专利名称：不可逆蛋白质酪氨酸磷酰化酶抑制剂及其制备和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及的化合物的独特性能可由实施例33所示的化合物与对照化合物A(实施例84)、对照化合物B(实施例85)和对照化合物C的结构和性能的比较中明显地表示出来。
对照化合物C实施例33
对照化合物A(实施例84)对照化合物B(实施例85) 对照化合物C是所有文献报道化合物中活性最高的一个不可逆小分子EGFr-TK抑制剂。对照化合物C在分子水平对EGFr-TK抑制的EC50为10-7um，而对照化合物B在同样的测定中，其EC50仅为约0.5um。也即活性较对照化合物C下降了500万倍，而二者在化学结构上的差别仅仅为6-位取代基支链上的位阻不同。如按此规律判断，本发明披露的化合物的活性应该比对照化合物B还要低。
然而，在细胞水平EGFr-TK抑制活性测试中，本发明披露的化合物的活性比对照化合物B要高几个数量级，比如，实施例33所示化合物的活性不仅大大高于对照化合物B，而且与对照化合物A相近(见表3，表4)。而对照化合物A与对照化合物C在分子水平对EGFr-TK抑制的EC50却相当，提示实施例33所示化合物的活性与对照化合物C相当，且比对照化合物B有高百万倍。
文献中早已报道EGFr-TK不可逆抑制剂比相应的在分子水平活性相当的可逆性EGFr-TK抑制剂在A431动物肿瘤模型上的活性要高十倍以上。本发明涉及的化合物，在细胞模型上的测试结果证明为不可逆性EGFr-TK抑制剂(见表5)，而在同样的测试中，高活性的对照化合物A表现为可逆性EGFr-TK抑制剂，这与文献报道中用EGFr-TK直接测试时的活性吻合。
本发明披露的化合物具有抑制Her-2 TK的生物活性，部分结果列于表6。
本发明披露的化合物对表皮样癌细胞株A431、肠癌细胞株LoVo、乳腺癌细胞株BT474、乳腺癌细胞株SK-Br-3有一定的生长抑制作用，部分测试结果见表7、表8和表9。其中一些化合物抑制A431生长的活性比Tarceva高30倍以上(见表7)。一些化合物抑制乳腺癌细胞生长的活性与Lapatinib相当(见表8)。一些化合物抑制肠癌细胞LoVo生长的活性好于阿霉素(见表9)。
因此，本发明涉及式(I)所示化合物或其在药学上可接受的盐或其水合物作为抑制哺乳动物体内癌细胞生长的应用，其特征为所述的癌包括但不限于乳腺癌、皮肤癌、肠癌、头颈癌、肺癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌、口腔癌、喉癌、食道癌、胃癌、宫颈癌、肝癌。
适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物包括R1表示H、CH3、CH2CH3的那些化合物；特别适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R1表示H的那些化合物。
适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R3表示H、CH3、CH2CH3的那些化合物；特别适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R3表示H的那些化合物。
适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R7表示H、CH3、CH2CH3的那些化合物；特别适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R7表示H的那些化合物。
适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R8表示H、CH3、CH2CH3的那些化合物；特别适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R8表示H的那些化合物。
适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R4表示H、F、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH3、OCH2CH3的那些化合物；较适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R4表示H、F、CH3、CH2CH3、OCH3的那些化合物；特别适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R4表示H、F、CH3、OCH3的那些化合物。
适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R6表示H、F、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH3、、OCF3、OCH2CH3的那些化合物；较适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R6表示H、F、CH3、CH2CH3、OCH3的那些化合物；特别适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R6表示H、F、CH3、OCH3的那些化合物。
适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是A表示苯环、吡啶、嘧啶、吡嗪、4-氮杂吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、噻唑、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、萘环；特别适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是A表示苯环、吡啶、噻吩、吡唑、噻唑、吲哚、萘环的那些化合物。
适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是B表示苯环、吡啶、嘧啶、吡嗪、4-氮杂吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、噻唑、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、萘环；特别适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是B表示苯环、吡啶、噻吩、吡唑、噻唑、吲哚、萘环的那些化合物。
适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是D表示O、S、NH的那些化合物。特别适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是D表示O的那些化合物。
适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R10表示H、或1-2个F、CH3、CF3或Et的那些化合物；较适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R10表示H、或2个F、CH3或CF3的那些化合物；特别适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R10表示H的那些化合物。
适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R11表示H、1-4个相同或不同的F、Cl、Br、CN、NO2、CF3、OH、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、炔基、OCH3、OCH2CH3、OCF3、CO2CH3、CO2CH2CH3、NH2、NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2、NHC(O)H、NHC(O)CH3、NHC(O)CH2CH3、N(CH3)C(O)CH3、C(O)NHCH3、C(O)NHCH2CH3、C(O)N(CH3)2的那些化合物；较适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R11表示H、1-2个相同或不同的F、Cl、Br、CN、CF3、OH、CH3、CH2CH3、乙炔基、OCH3、OCH2CH3、OCF3、CO2CH3、CO2CH2CH3、NH2、NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2、NHC(O)CH3的那些化合物；最适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R11表示H、1-2个相同或不同的F、Cl、Br、CN、CF3、CH3、CH2CH3、乙炔基、OCH3、OCH2CH3、OCF3、CO2CH2CH3、NH2、NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2、NHC(O)CH3的那些化合物。
适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R12表示H、1-4个相同或不同的F、Cl、Br、CN、NO2、CF3、OH、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、炔基、OCH3、OCH2CH3、OCF3、CO2CH3、CO2CH2CH3、NH2、NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2、NHC(O)H、NHC(O)CH3、NHC(O)CH2CH3、N(CH3)C(O)CH3、C(O)NHCH3、C(O)NHCH2CH3、C(O)N(CH3)2的那些化合物；较适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R12表示H、1-2个相同或不同的F、Cl、Br、CN、CF3、OH、CH3、CH2CH3、乙炔基、OCH3、OCH2CH3、OCF3、CO2CH3、CO2CH2CH3、NH2、NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2、NHC(O)CH3的那些化合物。
适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R5表示H、F、OH、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、OCF3、OCF2CH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、1-吡咯啉基、1-哌啶基、4-吗啡啉基、三氟甲基、O(CH2)2OH、O(CH2)3OH、O(CH2)4OH、O(CH2)2OCH3、O(CH2)3OCH3、O(CH2)4OCH3、O(CH2)2OCH2CH3、O(CH2)3OCH2CH3、O(CH2)4OCH2CH3、O(CH2)2N(CH3)2、O(CH2)3N(CH3)2、O(CH2)4N(CH3)2、O(CH2)2N(CH2CH3)2、O(CH2)3N(CH2CH3)2、O(CH2)4N(CH2CH3)2、O(CH2)2N(CH3)CH2CH3、O(CH2)3N(CH3)CH2CH3、O(CH2)4N(CH3)CH2CH3、O(CH2)2NH(CH3)、O(CH2)3NH(CH3)、O(CH2)4NH(CH3)、(1-吡咯啉基)(CH2)2O、(1-吡咯啉基)(CH2)3O、(1-吡咯啉基)(CH2)4O、(1-哌啶基)(CH2)2O、(1-哌啶基)(CH2)3O、(1-哌啶基)(CH2)4O、(4-吗啡啉基)(CH2)2O、(4-吗啡啉基)(CH2)3O、(4-吗啡啉基)(CH2)4O、NHC(O)H、NHC(O)CH3、NHC(O)CH2CH3、NHC(O)CH2CH2CH3、N(CH3)C(O)H、N(CH3)C(O)CH3、N(CH3)C(O)CH2CH3、N(CH3)C(O)CH2CH2CH3、NHC(O)OCH3、NHC(O)OCH2CH3、N(CH3)C(O)OCH3、N(CH3)C(O)OCH2CH3、N(CH3)C(O)OCH2CH2CH3、OC(O)NHCH3、OC(O)NHCH2CH3、OC(O)N(CH3)2、OC(O)N(CH3)CH2CH3的那些化合物。
