专利名称：一种清热解毒中药的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种清热解毒中药制剂，特别是用人工牛黄，大黄，黄芩，知母，水牛角，野菊花，桔梗，甘草等中药制成的中药制剂。
背景技术：
本发明的处方与牛黄解毒片近似，是牛黄解毒片的升级换代产品。牛黄解毒丸、黄解毒片等属于限临床常用的中成药之一，牛黄解毒片在中成药清热解毒剂中最具代表性，原始处方出自明代王肯堂《证治准绳·幼科》集三，原名为牛黄解毒丸，原来为治疗胎毒疮疖及一切疮疡的药物，处方为牛黄、金银花、甘草等。经加减改制为牛黄解毒片。《中国药典》1995年版、2000年、2005年版均收有载。其功能主治为清热解毒。用于火热内盛，咽喉肿痛，牙龈肿痛，口舌生疮，目赤肿痛。临床应用广泛，疗效显著，但在临床应用中出现了较多的不良反应和毒副作用，经过检索130篇，其中不良反应的报道占到了1/2。其中，主要是砷中毒、过敏、休克，出血等多个方面。为了减少其不良反应和毒副作用，本发明根据中医药理论和临床用药经验对原处方进行了修改和完善，发现具有较好的的临床疗效。
为此，本发明提供一种疗效确切、安全方便、副作用小、价格低廉的纯中药复方药物。
发明内容
本发明提供一种清热解毒中药制剂，该制剂是人工牛黄，大黄，黄芩，知母，水牛角，野菊花，桔梗，甘草等中药制成的。
本发明的中药制剂具有清热泻火、解毒消肿。用于火毒内盛，火热上攻所致的咽喉红肿疼痛、牙龈红肿疼痛、大便秘结、发热、口渴、腹胀、舌红，脉数，急性咽炎和牙周病(牙龈炎和牙周炎)见上述证候者。
本发明的中药制剂，其处方组成如下人工牛黄2.5-10g 大黄50-400g黄芩75-300g知母75-300g水牛角50-200g野菊花50-200g 桔梗50-200g甘草25-100g
最优选的处方组成如下人工牛黄5g 大黄200g黄芩150g知母150g水牛角100g 野菊花100g 桔梗100g甘草50g以上组成中，重量是以生药计算的，以上组成可制成药物制剂1000剂，所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成胶囊制剂1000粒，片剂1000片，颗粒剂1000克，口服液1000ml等。
以上组成，若以克为单位，可制成50-1000次服用剂量的制剂，如作为片剂，制成1000片，每次服用剂量可以是1-20片，共可服用50-1000次。如作为颗粒剂，制成125袋，每次服用1-2袋，共可服用62.5-125次。
以上组成是按重量份作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。
以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，如重症或轻症，肥胖或瘦小的病人，可以相应调整组成的量的配比，增加或减少不超过100％，药效不变。
以上组成中的单味中药，尤其是臣药和佐药，也可以被适当的具有相同药性的中药替换，替换后的中药制剂其药物作用不变。
本发明的中药制剂，是通过将上述配方组成的中药原料经过提取或其他方式加工，制成药物活性物质，随后，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成的。所述活性物质可以通过分别提取中药原料得到，也可以通过共同提取中药原料得到，也可以通过其他方式得到，如通过粉碎、压榨、煅烧、研磨、过筛、渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、层析等方法得到、这些活性物质可以是浸膏形式的物质，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根据制剂的不同需要决定制成不同的浓度。
