一种含柴胡挥发油的鼻用原位凝胶剂的制作方法

专利名称：一种含柴胡挥发油的鼻用原位凝胶剂的制作方法
技术领域：
本发明属中药制剂领域，涉及一种新型的含有柴胡挥发油的鼻用制剂及其制备方法。
背景技术：
正常人的体温值稳定在37℃水平上(调定点)，但可能在一个狭小的范围内有所波动，如口腔温波动在36.0～37.0℃之间，以凌晨0～4时最低，下午5～7时最高，差异在正负1.0℃左右。若实际体温高于或低于调定点值，体温调节中枢会加强散热或通过产热活动来保持体温的正常。但当机体遇到各种病原体感染，如感冒、肺炎、伤寒、疟疾等，或者非感染性疾病，如中暑、恶性肿瘤、白血病等就会引起发热。发热的根本原因在于致热原以某种方式使调定点上移。
目前市场上的退热药品种繁多，消费需求量较大，但某些退热作用显著的西药存在严重的副作用。如安乃近，可引起颗粒细胞缺乏症和再生障碍性贫血；小儿注射安乃近，有时可引起虚脱。去痛片(含非那西丁和氨基比林)中的氨基比林已被证实有致癌作用，对肝肾均有毒性，在一些发达国家已限制或禁止使用；非那西丁对肾脏、视网膜、血红蛋白有毒性作用，“止痛药肾病”主要是由非那西丁引起，因此，国外也被限制和禁用。阿司匹林等非甾体抗炎药对胃肠道的刺激较大，可能会引起胃肠道溃疡或出血，此外，还可能发生水杨酸反应、皮疹或哮喘等不良反应。对乙酰氨基酚相对而言较为安全有效，但是，也有一定的肝脏损害，应加警惕。
相比之下，中药柴胡注射液因其有效、低毒，在退热药市场，尤其是儿童退热药市场占有一定的份额。但是，注射液给药不方便，还会引起强烈的注射疼痛，致使病人用药的顺应性较差。
鼻腔给药具有安全、有效、病人顺应性高等优点，是近年来发展的一种新的给药途径。将柴胡挥发油制成滴鼻剂或鼻腔喷雾剂，通过鼻腔给药治疗发热，既安全、便捷又疗效确切，相关的专利有“一种治疗发热的鼻腔给药制剂及其制备方法”，专利申请号为02111558.3；“一种含柴胡挥发油的鼻腔给药制剂”，专利申请号为200410066317.1；此外，还有一些复方的柴胡鼻用制剂。
但是，鼻粘膜表面含有大量的鼻纤毛及鼻黏液，它们的运动导致药物在鼻黏膜表面的滞留时间很短，常用的滴鼻剂和鼻腔喷雾剂给药后，药物在鼻腔中的的滞留时间仅为约15-30min(Adv.Drug.Del.Rev.1993.11329-347)，因此，药物尚未被完全吸收即已被清除，致使生物利用度和退热效果受到一定的影响。一些生物粘附制剂如鼻用凝胶剂虽能延长药物在鼻粘膜的滞留时间，但其粘稠度偏高，制备存在一定困难；且因其粘稠性一定程度上影响给药剂量的准确性。鉴于此，研制生物利用度高、安全性好、使用方便的新型鼻用制剂就具有较高的研究价值和临床应用前景。
原位凝胶给药系统是近年来发展的一种对环境因素敏感的新型给药系统，其以溶液状态存在，并可以溶液喷雾的形式给药，与鼻腔粘膜接触后，因环境离子强度、pH或温度的变化而发生相转变，形成凝胶。其可既融合溶液剂和凝胶剂的优点，又避免二者的不足，展现出优良的临床应用前景。

发明内容
本发明的目的是提供一种新型的含有柴胡挥发油的鼻用给药制剂，具体涉及一种具有适宜相转变特性的、能显著延长药物在鼻腔部位滞留时间的、提高药物退热效果的含柴胡挥发油的鼻用原位凝胶制剂。本发明避免了现有技术存在的不足，融合了溶液剂和凝胶剂的优点，将柴胡挥发油制备成具有环境敏感特性的鼻用原位凝胶制剂。