适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R9表示H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CF3、CF2CH3、(CH2)2OH、(CH2)3OH、(CH2)4OH、(CH2)2OCH3、(CH2)3OCH3、(CH2)4OCH3、(CH2)2OCH2CH3、(CH2)3OCH2CH3、(CH2)4OCH2CH3、(CH2)2N(CH3)2、(CH2)3N(CH3)2、(CH2)4N(CH3)2、(CH2)2N(CH2CH3)2、(CH2)3N(CH2CH3)2、(CH2)4N(CH2CH3)2、(CH2)2N(CH3)CH2CH3、(CH2)3N(CH3)CH2CH3、(CH2)4N(CH3)CH2CH3、(CH2)2NH(CH3)、(CH2)3NH(CH3)、(CH2)4NH(CH3)、(1-吡咯啉基)(CH2)2-、(1-吡咯啉基)(CH2)3-、(1-吡咯啉基)(CH2)4-、(1-哌啶基)(CH2)2-、(1-哌啶基)(CH2)3、(1-哌啶基)(CH2)4、(4-吗啡啉基)(CH2)2、(4-吗啡啉基)(CH2)3、(4-吗啡啉基)(CH2)4、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)(CH2)4OH、C(O)CH2OH、C(O)(CH2)2OH、C(O)(CH2)3OH、C(O)CH2OCH3、C(O)(CH2)2OCH3、C(O)(CH2)3OCH3、C(O)(CH2)4OCH3、C(O)CH2OCH2CH3、C(O)CH2N(CH3)2、C(O)(CH2)2N(CH3)2、C(O)(CH2)3N(CH3)2、C(O)(CH2)4N(CH3)2、C(O)CH2N(CH3)CH2CH3、C(O)(CH2)2N(CH3)CH2CH3、C(O)(CH2)3N(CH3)CH2CH3、C(O)(CH2)4N(CH3)CH2CH3、C(O)CH2NHCH2CH3、C(O)(CH2)2NHCH2CH3、C(O)(CH2)3NHCH2CH3、C(O)(CH2)4NHCH2CH3、C(O)CH2NHCH3、C(O)(CH2)2NHCH3、C(O)(CH2)3NHCH3、C(O)(CH2)4NHCH3、C(O)CH2NHPr、C(O)(CH2)2NHPr、C(O)(CH2)3NHPr、C(O)(CH2)4NHPr、C(O)CH2N(CH2CH3)2、C(O)(CH2)2N(CH2CH3)2、C(O)(CH2)3N(CH2CH3)2、C(O)(CH2)4N(CH2CH3)2、(1-吡咯啉基)CH2C(O)、(1-吡咯啉基)(CH2)2C(O)、(1-吡咯啉基)(CH2)3C(O)、(1-吡咯啉基)(CH2)4C(O)、(1-哌啶基)CH2C(O)、(1-哌啶基)(CH2)2C(O)、(1-哌啶基)(CH2)3C(O)、(1-哌啶基)(CH2)4C(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)4C(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)3C(O)、(4-吗啡啉基)CH2C(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)2C(O)、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)OPr、C(O)OPr-i、C(O)O(CH2)2OCH3、C(O)O(CH2)3OCH3、C(O)O(CH2)4OCH3、C(O)O(CH2)2OCH2CH3、C(O)O(CH2)2N(CH3)2、C(O)O(CH2)3N(CH3)2、C(O)O(CH2)4N(CH3)2、(1-吡咯啉基)(CH2)2OC(O)、(1-吡咯啉基)(CH2)3OC(O)、(1-吡咯啉基)(CH2)4OC(O)、(1-哌啶基)(CH2)2OC(O)、(1-哌啶基)(CH2)3OC(O)、(1-哌啶基)(CH2)4OC(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)2OC(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)3OC(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)4OC(O)、CH2C(O)OCH3、(CH2)2C(O)OCH3、(CH2)3C(O)OCH3、CH2C(O)OCH2CH3、(CH2)2C(O)OCH2CH3、(CH2)3C(O)OCH2CH3的那些化合物。
适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是m、n分别表示0、1或2的那些化合物。
适于用作药物活性成分的式(I)所示化合物的R9、R11的一些例子可由表1中的例子代表 表1 表1续1 表1续2 表1续3 表1续4 表1续5 表1续6 适于用作药物活性成分的式(I)所示化合物的R5的一些例子可由表2中的例子代表 表2、 本发明还涉及式(I)所示的化合物的应用，
其中X表示N、C-CN、CH；Y表示CH2、S、O、N-R9； R1、R3、R7、R8分别表示H、CF3、C1-6烃基； R2表示式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)所示的基团
R4、R6分别表示H、C1-6烃基、OC1-6烃基、OH、F、Cl、Br、OCF3、三氟甲基； R5表示H、F、C1-6烃基、OH、OC1-6烃基、OCF3、O(CH2)2-4OCF3、OCF2CH3、NH2、NH(C1-6烃基)、N(C1-6烃基)2、1-吡咯啉基、1-哌啶基、4-吗啡啉基、F、Cl、Br、三氟甲基、O(CH2)2-4OC1-6烃基、O(CH2)2-4NH(C1-6烃基)、O(CH2)2-4N(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4O、(1-哌啶基)(CH2)2-4O、(4-吗啡啉基)(CH2)2-4O、NHC(O)H、NHC(O)(C1-6烃基)、N(C1-6烃基)C(O)(C1-6烃基)、O(CH2)2-4OH、N(C1-6烃基)C(O)O(C1-6烃基)、N(C1-6烃基)C(O)OH、NHC(O)O(C1-6烃基)、OC(O)NH(C1-6烃基)、OC(O)N(C1-6烃基)2、(1-哌啶基)(CH2)2-4OC(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-咪唑基)(CH2)2-4O、(4-咪唑基)(CH2)2-4OC(O)、Ar(CH2)1-4O、(吡拉唑基)(CH2)2-4O、(三唑基)(CH2)2-4OC(O)、Ar(CH2)1-4O； R9表示H、C1-6烃基、CF3、CF2CH3、(CH2)2-4OH、(CH2)1-4OC1-6烃基、(CH2)1-4NH(C1-6烃基)、(CH2)1-4N(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)1-4、(1-哌啶基)(CH2)1-4、(4-吗啡啉基)(CH2)1-4、C(O)C1-6烃基、C(O)(CH2)1-4OH、C(O)(CH2)1-4OC1-6烃基、C(O)(CH2)1-4N(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)1-6C(O)、(1-哌啶基)(CH2)1-6C(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)1-4C(O)、C(O)OC1-6烃基、C(O)O(CH2)2-4OC1-6烃基、C(O)O(CH2)2-4N(C1-6烃基)2、C(O)O(CH2)2-4NH(C1-6烃基)、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-哌啶基)(CH2)2-4OC(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)2-4OC(O)、(CH2)1-4C(O)OC1-6烃基、Ar(CH2)1-4； R10表示H、C1-6烃基或1-2个F； R11、R12分别表示H、1-4个相同或不同的F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、OH、NH2、C1-4烃基、OC1-4烃基、OCF3、OCF2CH3、、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2、OC(O)C1-4烃基、NHC(O)H、NHC(O)C1-4烃基、N(C1-4烃基)C(O)C1-4烃基、C(O)OC1-4烃基、C(O)NHC1-4烃基、C(O)N(C1-4烃基)2、COOH、C(O)C1-4烃基、S(O)C1-4烃基、SO2C1-4烃基、SO2NHC1-4烃基、SO2N(C1-4烃基)2； A、B分别表示芳香环； Ar为苯基、取代苯基、吡啶基； D表示O、S、NH和亚甲基； m、n分别为0-4的自然数。
其特征是所述的应用为治疗或预防那些哺乳动物体内由EGFR或Her-2过度表达引起的生理异常，包括但不限于乳腺癌、肾癌、膀胱癌、口腔癌、喉癌、食道癌、胃癌、肠癌、卵巢癌、肺癌、头颈癌；或者是治疗或预防那些可由抑制哺乳动物体内EGFR-TK活性即可治疗或预防的生理异常，包括但不限于牛皮癣、肺炎、肝炎、肾炎、胰腺炎、糖尿病。
本发明还涉及含有至少一种式(I)所示化合物或其在药学上可接受的盐或其水合物的制剂，
其中X表示N、C-CN、CH；Y表示CH2、S、O、N-R9； R1、R3、R7、R8分别表示H、CF3、C1-6烃基； R2表示式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)所示的基团
R4、R6分别表示H、C1-6烃基、OC1-6烃基、OH、F、Cl、Br、OCF3、三氟甲基； R5表示H、F、C1-6烃基、OH、OC1-6烃基、OCF3、O(CH2)2-4OCF3、OCF2CH3、NH2、NH(C1-6烃基)、N(C1-6烃基)2、1-吡咯啉基、1-哌啶基、4-吗啡啉基、F、Cl、Br、三氟甲基、O(CH2)2-4OC1-6烃基、O(CH2)2-4NH(C1-6烃基)、O(CH2)2-4N(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4O、(1-哌啶基)(CH2)2-4O、(4-吗啡啉基)(CH2)2-4O、NHC(O)H、NHC(O)(C1-6烃基)、N(C1-6烃基)C(O)(C1-6烃基)、O(CH2)2-4OH、N(C1-6烃基)C(O)O(C1-6烃基)、N(C1-6烃基)C(O)OH、NHC(O)O(C1-6烃基)、OC(O)NH(C1-6烃基)、OC(O)N(C1-6烃基)2、(1-哌啶基)(CH2)2-4OC(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-咪唑基)(CH2)2-4O、(4-咪唑基)(CH2)2-4OC(O)、Ar(CH2)1-4O、(吡拉唑基)(CH2)2-4O、(三唑基)(CH2)2-4OC(O)、Ar(CH2)1-4O； R9表示H、C1-6烃基、CF3、CF2CH3、(CH2)2-4OH、(CH2)1-4OC1-6烃基、(CH2)1-4NH(C1-6烃基)、(CH2)1-4N(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)1-4、(1-哌啶基)(CH2)1-4、(4-吗啡啉基)(CH2)1-4、C(O)C1-6烃基、C(O)(CH2)1-4OH、C(O)(CH2)1-4OC1-6烃基、C(O)(CH2)1-4N(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)1-6C(O)、(1-哌啶基)(CH2)1-6C(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)1-4C(O)、C(O)OC1-6烃基、C(O)O(CH2)2-4OC1-6烃基、C(O)O(CH2)2-4N(C1-6烃基)2、C(O)O(CH2)2-4NH(C1-6烃基)、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-哌啶基)(CH2)2-4OC(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)2-4OC(O)、(CH2)1-4C(O)OC1-6烃基、Ar(CH2)1-4； R10表示H、C1-6烃基或1-2个F； R11、R12分别表示H、1-4个相同或不同的F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、OH、NH2、C1-4烃基、OC1-4烃基、OCF3、OCF2CH3、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2、OC(O)C1-4烃基、NHC(O)H、NHC(O)C1-4烃基、N(C1-4烃基)C(O)C1-4烃基、C(O)OC1-4烃基、C(O)NHC1-4烃基、C(O)N(C1-4烃基)2、COOH、C(O)C1-4烃基、S(O)C1-4烃基、SO2C1-4烃基、SO2NHC1-4烃基、SO2N(C1-4烃基)2； A、B分别表示芳香环； Ar为苯基、取代苯基、吡啶基； D表示O、S、NH和亚甲基； m、n分别为0-4的自然数。