本发明的中药制剂中的药物活性物质，其在制剂中所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余为药物可接受的载体。本发明的药物制剂，以单位剂量形式存在，所述单位剂量形式是指制剂的单位，如片剂的每片，胶囊的每粒胶囊，口服液的每瓶，颗粒剂每袋等。
本发明的中药制剂可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。本发明的制剂，优选的是口服剂型，如胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等。最优选的是胶囊剂。
本发明的中药制剂，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。
适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。
口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。
对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。
本发明的中药制剂，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明的制剂在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日服三次，每次1-20剂，如1-20袋或粒或片。
本发明的中药制剂可以通过以下方法制备。
黄芩、知母、水牛角、野菊花、桔梗、甘草等六味加水提取，煎液滤过，浓缩，加入乙醇使沉淀，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，干燥，粉碎，与大黄粉和人工牛黄粉混合，得到药物活性成分。
具体可以是以上八味，取大黄粉碎成细粉；黄芩、知母、水牛角、野菊花、桔梗、甘草等六味加水提取两次，每次1.5小时，第一次加11倍量水，第二次加9倍量水，煎液滤过，滤液合并，减压浓缩至1∶1(药材∶药液)(相对密度为1.05，60℃测)，放冷至40℃以下，缓缓加入95％乙醇使含醇量达到70％，充分搅拌，静置18小时，滤过，滤液减压(-0.085Mpa，70～80℃)回收乙醇至无醇味，加水稀释至相对密度1.08～1.10(20℃)，喷雾干燥(进风温度170℃，出风温度80℃)，得喷干粉，加入上述大黄细粉和人工牛黄粉，得到药物活性成分，该成分单独或与药物可接受的载体混合，用现有制剂成型技术，制成本发明的中药制剂。
对于本发明的片剂制剂，具体可以采用以下方法制备以上八味，取大黄粉碎成细粉；黄芩、知母、水牛角、野菊花、桔梗、甘草等六味加水提取两次，每次1.5小时，第一次加11倍量水，第二次加9倍量水，煎液滤过，滤液合并，减压浓缩至1∶1(药材∶药液)(相对密度为1.05，60℃测)，放冷至40℃以下，缓缓加入95％乙醇使含醇量达到70％，充分搅拌，静置18小时，滤过，滤液减压(-0.085Mpa，70～80℃)回收乙醇至无醇味，加水稀释至相对密度1.08～1.10(20℃)，喷雾干燥(进风温度170℃，出风温度80℃)，得喷干粉，加入上述大黄细粉和人工牛黄粉，适量糊精，混匀，干法制粒(滚压法，20～60目)，压片(0.35g/片)，包成黄色的欧巴代薄膜衣(用量为素片的3.0％)，分装，即得。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果。
实验药物为本发明实施例1方法制备的药物，在此命名为牛黄清热解毒片。
1、体外抑菌试验[1]试管法牛黄清热解毒片对标准金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和临床分离肺炎双球菌、表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、科代葡萄球菌、中葡萄球菌、溶葡萄球菌、人葡萄球菌、变形杆菌具有较好的抑菌作用，MIC在12.5mg(生药量，下同)/ml-50mg/ml之间，提示牛黄清热解毒片具有较好的体外抑菌作用。