本发明制剂由柴胡挥发油、亲水性凝胶基质和增溶剂，以及其它药剂学上必要的辅料制成，其中柴胡挥发油的含量为0.044-4.4％，即每1ml制剂溶解柴胡挥发油0.00044-0.044g，相当于生药柴胡1-100g。优选为每1ml制剂溶解柴胡挥发油0.0022-0.011g，相当于生药柴胡5-25g。
所述的亲水凝胶基质选自离子敏感型、温度敏感型和pH敏感型的材料；增溶剂选自聚山梨酯类，聚乙二醇类，丙二醇、二乙二醇单乙基醚、聚氧乙烯醚氢化蓖麻油、甘油酯和/或聚乙二醇脂肪酸酯中的一种或几种。
所述的药剂学上必要的辅料选自抗氧剂、润湿剂、促透剂、芳香剂、渗透压调节剂、增稠剂和/或pH调节剂以及防腐剂本发明所述的柴胡挥发油的提取方法采用中国药典2005版的挥发油测定器收集方法；或者采用水蒸汽蒸馏4-5h获得初蒸液，再经重蒸馏得到重蒸液，经乙醚萃取后挥去乙醚得到；或者采用超临界萃取而得。
本发明采用水蒸汽蒸馏提取柴胡挥发油，根据中国药典2005版规定的挥发油测定方法测定挥发油含量。
涉及的鼻腔给药制剂中，柴胡挥发油提取于生药北柴胡(Bupleurum chinense DC.)、狭叶柴胡(B.scorzonerifolium Willd.)、三岛柴胡(B.falcatum L.)、多枝柴胡(B.polycloxumY.Li et S.L.Pan)、韭叶柴胡(B.kunmingense Y.Li et S.L.Pan)、泸西柴胡(B.luxiense Y.Li et S.L.Pan)、空心柴胡(B.longicaule Wall.ex DC.var.franchetii de Boiss)、丽江柴胡(B.rockii wolff)、窄竹叶柴胡(B.marginatum Wall.ex DC.var.stenophyllum Shan et li)、小柴胡(B.hamiltonii Belak)、柴首柴胡(B.chaishoui shan et sheh)、汶川柴胡(B.wenchuanse shan et Y.Li)、马尔康柴胡(B.malconense Shan et Y.Li)、大苞柴胡(B.euphorbioides Nakai)、竹叶柴胡(B.marginatum Wall.ex DC.)、黑柴胡(B.smithii Walff)、小叶黑柴胡(B.smithii Walff var.parvifolium Shan et Y.Li)、红柴胡(B.scorzonerifoliumWilla.)、青海柴胡(B.qinghaiense Y.Li et Guo sp.nov.)和线叶柴胡(B.angustissimumDitagawa)中的一种或几种的根或茎叶或全草。
本发明鼻腔给药制剂，通过亲水凝胶聚合物的加入使之具有环境敏感的特性制剂到达鼻腔粘膜部位后，因环境离子强度、pH或温度的变化而由溶液态转变形成凝胶态，延长药物在鼻腔粘膜的滞留时间，增加药物的透粘膜吸收，提高药物的治疗效果。
本发明选用的亲水凝胶聚合物分别为离子敏感型的鼻用原位凝胶、温度敏感型的鼻用原位凝胶或pH敏感型的鼻用原位凝胶。
本发明离子敏感型的柴胡鼻用原位凝胶在冷藏或室温条件下是自由流动的液体，在鼻腔粘膜的离子环境下即可形成澄明的凝胶。其由下述一种或几种材料制备而成去乙酰化结冷胶、海藻酸钠、黄原胶、卡拉胶、文莱胶(welan)。其中去乙酰结冷胶与柴胡挥发油的浓度比为1∶44～1∶0.044(w/w)，优选为1∶22～1∶0.055，海藻酸钠与柴胡挥发油的浓度比为1∶22～1∶0.0063，黄原胶与柴胡挥发油的浓度比为1∶22～1∶0.0073，卡拉胶与柴胡挥发油的浓度比为1∶14.67～1∶0.0055，文莱胶与柴胡挥发油的浓度比为1∶44～1∶0.0044。