其特征为所述的制剂是用至少一种式(I)所示化合物或其在药学上可接受的盐或其水合物作为药物活性成分与必要的药学上可接受的药剂辅料，加工成合适的药剂剂型，使之适合通过包括但不限于口服、口含、静脉注射、腹腔注射、皮注、肌注、滴鼻、滴眼、吸入、肛内给药、阴道给药、表皮给药等给药方式应用。
本发明还涉及用含有至少一种式(I)所示化合物或其在药学上可接受的盐或其水合物的制剂，其特征为所述的制剂可治疗或预防哺乳动物体内由EGFR或Her-2过度表达引起的生理异常，包括但不限于乳腺癌、肾癌、膀胱癌、口腔癌、喉癌、食道癌、胃癌、肠癌、卵巢癌、肺癌、头颈癌、牛皮癣、肺炎、肝炎、肾炎、胰腺炎、糖尿病。
本发明的内容还包括式(I)所示的化合物的制备方法，
其中X表示N、C-CN、CH；Y表示CH2、S、O、N-R9； R1、R3、R7、R8分别表示H、CF3、C1-6烃基； R2表示式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)所示的基团
R4、R6分别表示H、C1-6烃基、OC1-6烃基、OH、F、Cl、Br、OCF3、三氟甲基； R5表示H、F、C1-6烃基、OH、OC1-6烃基、OCF3、O(CH2)2-4OCF3、OCF2CH3、NH2、NH(C1-6烃基)、N(C1-6烃基)2、1-吡咯啉基、1-哌啶基、4-吗啡啉基、F、Cl、Br、三氟甲基、O(CH2)2-4OC1-6烃基、O(CH2)2-4NH(C1-6烃基)、O(CH2)2-4N(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4O、(1-哌啶基)(CH2)2-4O、(4-吗啡啉基)(CH2)2-4O、NHC(O)H、NHC(O)(C1-6烃基)、N(C1-6烃基)C(O)(C1-6烃基)、O(CH2)2-4OH、N(C1-6烃基)C(O)O(C1-6烃基)、N(C1-6烃基)C(O)OH、NHC(O)O(C1-6烃基)、OC(O)NH(C1-6烃基)、OC(O)N(C1-6烃基)2、(1-哌啶基)(CH2)2-4OC(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-咪唑基)(CH2)2-4O、(4-咪唑基)(CH2)2-4OC(O)、Ar(CH2)1-4O、(吡拉唑基)(CH2)2-4O、(三唑基)(CH2)2-4OC(O)、Ar(CH2)1-4O； R9表示H、C1-6烃基、CF3、CF2CH3、(CH2)2-4OH、(CH2)1-4OC1-6烃基、(CH2)1-4NH(C1-6烃基)、(CH2)1-4N(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)1-4、(1-哌啶基)(CH2)1-4、(4-吗啡啉基)(CH2)1-4、C(O)C1-6烃基、C(O)(CH2)1-4OH、C(O)(CH2)1-4OC1-6烃基、C(O)(CH2)1-4N(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)1-6C(O)、(1-哌啶基)(CH2)1-6C(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)1-4C(O)、C(O)OC1-6烃基、C(O)O(CH2)2-4OC1-6烃基、C(O)O(CH2)2-4N(C1-6烃基)2、C(O)O(CH2)2-4NH(C1-6烃基)、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-哌啶基)(CH2)2-4OC(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)2-4OC(O)、(CH2)1-4C(O)OC1-6烃基、Ar(CH2)1-4； R10表示H、C1-6烃基或1-2个F； R11、R12分别表示H、1-4个相同或不同的F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、OH、NH2、C1-4烃基、OC1-4烃基、OCF3、OCF2CH3、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2、OC(O)C1-4烃基、NHC(O)H、NHC(O)C1-4烃基、N(C1-4烃基)C(O)C1-4烃基、C(O)OC1-4烃基、C(O)NHC1-4烃基、C(O)N(C1-4烃基)2、COOH、C(O)C1-4烃基、S(O)C1-4烃基、SO2C1-4烃基、SO2NHC1-4烃基、SO2N(C1-4烃基)2； A、B分别表示芳香环； Ar为苯基、取代苯基、吡啶基； D表示O、S、NH和亚甲基； m、n分别为0-4的自然数。
其特征为所述的制备方法可由如下的合成步骤组成 A、式(IX)所示的化合物与式(X)所示的化合物反应得到式(I)所示的化合物(排除Y等于NH的情况)，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8的定义与式(I)中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8的定义相同，反应时式(IX)所示的化合物可先转化为活化酯、酰氯、酰化咪唑或混酐后再与式(X)所示的化合物反应，并可用三级胺如三乙胺、N-甲基吗啡啉、三甲胺或吡啶、取代吡啶加快反应，式(IX)所示的化合物转化为酰氯时可用二氯亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、草酰氯、三聚氰酰氯做氯化剂；反应时式(IX)所示的化合物可先转化为酸酐后再与式(X)所示的化合物反应，并可用吡啶、取代吡啶如DMAP做催化剂加快反应。
B、式(I)所示的化合物中Y表示(CH3)3COC(O)N的化合物，在酸性条件下或热裂解条件下转化为式(XII)所示的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8的定义与式(I)中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8的定义相同，所述的酸性条件可用三氟乙酸、盐酸、磺酸、乙酰氯加醇体系； C、式(XII)所示的化合物与XR9反应生成式(I)所示的化合物中Y表示NR9的化合物，其中R9的定义与式(I)中的R9的定义相同(排除R9＝H)，X为Cl、Br、I、OMs、OTs，反应可用有机碱如三乙胺、三甲胺、吡啶、取代吡啶或无机碱如碳酸钠、碳酸钾加快反应，反应比较适合的溶剂为乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙二醇二甲醚。
细胞内表皮生长因子受体磷酰化酶(EGFR-TK)的抑制试验 1、在50％DMEM和50％F12培养基的化合物中加入10％FCS组成的培养基中培养A431细胞。
2、A431细胞在6孔板中生长，用不含血清的培养基培养24小时，期间在12小时时换培养基一次。
3、往A431细胞中加入所需测定化合物的溶液，培养2小时后，用不含化合物的培养基选A431细胞两次，然后加入EGF(100ng/孔)后培养5分钟。
4、用Laemili缓冲液0.2ml匀浆A431细胞。Laemili缓冲液组成2％十二烷基磺酸钠(SDS)，5％2-硫基乙醇，10％glyceru，和10，PH为6.8。
5、A431细胞匀浆在100℃加热5分钟。
6、A431细胞匀浆中的蛋白质用PAGE法分离，转移到硝基纤维素膜上，并读取红外读数。
7、抑制百分数的计算公式 ％抑制＝100-[红外读数器读数(药物)/红外读数器读数(空白)]×100部分单浓度单次测试结果(初筛)见表3。部分化合物的EC50测试结果见表4。
表3、实施例中一些化合物在3μM浓度时对由EGF刺激A431细胞 EGF-R TK磷酰化过程的抑制活性(抑制百分率) NA该浓度时无活性。
表4、实施例中一些化合物对由EGF刺激A431细胞 EGF-R TK磷酰化过程的抑制活性(EC50) 细胞内表皮生长因子受体磷酰化酶(EGFR-TK)的不可逆抑制试验 1、在50％DMEM和50％F12培养基的化合物中加入10％FCS组成的培养基中培养A431细胞。
2、A431细胞在6孔板中生长，用不含血清的培养基培养24小时，期间在12小时时换培养基一次。
3、往A431细胞中加入所需测定化合物的溶液，培养2小时后，用不含化合物的培养基选A431细胞两次，然后加入EGF(100ng/孔)后培养5分钟。
4、用Laemili缓冲液0.2ml匀浆A431细胞。Laemili缓冲液组成2％十二烷基磺酸钠(SDS)，5％2-巯基乙醇，10％glycerol，和10，PH为6.8。
5、A431细胞匀浆在100℃加热5分钟。
6、A431细胞匀浆中的蛋白质用PAGE法分离，转移到硝基纤维素膜上，并读取红外读数。
7、抑制百分数的计算公式 ％抑制＝100-[红外读数器读数(药物)/红外读数器读数(空白)]×100 8、恢复百分数的计算公式 ％恢复＝100-％抑制 部分测试结果见表5 表5、实施例中一些化合物对由EGF刺激A431细胞EGF-R TK磷酰化过程抑制的不可逆属性 用文献方法测定了一些化合物抑制Her-2刺激BT474细胞Her-2受体TK磷酰化过程的活性，部分结果见表6 表6 细胞生长抑制试验(MTS Assay) 一、细胞株和试剂 A431人类上皮腺癌细胞株；LoVo人类肠癌细胞株；BT474乳腺癌；SK-Br-3乳腺癌； SIT溶液(SIGMA)，RPMI1640培养液； 磷酸缓冲液，二甲亚砜(DMSO)； MTS溶液(Promega)，96孔细胞培养盘，抗肿瘤化合物。
二、检测 上述细胞培养(RPMI 1640，百分之十牛血清)数天。
收集细胞，重新将细胞悬浮在RPMI1640-SIT无血清培养液中，植入96孔板，每孔20,000个细胞/100微升。在5％二氧化碳、37℃条件下培养过夜。第二天，二甲亚砜(DMSO)溶解抗肿瘤化合物(3-10mM)作为母液。用阿霉素作阳性对照，用二甲亚砜作阴性对照。按实验设计，将母液稀释加入96孔细胞培养盘，在5％二氧化碳、37℃条件下培养48小时。加入20微升MTS溶液至96孔细胞培养盘的每一个孔，继续在5％二氧化碳、37℃条件下培养2--4小时。于490nm波长读取吸光度，并转换为细胞成活率， 抑制百分数的计算公式 ％抑制＝100-[吸光度读数(药物)/吸光度读数(空白)]×100 每个浓度同时测两次并取平均值，部分测试结果见表7、表8、表9。
表7、实施例中一些化合物A431细胞生长抑制活性(EC50) 一些化合物乳腺癌BT474和SK-Br-3细胞生长抑制活性，部分结果见表8 表8、实施例中一些化合物BT474、SK-Br-3细胞生长抑制活性(EC50)(μM) 表9、实施例中一些化合物肠癌LoVo细胞生长抑制活性(EC50)
具体实施例方式 制备1a4-氧杂哌啶-1-羧酸叔丁酯 将水合4-哌啶酮盐酸盐(8.65g)、BOC2O(12.2g)、NaHCO3(8.8g)和NaCl(11.2g)溶于四氢呋喃(80ml)和水(80ml)的混合液中，室温搅拌，过夜。静置、分液。水层用氯仿萃取一次，合并有机相，用饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干得白色固体11.35g。制备1b3-氧杂吡咯啉-1-羧酸叔丁酯 用制备1a的方法由3-氧杂吡咯啉盐酸盐代替4-哌啶酮盐酸盐制得。
制备1c1-(2-甲氧基)乙基-4-氧杂哌啶 将水合4-哌啶酮盐酸盐(8.65g)、CH3OCH2CH2I(12.58g)、K2CO3(15.55g)在四氢呋喃(80ml)和水(80ml)的混合液中，室温搅拌，过夜。静置、分液。水层用氯仿萃取一次，合并有机相，用饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干得油状产品。
制备2a4-((甲氧羰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸 叔丁酯 将氢氧化钠(4.56g，0.114mol)溶于乙醇(210ml)，搅拌下加入二甲氧基磷酰基乙酸甲酯(11.4g，0.062mol)的乙醇溶液，室温搅拌30min；加入1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-酮(11.35g，0.057mol)，室温搅拌过夜后加稀盐酸酸化至PH＝4，过滤，滤液浓缩，加水、氯仿溶解，分液得氯仿相，水相用氯仿萃取一次，合并氯仿相，用饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干得产品。
制备2b2-(1-(2-甲氧基)乙基-哌啶-4-亚基)乙酸甲酯 用制备2a的方法由1-(2-甲氧基)乙基-4-氧杂哌啶代替4-氧杂哌啶-1-羧酸叔丁酯制得。