平板法牛黄清热解毒片对标准金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和临床分离金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌、科代葡萄球菌、肺炎克雷氏菌、溶葡萄球菌、中葡萄球菌、变形杆菌、人葡萄球菌、奇变杆菌具有较好的抑菌作用，MIC在12.5mg/ml-50mg/ml之间，提示牛黄清热解毒片具有较好的体外抑菌作用。
2、体内抗菌试验[1]牛黄清热解毒片中剂量组和大剂量组可减少金黄色葡萄球菌感染小鼠死亡数，并可延长感染小鼠的存活天数；与模型组比较具有显著性差异(P＜0.05)，提示牛黄清热解毒片对金黄色葡萄球菌感染小鼠具有明显的保护作用。
牛黄清热解毒片中剂量组和大剂量组可延长肺炎双球菌感染小鼠的存活天数，与模型组比较具有显著性差异(P＜0.05)，减少金黄色葡萄球菌感染小鼠死亡数，但无统计学意义。提示牛黄清热解毒片对肺炎双球菌感染小鼠具有一定的保护作用。
3、体内抗病毒试验[1]牛黄清热解毒片大剂量组可明显延长甲型流感病毒感染小鼠存活天数，减少感染小鼠死亡率。与病毒对照组比较具有显著性差异(P＜0.05)。中剂量组可延长感染小鼠存活天数，提示牛黄清热解毒片对甲型流感病毒感染小鼠具有一定的保护作用。
牛黄清热解毒片大剂量组能明显降低甲型流感病毒感染小鼠的肺指数值，与病毒对照组比较具显著性差异(P＜0.05)，肺指数抑制率分别为25.62％。病理组织学检查，甲型流感病毒感染复制小鼠肺部感染性疾病，可造形成各种程度的化脓性支气管炎，小叶性肺炎、肺泡炎及间质性肺炎，严重者可有肺脓肿和肺出血，牛黄清热解毒片具有抗甲型流感病毒所致肺部感染疾病的作用。抗甲型流感病毒效果以牛黄清热解毒片高剂量组效果更为明显。提示牛黄清热解毒片对甲型流感病毒所致肺部感染疾病有一定治疗作用。
牛黄清热解毒片大剂量组可明显延长乙型流感病毒感染小鼠存活天数，减少死亡数，中剂量组可明显延长乙型流感病毒感染小鼠存活天数，与病毒对照组比较具有显著性差异(P＜0.05，)提示牛黄清热解毒片对乙型流感病毒感染小鼠有较好的保护作用[4]牛黄清热解毒片中剂量组和大剂量组可明显降低乙型流感病毒感染小鼠的肺指数值，肺指数抑制率分别为23.03％和28.19％。病理组织学检查，乙型流感病毒感染复制小鼠肺部感染性疾病，可造形成各种程度的化脓性支气管炎，小叶性肺炎、肺泡炎及肺脓肿，严重者可有灶性肺出血。牛黄清热解毒片具有抗乙型流感病毒所致肺部感染疾病的作用。抗乙型流感病毒效果以牛黄清热解毒片高剂量组效果最为显著。提示牛黄清热解毒片对乙型流感病毒所致肺部感染疾病有一定治疗作用。
4.抗炎试验结果①牛黄清热解毒片中、大剂量组可降低二甲苯所致小鼠耳廓肿胀度，与模型组比较有明显差异(P＜0.05，P＜0.01)。
②牛黄清热解毒片中、大剂量组可降低醋酸所致小鼠腹腔洗出液的光密度值，与模型组比较有明显差异(P＜0.05，P＜0.01)。
以上实验提示牛黄清热解毒片具有一定的抗炎作用。
5.解热试验结果①牛黄清热解毒片大剂量组可降低干酵母所致大鼠体温升高，与模型组比较有明显差异(P＜0.05)。
②牛黄清热解毒片大剂量组可降低内毒素所致家兔体温升高，与模型组比较有明显差异(P＜0.05，P＜0.01)。
以上实验提示牛黄清热解毒片具有一定解热作用。
6.镇痛试验结果①牛黄清热解毒片小、中、大三个剂量组对醋酸所致小鼠扭体反应无明显保护作用，与模型组比较(P＞0.05)。
②牛黄清热解毒片小、中、大三个剂量组对小鼠的痛阈值无明显影响，与模型组比较(P＞0.05)。
以上实验提示牛黄清热解毒片对化学性、物理性刺激无明显镇痛作用。
综上所述牛黄清热解毒片具有较好的抗菌、抗病毒、抗炎和解热作用。
