专利名称：硝酸甘油贴膜及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种贴膜及其制备方法。
背景技术：
心绞痛(angina pectoris)是冠状动脉粥样硬化(atherosclerosis)性心脏病(简称为冠心病)的常见症状，是冠状动脉供血不足，心肌急剧的、暂时的缺血和缺氧所引起的临床综合症。发作时胸骨后部及心前区出现阵发性绞痛或闷痛，并可放射至左上肢，疼痛是由缺血、缺氧的代谢产物乳酸、丙酮酸或类似激肽的多肽类物质等所引起。
硝酸甘油用于临床治疗心绞痛已有一个世纪的历史(于1846年合成，1879年用于抗心绞痛)，硝酸甘油的作用原理可以扩张冠状动脉和静脉血管，减轻心绞痛的病因，降低心肌的耗氧量，增加心肌的供血，从而达到止痛的作用。
硝酸甘油口服首过效应明显，生物利用度不足10％。舌下含化易经口腔粘膜吸收，且避免口服“首过效应”的影响，生物利用度为80％，含服后1～2分钟起效，药效持续20～30分钟。
发明内容
本发明的目的是为了解决目前冠心病治疗药效时间短生物利用度不足的问题，提供一种硝酸甘油贴膜及其制备方法。本发明硝酸甘油贴膜是由背衬层、药物层和覆盖层组成；背衬层由磁粉层和隔离层组成；磁粉层的下面与隔离层的上面固定连接，隔离层的下面与药物层的上面固定连接，药物层的下面与覆盖层的上面固定连接；磁粉层的组分配比为磁粉20～40g，水50～100ml，羧甲基纤维素(简称为CMC)5～10g，聚乙二醇4000(简称为PEG4000)100～200g；隔离层的组分配比为CMC10～20g，水50～100ml，PEG4000 50～100g；药物层的组分配比为PVA浆1份、乳糖3.75份、甘油3.75份、硝酸甘油0.50份、肽白粉0.02份，其中PVA浆由PVA1份，蒸馏水5份配得；覆盖层为防粘纸。
本发明硝酸甘油贴膜制备方法的步骤如下一、取20～40g的磁粉和5～10g的CMC，研磨混合均匀，加入5ml的水润湿后，再加入45～95ml的水和100～200g的PEG4000，一起加入研磨机制成混悬液，将混悬液加入放有铝箔纸的膜具中制膜，在60℃条件下干燥2h；制得磁粉层；二、取10～20g的CMC、50～100ml的水和50～100g PEG4000加入研磨机制成溶液，再将溶液加入步骤一中的膜具中制膜，在60℃条件下干燥2h，再将干燥后的膜放入充磁机内充磁，充好磁的膜用高斯计进行取样检测，磁场强度不小于60高斯；即在磁粉层上增加了隔离层；三、称取1份PVA和5份蒸馏水置于烧杯内，在37℃恒温水浴锅内轻轻振摇至PVA完全溶解，再置于洁净器皿内，制得PVA浆；再称取1份PVA浆、3.75份乳糖，依次置于研钵中混匀，缓缓研磨，将得到的混液暂存于研钵I中；再称取3.75份甘油、0.02份肽白粉，依次置于小研钵II中混匀，缓缓研磨，待混合液均匀，将所得的混合液置于研钵I中，缓缓拌匀，并加以研磨，得混液暂存研钵I中；称取25～100g硝酸甘油，缓缓加入盛有混液的研钵I中，能动缓研磨，混匀，所得混液置于器皿中，得到硝酸甘油贴膜的药液，再取步骤二中制的膜，用校准的定量加液器，对准步骤二中制的膜中央，滴加药液，药液应呈细长方形；调整恒温压膜器，使之温度控制在118℃-120℃范围内压膜，即在隔离层上增加了药物层；四、在药物层上涂胶、贴防粘纸，即在药物层上增加了覆盖层；制得硝酸甘油贴膜。
