专利名称：：地奈德环糊精包合物及其制备方法地奈德环糊精包合物及其制备方法
技术领域：
-本发明涉及地奈德的环糊精包合物。本发明还涉及所述地奈德包合物及其制剂的制备方法。
背景技术：
：-地奈德(desonide)为糖皮质激素类药物，其化学名称是11e，21-二羟基-16a,17-[(l-甲基亚乙基)-二氧]孕甾-l,4-二烯-3，20-二酮。地奈德外用可治疗多种皮肤疾病。如接触性皮炎、湿疹等变态反应性皮肤病；银屑病、玫瑰糠疹、扁平苔藓等红斑鳞屑性皮肤病；物理因素所致的皮肤病；瘙痒性皮肤病；皮肤血管炎等。但地奈德易分解，水溶液和光照条件下尤其容易分解。含地奈德的外用制剂在保质期内主药含量下降较快，影响产品的稳定性。因此通过改变地奈德的理化性质解决其易分解问题，是保证地奈德制剂稳定性的关键技术。
发明内容本发明的目的是提供一种化学稳定性较高的地奈德制剂。为达到上述目的，本发明以环糊精为主体分子、地奈德为客体分子，采用分子包合技术，将地奈德分子包合在环糊精分子的空腔内形成分子包合物，并用此包合物制成外用制剂。包合物中地奈德与环糊精的分子比为2:11:10，优选1:11:5。所述环糊精包括环糊精及其衍生物，选自a-环糊精、卩-环糊精、Y-环糊精、羟乙基-卩-环糊精、羟丙基-p-环糊精、二羟丙基-卩-环糊精、甲基-p-环糊精、葡萄糖环糊精、麦芽糖环糊精、羧甲基环糊精或磺烷基环糊精。优选a-环糊精、卩-环糊精、？环糊精或羟丙基-卩-环糊精。所述地奈德还包括其盐，如盐酸盐，以及其水合物等药物可接受的形式。包合物的制备方法包括以下歩骤1)将环糊精溶于水制成饱和溶液2)将地奈德用乙醇溶解，缓慢加入到环糊精溶液中；3)搅拌或超声包合上述溶液30min2h，滤出固体物，用乙醇洗涤后干燥。环糊精为环状低聚糖化合物，具有环状结构，其立体结构是上窄下宽两端开口环状中空圆筒形。空洞外部和入口处富有亲水性，空洞内部由碳一氢键和醚键构成，即C(3)、C(5)上的CH-和葡萄糖苷结合的O原子排列在空洞内部，呈疏水性，非极性客分子能坚固地以疏水键与主分子空洞中疏水键相互作用形成包合物。因此环糊精可将一些分子量大小适宜的药物包合入其环状结构中，形成"分子胶囊"，从而可显著改变药物的理化性质、改善药物制剂质量、降低原药的毒副作用、提高疗效。环糊精及其衍生物在水溶液中与药物有机分子形成包合物时，电子云密度较高的环糊精疏水空腔对药物客分子产生电子云微拢，使客体的紫外吸收光谱谱峰位移或增强。紫外吸收的相对变化即反映出药物客体和环糊精的包合情况。详见实施例1。用本发明提供的地奈德环糊精包合物可以制备治疗变态反应性、红斑鳞屑性、感染性、遗传及角化性等皮肤病的药物。地奈德环糊精包合物与未包合的地奈德比较具有以下优点1.地奈德包合物稳定性提高将地奈德包合物经强光照射稳定性试验，考察10天后未见药物含量下降、分解，固体外观无变化。详见实施例8。2.地奈德包合物的制剂稳定性提高地奈德包合物制成的不同含量的外用制剂与未包合的地奈德制成的相应制剂进行了比较实验。在30土2i:、湿度65%±5%加速试验条件下，加速实验6个月时，包合物制成的乳膏中药物几乎未见含量下降和分解变质；而未包合地奈德乳膏中药物含量下降了11.5%，降解产物增加了2.7倍。详见实施例14。图1是地奈德原料药紫外吸收图谱；图2是P-环糊精紫外吸收图谱；图3是P-环糊精与地奈德包合物紫外吸收图谱；图4是e-环糊精与地奈德物理混合物紫外吸收图谱。具体实施方式下面的实施例的配方仅用于举例说明本发明，并不以任何方式限制本发明。实施例l地荼德/0-环糊精(分子比2:1)包合物的制备将e-环糊精(e-CD)L36g加入73.5ml水配成饱和溶液，搅拌下溶解澄明；另取地奈德原料药lg，用乙醇5ml溶解后，搅拌下缓慢加入e-CD饱和溶液中，加毕超声60分钟；静置，过滤所得的沉淀物，并用乙醇洗涤，所得沉淀物在7(TC烘箱中干燥6小时，得环糊精包合物，外观为白色固体。包合物中主药含量和包封率见表2。