同时本发明药物经过毒性实验，显示副作用低。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1处方人工牛黄5g大黄200g黄芩150g知母150g水牛角100g野菊花100g 桔梗100g甘草50g制备工艺以上八味，取大黄粉碎成细粉；黄芩、知母、水牛角、野菊花、桔梗、甘草等六味加水提取两次，每次1.5小时，第一次加11倍量水，第二次加9倍量水，煎液滤过，滤液合并，减压浓缩至1∶1(药材∶药液)(相对密度为1.05，60℃测)，放冷至40℃以下，缓缓加入95％乙醇使含醇量达到70％，充分搅拌，静置18小时，滤过，滤液减压(-0.085Mpa，70~80℃)回收乙醇至无醇味，加水稀释至相对密度1.08~1.10(20℃)，喷雾干燥(进风温度170℃，出风温度80℃)，得喷干粉，加入上述大黄细粉和人工牛黄粉，适量糊精，混匀，干法制粒(滚压法，20～60目)，压片(1000片)，包成黄色的欧巴代薄膜衣(用量为素片的3.0％)，分装，即得。
实施例2处方人工牛黄10g 大黄400g 黄芩300g知母300g水牛角200g野菊花200g 桔梗200g甘草100g制备工艺以上八味，取大黄粉碎成细粉；黄芩、知母、水牛角、野菊花、桔梗、甘草等六味加水提取两次，每次1.5小时，第一次加11倍量水，第二次加9倍量水，煎液滤过，滤液合并，减压浓缩至1∶1(药材∶药液)(相对密度为1.05，60℃测)，放冷至40℃以下，缓缓加入95％乙醇使含醇量达到70％，充分搅拌，静置18小时，滤过，滤液减压(-0.085Mpa，70~80℃)回收乙醇至无醇味，加水稀释至相对密度1.08~1.10(20℃)，喷雾干燥(进风温度170℃，出风温度80℃)，得喷干粉，加入上述大黄细粉和人工牛黄粉，适量糊精，混匀，干法制粒(滚压法，20～60目)，压片(1000片)，包成黄色的欧巴代薄膜衣(用量为素片的3.0％)，分装，即得。
实施例3处方人工牛黄2.5g 大黄50g黄芩75g知母75g水牛角50g 野菊花50g 桔梗50g甘草25g制备工艺以上八味，取大黄粉碎成细粉；黄芩、知母、水牛角、野菊花、桔梗、甘草等六味加水提取两次，每次1.5小时，第一次加11倍量水，第二次加9倍量水，煎液滤过，滤液合并，减压浓缩至1∶1(药材∶药液)(相对密度为1.05，60℃测)，放冷至40℃以下，缓缓加入95％乙醇使含醇量达到70％，充分搅拌，静置18小时，滤过，滤液减压(-0.085Mpa，70~80℃)回收乙醇至无醇味，加水稀释至相对密度1.08~1.10(20℃)，喷雾干燥(进风温度170℃，出风温度80℃)，得喷干粉，加入上述大黄细粉和人工牛黄粉，适量糊精，混匀，干法制粒(滚压法，20～60目)，压片(1000片)，包成黄色的欧巴代薄膜衣(用量为素片的3.0％)，分装，即得。
实施例4处方人工牛黄5g大黄200g黄芩150g知母150g水牛角100g野菊花100g 桔梗100g甘草50g制备工艺以上八味，取大黄粉碎成细粉；黄芩、知母、水牛角、野菊花、桔梗、甘草等六味加水提取两次，每次1.5小时，第一次加11倍量水，第二次加9倍量水，煎液滤过，滤液合并，减压浓缩至1∶1(药材∶药液)(相对密度为1.05，60℃测)，放冷至40℃以下，缓缓加入95％乙醇使含醇量达到70％，充分搅拌，静置18小时，滤过，滤液减压(-0.085Mpa，70~80℃)回收乙醇至无醇味，加水稀释至相对密度1.08~1.10(20℃)，喷雾干燥(进风温度170℃，出风温度80℃)，得喷干粉，加入上述大黄细粉和人工牛黄粉，适量糊精，混匀，干法制粒(滚压法，20～60目)，装胶囊1000粒。
