专利名称：沙棘果油在制备促男性精子生成及男女不育症药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明属于植物提取物的药物应用，用于调治男女性生殖功能障碍。 既可促男性精子生成、防止男性生精子细胞萎縮凋亡，也可促女性卵 泡生成、促卵子成熟。可用于治疗男女性不育症。
背景技术：
随着社会的进步与发达，人群中男性不育症的比例也在逐步上升.经2003年12月中国男科学杂志报导,将来男性不育症比例可能将高于12-16% 以上.男性不育症比例上升，说明了男性的生殖能力出现了衰退现象，这与 社会环境的竞争(心理压力)、环境污染以及自身习惯(睡眠少，抽烟,饮酒过 量，运动少)都有着直接的关联.外界因素的剌激常常可导致男性内分泌的 失调，是男性不育症的诱因之一.不育症的主要临床病状是男性生精细胞萎 縮或凋亡，精子数量少甚或无,精子活动能力差,精巢重量轻等.临床上的治 疗方法多依据生精细胞功能、生精子能力(水平)与不育症的病因关系和 患者的生殖激素水平和精液质量等指标来选择。如国外Schwarz stein采 用猪下丘脑分离出的天然IO肽氨基酸制剂治疗男性不育。或采用人促性腺 激素药物等，可有一些效果。性机能衰退则主要与性腺功能减退或性腺功 能低下有关。临床常用的方法是激素治疗，以促进男性化发育及获得性功 能。但对生育功能或生精子不起作用。还有抗雌激素药物治疗等。总之， 男性由于外环境因素导致内分泌失调引起的生精细胞凋亡(少精子)、不育 症，单纯用雄激素或抗雌激素类药物都不能真正改善生精子功能，也不能 从根本上改善其生殖功能。特别是上述药物均有不同程度的副作用，可出 现抑郁、视力减退、恶心、眩晕、过敏性皮炎及脱发等。临床上亦有一些 中药制剂用于辅助性治疗不育症(促生精子)。常用的有补肾益脑片(2005 年版药典收载)。但真正从形态学上能证实有促进精子细胞生成的药物至今 少有报导。与男性生殖障碍相同的是女性生殖功能障碍如不育症、卵泡发 育不良等也存在类似问题。 发明内容本发明的目的是要克服现有中西药物治疗方法的不足，提供一种既可 促男性精子生成、防止男性生精子细胞萎缩凋亡，又可促女性卵泡生 成、促卵子成熟的药物，可用于治疗男、女性不育症。为此,本发明提出沙棘果油和/或全果实油在制备促男性精子生成、阻止 生精细胞凋亡或促女性卵泡生成、促卵子成熟及男女不育症药物中的应用。 可治疗无精子,少精子(生精细胞凋亡.)或卵泡发育不良等症。试验表明沙棘全果实油单味药、沙棘果油单味药以及二者按任意比例 混合的制剂都能获得较好效果。其中以沙棘全果实油的混合成分效果最佳。 本发明所说的沙棘全果实油是指全果实(包括果肉、种子、果皮)以有机 溶剂提取的混和油(主要成分是脂肪酸混合物)。一般用有机溶剂氯仿、正己脘等，在温度30-70"C、压力0. 3MPa-l. 0MPa下从干燥粉碎的全沙棘果 实中萃取制得。沙棘果油是指从沙棘植物鲜果中提取的果汁油或免加热法 从果泥(鲜果压出果汁后的新鲜果实渣子)中经物理离心分离提取的果油。 物理法提取的果汁油和果泥油成分相近，在本发明中具有类似治疗效果。 二者可按任意比例混合使用，均属果油的范畴。为便于口服和携带，可制备成软胶襄、口服液及固体硬胶襄等多种剂型。单独的沙棘果油、全果实油及二者的各种泡合配方经动物药效学证实: 具有调节生殖内分泌的明显功能，可通过调节多受体而间接调节生殖内分泌功能，具有促精子生成i:增加生精细胞数量、促精子生成和活力增强)并阻止生精细胞萎缩或凋亡的效果，进而可治疗许多男性不育症。还可提高男 性的性机能。