环糊精包合物的检测1)紫外吸收实验将地奈德溶液紫外扫描得到紫外图谱；根据包合物含量，计算包合物中地奈德的含量，配制成含主药浓度与地奈德溶液浓度相同的溶液，紫外扫描，得包合物的紫外图谱；配制只含主分子P—环糊精的溶液，紫外扫描，得主分子环糊精的紫外吸收图谱；根据制备包合物时药物与环糊精的比例，制备主药与环糊精的物理混合物，再配制成与包合物浓度相同的溶液，紫外扫描，得主分子与客分子物理混合物紫外吸收图谱。各紫外吸收图谱见附图。2)地奈德含量测定用高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)湖i淀。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-甲醇-水(33:17:50)为流动相，检测波长为245nm，调节流动相使理论板数以地奈德峰计算应不低于3000，相邻杂质峰与主峰分离度应符合要求。3)地奈德有关物质检测高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-甲醇-水(33:17:50)为流动相；检测波长为245nm;理论板数按地奈德峰计算应不低于3000,相邻杂质峰与主峰的分离度应符合要求。实施例2地奈德/e-环糊精(分子比1:1)包合物的制备将e-环糊精2.72g加入147ml水配成饱和溶液，其余同实施例1。实施例3地奈德/e-环糊精包合物(分子比1:2)的制备将p-环糊精5.45g加295ml水配成饱和溶液，其余同实施例1。实施例4地奈德/e-环糊精包合物(分子比1:5)的制备取e-环糊精13.6g，加入735ml水配成饱和溶液，其余同实施例1。实施例5地奈德/e-环糊精包合物(分子比1:10)的制备取e-环糊精27.2g，加入1470ml水配成饱和溶液，其余同实施例1。实施例6地奈德/a-环糊精(分子比l:2)包合物的制备取a-环糊精(a-CYD)4.67g，加入32ml水配成饱和溶液，搅拌溶解澄明；另取地奈德原料药lg，用乙醇5ml溶解后，搅拌下加入a-CYD中，加毕搅拌2h;减压干燥，得包合物。实施例7地奈德/Y-环糊精(分子比1:2)包合物的制备取Y-环糊精(Y-CYD)6.23g,加入26.85ml水配成饱和溶液，搅拌溶解澄明；另取地奈德原料药lg，用乙醇5ml溶解后，搅拌下加入Y-CYD中，加毕搅拌30min;减压干燥，得包合物。.实施例8地奈德/羟丙基-卩-环糊精(分子比l:2)包合物的制备取羟丙基-p-环糊精(HP—P—CYD)5.53g，加入7.37ml水配成饱和溶液，其余同实施例6。表1实施例1~8实验结果统计<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>表2几种环糊精分子量<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注DS为取代度，HP-^-CYD中DS为4~9。实验例l地奈德包合物强光照射稳定性对比试验试验样品未包合的地奈德原料药，以及用该原料制备的实施例17的包合物。试验条件样品裸露于直径为120mm的培养皿中，摊成《5mm的厚层，置于4500Ix土5001x的光照箱中。考察时间分别于5、IO天取样考察，检测含量及有关物质，实验结果见表3。表345001x光照后地奈德及其分解产物含量<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注表中数据为含量(重量百分比)结论在45001x土500bc光照条件下考察10天，地奈德采用环糊精包合后，主药的光照稳定性明显提高。实施例9地奈德包合物乳膏U)的制备配方(以地奈德计，浓度为0.05%)地奈德包合物(实施例3所得)凡士林单硬脂酸甘油酯天然脂肪醇0,693g16g3g6g<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>配制方法将甘油14g、三氯叔丁醇、纯化水置水浴锅加热至758(TC，保温作为水相。将凡士林、单硬脂酸甘油酯、天然脂肪醇、液体石蜡、叔丁基对羟基茴香醚、聚烃氧40硬脂酸酯置水浴锅加热至全溶，758(TC保温作为油相。