好于丙酸倍氯米松喷雾剂。
实施例29使用噻苯咪唑喷雾剂治疗鼻息肉复发个案一位55岁妇女，确诊为多发性鼻息肉，采用功能性鼻内窥镜手术将每个暴露的筛房息肉切除，术后30天，鼻息肉复发，用“实施例1”所述的噻苯咪唑喷雾剂治疗，每天一次，30天后，复查，复发的鼻息肉变小。继续同法使用噻苯咪唑喷雾剂，20天后复查，鼻息肉消失。
实施例30使用噻苯咪唑气雾剂治疗鼻息肉复发个案一位成年男性，鼻息肉手术后复发，用“实施例2”所述的噻苯咪唑气雾剂行鼻局部吸入治疗，每天一次，持续30天，复查，复发的鼻息肉变小。继续同法使用噻苯咪唑喷雾剂，20天后复查，鼻息肉基本消失。
实施例31使用噻苯咪唑粉雾剂治疗鼻息肉复发个案一位成年女性，鼻息肉手术后复发，用“实施例3”所述的噻苯咪唑粉雾剂行鼻局部吸入治疗，每天一次，持30天，复查，鼻息肉基本消失。
实施例32使用噻苯咪唑滴鼻剂治疗鼻息肉复发个案一位成年男性，鼻息肉手术后复发，用“实施例4”所述的噻苯咪唑滴鼻剂行滴鼻治疗，每天一次，持续30天，复查，复发的鼻息肉变小。
实施例33使用噻苯咪唑鼻腔凝胶剂治疗过敏性鼻炎个案某女，32岁。鼻塞、流涕、喷嚏、鼻痒6年余，诊断为过敏性鼻炎。既往曾服过多种抗过敏药物均未奏效。用“实施例29”所述的噻苯咪唑鼻腔凝胶剂治疗，每天给药一次，持续5天，临床症状在用药后第2天明显减轻，第4天症状完全消失。然后连续用药5天，随访观察10天，未见复发。
实施例34使用噻苯咪唑鼻腔凝胶剂治疗过敏性鼻炎个案某女，28岁，患过敏性鼻炎5年，鼻塞，嗅觉明显减退，鼻痒，打喷嚏，流清水涕反复发作。曾用各种抗过敏药，效果均不佳。使用“实施例30”所述的噻苯咪唑鼻腔凝胶剂治疗，连续用药10天，症状消失。
实施例35使用噻苯咪唑鼻腔凝胶剂治疗慢性鼻炎噻苯咪唑鼻腔凝胶剂治疗慢性鼻炎20例，取得了显著的临床效果。
一般资料 门诊病例30例，其中男14例，女16例；年龄21～54岁，平均32岁。患者病程13个月至5年。慢性单纯性鼻炎12例，慢性肥厚性鼻炎18例。所有病例均曾接受其他药物治疗。
治疗方法 患者随机分为噻苯咪唑治疗组(18例，其中慢性单纯性鼻炎6例，慢性肥厚性鼻炎12例)和对照组(12例，其中慢性单纯性鼻炎5例，慢性肥厚性鼻炎7例)。噻苯咪唑治疗组，采用噻苯咪唑鼻腔凝胶剂治疗，每天鼻腔给药喷二次，剂量为100ug/0.1ml每喷。对照组用0.25％氯霉素麻黄素液，滴鼻或喷入鼻腔，每日三次，每次3～5滴。两组疗程均为4周，期间禁用其他抗炎药物及其他类型的滴鼻剂。
疗效评价标准 以末次随访时检查情况为标准。痊愈鼻塞症状完全消失，鼻腔完全恢复通气，鼻分泌物及嗅觉亦有改善，下鼻甲明显缩小。好转鼻塞明显改善，仅在上呼吸道感染或侧卧时有轻微鼻塞现象，下鼻甲较治疗前有不同程度缩小。无效随访时间内鼻塞无改善，下鼻甲无改变。
结果 两组治疗后1周、2周、1个月及3个月分别随访4次，以后不定期随访。随访时间长者9个月，最短者1个月，平均随访4个月。
噻苯咪唑治疗组20例患者中，有慢性单纯性鼻炎7例(痊愈4例，好转3例，总有效率100％)；有慢性肥厚性鼻炎13例(痊愈5例，好转7例，无效1例，总有效率92.3％)。
0.25％氯霉素麻黄素液对照组12例患者中，有慢性单纯性鼻炎5例(痊愈1例，好转2例，无效2例，总有效率60％)；有慢性肥厚性鼻炎7例(痊愈0例，好转5例，无效2例，总有效率71.4％)。
因此，噻苯咪唑治疗慢性鼻炎的有效率高，疗效高于0.25％氯霉素麻黄素液。
实施例36使用噻苯咪唑鼻腔凝胶剂治疗慢性鼻炎个案某男，34岁，患慢性鼻炎8年，头痛、头晕、鼻塞，使用噻苯咪唑鼻腔凝胶剂行鼻局部吸入治疗，15天后症状消失。随访观察30天，未见复发。以后除感冒时再无鼻炎症状。
实施例37使用噻苯咪唑鼻腔凝胶剂治疗慢性鼻窦炎15例患者中，男6例，女9例；年龄12～49岁；病程4月～3年。其中上颌窦炎5例，额窦炎3例，筛窦炎7例。症状均有鼻塞、流黄浊涕、头痛，或有畏寒、发热、恶心等症状。五官科检查鼻粘膜充血水肿，鼻腔内有脓性分泌物。X线摄片窦腔密度增高，急性期白细胞总数和中性粒细胞升高。
治疗方法 每天使用噻苯咪唑鼻腔凝胶剂喷鼻二次，持续1月。