制备2c(E/Z)-3-((甲氧羰基)亚甲基)吡咯啉-1-羧酸 叔丁酯 用制备2a的方法由3-氧杂吡咯啉-1-羧酸叔丁酯代替4-氧杂哌啶-1-羧酸叔丁酯制得。
制备3a2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-亚基)乙酸 在上面所得4-((甲氧羰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯中加入四氢呋喃(60ml)、甲醇(60ml)和1N氢氧化锂(60ml)，室温搅拌过夜后用二氯甲烷萃取3次，弃去有机相，水相用1N盐酸酸化至PH＝4后，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干得产品。
制备3b2-(1-(2-甲氧基)乙基-哌啶-4-亚基)乙酸 用制备3a的方法由2-(1-(2-甲氧基)乙基-哌啶-4-亚基)乙酸甲酯代替4-((甲氧羰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯制得。
制备3c(E/Z)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯啉-3-亚基)乙酸 用制备3a的方法由(E/Z)-3-((甲氧羰基)亚甲基)吡咯啉-1-羧酸叔丁酯代替4-((甲氧羰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯制得。
制备4a、N4-(4-(3-氟苯甲氧基)-3-氯苯基)喹唑啉-4，6-二胺 称取2g铁粉，用稀盐酸浸泡30min，过滤，用水洗涤铁粉；在一个四口瓶中加入0.1g N-(3-乙炔基苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺，25ml乙醇-水溶液(水∶乙醇＝1∶2)，0.3ml乙酸，刚处理的铁粉，机械搅拌，加热回流1h。反应结束，冷却至室温，过滤，滤液浓缩，加入乙酸乙酯，用1N盐酸洗涤3次，合并盐酸层，加Na2CO3碱化至PH＝9后，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干，得产品。
用制备4a的方法，制备了制备4b至制备4u所代表的化合物 制备4b、N4-(4-(苯甲氧基)-3-氯苯基)喹唑啉-4，6-二胺 制备4c、N4-(4-(3-氯苯甲氧基)-3-氯苯基)喹唑啉-4，6-二胺 制备4d、N4-(4-(3-嗅苯甲氧基)-3-氯苯基)喹唑啉-4，6-二胺 制备4e、N4-(4-(3-甲氧基苯甲氧基)-3-氯苯基)喹唑啉-4，6-二胺 制备4f、N4-(4-(3-乙氧基苯甲氧基)-3-氯苯基)喹唑啉-4，6-二胺 制备4g、N4-(4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)喹唑啉-4，6-二胺 制备4h、N4-(4-(3-氟苯甲氧基)-3-氯苯基)-7-氟喹唑啉-4，6-二胺 制备4i、N4-(4-(3-氟苯甲氧基)-3-氯苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4，6-二胺 制备4j、N4-(4-(3-氟苯甲氧基)-3-氯苯基)-7-乙氧基喹唑啉-4，6-二胺 制备4k、N4-(4-(3-氟苯甲氧基)-3-氯苯基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4，6-二胺 制备4l、N4-(4-(3-氯苯甲氧基)-3-氯苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4，6-二胺 制备4m、N4-(4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4，6-二胺 制备4n、N4-(N-苯甲基吲哚-5-基)喹唑啉-4，6-二胺 制备4o、N4-(N-(3-氟苯甲基)吲哚-5-基)-7-甲氧基喹唑啉-4，6-二胺 制备4p、N4-(N-苯甲基吲哚-5-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4，6-二胺 制备4q、N4-(4-(苯氧基)-3-甲氧基苯基)-7-乙氧基喹唑啉-4，6-二胺 制备4r、N4-(4-(4-氟苯氧基)-3-甲氧基苯基)-7-乙氧基喹唑啉-4，6-二胺 实施例1、4-((4-(3-乙炔基苯基胺基)喹唑啉-6-基)氨基羰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸 叔丁酯 在100ml单口瓶中加入1g 2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-亚基)乙酸，加入20ml THF(无水)，搅拌溶解，冰盐浴冷却，加入0.6ml氯甲酸异丁酯和0.5ml N-甲基吗啡啉，搅拌20mins。将1.046g N4-(3-乙炔基苯基)喹唑啉-4，6-二胺溶于10ml吡啶(分子筛干燥)，加入0.4mlN-甲基吗啡啉，将该混合液在冰浴条件下加入反应瓶中，继续搅拌。反应结束，旋干溶剂，加入氯仿和水，分液，氯仿层用饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，得粗品，异丙醇重结晶，MS(电子轰击)482M+。
实施例2、N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺 三氟乙酸盐 将叔丁基4-((4-(3-乙炔基苯基胺基)喹唑啉-6-基氨基羰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸酯(92mg，0.38mmol)溶于10ml无水20％TFA/DCM溶液，室温搅拌2h后旋干，真空干燥后得类白色泡沫固体，MS384(M+1)。
实施例3、N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺 N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺 三氟乙酸盐溶于乙酸乙酯，依次用饱和Na2CO3、饱和食盐水各洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干，得产品，MS(电子轰击)384(M+1)。
实施例4、N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亚基)乙酰胺 在50ml单口瓶中加入N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺(20mg，0.046mmol)、碘甲烷(8.0mg，0.056mmol)、无水碳酸钾(17mg)和乙腈(5ml)，室温搅拌24h。停止反应，过滤，滤液旋干，所得固体用制备TLC(500微米厚度硅胶板，展开剂氯仿∶甲醇＝95∶5)提纯，MS398(M+1)。
由实施例4所示的制备方法，制备实施例5到实施例8所示的化合物 实施例5 N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(1-乙基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS412(M+)。
实施例6 N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(1-苯甲基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS474(M+)。
实施例7 N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS440(M+)。
实施例8 (4-((4-(3-乙炔基苯基胺基)喹唑啉-6-基胺基羰基)亚甲基)哌啶-1-基)乙酸甲酯，MS454(M+)。
实施例9 N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(1-异丙基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS426(M+)。
实施例10、N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS428(M+)。
由实施例1所示的制备方法，制备实施例11到实施例29所示的化合物 实施例11 4-((4-苯基胺基)喹唑啉-6-基氨基羰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS459(M+1)。
实施例12、4-((4-(3-氯-4-氟苯基胺基)喹唑啉-6-基氨基羰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS511(M+)。
实施例134-((4-(3-溴苯基胺基)喹唑啉-6-基氨基羰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS539(M+1)。
实施例14 (S)-4-((4-(1-苯乙基)胺基)喹唑啉-6-基氨基羰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS563(M+)。
实施例15、(R)-4-((4-(1-苯乙基胺基)喹唑啉-6-基氨基羰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS563(M+)。
实施例16 4-((4-(3-氯苯基胺基)喹唑啉-6-基氨基羰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS493(M+)。
实施例17、4-((4-(3-氯苯基胺基)7-氟喹唑啉-6-基氨基羰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS511(M+)。
实施例18、4-((4-(3-溴苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氨基羰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS568(M+1)。
实施例19、4-((4-(3-溴苯基胺基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基氨基羰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS582(M+1)。
实施例20、4-((4-(3-溴苯基胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基氨基羰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS612(M+1)。
实施例21 4-((4-(5-吲哚基胺基)喹唑啉-6-基氨基羰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS498(M+)。
实施例22、4-((4-(3-乙炔基苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氨基羰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS512(M+)。
实施例23、4-((4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氨基羰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS541(M+)。
实施例24、4-((4-(5-吲哚基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氨基羰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS528(M+)。
实施例25、4-((4-(3-溴苯基胺基)-7-(3-甲氧基丙氧基)喹唑啉-6-基氨基羰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS626(M+)。
实施例26、4-((4-(3-溴苯基胺基)-7-(3-(4-吗啡啉基)丙氧基)喹唑啉-6-基氨基羰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS681(M+)。
实施例27、4-((4-(3-乙炔基苯基胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基氨基羰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS557(M+1)。
实施例28、4-((4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基氨基羰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS585(M+)。