本发明温度敏感型的鼻用原位凝胶在冷藏或低于30℃的条件下为自由流动的液体，在32-37℃体温时可逆地形成澄明的凝胶。其由下述一种或几种材料制备而成泊洛沙姆407(Pluronic F127)、泊洛沙姆188(Pluronic F68)、N-异丙基丙烯酰胺(NiPAAM)共聚物、聚乙二醇-PLGA嵌段共聚物(PEG/PLGA)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)。其中泊洛沙姆407与柴胡挥发油的浓度比为1∶0.29～1∶0.0011(w/w)，泊洛沙姆188与柴胡挥发油的浓度比为1∶0.88～1∶0.0015，NiPAAM共聚物与柴胡挥发油的浓度比为1∶0.22～1∶0.11，PEG/PLGA与柴胡挥发油的浓度比为1∶0.29～1∶0.0011，EHEC与柴胡挥发油的浓度比为1∶44～1∶0.022。
本发明pH敏感型的鼻用原位凝胶在pH值低于4时是自由流动的液体，在鼻腔pH环境中可形成一定稠度的凝胶。由下述一种或几种材料制备而成醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、丙烯酸聚合物卡波普(Carbopol)、聚乙烯缩醛二乙氨醋酸盐(AEA)。其中CAP与柴胡挥发油的浓度比为1∶0.44～1∶0.0011(w/w)，卡波普与柴胡挥发油的浓度比为1∶220～1∶0.022，AEA与柴胡挥发油的浓度比为1∶4.4～1∶0.0044。卡波普的选择是卡波普934P、卡波普940、卡波普941、卡波普974P。
本发明通过增溶剂的复配，能够显著增加柴胡挥发油在水性介质中的溶解度，同时又不会引起鼻粘膜的刺激性和鼻纤毛毒性。所涉及的增溶剂为聚山梨酯类、聚乙二醇类、丙二醇、二乙二醇单乙基醚(商品名为TranscutolP)、甘油酯和聚乙二醇脂肪酸酯的混合物(商品名为Labrasol)和聚氧乙烯醚氢化蓖麻油(商品名为Cremophor)。其中聚山梨酯类为吐温20、吐温40、吐温60、吐温80和吐温85中的一种或者几种，总用量为0-1.5％；聚乙二醇类为PEG400和PEG600中的一种或者两种，总用量为0-20％；丙二醇的用量为0-15％；TranscutolP的用量为2.5-35％；Labrasol的用量为0.2-2％；Cremophor选择Cremophor RH40、Cremophor EL中的一种或两种，总用量为0-50％。上述几种增溶剂能够增溶柴胡挥发油至0.044％-4.4％，即每1ml制剂溶解柴胡挥发油0.00044-0.044g，相当于生药柴胡1-100g，制备得澄明、均一的溶液剂，并且不会引起鼻纤毛毒性。因此，增溶剂在上述范围内选择的组合、配比及用量，所制备的柴胡鼻腔给药制剂能够显著降低制剂的鼻纤毛毒性，能够满足临床安全、有效用药的要求。
本发明鼻腔给药制剂采用的辅助剂，如抗氧剂、润湿剂、促透剂、芳香剂、pH调节剂及防腐剂，其用量为药剂学上所规定的常规用量。
本发明制剂中加入的抗氧化剂具有稳定剂的作用，选自焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、硫脲、半胱氨酸、生育酚或卵磷脂或其它金属离子螯合剂，如乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠、柠檬酸或酒石酸。