硝酸甘油也可经皮肤吸收，用2％硝酸甘油软膏或贴膜剂睡前涂抹在前臂或胸部皮肤上，可持续较长的有效浓度。磁疗法是用磁场作用于病变部位或经络穴位以达到预防或治疗疾病的方法，故又称磁场疗法。早在公元前2000年，古希腊便有用磁石给人给治病的记载。后来阿拉伯人将磁用来治疗肝脏疾病，德国人用于治疗肩酸痛、神经系统疾病。我们的祖先很早发现了磁的现象，并发明了指南针，并应用磁石作为中药煎剂治疗某种疾病。近些年来，磁疗发展十分迅速，在心血管方面现代研究表明经磁场使用后，红细胞流动性明显增强，低渗盐溶液的溶血效力显著降低。脉冲磁场和恒定磁场对心肌细胞膜电活动具有双向调节作用，能抑制异常的心电活动过速或过缓，对正常心肌电活动无明显影响。另外磁疗还具有具有镇痛、消炎、消肿、止泻、镇静和降压作用。本发明将药物治疗和磁疗理论完美结合，通过磁场调节和药物治疗双重手段达到改善心功能，以达到治疗疾病的目的。
(参见图1～图3)本发明的磁粉层是由高分子成膜材料中充入强磁粉，构成磁场，对心绞痛病人进行保健磁疗作用。隔离层也是由高分子成膜材料构成，能够完全隔离磁层与药物层，使药物不会与磁粉接触，防止药物污染。本发明对慢性心绞痛病人在药物治疗作用的同时还进行磁疗保健作用，双管齐下更有利于病人恢复健康；通过磁场作用使得药物以及药物载体分子定向排列，约束分子不规则运动，使得药物定向透皮吸收更为稳定。
本发明具有与普通硝酸甘油贴膜相比较有长期作用效果更好，透皮吸收更稳定，副作用更小的优点。
图1是本发明结构的示意图；图2是药物层药物分子不规则运动的示意图；图3是在磁场力作用下药物分子定向排列的示意图。
具体实施例方式
具体实施方式
一(参见图1)本实施方式的硝酸甘油贴膜是由背衬层1、药物层2和覆盖层3组成；背衬层1由磁粉层1-1和隔离层1-2组成；磁粉层1-1的下面与隔离层1-2的上面固定连接，隔离层1-2的下面与药物层2的上面固定连接，药物层2的下面与覆盖层3的上面固定连接；磁粉层1-1的组分配比为磁粉20～40g、水50～100ml、CMC5～10g、PEG4000 100～200g；隔离层1-2的组分配比为CMC10～20g，水50～100ml，PEG4000 50～100g；药物层(2)的组分配比为PVA浆1份、乳糖3.75份、甘油3.75份、硝酸甘油0.50份、肽白粉0.02份，其中PVA浆由PVA1份，蒸馏水5份配得。
具体实施方式
二本实施方式的磁粉层1-1的组分配比为磁粉20g、水50ml、CMC5g、PEG4000 100g；隔离层1-2的组分配比为CMC10g，水50ml，PEG4000 50g。其它与具体实施方式
一相同。
具体实施方式
三本实施方式的磁粉层1-1的组分配比为磁粉40g、水100ml、CMC10g、PEG4000 200g；隔离层1-2的组分配比为CMC20g，水100ml，PEG4000 100g。其它与具体实施方式
一相同。
具体实施方式
四本实施方式的磁粉层1-1的组分配比为磁粉35g、水65ml、CMC8g、PEG4000 150g；隔离层1-2的组分配比为CMC15g，水65ml，PEG4000 65g。其它与具体实施方式
一相同。
具体实施方式
五本实施方式的覆盖层为防粘纸。其它与具体实施方式
一相同。
具体实施方式