实施例29、4-((4-(5-吲哚基胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基氨基羰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS572(M+)。
由实施例2、3所示的制备方法，制备得到实施例30至实施例50所示的化合物 实施例30 N-(4-(3-氯苯基胺基)-7-氟喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS411(M+1)。
实施例31 N-(4-(苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS359(M+1)。
实施例32 N-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS410(M+)。
实施例33 N-(4-(3-溴苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS438(M+)。
实施例34 (S)-N-(4-(1-苯乙基)胺基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS463(M+1)。
实施例35 (R)-N-(4-(1-苯乙基)胺基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS463(M+1)。
实施例36、N-(4-(3-氯苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS393(M+)。
实施例37、N-(4-(3-溴苯基胺基)-7-(3-(4-吗啡啉)丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS581(M+)。
实施例38 N-(4-(3-溴苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS467(M+)。
实施例39 N-(4-(3-溴苯基胺基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS482(M+)。
实施例40、N-(4-(3-溴苯基胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS512(M+1)。
实施例41 N-(4-(5-吲哚基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS398(M+1)。
实施例42 N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS413(M+)。
实施例43 N-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS441(M+1)。
实施例44 N-(4-(5-吲哚基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS428(M+1)。
实施例45 (S)-N-(4-(1-苯乙基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS493(M+1)。
实施例46 (R)-N-(4-(1-苯乙基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS493(M+1)。
实施例47、N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS457(M+)。
实施例48、N-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS485.5(M+)。
实施例49、N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)-7-(3-(4-吗啉)丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS526(M+1)。
实施例50、N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)-7-(3-甲氧基丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS471(M+1)。
由实施例4所示的制备方法，制备实施例51到实施例83所示的化合物 实施例51、N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS427(M+1)。
实施例52 N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-(1-乙基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS455(M+)。
实施例53 N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(1-乙基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS441(M+)。
实施例54 N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS441(M+)。
实施例55 N-(4-(3-溴苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS452(M+)。
实施例56 N-(4-(3-溴苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(1-乙基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS466(M+1)。
实施例57 N-(4-(3-溴苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS496(M+1)。
实施例58 N-(4-(3-溴苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS482(M+1)。
实施例59 N-(4-(3-溴苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(1-乙基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS496(M+1)。
实施例60 N-(4-(3-溴苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS526(M+)。
实施例61 N-(4-(3-溴苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS540(M+)。
实施例62 N-(4-(3-溴苯基胺基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS496(M+1)。
实施例63 N-(4-(3-溴苯基胺基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-(1-乙基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS540(M+1)。
实施例64 N-(4-(3-溴苯基胺基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS570(M+)。
实施例65 N-(4-(3-溴苯基胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS526(M+)。
实施例66 N-(4-(3-溴苯基胺基)-7-(3-甲氧基丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS540(M+)。
实施例67 N-(4-(3-溴苯基胺基)-7-(3-二甲胺基丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS552(M+)。
实施例68 N-(4-(3-溴苯基胺基)-7-(3-(4-吗啉)丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS595(M+1)。
实施例69 N-(4-(3-氯苯基胺基)-7-氟喹唑啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS425(M+)。
实施例70 N-(4-(3-氯苯基胺基)-7-氟喹唑啉-6-基)-2-(1-乙基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS439(M+)。
实施例71 N-(4-(3-氯苯基胺基)-7-氟喹唑啉-6-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS469(M+)。
实施例72 N-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS455(M+)。
实施例73、N-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS499(M+)。
实施例74 N-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS469(M+)。
实施例75 N-(4-(5-吲哚基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS412(M+1)。
实施例76 N-(4-(5-吲哚基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(1-乙基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS426(M+1)。
实施例77 N-(4-(5-吲哚基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS456(M+)。
实施例78 N-(4-((S)-1-苯乙基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS477(M+1)。
实施例79 N-(4-((S)-1-苯乙基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(1-乙基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS491(M+1)。
实施例80 N-(4-((S)-1-苯乙基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS521(M+)。
实施例81、N-(4-((S)-1-苯乙基胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS537(M+)。
实施例82 N-(4-(5-吲哚基胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS472(M+1)。
实施例83、N-(4-(3-溴苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(吡咯啉-3-亚基)乙酰胺，MS423(M+1)。
实施例84、对照化合物A4-(3-溴苯基胺基)-6-(丙酰胺基)喹唑啉 N4-(3-乙炔基苯基)喹唑啉-4，6-二胺(100mg，0.32mmol)、吡啶(0.3ml)和DMAP(20mg)溶于10ml无水THF溶液滴入反应瓶中，冷却至5℃，加入丙酰氯(33mg，0.35mmol)，加毕，撤去冰浴，室温搅拌4h后过滤，滤液旋干，得黄色固体。用乙酸乙酯溶解，饱和Na2CO3洗一次，10％乙酸洗一次，饱和食盐水洗一次，有机相干燥，过滤，滤液旋干，得粗产品，用制备TLC纯化得类白色产品。
实施例85、对照化合物B4-(3-溴苯基胺基)-6-(丙烯酰胺基)喹唑啉 用实施例84的制备方法，由3-甲基-丁-2-烯酰氯代替丙酰氯制得。
实施例86、对照化合物C4-(3-溴苯基胺基)-6-(3-甲基丁-2-烯酰胺基)喹唑啉 用实施例84的制备方法，由丙烯酰氯代替丙酰氯制得。
实施例87 N-(4-(2-苯基环丙基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-亚基)乙酰胺 第一步2-(1-(2-甲氧基)乙基-哌啶-4-亚基)乙酰氯 盐酸盐的制备 2-(1-(2-甲氧基)乙基-哌啶-4-亚基)乙酸2.4g溶于20mL二氯亚砜，回流反应2小时，减压蒸馏去二氯亚砜后得固体产品。