本发明中的润湿剂为山梨醇、甘油、丙二醇、矿物油、植物油中的一种或多种。
本鼻腔给药制剂采用的促透剂种类和使用浓度不产生或仅产生临床可接受的、较小的鼻纤毛刺激性。选自月桂醇硫酸钠，胆酸衍生物，牛磺酸、透明质酸或聚氧乙烯月桂醚等表面活性剂及杆菌肽等环形肽类。
所述芳香剂选自桂皮醛、香草醛、薄荷油(脑)或食用香精中的一种或多种。其中的食用香精为橘子香精、菠萝香精、香蕉香精、杨梅香精、桃子香精、柠檬香精或香草香精。
本发明采用三乙醇胺、氢氧化钠或氢氧化钾为pH调节剂，调节离子敏感型或温度敏感型鼻用原位凝胶制剂的pH至5.0-8.0之间；采用0.1N盐酸调节pH敏感型鼻用原位凝胶制剂的pH至4.0。
本发明采用的防腐剂不影响制剂的理化性质，在抑菌浓度范围内不产生或仅产生临床可以接受的鼻黏膜刺激性和纤毛毒性。选自羟苯酯类、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、醋酸洗必泰、苯扎氯胺或硫柳汞及季铵化合物类阳离子表面活性剂等。
本发明鼻用原位凝胶剂采用喷雾或滴鼻的形式通过鼻腔给药。


图1.柴胡原位凝胶剂的退热效果图，其中ΔT致热后家兔体温与给药后各时间点测量体温的差值，#-p＜0.05；*-p＜0.01vs溶液剂组。
图2.柴胡原位凝胶退热的温度—时间曲线，其中，ΔT致热后家兔体温与给药后各时间点测量体温的差值。
图3.pH敏感原位凝胶相转变示意图。
具体实施例方式
本发明通过以下描述和实施例进行说明，以下描述为非限制性的，并不限制本发明的权利要求范围。
实施例1分别按表1的配比配制离子敏感型柴胡鼻用原位凝胶剂。
表1.离子敏感型柴胡鼻用原位凝胶剂的处方(w/w％)


续表1


将处方1-12中的亲水性材料溶于适量的去离子水中，在磁力搅拌下加热至100℃使其分散均匀，然后置于4℃冰箱中完全冷却(24h以上)得到澄明溶液；另取适量去离子水，加入处方量的增溶剂和亲脂性辅料搅拌、溶解，再加入柴胡挥发油，搅拌均匀；将上述两溶液混匀并定容至全量，制成澄明、均—的溶液剂。其中Cremophor RH40单独使用增溶效果一般，通过摸索后发现，使其以一定的比例溶于丙二醇后即可达到较为满意的增溶效果。对于离子敏感型原位凝胶，在制备过程中需注意避免氯化钠的引入，以免使制剂发生胶凝现象。
参照2005版《中华人民共和国药典》二部附录VIG项下黏度测定第二法，使用旋转粘度计在室温条件下测定上述制剂在不同剪切速率下的流变学性质。各制剂的粘度随着剪切力的增加呈现不同程度的下降趋势，并且初始浓度越大黏度也越大，这种剪切变稀的性质表明该液体属假塑性流体，不仅有利于其在鼻黏膜表面均匀分布，而且在鼻纤毛的运动下药物能够比较容易地释放。
实施例1中的各组处方，采用离体蟾蜍上颚模型评价纤毛毒性(蒋新国，崔景斌，方晓玲等，药物的鼻粘膜纤毛毒性及评价方法，药学学报1995，30(11)848)。通常认为试验组的蟾蜍上颚粘膜纤毛持续运动时间为生理盐水对照组的70％以上，则试验制剂的纤毛毒性较小，在临床可接受的范围之内。结果表明，各处方在给药30min后蟾蜍上颚粘膜纤毛相对平均持续运动时间均在80％以上，证实本发明制剂对鼻纤毛的毒性影响可为临床接受，具有必要的临床用药安全性。
表2是离子敏感型柴胡挥发油鼻腔给药原位凝胶剂各处方对蟾蜍上颚粘膜纤毛运动的影响结果比较。
表2.