六本实施方式的硝酸甘油贴膜制备方法的步骤如下一、取20～40g的磁粉和5～10g的CMC，研磨混合均匀，加入5ml的水润湿后，再加入45～95ml的水和100～200g的PEG4000，一起加入研磨机制成混悬液，将混悬液加入放有铝箔纸的膜具中制膜，在60C条件下干燥2h；制得磁粉层1-1。二、取10～20g的CMC、50～100ml的水和50～100g PEG4000加入研磨机制成溶液，再将溶液加入步骤一中的膜具中制膜，在60C条件下干燥2h，再将干燥后的膜放入充磁机内充磁，充好磁的膜用高斯计进行取样检测，磁场强度应不小于60高斯；即在磁粉层1-1上增加了隔离层1-2。三、称取1份PVA和5份蒸馏水置于烧杯内，在37℃恒温水浴锅内轻轻振摇至PVA完全溶解，再置于洁净器皿内，制得PVA浆；再称取1份PVA浆、3.75份乳糖，依次置于研钵中混匀，缓缓研磨，将得到的混液暂存于研钵I中；再称取3.75份甘油、0.02份肽白粉，依次置于小研钵II中混匀，缓缓研磨，待混合液均匀，将所得的混合液置于研钵I中，缓缓拌匀，并加以研磨，得混液暂存研钵I中；称取25～100g硝酸甘油，缓缓加入盛有混液的研钵I中，能动缓研磨，混匀，所得混液置于器皿中，得到硝酸甘油贴膜的药液，再取步骤二中制的膜，用校准的定量加液器，对准步骤二中制的膜中央，滴加药液，药液应呈细长方形。调整恒温压膜器，使之温度控制在118℃-120C范围内压膜，即在隔离层1-2上增加了药物层2；四、在药物层2上涂胶、贴防粘纸，即在药物层2上增加了覆盖层3；制得硝酸甘油贴膜。
具体实施方式
七本实施方式在步骤三中定量加液器带有电子天平精密调节定量加液器，其药液控制在0.50±0.02g范围。其它与具体实施方式
六相同。
具体实施方式
八本实施方式制备硝酸甘油贴膜的参数如下一、取20g磁粉、5g CMC、50ml水和100g PEG4000，制取混悬液，制膜，干燥备用；二、取10g CMC、50ml水和50g PEG4000混合溶解加入上一步骤中的膜具中，制膜，干燥，将干燥好的薄膜放入充磁机充磁，磁膜备用，三、称取50g的硝酸甘油，制取药液，制膜；四、涂胶、贴防粘纸。最后制成硝酸甘油贴膜剂1000贴，每贴含硝酸甘油50mg。
具体实施方式
九本实施方式制备硝酸甘油贴膜的参数如下一、取20g的磁粉、5g CMC、50ml水和100g PEG4000，制取混悬液，制膜，干燥备用；二、取10g的CMC、水50ml和50g PEG4000混合溶解加入上一步骤中的膜具中，制膜，干燥，将干燥好的薄膜放入充磁机充磁，磁膜备用，三、称取25g硝酸甘油，制取药液，制膜；四、涂胶、贴防粘纸。最后制成硝酸甘油贴膜剂1000贴，每贴含硝酸甘油25mg。
具体实施方式
十本实施方式制备硝酸甘油贴膜的参数如下一、取40g磁粉、10g CMC、100ml水和200g PEG4000，制取混悬液，制膜，干燥备用，二、取20g CMC、100ml水和100g PEG4000混合溶解加入上一步骤中的膜具中，制膜，干燥，将干燥好的薄膜放入充磁机充磁，磁膜备用，三、称取100g硝酸甘油，制取药液，制膜、四、涂胶、贴防粘纸。最后制成硝酸甘油贴膜剂2000贴，每贴含硝酸甘油50mg。
