专利名称：复方甘草酸铵s分散片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种单铵盐剂及其制备方法，具体地说，涉及一种由甘草酸单铵盐S、甘氨酸，DL-蛋氨酸组成的复方甘草酸铵S分散片及其制备方法。
背景技术：
复方甘草甜素片最早由日本米诺发源制药株式会社于1948年开发上市，商品名为“美能”，英文名为StronmgerNeo-MinophamgenC(SNMC)，主要活性成分为甘草甜素(甘草酸)、甘氨酸、蛋氨酸。由于美能具有抗变态反应和抗炎作用，早期主要用于皮肤科领域治疗多种过敏性皮肤疾患。1958年后，大量的基础研究和临床研究表明SNMC治疗慢性肝炎疗效确切，使其作为最佳的肝脏保护剂在肝病领域得到广泛的推广和应用。我国于20世纪80年代开始在临床上应用，主要用于治疗慢性肝病，改善肝功能异常、湿疹，皮肤炎，斑秃。
复方甘草甜素片用于肝病历史悠久，其通过保肝抗炎、抗肝纤维化、免疫调节、抑制病毒增殖等作用可有效控制肝炎的的病情发展，是慢性肝炎长期治疗和抗病毒治疗无效的慢性肝炎病例的理想药物。据报道，多中心前瞻性观察109例患者，复方甘草甜素片治疗慢性肝炎的显效率为65.69％，总有效率为74.51％，降酶效果显著，血胆红素同步下降。与其他同类中药制剂相比较，具有化学成分及作用机理明确，质量标准完善，不良反应少，使本品真正达到安全、有效、可控，更好地发挥其临床疗效。此外，本品为复方制剂，所含甘氨酸、DL-蛋氨酸不仅可以增强甘草酸保肝解毒、抗变态反应等良性药理作用，而且可以减轻甘草酸水钠潴留的副作用。
目前，国内外开发上市的复方甘草甜素制剂仅有普通片剂和注射液，由于注射液生产工艺要求和成本较高、稳定性差、使用不方便，且片剂往往是注射剂的辅助治疗药物。
发明内容
本发明需要解决的技术问题就在于克服现有技术的缺陷，提供一种复方甘草酸铵S分散片及其制备方法。
为解决上述问题，本发明采用如下技术方案本发明一种复方甘草酸铵S分散片，所述分散片由以下重量份的原料制备而成甘草酸单铵盐S(以甘草酸计)5-30份；甘氨酸5-30份；DL-蛋氨酸5-30份；填充剂55-220份；崩解剂32-160份；润滑剂0.2-5份。
本发明所述填充剂可选自乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、微粉硅胶、磷酸氢钙中的一种或其组合。
本发明所述的崩解剂可选自低取代羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基淀粉钠中的一种或其组合。
本发明所述润滑剂可选自硬脂酸镁和滑石粉中的一种或其组合。
本发明的一个优选方案为所述分散片由以下重量份的原料制备而成甘草酸单铵盐S(以甘草酸计)5-30份；甘氨酸5-30份；DL-蛋氨酸5-30份；微晶纤维素30-100份；羟丙纤维素(低取代)20-80份；乳糖20-80份；微粉硅胶10-40份；羧甲基淀粉钠12-60份；交联聚维酮10-30份；2％PVP乙醇(40％)溶液适量；滑石粉0.2-5份。
或者，进一步优选地，本发明所述分散片由以下重量份的原料制备而成甘草酸单铵盐S(以甘草酸计)10-30份；甘氨酸10-30份；DL-蛋氨酸10-30份；微晶纤维素60-100份；羟丙纤维素(低取代)30-60份；乳糖30-60份；微粉硅胶10-20份；羧甲基淀粉钠20-40份；交联聚维酮12-20份；2％PVP乙醇(40％)溶液适量；滑石粉0.5-2份。
本发明同时公开了一种制备所述的复方甘草酸铵S分散片的方法，它包括下列步骤1)、将原、辅料粉碎过100目筛；2)、分别称量取甘草酸单铵盐S25份、甘氨酸25份、DL-蛋氨酸25份、微晶纤维素80份、羟丙纤维素(低取代)40份、乳糖40份、微粉硅胶15份、交联聚维酮9份、羧甲基淀粉钠35份，按等量递增法混合均匀，加入2％PVP乙醇(40％)溶液，制软材，软材过20目筛制粒；3)、湿颗粒于60℃～70℃干燥3～4小时，再用20目筛整粒，加入滑石粉0.62份和交联聚维酮7份，混合均匀，制成半成品；4)、冲模压片，每片片重约为0.31g。