本发明还采用大鼠鼻纤毛模型考察了制剂的纤毛毒性(张奕，蒋新国，鼻腔给药系统的鼻粘膜毒性及解决途径，中国医药工业杂志，2001，32(7)323～327)。大鼠随机分成4组，①阴性对照组生理盐水；②阳性对照组1％去氧胆酸钠溶液；③制剂组实施例1的各组处方。具体方法如下每天于大鼠的同一侧鼻孔滴加试验药液50μL，连续给药7天后将大鼠处死，取下鼻粘膜，用生理盐水冲洗，经戊二醛固定后，再用磷酸盐缓冲液冲洗，脱水、干燥后离子溅射仪喷金，最后于扫描电镜观察大鼠鼻粘膜纤毛形态学的完整性。扫描电镜结果表明，各组处方均无明显的鼻纤毛毒性。选择上述处方10进行药效学实验，通过动物试验观察其降温效果。具体方法如下将健康家兔随机分为4组，每组4只，分别为生理盐水对照组、空白基质组、溶液剂组及原位凝胶剂组。正式实验前每日测量体温1-2次，连续测量3d，使家兔适应测量体温的操作。选择体温范围在38.0℃-39.3℃之间，且波动在0.3℃以内者备用。通过给家兔皮下注射0.15ml/kg松节油建立发热模型，给致热剂16h后家兔体温开始上升，待体温恒定后给药，并于给药后0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、20、30h测量家兔体温，经过一周的休整待体温恢复正常后进行交叉实验，实验结果用方差检验比较各组间的体温变化差值的显著性。药效学结果表明，柴胡原位凝胶的持续退热效果显著长于普通溶液剂的鼻腔给药，持续时间可达20h。
表3是两种制剂药效动力学参数(n=8)。
表3.

NoteK=ΔT/h上述结果证实，按照本发明实施例1所公开的、以离子敏感的聚合物亲水材料为基质，在上述范围内所制备的每1ml含柴胡挥发油0.00044-0.044g的制剂，相当于生药柴胡1-100g，能够产生显著、持续的降温治疗效果。其降温程度及降温持续时间显著优于现有技术，为一种新型的、优良的、含柴胡挥发油的鼻用制剂。
此外，在本发明范围内，柴胡挥发油的退热效果具有剂量依赖性。
实施例2分别按表4的配比配制温度敏感型柴胡鼻用原位凝胶剂。
表4.温度敏感型柴胡鼻用原位凝胶剂的处方(w/w％)


续表4


处方13-22的制备方法是将适量的亲水性基质加入到低温的磷酸缓冲液中(pH6.5-7.4)，搅拌使分散均匀，然后置于4℃冰箱中放置24h以上，直至聚合物完全溶解得到澄明的空白基质，另将柴胡挥发油与其它附加剂配制成溶液，与空白基质充分混合成含柴胡挥发油的温度敏感型原位凝胶。
由于非离子表面活性剂泊洛沙姆的水溶液具有受热反向胶凝的性质，处方13、14制得的凝胶在低温(4℃)时为浅黄色混悬液，体温下由于胶束间的缠绕和堆砌作用加剧而发生胶凝，溶液-凝胶转化温度受PEO/PPO比例、聚合物浓度和溶液中电解质的影响。其余各处方均可制得浅黄色、澄明、均一的溶液剂，室温避光贮存数月未见变化。
参照2005版《中华人民共和国药典》二部附录VIG项下黏度测定第二法，使用旋转粘度计在室温条件下测定上述各制剂的黏度，结果显示它们的粘度随着剪切力的增加呈现不同程度的下降趋势。
将上述处方以1∶1(V/V)在不同的温度条件下与人工鼻液反应，采用黏度法测定反应前后制剂的黏度变化，结果显示各制剂在25-37℃体温范围内黏度可发生显著变化，存在明显的相转变过程。处方13-16中单独使用Pluronic F127的相转变温度较低，随着加入Pluronic F68量的增加相转变温度提高，且两者按所述比例组合能够使原位凝胶的相转变温度介于25-37℃之间，结果见表5。
表5.温度敏感型原位凝胶的相转变温度

对上述制剂采用离体蟾蜍上颚模型评价纤毛毒性。试验结果证实上述制剂的纤毛毒性均为生理盐水对照组的80％以上。给药4h后显微镜观察发现蟾蜍上颚黏膜面完整，纤毛数量较多，大多数运动活跃，仅有少数纤毛静止，表明上述制剂的纤毛毒性非常微弱，可用于临床。
表6是实施例2中各组处方对蟾蜍上颚粘膜纤毛运动的影响结果。
表6.

