专利名称：芪苓解毒制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种适用于胃肠道肿瘤手术放化疗后及晚期患者正虚邪实者提高免疫及逆转多药耐药作用的药物制剂，以及其制备方法。
背景技术：
对于肿瘤的治疗，肿瘤在手术后也会存在复发及转移的可能，给肿瘤的治疗带来了很大的难题。采用手术与放化疗结合，具有了比较好的治疗效果。目前对胃肠道III-IV患者多采取姑息手术配合放化疗、中药治疗。临床治疗中主要不足为放化疗的毒副反应及肿瘤的耐药，这不但给患者造成了痛苦，也影响了治疗的综合效果。
发明内容
本发明的目的就在于提供一种适用于胃肠道肿瘤手术后化疗减毒增效，和逆转多药耐药作用及提高免疫功能的中药制剂。
本发明采用如下技术解决方案一种芪苓解毒制剂，该制剂由下述重量份数的原料制成生黄芪12-30份、生晒参1.5-12份、何首乌6-15份、白术6-30份、土茯苓15-60份、苏木3-10份、拳参4.5-15份、补骨脂6-12份、金荞麦6-30份、乌骨藤6-30份和甘草3-12份。
比较理想的是，上述各原料的较佳的重量份数为
生黄芪15-30份、生晒参6-12份、何首乌12-15份、白术15-30份、土茯苓30-60份、苏木6-10份、拳参9-15份、补骨脂9-12份、金荞麦15-30份、乌骨藤12-30份和甘草3-6份。
这种配比能够获得更好的治疗效果。
为获得最佳的疗效，各原料最佳重量配比为生黄芪30份、生晒参6份、何首乌10份、白术15份、土茯苓30份、苏木5份、拳参15份、补骨脂9份、金荞麦15份、乌骨藤12份和甘草6份。
所述的芪苓解毒制剂可以制成各种药剂学上能够接受的剂型，特别是适合制成颗粒冲剂、水丸和片剂。
本发明还提供了一种芪苓解毒制剂的制备方法，该方法包括如下过程(1)将白术用水浸润，然后蒸馏提取出挥发油备用；过滤出药液，过滤后的药渣用水煎煮后过滤出煎液并与所述过滤出的药液合并后备用；(2)将黄芪、生晒参、拳参、何首乌、补骨脂、金荞麦、乌骨藤、甘草和土茯苓用水煎煮，过滤出煎液，与白术的煎液合并后，减压浓缩成清膏；(3)将提取的白术挥发油与清膏混合，将上述清膏中加入辅料制成制剂。
所述的白术最好是用冷水浸润24小时，以充分浸透。
为使各药中有效成份被提取的比较充分，所述的白术药渣可用10倍量的水煎煮1小时；所述的黄芪、生晒参、拳参、何首鸟、补骨脂、金荞麦、乌骨藤、甘草和土茯苓煎煮两次，第一次用10倍量的水煎煮2小时，第二次用8倍量的水煎煮1.5小时。
本发明的芪苓解毒制剂，含有由生黄芪中的多糖、皂甙、黄酮等，生晒参中的29利皂甙成份，何首乌中的蒽醌类化合物，白术中的苍术酮、苍术酯，土茯苓中的皂甙、糖原、阿魏酸，苏木中的苏木素A、B、C，拳参中的没食子酸、儿茶酚，补骨脂中的补骨脂素和异补骨脂素，金荞麦中的河可土丁、多糖、生物碱、皂甙，甘草中的甘草次酸、甘草甙等多种成份。
本发明的芪苓解毒制剂配伍关系为生黄芪和生晒参主君药，健脾益气养血，益卫固表，托毒排脓，养胃润肺生津；何首乌、补骨脂，味甘涩，微温，补肾生精，养血益肝，二者合用助君药养血健脾，益肾强骨，功在扶正；白术为佐药，性味甘温，补气健脾，助君药补气健脾之功倍增；土茯苓、拳参、苏木、金荞麦、甘草、乌骨藤为使药，甘、淡、平，清热解毒、活血散结，引药透里达邪。全方诸药益气健脾，补肾养血扶正为主，拳参、土茯苓、苏木清热解毒，利湿排毒，活血散结为辅，达到扶正祛邪之功效。
本发明的芪苓解毒制剂，适用于手术放化疗后及晚期胃肠道肿瘤患者正虚邪实者长期服用，科学配伍，针对胃肠道肿瘤III-IV期手术后化疗具有减毒增效作用、逆转多药耐药作用及提高免疫功能。经过动物实验表明，对小鼠S180肉瘤实体瘤和小鼠肝癌HAC实体瘤具有明显的抑瘤作用，对小鼠B16黑色素瘤肺转移具有明显的抑制作用。上述作用与已知药物复方天仙胶囊比较，结果优于复方天仙胶囊。对三尖杉酯碱、碳铂、顺铂、阿霉素等常用肿瘤化疗药物，具有不同程度的解毒作用。
具体实施例方式
下面结合具体实施例对本发明的芪苓解毒制剂及其制备方法作进一步说明。
实施例1处方为生黄芪30克、生晒参6克、何首乌10克、白术15克、土茯苓30克、苏木5克、拳参15克、补骨脂9克、金荞麦15克、乌骨藤12克和甘草6克。
制备工作为将上述各原料按处方称重；将白术用水浸润24小时，然后用水蒸汽进行蒸馏，提取出挥发油备用，其药液与药渣的混合物中过滤出药液，药渣用10倍量的水煎煮1小时后，过滤出煎液并与前面过滤出的药液合并后备用；将黄芪、生晒参、拳参、何首乌、补骨脂、金荞麦、乌骨藤、甘草和土茯苓用水煎煮，煎煮两次，第一次用10倍量的水煎煮2小时，第二次用8倍量的水煎煮1.5小时，过滤出煎液，与白术药液合并后，减压浓缩成比重为1.35～1.38(50℃)的清膏；将提取的白术挥发油与清膏混合，放冷至室温；上述清膏中加入适量的辅料，辅料可以为糊精，加入量为1-1.5倍，按现有颗粒冲剂的工艺制备成颗粒冲剂，经过灭菌、检验、包装。