本发明开发了复方甘草酸铵S的新剂型——分散片，命名为“复方甘草酸铵S分散片”，其规格和用法用量均同原剂型复方甘草甜素片。复方甘草酸铵S分散片改剂型后与原剂型相比较，具有以下特点1、复方甘草酸铵S分散片使其口服制剂剂型多样化，同时为临床医师及患者用药提供了更多的选择；2、既保留了片剂生产工艺简单易行、质量控制可靠、携带方便等特点，又改善了其内在质量，药物释放快，使体内生物利用度得到有效的保障；3、服用方便，可吞服、咀嚼含吮或用水分散后服用，尤其适合老人、吞咽困难者等其它一些口腔疾病患者服用，提高了病人的依从性。
具体实施例方式
实施例11)、将原、辅料粉碎过100目筛；2)、分别称量取甘草酸单铵盐S(以甘草酸计)25g、甘氨酸25g、DL-蛋氨酸25g、微晶纤维素80g、羟丙纤维素(低取代)40g、乳糖40g、微粉硅胶15g、交联聚维酮9g、羧甲基淀粉钠35g，按等量递增法混合均匀，加入2％PVP乙醇(40％)溶液，制软材，软材过20目筛制粒；
3)、湿颗粒于60℃～70℃干燥3～4小时，再用20目筛整粒，加入滑石粉0.62g和交联聚维酮7g，混合均匀，半成品测含量；4)半成品含量合格后用直径11mm的圆形倒角冲模压片，片形为圆形，片重约为0.31g，共制得分散片1000片；5)、检验外观光洁度和硬度合格后，用10g胃溶型薄膜包衣预混剂包铁红色薄膜衣。
实施例21)、将原、辅料粉碎过100目筛；2)、分别称量取甘草酸单铵盐S(以甘草酸计)5g、甘氨酸30g、DL-蛋氨酸5g、微晶纤维素80g、羟丙纤维素(低取代)40g、乳糖40g、微粉硅胶15g、交联聚维酮9g、羧甲基淀粉钠35g，按等量递增法混合均匀，加入2％PVP乙醇(40％)溶液，制软材，软材过20目筛制粒；3)、湿颗粒于60℃～70℃干燥3～4小时，再用20目筛整粒，加入滑石粉0.62g和交联聚维酮7g，混合均匀，半成品测含量；4)半成品含量合格后用直径11mm的圆形倒角冲模压片，片形为圆形，片重约为0.31g，共制得分散片1000片；5)、检验外观光洁度和硬度合格后，用10g胃溶型薄膜包衣预混剂包铁红色薄膜衣。
实施例31)、将原、辅料粉碎过100目筛；2)、分别称量取甘草酸单铵盐S(以甘草酸计)30g、甘氨酸5g、DL-蛋氨酸30g、微晶纤维素80g、羟丙纤维素(低取代)40g、乳糖40g、微粉硅胶15g、交联聚维酮9g、羧甲基淀粉钠35g，按等量递增法混合均匀，加入2％PVP乙醇(40％)溶液，制软材，软材过20目筛制粒；3)、湿颗粒于60℃～70℃干燥3～4小时，再用20目筛整粒，加入滑石粉0.62g和交联聚维酮7g，混合均匀，半成品测含量；4)半成品含量合格后用直径11mm的圆形倒角冲模压片，片形为圆形，片重约为0.31g，共制得分散片1000片；5)、检验外观光洁度和硬度合格后，用10g胃溶型薄膜包衣预混剂包铁红色薄膜衣。
实施例1-3中，各辅料在处方中的作用1、乳糖稀释剂。
2、微晶纤维素稀释剂。
3、羟丙纤维素稀释剂、崩解剂。
4、微粉硅胶稀释剂。
5、羧甲淀粉钠崩解剂。
6、交联聚维酮崩解剂。
7、聚维酮(K-30)粘合剂。
8、滑石粉润滑剂。
原辅料来源和质量标准1、甘草酸单铵盐S原料由新疆天山制药工业有限公司提供，符合国家标准。
2、甘氨酸原料由天津天成制药有限公司提供，符合国家标准。
3、DL-蛋氨酸原料由修正药业集团柳河制药有限公司提供，符合国家标准。
4、乳糖上海华茂乳品有限公司，符合中国药典2005年版二部质量标准。
5、微晶纤维素浙江湖洲展望药业化学有限公司，符合中国药典2005年版二部质量标准。
6、羟丙纤维素浙江湖洲展望药业化学有限公司，符合中国药典2005年版二部质量标准。
7、羧甲淀粉钠浙江湖洲展望药业化学有限公司，符合中国药典2005年版二部质量标准。
8、交联聚维酮深圳市优普惠实业发展有限公司，符合企业注册标准。
9、聚维酮K30浙江湖洲展望药业化学有限公司，符合中国药典2005年版二部质量标准。
10、滑石粉浙江湖洲展望药业化学有限公司，符合中国药典2005年版二部质量标准。