本发明产品与普通硝酸甘油经透皮释放(吸收)试验测定比较普通硝酸甘油贴片规定每片在2、4、6、12h的释放量应分别为0.90～1.50mg、1.35～2.25mg、1.70～2.80mg、3.00～5.00mg(25mg/片，5mg/24h)或1.8～3.0mg、2.7～4.5mg、3.4～5.6mg、6.0～10.0mg(50mg/片，10mg/24h)，6片中每片各时间的释放量均在规定范围内，判为符合规定；如各时间的释放量有超出规定范围的，则另取6片复试；初、复试的12片，其各时间的平均释放量均应在规定范围内，且12片的各时间的释放量均未超出规定范围平均值的10％，仍判为符合规定；如各时间的释放量有超出规定范围平均值的10％，则另取12片复试；初、复试的24片，其各时间的平均释放量均应在规定范围内，且各时间的释放量超出规定范围平均值的10％不得多于2片，且24片的各时间的释放量均未超出规定范围平均值的20％，亦判可为符合规定。
本发明产品磁膜层与隔离层作阴性对照实验，对测定结果无影响。
取本发明硝酸甘油贴膜与合格普通硝酸甘油贴片各24片(5mg/24h)测定结果见下表1表1
根据以上数据可知本发明硝酸甘油贴膜释放量明显比普通硝酸甘油贴膜稳定。
本发明研制成的硝酸甘油贴膜与普通硝酸甘油贴膜相比在药理作用上有着相同的效果，但是经过10天的使用后，使用本发明研制的硝酸甘油贴膜的患者心绞痛的发作次数明显少于用普通硝酸甘油贴膜治疗的患者。
药效学实验综述1、病例选择标准本次实验共选择冠心病患者100例，其中男46例，女54例；30岁以下10例，31～35岁15例，36～40岁20例，41～45岁25，50岁以上30例；2、疾病的诊断标准临床常见胸闷、气短、心悸等可因一时性或持续性心肌缺血缺氧出现心绞痛。重者可因冠状动脉突然闭塞导致心肌缺血、坏死、形成心肌梗塞。
3、用药所含成份所用药物为用本发明方法生产硝酸甘油贴膜。
4、用药方法将贴膜贴于前臂或胸部皮肤上，10天一疗程。
5、用药10天后的结果患者中所有人胸闷气短症状消失，60人无复发，说明已经治愈，4人还有心悸症状，结果为显效；经计算，本发明药物针对冠心病的治疗，治愈率为60％，显效效率为96％，有效率为100％，无效率为0。
本发明具有与普通硝酸甘油贴膜相比较有长期作用效果更好，透皮吸收更稳定，副作用更小的优点。
权利要求
1.一种硝酸甘油贴膜，其特征在于硝酸甘油贴膜是由背衬层(1)、药物层(2)和覆盖层(3)组成；背衬层(1)由磁粉层(1-1)和隔离层(1-2)组成；磁粉层(1-1)的下面与隔离层(1-2)的上面固定连接，隔离层(1-2)的下面与药物层(2)的上面固定连接，药物层(2)的下面与覆盖层(3)的上面固定连接；磁粉层(1-1)的组分配比为磁粉20～40g、水50～100ml、CMC5～10g、PEG4000 100～200g；隔离层(1-2)的组分配比为CMC10～20g，水50～100ml，PEG4000 50～100g；药物层(2)的组分配比为PVA浆1份、乳糖3.75份、甘油3.75份、硝酸甘油0.50份、肽白粉0.02份，其中PVA浆由PVA 1份和蒸馏水5份配得。
2.根据权利要求1所述的一种硝酸甘油贴膜，其特征在于磁粉层(1-1)的组分配比为磁粉20g、水50ml、CMC5g、PEG4000 100g；隔离层(1-2)的组分配比为CMC10g，水50ml，PEG4000 50g。