选择处方15进行家兔鼻腔给药消除动力学试验，考察原位凝胶制剂在鼻腔中的滞留时间。具体方法是在原位凝胶中加入放射性标记物锝二乙撑三胺五醋酸(99mTc-DTPA)，每0.1ml制剂的放射强度为2-2.5MBq，将标记后的原位凝胶试验制剂0.1ml在室温条件下采用鼻腔喷雾泵给予家兔。以单光子发射计算机断层扫描照相机(SPECT)监测标记物的消除过程。在监测时间内，原位凝胶制剂的鼻黏膜表面区域的残留放射活性—时间曲线下面积是对照溶液(pH 6.8的磷酸缓冲液)的7.2倍，表明温度敏感型原位凝胶能显著减缓药物的鼻粘膜消除，能提高药物在鼻腔部位的滞留时间和退热效果。
实施例3分别按表7的配比配制pH敏感型柴胡鼻用原位凝胶剂。
表7.pH敏感型柴胡鼻用原位凝胶制剂处方(w/w％)

处方23-27的制备方法先将pH敏感的亲水性材料分散于适量的水中，充分搅拌使之溶胀成空白基质，另将柴胡挥发油与其它附加剂配成溶液，两者充分混合成含柴胡挥发油的原位凝胶。处方27的制备方法是先将卡波普用甘油研匀，加入溶有防腐剂的蒸馏水中搅拌约24h，使之成为溶液；另将药物及其它附加剂用水溶解后缓慢滴入到卡波普溶液中，加碱中和成原位凝胶。
由于CAP水分散体的缓冲容量非常低，经鼻喷到鼻黏膜表面后，因聚合物链上的酸性基团被中和，数秒内即可发生凝胶，所形成的高黏度含药微储库不易被鼻纤毛清除，可延长药物在鼻腔中的滞留时间。丙烯酸聚合物具有良好的生物黏附及流变学性质，适用于鼻用凝胶的辅料，但由于卡波普酸性较强，较易刺激鼻部组织，所以不适于单独用作原位凝胶基质。当MC或HPMC与卡波普配伍使用时，不仅可以大大降低卡波普的浓度，而且保持了原有凝胶的流变学性质。
将上述处方以1∶1(V/V)在不同的pH值条件下与人工鼻液反应，采用黏度法测定反应前后制剂的黏度变化，结果显示各制剂以pH4为临界值，黏度可发生显著变化，存在明显的相转变过程。
按照实施例1所述的方法，对处方23-27进行离体蟾蜍上颚模型和大鼠鼻纤毛的形态学评价，结果显示，当上述增溶剂均按照用量选择范围的上限，所制备的溶液剂处方，在增加柴胡挥发油溶解度的同时，显著降低了制剂的鼻纤毛毒性。从而说明，在上述增溶剂范围内制备的柴胡鼻腔给药制剂具有临床可接受的鼻纤毛毒性，能够满足临床安全、有效用药要求。
表8是柴胡挥发油鼻腔给药制剂鼻纤毛毒性评价结果。
表8.