11、胃溶型薄膜包衣预混剂浙江温州小伦包衣技术有限公司，符合浙药监注 6号文所附质量标准实施例4 试验例1、辅料的选择1.1、稀释剂的选择片剂系机械化生产的剂型，最小冲模直径一般不小于6mm，片重一般大于100mg，而本品规格很小，故必须加稀释剂。常用的稀释剂有二类，一类为水溶性稀释剂，如乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇等，一类为水不溶性稀释剂，如淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、糊精、磷酸氢钙等。乳糖在空气中很稳定，不易吸水，与大部分药物不起化学作用，尤其适用于引湿性药物，在片剂生产过程中易于操作掌握，片剂光洁美观，有良好的溶出速率，对含量测定结果的准确性影响较小，在贮藏时期多不延长成品的崩解时限。同时，淀粉、糊精、预胶化淀粉、微晶纤维素也是常用稀释剂，且价格便宜，来源广泛。糊精带有浅黄色，为了便于考察片剂的外观颜色，故不选用；预胶化淀粉具有很好的可压性，但价格比淀粉稍高；微晶纤维素具有稀释、粘合、崩解三重作用，是很好的片剂辅料。根据以上情况以及原料药的性质，选择乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素作为本发明药物制剂的稀释剂。
1.2、崩解剂的选择分散片要求遇水能迅速崩解分散，并形成均匀的混悬液。选择一些良好的崩解剂对分散片的质量非常重要。它不仅能使片剂迅速崩解，还能提高药物的溶出速率及生物利用度。
分散片中常用的崩解剂除微晶纤维素外还有干燥淀粉、羟丙纤维素(低取代)、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮等。淀粉是常用崩解剂，虽有较好的崩解作用，但由于淀粉的可压性差，溶胀度较小，故在本发明中不选。低取代羟丙纤维素在水中不易溶解，但有很好的吸湿性和吸水量，具有粘结和崩解两重作用，故可促进片剂成型和增加硬度，还可加速崩解和崩解后颗粒分散的细度，从而加快药物的溶出速度，提高生物利用度。羧甲淀粉钠具有较强的引湿性，吸水能力大，能收其干燥体积的30倍，但不完全溶于水。交联聚维酮具有极强的引湿性，遇水能迅速将水引入，促使其网络结构膨胀产生崩解作用，其吸水后不形成胶状溶液，不影响继续崩解。依据主药的性质及分散片的特点，本发明选用交联聚维酮、羟丙纤维素和羧甲淀粉钠。
1.3、粘合剂的选择聚维酮(K-30)为最常用的亲水性粘和剂，化学性质稳定，是良好的粘合剂和助悬剂。大量的研究表明，本发明采用乙醇溶液或水溶液做粘合剂，制得的颗粒均匀，粉末较少，且不易裂片，片面光洁，而且表面具有亲水性，压片后水分易润湿，渗入，片剂易崩解，也利于药物的溶出，还能延缓氧化、分解、产气等反应的发生。
通过预实验发现本品混合药粉遇水易成团或结块，宜用乙醇制粒。采用相同的配方分别拟选用粘合剂①2％聚维酮(K-30)乙醇(30％)、②2％聚维酮(K-30)乙醇(40％)及③2％聚维酮(K-30)乙醇(60％)溶液作粘合剂制粒，在相同条件下干燥至含水量合格，以制粒情况及颗粒外观为评定指标，结果表明粘和剂②各项指标都较理想。见表1。故本发明选用2％聚维酮(K-30)、乙醇(40％)作为粘合剂。
表1粘合剂的选择结果
1.4、润滑剂的选择片剂中常用的润滑剂有硬脂酸镁和滑石粉，但硬脂酸镁具有很强的疏水性，试验表明延缓本发明的崩解和分散均匀性，而加入适量的滑石粉，既能够保证颗粒良好的流动性，又不影响本发明的内在质量。因此，选用滑石粉作为本发明的润滑剂。
2、处方的确定2.1、处方设计根据主药的理化性质，以及上述辅料和粘合剂的初选情况，设计六个处方(见表2)，通过试验筛选最佳处方。
表2
制法将原辅料粉碎过100目筛，按处方量称取原辅料，按等量递增法混合均匀，加入2％PVP乙醇(40％)溶液，制软材，软材过20目筛制粒，湿颗粒于60℃～70℃干燥。干燥后用20目筛整粒，加入滑石粉和交联聚维酮，混合均匀，用直径11mm的圆形倒角冲模压片，片重约为0.31g。
2.2、考察指标及其检验方法a.颗粒的休止角取每一处方组份制成的颗粒，按固定圆锥底法测定休止角，锥底直径(2R)为5.20cm，测定颗粒堆集的高度(h)，计算颗粒的休止角α，α＝arctg(h/R)。
b.颗粒的堆密度取每一处方组份制成的颗粒，置于干燥洁净的100ml量筒内，加至100ml，称重，计算颗粒的堆密度。
C.硬度以片剂硬度计测定。
d.重量差异照片剂项下的重量差异检查法(中国药典2000年版二部附录I A)。
e.分散均匀性按中国药典2000年版二部附录A片剂下的分散片分散均匀度检查，取本品2片，置20℃±1℃100ml水中振摇，3分钟应全部崩解并通过2号筛。