具体实施方式
本实验采用SD老齡雄性大鼠27只，(30月龄)，青齡大鼠8只(4月 龄)。随机分组为老龄空白组、甲基睾丸组、葡萄糖酸钙组、沙棘果油组、 空白靑龄组。配制成等溶积液体，在同样的环境下分别给受试动物灌服适 当药物1.5 8克/公斤。人体试验1.5"8克/70公斤。详细内容从略。 以下试验采用沙棘全果实油，大鼠，3克/公斤。 药效形态学结果一、睾丸和附睾组织药效形态学试验 (说明以下A、 B、 D组均有老龄雄性大鼠(30月龄)睾丸、附睾组织结 构照片;C组有青龄雄性大鼠(4月龄)睾丸、副睾组织结构照片;E组有沙棘全果实油服药组老龄雄性鼠睾丸、副睾组织结构照片供参考，未附，可根据 需要随时奉上)(一)A组一老龄雄性大鼠空白对照组1、 睾丸组织6块，其中3例睾丸白膜增厚，曲细精管的生精细胞不同 程度减少，部分生精上皮细胞低矮，呈单层排列；部分曲细精管变小、基 底膜增厚，局部间质变宽，呈现萎縮改变。少数曲细精管生精细胞明显变 性，管腔内精子显著减少。睾丸间质内未见结缔组织增生及炎细胞浸润。 另外3块睾丸组织结构基本正常。2、 附睾组织7块，附睾管上皮呈单层低柱状，腺腔较大，部分腺腔内 含有大量精子。部分附睾管上皮为纤毛柱状上皮。少数附睾间质轻度局限 性增生，但未见炎细胞浸润。多数附睾间质未见纤维组织增生和炎细胞浸 润。输出管很少见到。(空白组织结构照片A1-A2，未附)(二) B组一服甲基睾丸酮雄性老龄组1、 睾丸组织6块，其中有3块睾丸组织的曲细精管内各级生精细胞不 同程度减少，细胞小，低矮，部分曲细精管变小。少数曲细精管生精细胞 明显变性，细胞肿胀，胞浆疏松淡染呈空网状结构。管腔内精子明显减少； 白膜明显增厚；睾丸间质内未见结缔组织增生及炎细胞浸润。其余3块睾 丸组织结构基本正常。(服药对照组织结构照片B1-B2，未附，)。2、 附睾组织6块，组织结构基本正常。附睾管由单层低柱状上皮构成， 腔较大，部分管腔内有大量精子。部分附睾管上皮为纤毛柱状上皮，输出 管很少见到。附睾间质未见炎细胞浸润和结缔组织增生。(三) C组一雄性青年空白对照组(4月龄)1、睾丸组织8块，组织结构基本正常。曲精管内可见各级生精细胞， 其数量、形态及排列基本正常。睾丸间质内未见结缔组织增生及炎细胞浸润。2、附睾组织7块，组织结构基本正常。附睾管由单层低柱状上皮构成， 腔较大，管腔内含有大量精子。部分附睾管上皮为纤毛柱状上皮，附睾间 质未见炎细胞浸润和结缔组织增生。(空白对照青龄鼠附睾组织结构照片 C1-C2，未附)(四) D组一服葡萄糖酸钙雄性老龄大鼠组1、 睾丸组织7块，其中4例睾丸组织结构基本正常，曲精管内可见各 级生精细胞，其数量、形态及排列基本正常，睾丸间质内未见结缔组织增 生及炎细胞浸润。另外3块曲细精管的生精细胞不同程度减少，其中一例 生精细胞几乎消失；部分细胞坏死， 一例睾丸的间质细胞灶状增生，间质 小动脉明显增厚，管壁结构不清楚，血管周围结缔组织增生伴炎细胞侵润， 白膜阶段性增厚。2、 附睾组织7块，组织结构基本正常。部分附睾管内的亮细胞增生较 为明显，腔内精子较少。部分睾丸管上皮为纤毛柱状上皮，间质未见炎细 胞浸润和结缔组织增生。(葡萄糖酸钙雄性老龄大鼠睾丸，附睾组织结构照 片D1-D2-D3,未附)。(五) E组-沙棘全果实油老龄雄性大鼠供试药组1、 睾丸组织7块，结构基本正常。