第二步N-(4-(2-苯基环丙基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-亚基)乙酰胺的制备 用实施例84的制备方法，由2-(1-(2-甲氧基)乙基-哌啶-4-亚基)乙酰氯盐酸盐与N4-(2-苯基环丙基)-7-甲氧基-喹唑啉-4，6-二胺反应制得，MS475(M+)。
实施例88、N1-(4-(3-溴苯基胺基)喹唑啉-6-基)-N4-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)乙基)胺在50ml单口瓶中加入79mg N4-(3-溴苯基)喹唑啉-4，6-二胺、39mg顺丁烯二酸酐和15ml THF，加热回流。反应结束，将反应液旋干，薄层层析提纯。所得纯品溶于无水THF，加入氨基乙氧基乙醇，冰浴降温，滴加DCC的THF溶液，滴毕撤去冰浴，加热回流一天。停止反应，降至室温，过滤，滤液旋干，得粗品。将所得粗品105mg溶于20ml吡啶，加入400mg对甲基苯磺酰氯，室温搅拌。反应结束，旋去溶剂，所得残留物用乙酸乙酯溶解，依次用饱和Na2CO3，1N HCl和饱和NaCl各洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，得产品。将产品溶于10ml吡啶，加入二甲胺，室温搅拌。反应结束，旋干溶剂，薄层层析提纯，MS(电子轰击)528M+。
实施例89、N-(4-(3-溴苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(1-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙基胺基)乙酰基)哌啶-4-基烯)酰胺 在50ml单口瓶中加入40mg N-(4-(3-溴苯胺基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-烯基)酰胺，10mlTHF，冰浴降温，加入0.01ml氯乙酰氯，0.02ml三乙胺(分子筛干燥)，室温搅拌。反应完毕，旋干溶剂，用乙酸乙酯溶解残留物，水洗三次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，得粗品30mg。将所得粗品溶于10ml乙腈，加入7.3mg(0.07mmol)胺基乙氧基乙醇，0.02ml三乙胺(分子筛干燥)，室温搅拌。反应完毕，旋干溶剂，薄层层析提纯，MS(电子轰击)581M+。
由文献方法制得化合物实施例90-101 实施例90、N4-(4-(3-氟苯甲氧基)-3-氯苯基)-7-(3-(吗啡啉基)丙氧基)喹唑啉-4，6-二胺 实施例91、N4-(4-(3-氟苯甲氧基)-3-氯苯基)-7-(3-甲氧基丙氧基)喹唑啉-4，6-二胺 实施例92、N4-(4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)-7-乙氧基-喹唑啉-4，6-二胺 实施例93、N4-(4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)-7-甲氧基-喹唑啉-4，6-二胺 实施例94、N4-(4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)-7-氟-喹唑啉-4，6-二胺 实施例95、N4-(4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)喹唑啉-4，6-二胺 实施例96、N4-(4-(苯氧基)-3-甲氧基苯基)-7-甲氧基-喹唑啉-4，6-二胺 实施例97、N4-(4-(3-甲氧基苯氧基)苯基)-7-甲氧基-喹唑啉-4，6-二胺 实施例98、N4-(4-(2-吡啶甲氧基)-2-氯苯基)-7-甲氧基-喹唑啉-4，6-二胺 实施例99、N4-(4-(苯甲氧基)-3-氯苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4，6-二胺 实施例100、N4-(4-(3-氯苯甲氧基)-3-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4，6-二胺 实施例101、N4-(4-(4-氟-3-氯苯甲氧基)苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4，6-二胺 实施例102 4-((4-((4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)胺基)喹唑啉-6-基氨基羰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 在100ml单口瓶中加入1g 2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-亚基)乙酸，加入20ml THF(无水)，搅拌溶解，冰盐浴冷却，加入0.6ml氯甲酸异丁酯和0.5ml N-甲基吗啡啉，搅拌20mins。将1.046g N4-(4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)喹唑啉-4，6-二胺溶于10ml吡啶(分子筛干燥)，加入0.4ml N-甲基吗啡啉，将该混合液在冰浴条件下加入反应瓶中，继续搅拌。
反应结束，旋干溶剂，加入氯仿和水，分液，氯仿层用饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，得粗品，异丙醇重结晶，MS(电子轰击)482M+。
实施例103 N-(4-((4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)胺基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺三氟乙酸盐 将叔丁基4-((4-((4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)胺基)喹唑啉-6-基氨基羰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸酯(92mg，0.38mmol)溶于10ml无水20％ TFA/DCM溶液，室温搅拌2h后旋干，真空干燥后得类白色泡沫固体，MS501(M+1)。
实施例104 N-(4-((4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)胺基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺 将N-(4-((4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)胺基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺三氟乙酸盐溶于乙酸乙酯，依次用饱和Na2CO3、饱和食盐水各洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干，得产品，MS501(M+1)。
用制备实施例104的方法制的实施例105-115 实施例105、N-(4-((4-(3-氟苯甲氧基)-3-氯苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺。MS548(M+1)。
实施例106、N-(4-((4-(3-氟苯甲氧基)-3-氯苯基)胺基)-7-(3-甲氧基丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺。MS561(M+)。
实施例107、N-(4-((4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)胺基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺。MS544(M+)。
实施例108、N-(4-((4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺。MS531(M+1)。
实施例109、N-(4-((4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)胺基)-7-氟喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺。MS519(M+1)。
实施例110、N-(4-((4-(苯氧基)-3-甲氧基苯基)胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺。MS512(M+1)。
实施例111、N-(4-((4-(3-甲氧基苯氧基)苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺。MS511(M+)。
实施例112、N-(4-((4-(2-吡啶甲氧基)-2-氯苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺。MS531(M+1)。
实施例113、N-(4-((4-(苯甲氧基)-3-氯苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺。MS516(M+1)。
实施例114、N-(4-((4-(3-氯苯甲氧基)-3-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺。MS547(M+)。
实施例115、N-(4-((4-(4-氟-3-氯苯甲氧基)苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺。MS548(M+1)。
实施例116 N-(4-((4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)胺基)喹唑啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亚基)乙酰胺 在50ml单口瓶中加入N-(4-((4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺(20mg，0.046mmol)、碘甲烷(8.0mg，0.056mmol)、无水碳酸钾(17mg)和乙腈(5ml)，室温搅拌24h。停止反应，过滤，滤液旋干，所得固体用制备TLC(500微米厚度硅胶板，展开剂氯仿∶甲醇＝95∶5)提纯，MS545(M+1)。
由实施例116所示的制备方法，制备实施例117到实施例118所示的化合物 实施例117 N-(4-((4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(1-乙基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS558(M+)。
实施例118、N-(4-((4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS588(M+)。
由文献方法制得化合物实施例119-131所示化合物 实施例119、4-(3-氯苯基胺基)-6-氨基-7-甲氧基喹啉-3-腈 实施例120、4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-6-氨基-7-甲氧基喹啉-3-腈 实施例121、4-(3-乙炔基苯基胺基)-6-氨基-7-甲氧基喹啉-3-腈 实施例122、4-(3-嗅苯基胺基)-6-氨基-7-甲氧基喹啉-3-腈 实施例123、4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-6-氨基-7-乙氧基喹啉-3-腈 实施例124、4-(3-乙炔苯基胺基)-6-氨基-7-乙氧基喹啉-3-腈 实施例125、4-(3-嗅苯基胺基)-6-氨基-7-乙氧基喹啉-3-腈 实施例126、4-(4-((吡啶-2-基)甲氧基)-3-氯苯胺基)-6-氨基-7-甲氧基喹啉-3-腈 实施例127、4-(4-((吡啶-2-基)甲氧基)-3-氯苯胺基)-6-氨基-7-乙氧基喹啉-3-腈 实施例128、4-(4-(3-氟苯甲氧基)-3-氯苯胺基)-6-氨基-7-甲氧基喹啉-3-腈 实施例129、4-(4-(3-氟苯甲氧基)-3-氯苯胺基)-6-氨基-7-乙氧基喹啉-3-腈 实施例130、4-(4-(3-氟苯氧基)-3-甲氧基苯胺基)-6-氨基-7-甲氧基喹啉-3-腈 实施例131、4-(4-(3-氟苯氧基)-3-甲氧基苯胺基)-6-氨基-7-乙氧基喹啉-3-腈 用制备实施例104的方法制的实施例132-145所示的化合物 实施例132、N-(4-(4-((吡啶-2-基)甲氧基)-3-氯苯胺基)-3-腈基-7-甲氧基喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS554(M+1)。