按实施例2的方法，选择处方23进行家兔鼻腔给药消除动力学试验，考察原位凝胶制剂在鼻腔中的滞留时间。结果表明，在监测时间内，原位凝胶制剂在鼻黏膜表面区域的残留放射活性—时间曲线下面积为对照溶液(pH 6.8的磷酸缓冲液)的6.6倍，表明pH敏感型原位凝胶能显著减缓药物的消除，能提高药物在鼻腔部位的滞留时间和退热效果。
本发明通过以上描述和实施例进行说明，以上描述为非限制性的，并不限制本发明的权利要求范围。
权利要求
1.一种含柴胡挥发油的鼻用原位凝胶剂，其特征在于所述的制剂由柴胡挥发油、亲水性凝胶基质和增溶剂，以及其它药剂学上必要的辅料制成，其中柴胡挥发油的含量为0.044-4.4％，即每1ml制剂溶解柴胡挥发油0.00044-0.044g，相当于生药柴胡1-100g；所述的亲水凝胶基质选自离子敏感型、温度敏感型或pH敏感型的材料；增溶剂选自聚山梨酯类，聚乙二醇类，丙二醇、二乙二醇单乙基醚、聚氧乙烯醚氢化蓖麻油、甘油酯和/或聚乙二醇脂肪酸酯中的一种或几种。
2.按权利要求1所述的含柴胡挥发油的鼻用原位凝胶剂，其特征是所述的制剂中柴胡挥发油的含量为每1ml制剂溶解柴胡挥发油0.0022～0.011g，相当于生药柴胡5～25g。
3.按权利要求1所述的含柴胡挥发油的鼻用原位凝胶剂，其特征是所述的药剂学上必要的辅料选自抗氧剂、润湿剂、促透剂、芳香剂、渗透压调节剂、增稠剂和/或pH调节剂以及防腐剂
4.按权利要求1所述的含柴胡挥发油的鼻用原位凝胶剂，其特征是所述的制剂中柴胡挥发油提取于生药柴胡中的北柴胡、狭叶柴胡、三岛柴胡、多枝柴胡、韭叶柴胡、泸西柴胡、空心柴胡、丽江柴胡、窄竹叶柴胡、小柴胡、柴首柴胡、汶川柴胡、马尔康柴胡、大苞柴胡、竹叶柴胡、黑柴胡、小叶黑柴胡、红柴胡、青海柴胡或线叶柴胡的一种或几种的根或茎叶或全草。
5.按权利要求1所述的含柴胡挥发油的鼻用原位凝胶剂，其特征在于所述的亲水凝胶是离子敏感型的原位凝胶，选自去乙酰化结冷胶、海藻酸钠、黄原胶、卡拉胶或文莱胶中的一种或数种；其中去乙酰结冷胶与柴胡挥发油的浓度比为1∶44～1∶0.044(w/w)，海藻酸钠与柴胡挥发油的浓度比为1∶22～1∶0.0063，黄原胶与柴胡挥发油的浓度比为1∶22～1∶0.0073，卡拉胶与柴胡挥发油的浓度比为1∶14.67～1∶0.0055，文莱胶与柴胡挥发油的浓度比为1∶44～1∶0.0044。
6.按权利要求5所述的含柴胡挥发油的鼻用原位凝胶剂，其特征在于所述的去乙酰结冷胶与柴胡挥发油的浓度比为1∶22～1∶0.055(w/w)。
7.按权利要求1所述的含柴胡挥发油的鼻用原位凝胶剂，其特征在于所述的亲水凝胶是温度敏感型的原位凝胶，选自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、N-异丙基丙烯酰胺共聚物、聚乙二醇-PLGA嵌段共聚物或乙基羟乙基纤维素中的一种或数种；其中泊洛沙姆407与柴胡挥发油的浓度比为1∶0.29～1∶0.0011(w/w)，泊洛沙姆188与柴胡挥发油的浓度比为1∶0.88～1∶0.0015，N-异丙基丙烯酰胺共聚物与柴胡挥发油的浓度比为1∶0.22～1∶0.11，聚乙二醇-PLGA嵌段共聚物与柴胡挥发油的浓度比为1∶0.29～1∶0.0011，乙基羟乙基纤维素与柴胡挥发油的浓度比为1∶44～1∶0.022。