曲精管内可见各级生精细胞，其数 量和形态及排列基本正常，睾丸间质内未见结缔组织增生及炎细胞浸润。 (沙棘全果实油老龄雄性大鼠睾丸组织结构照片El,未附)2、 附睾组织7块，少数附睾亮细胞轻度增多，上皮结构基本正常，管 腔内有大量的精子。部分附睾管上皮为纤毛柱状上皮，间质未见纤维结缔 组织增生和炎细胞浸润.(与青龄鼠同，未附照片)二、促生精子及阻止细胞凋亡试验结果上述研究结果显示，沙棘全果实油药物组的效果大大优于老年雄性大 鼠空白对照组、甲基睾丸酮对照组和葡萄糖酸钙对照组。该组的药效作用 近同于青龄鼠组的功效。实验研究证实1、沙棘全果实油可阻止老年大鼠 生精细胞的萎縮和凋亡，并具有使老年雄鼠向青年鼠机能态方向发展的功 能.2、沙棘全果实油具有保护老年雄性鼠生精细胞功能及促精子生成,促精 子活力的功能。3.上述研究结果显示1)老龄空白对照鼠睾丸及附睾生精
细胞坏死变性达50°/。，且该组老龄鼠的肾间质均有灶状炎症.(见A3); 2)对 照组单纯服甲基睾丸酮后约占50%比例的老龄鼠出现生精细胞障碍，即单纯 雄激素是不能够促精子生成的。3)补钙老龄鼠结果显示老龄鼠单纯补钙， 会导致生精子细胞的损伤以及生精子细胞坏死和生精子细胞消亡,且可导致 肾脏细胞的坏死。4)沙棘全果实油服药老龄鼠的药效作用近同于青龄组， 无论对睾丸和副睾的作用都与青龄老鼠相似，能修复老龄鼠的肾脏功能，而 且与青龄鼠肾脏结构组织完全相同(见￡2).比较研究显示:沙棘全果实油药 效作用不是直接作用在生殖靶器官上发挥作用，而是药物在体内发挥信使物 的整体调节功能的作用。三、人体疗效的观察(100例)将沙棘全果实油作为临床治疗男性不育症的药物，对于精子数量少或无者，可提高精子活动力，提高精巢重量，改变男性肾虚体弱病状，达到促生精和促精活力的作用，收到显著效果。方法: 每曰服用6克沙棘全果实油，临床上不育症受试者中46%获得生育能力。 另外58名受试者自感性机能明显改善者有33人，性生活次数平均增加约 20%,性生活质量普遍提高。其余人也有一定程度改善。仅9人无感觉。 连续服用3年以上，未发现任何副作用。属精简、安全的药物。本研究以沙棘全果实油同处方另设计对雌性老龄鼠(22月龄)的实验。(对照试验组:青龄4月龄大鼠，更年康用药老龄鼠组，老龄鼠空白对照组，雌二醇老龄鼠组，沙棘果油用药老龄鼠组)结果如下 组织学观察 1、卵巢青龄鼠卵巢中可见多数不同发育阶段的卵泡，并见表面突起的大小不等 的黄体，黄体细胞结构正常。空白老龄对照组卵巢基本结构与青龄鼠组相似，但各级卵泡数量明显减少， 可见黄体和白体，细胞结构正常。雌二醇组与老龄鼠空白对照组比较，各级卵泡数目明显增多，尤其大的生长 卵泡多见，但黄体数目较青龄鼠比较明显减少。沙棘果油组与老龄鼠空白组比较，各级卵泡数目增多，大的卵泡增多，但不如 雌二醇组多.卵泡闭锁后形成的间质腺有所增多。黄体数及其细胞结构与青 龄老鼠对照组相似。2、子宫青龄鼠组子宫内膜上皮为单层柱状，固有层厚，含有单个或成堆的子宫腺， 固有层中见有许多嗜酸性细胞；肌层多分二层，外膜薄。 老龄空白对照组子宫内膜和子宫壁厚度与青龄鼠比较变薄，固有层中子宫 腺较少，亦可见嗜酸性细胞，各结构成分与青龄鼠组相似。 雌二醇组与青龄鼠组比较，子宫增粗，子宫壁，子宫内膜及子宫肌层均明 显增厚，子宫腔扩大，子宫腺增多，像腔扩大而不规则。沙棘全果实油老龄鼠组，经服药后与青龄鼠比较，可见到子宫壁明显 增厚，子宫腺增多，固有层中可见到与青龄鼠相同有较多的嗜酸性细胞， 腺腔较规则。