实施例133、N-(4-(4-((吡啶-2-基)甲氧基)-3-氯苯胺基)-3-腈基-7-乙氧基喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS568(M+1)。
实施例134、N-(4-(4-(3-氟苯甲氧基)-3-氯苯胺基)-3-腈基-7-甲氧基喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS571(M+)。
实施例135、N-(4-(4-(3-氟苯甲氧基)-3-氯苯胺基)-3-腈基-7-乙氧基喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS586(M+1)。
实施例136、N-(4-(4-(3-氟苯氧基)-3-氯苯胺基)-3-腈基-7-甲氧基喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS558(M+1)。
实施例137、N-(4-(3-氯苯胺基)-3-腈基-7-乙氧基喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS461(M+)。
实施例138、N-(4-(3-氯苯胺基)-3-腈基-7-甲氧基喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS448(M+1)。
实施例139、N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-腈基-7-(2-甲氧基乙基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS510(M+1)。
实施例140、N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-腈基-7-乙氧基喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS480(M+1)。
实施例141、N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-腈基-7-甲氧基喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS466(M+1)。
实施例142、N-(4-(3-乙炔苯胺基)-3-腈基-7-乙氧基喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS452(M+1)。
实施例143、N-(4-(3-乙炔苯胺基)-3-腈基-7-甲氧基喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS438(M+1)。
实施例144、N-(4-(3-嗅苯胺基)-3-腈基-7-乙氧基喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS506(M+)。
实施例145、N-(4-(3-嗅苯胺基)-3-腈基-7-甲氧基喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS493(M+1)。
由实施例116所示的制备方法，制备实施例146到实施例154所示的化合物 实施例146、N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-腈基-7-乙氧基喹啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS494(M+1)。
实施例147、N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-腈基-7-乙氧基喹啉-6-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS537(M+)。
实施例148、N-(4-(3-乙炔苯胺基)-3-腈基-7-乙氧基喹啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS466(M+1)。
实施例149、N-(4-(3-乙炔苯胺基)-3-腈基-7-乙氧基喹啉-6-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS510(M+1)。
实施例150、N-(4-(4-((吡啶-2-基)甲氧基)-3-氯苯胺基)-3-腈基-7-乙氧基喹啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS582(M+1)。
实施例151、N-(4-(4-((吡啶-2-基)甲氧基)-3-氯苯胺基)-3-腈基-7-乙氧基喹啉-6-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS626(M+1)。
实施例152、N-(4-(4-(3-氟苯甲氧基)-3-氯苯胺基)-3-腈基-7-乙氧基喹啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS600(M+1)。
实施例153、N-(4-(4-(3-氟苯甲氧基)-3-氯苯胺基)-3-腈基-7-乙氧基喹啉-6-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS643(M+)。
实施例154 N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(1-(2-甲氧基)乙基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS471(M+)。
权利要求
1、可抑制蛋白质酪氨酸磷酰化酶活性的式(I)所示的化合物或其在药学上可接受的盐或其水合物、其作为治疗或预防由哺乳动物体内过度表达蛋白质酪氨酸磷酰化酶引起的生理异常或可由抑制哺乳动物体内蛋白质酪氨酸磷酰化酶活性的方法来治疗或预防的生理异常的应用、及其制备
其中
X表示N、C-CN、CH；
Y表示CH2、O、S、N-R9；
R1、R3、R7、R8分别表示H、CF3、C1-6烃基；
R2表示式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)所示的基团
R4、R6分别表示H、C1-6烃基、OC1-6烃基、OH、F、Cl、Br、OCF3、三氟甲基；
R5表示H、F、C1-6烃基、OH、OC1-6烃基、OCF3、OCF2CH3、NH2、NH(C1-6烃基)、N(C1-6烃基)2、1-吡咯啉基、1-哌啶基、4-吗啡啉基、Cl、Br、三氟甲基、O(CH2)2-4OC1-6烃基、O(CH2)2-4OCF3、O(CH2)2-4NH(C1-6烃基)、O(CH2)2-4N(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4O、(1-哌啶基)(CH2)2-4O、(4-吗啡啉基)(CH2)2-4O、NHC(O)H、NHC(O)(C1-6烃基)、N(C1-6烃基)C(O)(C1-6烃基)、O(CH2)2-4OH、N(C1-6烃基)C(O)O(C1-6烃基)、N(C1-6烃基)C(O)OH、NHC(O)O(C1-6烃基)、OC(O)NH(C1-6烃基)、OC(O)N(C1-6烃基)2、(1-哌啶基)(CH2)2-4OC(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-咪唑基)(CH2)2-4O、(吡拉唑基)(CH2)2-4O、(三唑基)(CH2)2-4OC(O)、Ar(CH2)1-4O；
R9表示H、C1-6烃基、CF3、CF2CH3、(CH2)2-4OH、(CH2)1-4OC1-6烃基、(CH2)1-4NH(C1-6烃基)、(CH2)1-4N(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)1-4、(1-哌啶基)(CH2)1-4、(4-吗啡啉基)(CH2)1-4、C(O)C1-6烃基、C(O)(CH2)1-4OH、C(O)(CH2)1-4OC1-6烃基、C(O)(CH2)1-4N(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)1-6C(O)、(1-哌啶基)(CH2)1-6C(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)1-4C(O)、C(O)OC1-6烃基、C(O)O(CH2)2-4OC1-6烃基、C(O)O(CH2)2-4N(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-哌啶基)(CH2)2-4OC(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)2-4OC(O)、(CH2)1-4C(O)OC1-6烃基、Ar(CH2)1-4；
R10表示H、C1-6烃基或1-2个F；
R11、R12分别表示H、1-4个相同或不同的F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、OH、NH2、C1-4烃基、OC1-4烃基、OCF3、OCF2CH3、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2、OC(O)C1-4烃基、NHC(O)H、NHC(O)C1-4烃基、N(C1-4烃基)C(O)C1-4烃基、C(O)OC1-4烃基、C(O)NHC1-4烃基、C(O)N(C1-4烃基)2、COOH、C(O)C1-4烃基、S(O)C1-4烃基、SO2C1-4烃基、SO2NHC1-4烃基、SO2N(C1-4烃基)2；
A、B分别表示芳香环；
Ar为苯基、取代苯基、吡啶基；
D表示O、S、NH和亚甲基；
m、n分别为0-4的自然数。
2、权利要求1中式(I)所示的化合物，其特征为R1、R3、R4、R6、R7表示H，R8表示H、CH3或CH2CH3。
3、权利要求1中式(I)所示的化合物，其特征为R5表示H、F、OCF3、OC1-4烃基、O(CH2)2-3OC1-4烃基、O(CH2)2-3N(C1-4烃基)2、2-(1-吡咯啉基)乙氧基、2-(1-哌啶基)乙氧基、2-(4-吗啡啉基)乙氧基、3-(1-吡咯啉基)丙氧基、3-(1-哌啶基)丙氧基、3-(4-吗啡啉基)丙氧基、Ph(CH2)1-4O、Py(CH2)1-4O。
4、权利要求1中的式(I)所示的化合物，其特征为Y表示N-R9和R9表示H、CF3、C1-6烃基、(CH2)2-4OH、(CH2)2-4OC1-6烃基、(CH2)2-4(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)-(CH2)2-4、(1-哌啶基)-(CH2)2-4、(4-吗啡啉基)-(CH2)2-4、C(O)OC1-6烃基、(CH2)1-4C(O)OC1-6烃基、Ph(CH2)1-4、Py(CH2)1-4。
5、权利要求1中的式(I)所示的化合物，其特征为m、n分别为0、1、2。
6、权利要求1中的蛋白质酪氨酸磷酰化酶，其特征为所述的蛋白质酪氨酸激酶表示EGFα酪氨酸磷酰化酶。
7、权利要求1中的蛋白质酪氨酸磷酰化酶，其特征为所述的蛋白质酪氨酸激酶表示Her-2酪氨酸磷酰化酶。
8、可抑制癌细胞生长的式(I)所示的化合物或其在药学上可接受的盐或其水合物
其中
X表示N、C-CN、CH；
Y表示CH2、O、S、N-R9；
R1、R3、R7、R8分别表示H、C1-6烃基；
R2表示式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)所示的基团
R4、R6分别表示H、C1-6烃基、OC1-6烃基、OH、F、Cl、Br、OCF3、三氟甲基；
R5表示H、F、C1-6烃基、OH、OC1-6烃基、OCF3、OCF2CH3、NH2、NH(C1-6烃基)、N(C1-6烃基)2、1-吡咯啉基、1-哌啶基、4-吗啡啉基、F、Cl、Br、三氟甲基、O(CH2)2-4OC1-6烃基、O(CH2)2-4OCF3、O(CH2)2-4NH(C1-6烃基)、O(CH2)2-4N(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4O、(1-哌啶基)(CH2)2-4O、(4-吗啡啉基)(CH2)2-4O、NHC(O)H、NHC(O)(C1-6烃基)、N(C1-6烃基)C(O)(C1-6烃基)、O(CH2)2-4OH、N(C1-6烃基)C(O)O(C1-6烃基)、N(C1-6烃基)C(O)OH、NHC(O)O(C1-6烃基)、OC(O)NH(C1-6烃基)、OC(O)N(C1-6烃基)2、(1-哌啶基)(CH2)2-4OC(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-咪唑基)(CH2)2-4O、(吡拉唑基)(CH2)2-4O、(三唑基)(CH2)2-4OC(O)、Ar(CH2)1-4O；