实施例5处方人工牛黄5g大黄200g黄芩150g知母150g水牛角100g野菊花100g 桔梗100g甘草50g制备工艺以上八味，取大黄粉碎成细粉；黄芩、知母、水牛角、野菊花、桔梗、甘草等六味加水提取两次，每次1.5小时，第一次加11倍量水，第二次加9倍量水，煎液滤过，滤液合并，减压浓缩至1∶1(药材∶药液)(相对密度为1.05，60℃测)，放冷至40℃以下，缓缓加入95％乙醇使含醇量达到70％，充分搅拌，静置18小时，滤过，滤液减压(-0.085Mpa，70~80℃)回收乙醇至无醇味，加水稀释至相对密度1.08~1.10(20℃)，喷雾干燥(进风温度170℃，出风温度80℃)，得喷干粉，加入上述大黄细粉和人工牛黄粉，适量蔗糖，糊精，混匀，干法制粒(滚压法，20～60目)，制成颗粒剂1000g。
实施例6处方人工牛黄5g大黄200g黄芩150g知母150g水牛角100g野菊花100g 桔梗100g甘草50g制备工艺以上八味，取大黄粉碎成细粉；黄芩、知母、水牛角、野菊花、桔梗、甘草等六味加水提取两次，每次1.5小时，第一次加11倍量水，第二次加9倍量水，煎液滤过，滤液合并，减压浓缩至1∶1(药材∶药液)(相对密度为1.05，60℃测)，放冷至40℃以下，缓缓加入95％乙醇使含醇量达到70％，充分搅拌，静置18小时，滤过，滤液减压(-0.085Mpa，70~80℃)回收乙醇至无醇味，加水稀释至相对密度1.08~1.10(20℃)，喷雾干燥(进风温度170℃，出风温度80℃)，得喷干粉，加入上述大黄细粉和人工牛黄粉，适量蜂蜜，淀粉，糊精，混匀，制成丸剂1000g。
权利要求
1.一种清热解毒中药制剂，其特征在于，由以下配比的中药原料制成人工牛黄2.5-10g 大黄50-400g黄芩75-300g知母75-300g水牛角50-200g野菊花50-200g 桔梗50-200g甘草25-100g。
2.权利要求1的中药制剂，其特征在于，由以下配比的中药原料制成人工牛黄5g 大黄200g黄芩150g知母150g水牛角100g 野菊花100g 桔梗100g甘草50g。
3.权利要求1的中药制剂，其特征在于，选自片剂、胶囊剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、栓剂、膏剂、滴丸剂或贴剂。
4.权利要求1的中药制剂，是片剂。
5.权利要求1的中药制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤黄芩、知母、水牛角、野菊花、桔梗、甘草等六味加水提取，煎液滤过，浓缩，加入乙醇使沉淀，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，干燥，粉碎，与大黄粉和人工牛黄粉混合，得到药物活性成分；该成分单独或与药物可接受的载体混合制成本发明的中药制剂。
6.权利要求5的中药制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤大黄粉碎成细粉；黄芩、知母、水牛角、野菊花、桔梗、甘草加水提取两次，每次1.5小时，第一次加11倍量水，第二次加9倍量水，煎液滤过，滤液合并，减压浓缩至1∶1，放冷至40℃以下，缓缓加入95％乙醇使含醇量达到70％，充分搅拌，静置18小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，加水稀释至相对密度1.08～1.10，喷雾干燥，得喷干粉，加入上述大黄细粉和人工牛黄粉，得到药物活性成分，该成分单独或与药物可接受的载体混合，用现有制剂成型技术，制成本发明的中药制剂。
7.权利要求1的药物制剂在制备清热解毒的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种清热解毒中药制剂，特别是用人工牛黄，大黄，黄芩，知母，水牛角，野菊花，桔梗，甘草等中药制成的中药制剂。
文档编号A61K9/16GK1943706SQ200610114020
公开日2007年4月11日 申请日期2006年10月25日 优先权日2006年10月25日
发明者李琪 申请人:北京天力正元医药技术开发有限公司