以上试验结果均有实物照片，需要时可随时附上。以上研究证实各类沙棘油确可使老龄雌鼠生殖功能向青龄老鼠方向 转化。另外本发明对改善女性生殖功能有同样相同的功效，可明显促进女 性卵泡生成并具有促卵子成熟的功能，因此可达到改善、治疗妇女生殖功 能障碍、提髙妇女生育功能的能力。有关沙棘果油及与全果实油的混合制剂对雌雄性大鼠及男女性的试验 数据，都证明有良好效果，不再赘述。除沙棘全果实油外，沙棘果油以及二者的混合制剂都能获得类似效果。 此外沙棘植物的叶子及其它提取物，如根、茎等，经试验也有一定疗效。 均属本发明的保护范围。限于篇幅，不可能一一赘述。有关的进一步详细 药理作用及药效研究资料均可随时附上，供参考。总之，本发明不仅具有促精子生成的功能，而且还具有促卵泡生成及 促卵子成熟的功能。具有使老龄鼠生殖功能向青龄化方向转化的趋势。确 是促精子生成，保养卵巢，促卵泡生成，治疗男女性不育、不孕症的有效 药物。本专利是在对沙棘植物有效成分研究的基础上，发现其的又一新医药 用途。
沙棘植物属胡颓子科，落叶灌木或小乔木。本发明所用的沙棘种属为中国沙棘(Hippophae rhamnoides L sinesp sinensis Rousi)， 一般分布在西 北、东北、甘肃、山西及内蒙等省区。沙棘果油的提取工艺，采用物理萃取法。其方法是将沙棘鲜果置于平板压汁机中压榨，汁液通过灌式过滤器，连续加压精滤4次， 最后加压进入乳酯式离心机进行分离，即可得到沙棘果油。沙棘全果实油，果泥油，叶子油等的制备，也均采用常规方法可制得， 专业人士皆能实施，不赘述。迄今为止，国内外尚无采用沙棘果油或全果实油治疗男性生精细胞萎 缩以及性机能退行性变化引起的生精细胞减少、睾丸增殖功能衰退的药物 文献报导。市场上似还没有较理想的防止老年男性生精细胞萎縮或机能退 行性变化的药物。对女性也是同样。利用本发明制备的沙棘软胶囊剂型， 经验证确可治疗男女不育症及保护性机能退行性衰老疾病。属精简、安全 的药物。是医药领域有价值的新发明，为国内外首次发现和揭示。
权利要求
1、沙棘果油和/或沙棘全果实油在制备促男性精子生成、阻止生精细胞凋亡或促女性卵泡生成、促卵子成熟及男女不育症药物中的应用。
2、 如权利要求1所述的沙棘果油在制备促男性精子生成、阻止生精细 胞凋亡或促女性卵泡生成、促卵子成熟及男女不育症药物中的应用,其特征 在于所说的沙棘果油是由果汁油和/或果泥油组成。
3、 如权利要求1所述的沙棘全果实油在制备促男性精子生成、阻止生 精细胞凋亡或促女性卵泡生成、促卵子成熟及男女不育症药物中的应用，其 特征在于所说的沙棘全果实油包括果汁油、果泥油和种子油。
全文摘要
沙棘果油和/或全果实油在制备促男性精子生成、阻止生精细胞凋亡或促女性卵泡生成、促卵子成熟及男女不育症药物中的应用。服用该制剂可使肾虚体弱及各种慢性疾病状态恢复到健康态，更为显效的是具有促男性精子生成及保护生精细胞数量，阻止生精细胞萎缩凋亡的功能。可显著增加精子数量和运动能力，增加精巢重量。同时具有促女性卵泡生成和促卵子成熟的功能。因而可作为临床治疗男女不育、不孕症的药物。与其它药物相比，该药物成分简单，属于靶器官激动剂，具有第二信使物的可逆自主性调节功能。属疗效高、安全、精简的药物。
文档编号A61K36/185GK101156879SQ20061010536
公开日2008年4月9日 申请日期2006年12月30日 优先权日2006年12月30日
发明者魏霞蓁 申请人:曾 智