结果 治愈(症状消失，X线鼻窦摄片无异常)9例，好转(症状明显改善，鼻腔检查粘膜充血肿胀减轻，X线鼻窦摄片明显改善)5例，无效(服药中断)1例。全部病例随访3个月～1年，半年未复发者12例。
实施例38使用噻苯咪唑鼻腔凝胶剂治疗腺样体肥大个案一小儿，女，6岁，常有上呼吸道感染，鼻涕分泌多，睡眠有鼾声，诊断为腺样体肥大，使用噻苯咪唑鼻腔凝胶剂，每日鼻腔给药2次，25日后，鼾声消失，语音较疗前明显清晰，鼻涕分泌亦明显减少，到医院复诊，腺样体明显缩小。
实施例39使用噻苯咪唑鼻腔凝胶剂治疗鼻息肉(1)病例和方法鼻息肉大小的判断参照Johansen等的方法[Johansen LV，et al.Clin Otolaryngol，1993；18524]，经前鼻镜观察，以鼻甲为参照物记分。鼻息肉未超过中鼻甲缘者记0.5分，超过中鼻甲缘未达下鼻甲上缘者记1分，超过下鼻甲上缘未达下缘者记2分，达到下缘者记3分。减少1.5分为显效，1分为有效。
鼻塞程度按轻、中、重度3分法记录，减少2分为显效，1分为有效。
20例鼻息肉患者中男14例，女6例。平均年龄33岁(25～41岁)。鼻息肉达3分者5例，2分者10例，1分者5例。重度鼻塞7例，中度鼻塞10例，轻度鼻塞3例。
将患者随机分为治疗组(10例)和对照组(10例)，治疗组含鼻息肉3分者3例，2分者5例，1分者2例，重度鼻塞3例，中度鼻塞5例，轻度鼻塞2例；对照组含鼻息肉3分者2例，2分者5例，1分者3例，重度鼻塞3例，中度鼻塞5例，轻度鼻塞2例。对照组采用丙酸倍氯米松喷雾剂治疗，每天鼻腔给药喷三次，持续两周后，第三周改为每天喷二次，第四周改为每天喷一次，疗程为一个月；治疗组采用噻苯咪唑鼻腔凝胶剂治疗，每天喷鼻腔给药喷一次，持续用药一个月。
丙酸倍氯米松喷雾剂中，丙酸倍氯米松的剂量为50ug/0.14ml每喷；噻苯咪唑鼻腔凝胶剂中，噻苯咪唑的剂量为100ug/0.1ml每喷。
于用药两周和用药一个月后复查，观察鼻息肉大小、记分变化、鼻塞减轻程度以及有无副作用发生等。
(2)结果鼻息肉大小记分的改变对照组在治疗一月后，鼻息肉均见明显回缩，其中3分者治疗结束后鼻息肉已越过鼻内孔，1分者有2例鼻息肉消失。治疗组鼻息肉也都明显回缩，3分者3例在治疗结束时均回缩至下鼻甲上缘，2分者有2例、1分者有3例鼻息肉消失。
鼻塞症状的改善治疗组和对照组中患者的鼻塞症状均有不同程度的改善。治疗组的2例重度鼻塞中，有2例用药1个月后嗅觉有所恢复；对照组的3例重度鼻塞中有2例用药1个月后嗅觉有所恢复。治疗组中度鼻塞改善不明显者2例，对照组中度鼻塞改善不明显者3例。
(3)结论对于鼻息肉的药物治疗，国外多采用皮质类固醇的鼻腔喷雾或气雾治疗。采用噻苯咪唑鼻腔凝胶剂，其疗效与丙酸倍氯米松喷雾剂相似或稍好于丙酸倍氯米松喷雾剂。
实施例40使用噻苯咪唑鼻腔凝胶剂治疗鼻息肉复发个案一位42岁男性，确诊多发性鼻息肉，鼻内窥镜手术切除息肉，术后40天，鼻息肉复发，再次摘除复发的息肉。再过40天后复查，鼻息肉又复发。此时改用噻苯咪唑鼻腔凝胶剂行鼻局部给药治疗，每天一次，持续一月，复发的鼻息肉变小。继续一月后复查，鼻息肉消失。
权利要求
1.噻苯咪唑在制备治疗过敏性鼻炎、慢性鼻炎、慢性鼻窦炎、腺样体肥大、鼻息肉和鼻息肉病的药物中的应用。
2.噻苯咪唑在用作治疗过敏性鼻炎、慢性鼻炎、慢性鼻窦炎、腺样体肥大、鼻息肉和鼻息肉病的经鼻腔途径给药的滴鼻剂、喷雾剂、粉雾剂、气雾剂和鼻腔凝胶剂的生产中的应用。
3.噻苯咪唑在用作鼻息肉手术治疗、激光治疗等外科治疗后防止鼻息若复发的经鼻腔途径给药的的滴鼻剂、喷雾剂、粉雾剂、气雾剂和鼻腔凝胶剂的生产中的应用。
全文摘要
本发明涉及使用噻苯咪唑的滴鼻剂、喷雾剂、气雾剂、粉雾剂和鼻腔凝胶剂治疗过敏性鼻炎、慢性鼻炎、慢性鼻窦炎、腺样体肥大、鼻息肉和鼻息肉病，还用于在手术治疗、激光治疗等手段治疗鼻息肉后防止鼻息肉复发。
文档编号A61P11/02GK1911226SQ20061008843
公开日2007年2月14日 申请日期2006年8月23日 优先权日2006年8月23日
发明者郑文婕, 王鹤尧 申请人:江苏先声药物研究有限公司