地奈德包合物用4g甘油润湿，研磨均匀，备用。搅拌下将水相倒入油相，7580'C下乳化10分钟，慢速搅拌降温至5055'C时加入地奈德环糊精包合物溶液，2g甘油润洗研钵，搅拌均匀，继续慢速搅拌至呈乳膏即可。实施例10地奈德包合物乳膏(2)的制备配方实施例5所得地奈德包合物0.612g，其余原料同实施例9，配成200g，含量为0.05%的地奈德包合物乳膏。配制方法同实施例9。实施例ll地奈德包合物乳膏(3〉的制备配方实施例6所得地奈德包合物0.795g,其余原料同实施例9，配成200g，含量为0.05%的地奈德包合物乳膏。配制方法同实施例9。实施例12地奈德包合物乳膏(4)的制备配方实施例7所得地奈德包合物0.707g，其余原料同实施例9，配成200g，含量为0.05%的地奈德包合物乳膏。配制方法同实施例9。实施例13未包合地奈德乳膏的制备配方地奈德原料药0.1g，其余原料同实施例9，配成200g，含量为0.05%的地奈德乳膏。配制方法将甘油14g、三氯叔丁醇、纯化水置水浴锅加热室7580。C，保温作为水相。将凡士林、单硬脂酸甘油酯、天然脂肪醇、液体石蜡、叔丁基对羟基茴香醚、聚烃氧40硬脂酸酯置水浴锅加热至全溶，758(TC保温作为油相。地奈德用4g甘油研磨均匀，备用。搅拌下将水相倒入油相，乃8(TC下乳化10分钟，慢速搅拌降温至5055。C时加入地奈德溶液，2g甘油润洗研钵，搅拌均匀，继续慢速搅拌至呈乳膏。实验例2地奈德包合物乳膏稳定性对比试验(加速试验)实验样品实施例913制得的乳膏实验条件采用上市铝管包装，将待试验样品置于温度30士2。C、湿度65%±5%的恒温恒湿培养箱中。考察时间分别于O、1、2、3、6月取样考察，并用高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD，具体操作见实施例l)测定样品中主药的含量和有关物质，结果见表4。实验结果加速实验6个月时，地奈德环糊精乳膏(实施例9~12)中药物几乎未见含量下降和分解变质；而未包合地奈德乳膏(实施例13)中药物含量下降了11.5%，降解产物增加了2.7倍。见下表。表4地奈德包合物乳膏稳定性试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注表中数据为含量(重量百分比)。结论地奈德经环糊精包合后，增强了化学稳定性。权利要求1.地奈德环糊精包合物，地奈德与环糊精的分子比为2∶1～1∶10。2.权利要求1所述的地奈德环糊精包合物，所述环糊精包括环糊精及其衍生物，选自a-环糊精、p-环糊精、Y-环糊精、羟乙基-p-环糊精、羟丙基-p-环糊精、二羟丙基-P-环糊精、甲基-p-环糊精、葡萄糖环糊精、麦芽糖环糊精、羧甲基环糊精或磺烷基环糊精。3.权利要求2所述的地奈德环糊精包合物，所述环糊精选自a-环糊精、(3-环糊精、Y-环糊精或羟丙基-P-环糊精。4权利要求1所述的地奈德环糊精包合物，所述地奈德还包括其盐，以及地奈德水合物。5.权利要求1所述的地奈德环糊精包合物，所述地奈德与环糊精的分子比是1:11:5。6.权利要求14中任一项所述地奈德环糊精包合物的制备方法，包括以下步骤)将环糊精溶于水制成饱和溶液；2)将地奈德用乙醇溶解，缓慢加入到环糊精溶液中；3)搅拌或超声包合上述溶液30min2h，滤出固体物，用乙醇洗涤后干燥。7.用权利要求1~5任一项所述的地奈德环糊精包合物制备治疗变态反应性、红斑鳞屑性、感染性、遗传及角化性等皮肤病药物的用途。全文摘要本发明涉及地奈德环糊精包合物及其制备方法。包合物中地奈德与环糊精的分子比为2∶1～1∶10。制备方法是将地奈德乙醇溶液加入到环糊精水溶液中进行包合。与未包合的地奈德比较，地奈德环糊精包合物及用此包合物制备的制剂的稳定性显著提高。文档编号A61K47/40GK101134108SQ20061011410公开日2008年3月5日申请日期2006年10月27日优先权日2006年10月27日发明者刘均胜,吴应纯,李永胜申请人:重庆华邦制药股份有限公司