f.溶出度取本品，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第一法)以水900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经30分钟时，取溶液约10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液。照紫外-可见分光光度法(中国药典2000年版二部附录IV A)，在257nm波长处测定吸收度；另取甘草酸单铵对照品适量，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含甘草酸(C42H62O16)27μg的溶液，同法测定，计算每片的溶出量。
g.含量测定甘草酸单铵S照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录取VD)测定色谱条件及系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.01mol/L磷酸溶液-乙腈(62∶38)为流动相，检测波长为252nm。理论板数按甘草酸单铵峰计算应不低于2000。
测定法取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于甘草酸20mg)，置50ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取甘草酸单铵对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含甘草酸0.4mg/ml的对照品溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
甘氨酸取本品20片，精密称定，研细。精密称取适量(约相当于甘氨酸0.1g)，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，取续滤液作为供试品溶液。另取甘氨酸对照品用水制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版二部附录V B)测定。吸取供试品溶液2μl与对照品溶液1μl、3μl，分别交叉点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水(3∶1∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％茚三酮丙酮溶液，在90℃加热10分钟，用薄层色谱扫描仪进行扫描，波长λs＝620nm，λR＝490nm，测得供试品与对照品峰面积积分值，采用外标两点法计算，即得。
蛋氨酸取本品20片，除去包衣，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于蛋氨酸25mg)置碘瓶中，加水25ml使溶解，再加碘化钾4g与磷酸盐缓冲液(磷酸氢二钾61g，磷酸二氢钾20g，溶解并稀释至500，pH7.0)5ml，精密加入碘滴定液(0.05mol/L)5ml，密塞，摇匀，在暗处放置30分钟，用硫代硫酸钠滴定液(0.1mol/L)滴定至近终点时，加淀粉指示液2ml，继续滴至蓝色消失，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml硫代硫酸钠滴定液(0.1mol/L)相当于7.461mg的C5H11NO2S。
2.3处方考察结果按上述考察指标及其检验方法。对设计的六个处方进行考察，结果见表3。
表3
结论比较六个处方考察结果，处方五较为理想，崩解时限短，溶出较快，且颗粒流动性好，可压性也好。故本发明中主要辅料选择乳糖40g、微晶纤维素80g、羟丙纤维素40g、微粉硅胶15g、羧甲淀粉钠35g、交联聚维酮16g。
3、制备工艺制法将原辅料粉碎过100目筛，按处方量称取原辅料，按等量递增法混合均匀，加入2％PVP乙醇(40％)溶液，制软材，软材过20筛制粒，湿颗粒于60℃～70℃干燥。干燥后用20筛整粒，加入滑石粉和交联聚维酮，混合均匀，用直径11mm的圆形倒角冲模压片，片重约为0.31g。
4、包衣工艺4.1、包衣液的制备称取所需的包衣粉，重量为所包衣片芯的重量的3％，在搅拌状态下，快速均匀加入适量的80％乙醇中，配制成8％的溶液，待搅拌分散均匀后，过100目筛，得所需包衣液。
4.2、包衣用普通包衣锅，内部预置三块挡板，倒入称重的片芯，吹热风预热片芯3-5min，并间断翻动片芯，使其受热均匀，温度控制在50℃左右，开启包衣锅，喷入包衣液。