8.按权利要求1所述的含柴胡挥发油的鼻用原位凝胶剂，其特征在于所述的亲水凝胶是pH敏感的原位凝胶，选自醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸聚合物卡波普、聚乙烯缩醛二乙氨醋酸盐；其中醋酸纤维素酞酸酯与柴胡挥发油的浓度比为1∶0.44～1∶0.0011(w/w)，卡波普与柴胡挥发油的浓度比为1∶220～1∶0.022，聚乙烯缩醛二乙氨醋酸盐与柴胡挥发油的浓度比为1∶4.4～1∶0.0044。
9.按权利要求1所述的含柴胡挥发油的鼻用原位凝胶剂，其特征是所述的增溶剂选自聚山梨酯类、聚乙二醇类、丙二醇、二乙二醇单乙基醚、甘油酯和聚乙二醇脂肪酸酯的混合物和聚氧乙烯醚氢化蓖麻油。
10.按权利要求9所述的含柴胡挥发油的鼻用原位凝胶剂，其特征是所述的聚山梨酯类选自吐温20、吐温40、吐温60、吐温80或吐温85中的一种或者几种，总用量为0-1.5％；聚乙二醇类是PEG400和/或PEG600，总用量为0-20％；丙二醇用量为0-15％；二乙二醇单乙基醚的用量为2.5-35％；甘油酯和聚乙二醇脂肪酸酯的混合物的用量为0.2-2％；聚氧乙烯醚氢化蓖麻油选自Cremophor RH40和/或Cremophor EL，用量为0-50％。
11.按权利要求3所述的含柴胡挥发油的鼻用原位凝胶剂，其特征在于所述的渗透压调节剂选自甘露醇、山梨醇、枸橼酸钠、氯化钠中的一种或多种，其用量为5-30％。
12.按权利要求3所述的含柴胡挥发油的鼻用原位凝胶剂，其特征在于所述的增稠剂是纤维素类衍生物，选自甲基纤维素，其浓度为0.5-10％、羧甲基纤维素钠其浓度为0.5-10％或羟丙基甲基纤维素其浓度为0.1-10％。
13.按权利要求3所述的含柴胡挥发油的鼻用原位凝胶剂，其特征在于所述的pH调节剂选自三乙醇胺、氢氧化钠或氢氧化钾或0.1N盐酸。
14.按权利要求3所述的含柴胡挥发油的鼻用原位凝胶剂，其特征在于所述的防腐剂选自羟苯酯类、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、醋酸洗必泰、苯扎氯胺、硫柳汞或季铵化合物类阳离子表面活性剂。
15.按权利要求1所述的含柴胡挥发油的鼻用原位凝胶剂，其特征在于所述的制剂以喷雾或滴鼻形式通过鼻腔给药。
全文摘要
本发明属中药制剂领域，涉及一种含柴胡挥发油的鼻用原位凝胶制剂。本发明制剂由柴胡挥发油、亲水性凝胶基质和增溶剂，以及其它药剂学上必要的辅料制成，其中柴胡挥发油的含量为0.044－4.4％，相当于生药柴胡1－100g。本发明避免了现有技术存在的不足，融合了溶液剂和凝胶剂的优点，通过亲水凝胶聚合物的加入使之具有环境敏感的特性制剂到达鼻腔粘膜部位后，因环境离子强度、pH或温度的变化而由溶液态转变形成凝胶态，具有适宜相转变特性，能显著延长药物在鼻腔部位滞留时间、增加药物的透粘膜吸收，提高药物退热效果。
文档编号A61P29/00GK1931204SQ20061011648
公开日2007年3月21日 申请日期2006年9月25日 优先权日2006年9月25日
发明者蒋新国, 曹师磊, 陈钧, 陈恩, 张奇志 申请人:复旦大学