R9表示H、C1-6烃基、CF3、CF2CH3、(CH2)2-4OH、(CH2)1-4OC1-6烃基、(CH2)1-4NH(C1-6烃基)、(CH2)1-4N(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)1-4、(1-哌啶基)(CH2)1-4、(4-吗啡啉基)(CH2)1-4、C(O)C1-6烃基、C(O)(CH2)1-4OH、C(O)(CH2)1-4OC1-6烃基、C(O)(CH2)1-4N(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)1-6C(O)、(1-哌啶基)(CH2)1-6C(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)1-4C(O)、C(O)OC1-6烃基、C(O)O(CH2)2-4OC1-6烃基、C(O)O(CH2)2-4N(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-哌啶基)(CH2)2-4OC(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)2-4OC(O)、(CH2)1-4C(O)OC1-6烃基、Ar(CH2)1-4；
R10表示H、C1-6烃基或1-2个F；
R11、R12分别表示H、1-4个相同或不同的F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、OH、NH2、C1-4烃基、OC1-4烃基、OCF3、OCF2CH3、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2、OC(O)C1-4烃基、NHC(O)H、NHC(O)C1-4烃基、N(C1-4烃基)C(O)C1-4烃基、C(O)OC1-4烃基、C(O)NHC1-4烃基、C(O)N(C1-4烃基)2、COOH、C(O)C1-4烃基、S(O)C1-4烃基、SO2C1-4烃基、SO2NHC1-4烃基、SO2N(C1-4烃基)2；
A、B分别表示芳香环；
Ar为苯基、取代苯基、吡啶基；
D表示O、S、NH和亚甲基；
m、n分别为0-4的自然数。
9、权利要求8中的癌细胞，其特征是所述的癌细胞过度表达EGFR。
10、权利要求8中的癌细胞，其特征是所述的癌细胞过度表达Her-2。
11、含有至少一种式(I)所示化合物或其在药学上可接受的盐或其水合物的制剂，其特征是至少一种式(I)所示化合物或其在药学上可接受的盐或其水合物作为药物活性成分与必要的药学上可接受的药剂辅料，加工成合适的药剂剂型，使所述的用作药物活性成分的式(I)所示化合物或其在药学上可接受的盐或其水合物适合通过口服、口含、静脉注射、腹腔注射、皮下注射、肌注、滴鼻、滴眼、吸入、肛内给药、阴道给药、表皮给药方式用于治疗或预防疾病
其中
X表示N、C-CN、CH；
Y表示CH2、O、S、N-R9；
R1、R3、R7、R8分别表示H、C1-6烃基；
R2表示式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)所示的基团
R4、R6分别表示H、C1-6烃基、OC1-6烃基、OH、F、Cl、Br、OCF3、三氟甲基；
R5表示H、F、C1-6烃基、OH、OC1-6烃基、OCF3、OCF2CH3、NH2、NH(C1-6烃基)、N(C1-6烃基)2、1-吡咯啉基、1-哌啶基、4-吗啡啉基、F、Cl、Br、三氟甲基、O(CH2)2-4OC1-6烃基、O(CH2)2-4OCF3、O(CH2)2-4NH(C1-6烃基)、O(CH2)2-4N(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4O、(1-哌啶基)(CH2)2-4O、(4-吗啡啉基)(CH2)2-4O、NHC(O)H、NHC(O)(C1-6烃基)、N(C1-6烃基)C(O)(C1-6烃基)、O(CH2)2-4OH、N(C1-6烃基)C(O)O(C1-6烃基)、N(C1-6烃基)C(O)OH、NHC(O)O(C1-6烃基)、OC(O)NH(C1-6烃基)、OC(O)N(C1-6烃基)2、(1-哌啶基)(CH2)2-4OC(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-咪唑基)(CH2)2-4O、(吡拉唑基)(CH2)2-4O、(三唑基)(CH2)2-4OC(O)、Ar(CH2)1-4O；
R9表示H、C1-6烃基、CF3、CF2CH3、(CH2)2-4OH、(CH2)1-4OC1-6烃基、(CH2)1-4H(C1-6烃基)、(CH2)1-4N(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)1-4、(1-哌啶基)(CH2)1-4、(4-吗啡啉基)(CH2)1-4、C(O)C1-6烃基、C(O)(CH2)1-4OH、C(O)(CH2)1-4OC1-6烃基、C(O)(CH2)1-4N(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)1-6C(O)、(1-哌啶基)(CH2)1-6C(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)1-4C(O)、C(O)OC1-6烃基、C(O)O(CH2)2-4OC1-6烃基、C(O)O(CH2)2-4N(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-哌啶基)(CH2)2-4OC(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)2-4OC(O)、(CH2)1-4C(O)OC1-6烃基、Ar(CH2)1-4；
R10表示H、C1-6烃基或1-2个F；
R11、R12分别表示H、1-4个相同或不同的F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、OH、NH2、C1-4烃基、OC1-4烃基、OCF3、OCF2CH3、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2、OC(O)C1-4烃基、NHC(O)H、NHC(O)C1-4烃基、N(C1-4烃基)C(O)C1-4烃基、C(O)OC1-4烃基、C(O)NHC1-4烃基、C(O)N(C1-4烃基)2、COOH、C(O)C1-4烃基、S(O)C1-4烃基、SO2C1-4烃基、SO2NHC1-4烃基、SO2N(C1-4烃基)2；
A、B分别表示芳香环；
Ar为苯基、取代苯基、吡啶基；
D表示O、S、NH和亚甲基；
m、n分别为0-4的自然数。
12、权利要求11中含有至少一种式(I)所示化合物或其在药学上可接受的盐或其水合物的制剂，其特征是所述的制剂可用于治疗癌症。
13、权利要求8、12中的癌，其特征是所述的癌为乳腺癌、肾癌、膀胱癌、口腔癌、喉癌、食道癌、胃癌、肠癌、卵巢癌、肺癌、头颈癌。
14、权利要求11中含有至少一种式(I)所示化合物或其在药学上可接受的盐或其水合物的制剂，其特征是所述的制剂可用于治疗或预防可由抑制哺乳动物体内蛋白质酪氨酸磷酰化酶活性的方法来治疗或预防的生理异常。
15、权利要求1、14中的生理异常，其特征为所述的生理异常代表牛皮癣、肺炎、肝炎、肾炎、胰腺炎、糖尿病以及各种癌症。
16、制备权利要求1、8、11中式(I)所示的化合物的方法，
其中
X表示N、C-CN、CH；
Y表示CH2、O、S、N-R9；
R1、R3、R7、R8分别表示H、C1-6烃基；
R2表示式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)所示的基团
R4、R6分别表示H、C1-6烃基、OC1-6烃基、OH、F、Cl、Br、OCF3、三氟甲基；
R5表示H、F、C1-6烃基、OH、OC1-6烃基、OCF3、OCF2CH3、NH2、NH(C1-6烃基)、N(C1-6烃基)2、1-吡咯啉基、1-哌啶基、4-吗啡啉基、F、Cl、Br、三氟甲基、O(CH2)2-4OC1-6烃基、O(CH2)2-4OCF3、O(CH2)2-4NH(C1-6烃基)、O(CH2)2-4N(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4O、(1-哌啶基)(CH2)2-4O、(4-吗啡啉基)(CH2)2-4O、NHC(O)H、NHC(O)(C1-6烃基)、N(C1-6烃基)C(O)(C1-6烃基)、O(CH2)2-4OH、N(C1-6烃基)C(O)O(C1-6烃基)、N(C1-6烃基)C(O)OH、NHC(O)O(C1-6烃基)、OC(O)NH(C1-6烃基)、OC(O)N(C1-6烃基)2、(1-哌啶基)(CH2)2-4OC(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-咪唑基)(CH2)2-4O、(吡拉唑基)(CH2)2-4O、(三唑基)(CH2)2-4OC(O)、Ar(CH2)1-4O；
R9表示H、C1-6烃基、CF3、CF2CH3、(CH2)2-4OH、(CH2)1-4OC1-6烃基、(CH2)1-4NH(C1-6烃基)、(CH2)1-4N(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)1-4、(1-哌啶基)(CH2)1-4、(4-吗啡啉基)(CH2)1-4、C(O)C1-6烃基、C(O)(CH2)1-4OH、C(O)(CH2)1-4OC1-6烃基、C(O)(CH2)1-4N(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)1-6C(O)、(1-哌啶基)(CH2)1-6C(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)1-4C(O)、C(O)OC1-6烃基、C(O)O(CH2)2-4OC1-6烃基、C(O)O(CH2)2-4N(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-哌啶基)(CH2)2-4OC(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)2-4OC(O)、(CH2)1-4C(O)OC1-6烃基、Ar(CH2)1-4；
R10表示H、C1-6烃基；
R11、R12分别表示H、1-4个相同或不同的F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、OH、NH2、C1-4烃基、OC1-4烃基、OCF3、OCF2CH3、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2、OC(O)C1-4烃基、NHC(O)H、NHC(O)C1-4烃基、N(C1-4烃基)C(O)C1-4烃基、C(O)OC1-4烃基、C(O)NHC1-4烃基、C(O)N(C1-4烃基)2、COOH、C(O)C1-4烃基、S(O)C1-4烃基、SO2C1-4烃基、SO2NHC1-4烃基、SO2N(C1-4烃基)2；
A、B分别表示芳香环；
Ar为苯基、取代苯基、吡啶基；
D表示O、S、NH和亚甲基；
m、n分别为0-4的自然数。
其特征为所述的制备方法可由如下的四步合成组成
A、式(XI)所示的化合物与R15(R13)P(O)CH(R8)COOR14或Ar3P＝CR8CO2R14
反应所得产物水解后生成式(IX)所示的化合物，其中R13、R15分别表示C1-4烃基、OC1-4烃基、苯基、取代的苯基、苯氧基、取代的苯氧基，R14表示C1-4烃基，Y的定义与权利要求1中Y的定义相同但排除Y代表NH的情况；
B、式(IX)所示的化合物在缩合剂存在的条件下，或转化成酰氯或混酐后，与式(X)所示的化合物反应得到式(I)所示的化合物；
C、步骤B所得Y表示N-R9中R9表示(CH3)3OC(O)的式(I)所示的化合物，在酸性条件下转化为式(XII)所示的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12、A、B、D、X、Y、m、n的定义与权利要求1中的定义相同；
D、式(XII)所示的化合物与XR9反应生成式(I)所示的化合物，其中R9的定义与式(I)所示化合物中R9的定义相同，X为Cl、Br、I、OMs、OTs。
全文摘要
可抑制蛋白质酪氨酸磷酰化酶活性的化合物或其在药学上可接受的盐或其水合物、其作为治疗或预防由哺乳动物体内过度表达蛋白质酪氨酸磷酰化酶引起的生理异常的应用、及其制备。
文档编号A61K31/517GK101100466SQ20061013837
公开日2008年1月9日 申请日期2006年11月10日 优先权日2006年7月5日
发明者张和胜, 霍爱红, 何清超, 曾广怀, 陈英伟, 高翳飞 申请人:天津和美生物技术有限公司