3.根据权利要求1所述的一种硝酸甘油贴膜，其特征在于磁粉层(1-1)的组分配比为磁粉40g、水100ml、CMC10g、PEG4000 200g；隔离层(1-2)的组分配比为CMC20g，水100ml，PEG4000 100g。
4.根据权利要求1所述的一种硝酸甘油贴膜，其特征在于磁粉层(1-1)的组分配比为磁粉35g、水65ml、CMC8g、PEG4000 150g；隔离层(1-2)的组分配比为CMC15g，水65ml，PEG4000 65g。
5.根据权利要求1所述的一种硝酸甘油贴膜，其特征在于覆盖层为防粘纸。
6.一种含权利要求1所述的硝酸甘油贴膜的制备方法，其特征在于硝酸甘油贴膜制备方法的步骤如下一、取20～40g的磁粉和5～10g的CMC，研磨混合均匀，加入5ml的水润湿后，再加入45～95ml的水和100～200g的PEG4000，一起加入研磨机制成混悬液，将混悬液加入放有铝箔纸的膜具中制膜，在60℃条件下干燥2h；制得磁粉层(1-1)；二、取10～20g的CMC、50～100ml的水和50～100g PEG4000加入研磨机制成溶液，再将溶液加入步骤一中的膜具中制膜，在60℃条件下干燥2h，再将干燥后的膜放入充磁机内充磁，充好磁的膜用高斯计进行取样检测，磁场强度不小于60高斯；即在磁粉层(1-1)上增加了隔离层(1-2)；三、称取1份PVA和5份蒸馏水置于烧杯内，在37℃恒温水浴锅内轻轻振摇至PVA完全溶解，再置于洁净器皿内，制得PVA浆；再称取1份PVA浆、3.75份乳糖，依次置于研钵中混匀，缓缓研磨，将得到的混液暂存于研钵I中；再称取3.75份甘油、0.02份肽白粉，依次置于小研钵II中混匀，缓缓研磨，待混合液均匀，将所得的混合液置于研钵I中，缓缓拌匀，并加以研磨，得混液暂存研钵I中；称取25～100g硝酸甘油，缓缓加入盛有混液的研钵I中，能动缓研磨，混匀，所得混液置于器皿中，得到硝酸甘油贴膜的药液，再取步骤二中制的膜，用校准的定量加液器，对准步骤二中制的膜中央，滴加药液，药液应呈细长方形；调整恒温压膜器，使之温度控制在118℃-120℃范围内压膜，即在隔离层(1-2)上增加了药物层(2)；四、在药物层(2)上涂胶、贴防粘纸，即在药物层(2)上增加了覆盖层(3)；制得硝酸甘油贴膜。
7.根据权利要求6所述的一种硝酸甘油贴膜的制备方法，其特征在于在步骤三中定量加液器带有电子天平精密调节定量加液器，其药液控制在0.50±0.02g范围。
全文摘要
硝酸甘油贴膜及其制备方法，涉及一种贴膜及其制备方法；它解决了目前冠心病治疗药效时间短生物利用度不足的问题。本发明硝酸甘油贴膜是由背衬层、药物层和覆盖层组成；背衬层由磁粉层和隔离层组成。本发明硝酸甘油贴膜制备方法的步骤如下一、取磁粉、CMC、水和PEG4000，制取混悬液，制膜，干燥备用；二、取CMC、水和PEG4000混合溶解加入步骤一膜具中，制膜，干燥，将干燥好的薄膜放入充磁机充磁，磁膜备用，三、取硝酸甘油，制取药液，制膜；四、在步骤三制得膜上涂胶，贴防粘纸。本发明具有与普通硝酸甘油贴膜相比较有长期作用效果更好，透皮吸收更稳定，副作用更小的优点。
文档编号A61P9/00GK1957934SQ20061015099
公开日2007年5月9日 申请日期2006年11月8日 优先权日2006年11月8日
发明者王联政, 张云春, 徐强, 徐婷 申请人:黑龙江澳逸药业有限公司