包衣条件包衣锅直径 200mm包衣锅转速 18-25r/min喷枪型号 R2-R喷枪嘴直径 0.5mm雾化压力 0.3-0.5MPa喷液速度 4-6ml/min4.3、包衣前后片重、崩解时限、分散均匀性比较取按处方五制得的样品，进行包衣，对包衣前后片重、崩解时限、分散均匀性进行比较，结果见表4。
表4包衣前后片重、崩解时限、分散均匀性比较结果
结果包衣增重较小，对崩解时限、分散均匀性几乎没影响。
制剂的稳定性研究及内包装材料的选择取按处方五制得的样品进行影响因素试验，具体试验方法参照药物稳定性试验指导原则。主要考察项目有性状、含量、有关物质及溶出度，样品分别在强光(4500LX±500LX)、高温(60℃)、高湿(RH90％±5％)条件下考察10天，分别于10天取样，按质量标准进行检验，检验结果并与0天进行比较，结果见表5。
表5样品影响因素试验结果
试验结果表明本发明在光照(4500Lx±500Lx)、高温(60℃)、高湿(90％±5％)条件下考察10天，质量基本稳定，故所筛选的制剂处方是稳定的，且对包装材料和贮存条件没有特殊要求，因此采用一般性防潮遮光的铝塑泡罩包装即可。
本发明不局限于上述最佳实施方式，任何人在本发明的启示下得出的其他任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
权利要求
1.一种复方甘草酸铵S分散片，其特征在于，所述分散片由以下重量份的原料制备而成甘草酸单铵盐S(以甘草酸计)5-30份；甘氨酸5-30份；DL-蛋氨酸5-30份；填充剂55-220份；崩解剂32-160份；润滑剂0.2-5份。
2.如权利要求1所述的复方甘草酸铵S分散片，其特征在于所述填充剂选自乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、微粉硅胶、磷酸氢钙中的一种或其组合。
3.如权利要求2所述的复方甘草酸铵S分散片，其特征在于所述的崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基淀粉钠中的一种或其组合。
4.如权利要求3所述的复方甘草酸铵S分散片，其特征在于所述润滑剂选自硬脂酸镁和滑石粉中的一种或其组合。
5.如权利要求1-4之任一所述的复方甘草酸铵S分散片，其特征在于所述分散片由以下重量份的原料制备而成甘草酸单铵盐S(以甘草酸计)5-30份；甘氨酸5-30份；DL-蛋氨酸5-30份；微晶纤维素30-100份；羟丙纤维素(低取代)20-80份；乳糖20-80份；微粉硅胶10-40份；羧甲基淀粉钠12-60份；交联聚维酮10-30份；2％PVP乙醇(40％)溶液适量；滑石粉0.2-5份。
6.如权利要求5所述的复方甘草酸铵S分散片，其特征在于所述分散片由以下重量份的原料制备而成甘草酸单铵盐S(以甘草酸计)10-30份；甘氨酸10-30份；DL-蛋氨酸10-30份；微晶纤维素60-100份；羟丙纤维素(低取代)30-60份；乳糖30-60份；微粉硅胶10-20份；羧甲基淀粉钠20-40份；交联聚维酮12-20份；2％PVP乙醇(40％)溶液适量；滑石粉0.5-2份。
7.一种制备如权利要求6所述的复方甘草酸铵S分散片的方法，其特征在于它包括下列步骤1)、将原、辅料粉碎过100目筛；2)、分别称量取甘草酸单铵盐S25份、甘氨酸25份、DL-蛋氨酸25份、微晶纤维素80份、羟丙纤维素(低取代)40份、乳糖40份、微粉硅胶15份、交联聚维酮9份、羧甲基淀粉钠35份，按等量递增法混合均匀，加入2％PVP乙醇(40％)溶液，制软材，软材过20目筛制粒；3)、湿颗粒于60℃～70℃干燥3～4小时，再用20目筛整粒，加入滑石粉0.62份和交联聚维酮7份，混合均匀，制成半成品；4)、冲模压片，每片片重约为0.31g。
全文摘要
本发明公开了一种复方甘草酸铵S分散片，所述分散片由以下重量份的原料制备而成甘草酸单铵盐S(以甘草酸计)5－30份；甘氨酸5－30份；DL－蛋氨酸5－30份；填充剂55－220份；崩解剂32－160份；润滑剂0.2－5份。本发明分散片具有崩解时间短、分散状态佳、药物溶出迅速、吸收快、生物利用度高的优点，尤其适合老人及吞服困难的患者。
文档编号A61K31/704GK1919185SQ20061012699
公开日2007年2月28日 申请日期2006年9月18日 优先权日2006年9月18日
发明者黄本东 申请人:黄本东