用法与用量冲服，每次10克，每日3次。
实施例2处方为生黄芪29克、生晒参6克、何首乌15克、白术16克、土茯苓58克、苏木6克、拳参14克、补骨脂9克、金荞麦28克、乌骨藤12克和甘草6克。
制备工作为将上述各原料按处方称重；将白术用水浸润24小时使其浸透，然后用水蒸汽进行蒸馏，提取出挥发油备用，过滤出药液，药渣用水煎煮1小时后，过滤出煎液并与过滤出的药液合并后备用；将黄芪、生晒参、拳参、何首乌、补骨脂、金荞麦、乌骨藤、甘草和土茯苓用水煎煮，煎煮两次，第一次用10倍量的水煎煮2小时，第二次用8倍量的水煎煮1.5小时，过滤出煎液，与白术的药液合并后，减压浓缩成比重为1.35～1.38(50℃)的清膏；将提取的白术挥发油与清膏混合，放冷至室温；低温烘干药粉上述清膏中加入适量的辅料，辅料为糊精，加入量为药品30∶1，按现有水丸的工艺制备成水丸剂，每丸重100mg，如绿豆大小，经过灭菌、检验、包装。
服用方法为每次6克，每日3次，温水送服。
实施例3处方为生黄芪15克、生晒参12克、何首乌13克、白术30克、土茯苓30克、苏木10克、拳参9克、补骨脂11克、金荞麦16克、乌骨藤28克和甘草3克。
制备工作为将上述各原料按处方称重；将白术用水浸润24小时，然后用水蒸汽进行蒸馏，提取出挥发油备用，过滤出药液，药渣用10倍量的水煎煮1小时后，过滤出煎液并与过滤出的药液合并后备用；将黄芪、生晒参、拳参、何首乌、补骨脂、金荞麦、乌骨藤、甘草和土茯苓用水煎煮，煎煮两次，第一次用10倍量的水煎煮1.5小时，第二次用8倍量的水煎煮1.5小时，过滤出煎液，与白术的药液合并后，减压浓缩成比重为1.35～1.38(50℃)的清膏；将提取的白术挥发油与清膏混合，放冷至室温；上述清膏中加入辅料糊精，辅料用量为药品辅料为30∶1，按现有片剂的工艺制备成片剂，每片重0.5克，经过灭菌、检验、包装。
服用方法为每次6片，一日三次。
实施例4处方为生黄芪30克、生晒参1.8克、何首乌15克、白术6克、土茯苓58克、苏木3.5克、拳参15克、补骨脂6克、金荞麦30克、乌骨藤7克和甘草12克。
按实施例1中的工艺制备成颗粒冲剂.
实施例5处方为生黄芪12克、生晒参12克、何首乌7克、白术29克、土茯苓16克、苏木10克、拳参4.5克、补骨脂11.8克、金荞麦6克、乌骨藤30克和甘草4克。
制备工作为将上述各原料按处方称重；将白术用水浸润24小时，然后用水蒸汽进行蒸馏，提取出挥发油备用，过滤出药液，药渣用10倍量的水煎煮1小时后，过滤出煎液并与过滤出的药液合并后备用；将黄芪、生晒参、拳参、何首乌、补骨脂、金荞麦、乌骨藤、甘草和土茯苓用水煎煮，煎煮两次，第一次用10倍量的水煎煮2小时，第二次用9倍量的水煎煮1.3小时，过滤出滤煎液，与白术的煎液合并后，减压浓缩成比重为1.35～1.38(50℃)的清膏；将提取的白术挥发油与清膏混合，放冷至室温；上述清膏中加入适量的辅料，按现有片的工艺制备成颗粒冲剂，经过灭菌、检验、包装。
实验例1为对该药进行确切评价，我们对芪苓解毒冲剂抗肿瘤作用进行了实验研究。
1.1、实验材料1.1.1、动物昆明种小鼠，19～21g；C57-BL近交系小鼠，20～22g。
1.1.2、药物芪苓解毒冲剂按实施例1中处方和工艺制备。制剂标示量为13.5g生药/10ml。为方便给药，可将口服液浓缩，临用前用无菌水稀释。
复方天仙胶囊，通化长白山制药厂出品，批号870915；制剂标示量为0.25g/粒。
瘤株S180肉瘤，HAC肝癌，B16小鼠黑色素瘤。
1.2实验方法与结果1.2.1、芪苓解毒冲剂对小鼠S180肉瘤实体瘤的抑瘤作用对小鼠S180肉瘤实体瘤的抑瘤作用取健康雄性昆明种小鼠40只，腋皮下接种400万S180瘤细胞/鼠。24小时后，动物随机分为四组，每组10只，空白对照组，芪苓解毒冲剂(12.5g/kg，6.25g/kg)组，复方天仙胶囊(8g/kg)组，并开始喂药，一日一次，连续灌胃16天，空白对照组喂水。第20天用游标卡尺测量各组动物瘤表面积，并按照a×b2/2(a为长，b为宽)换算成瘤重，按下式计算抑瘤率，进行统计学处理。实验结果见表1。
抑瘤率＝(空白对照组平均瘤重-给药组平均瘤重)/空白对照组平均瘤重×100％表1 芪苓解毒冲剂对小鼠S180肉瘤实体瘤的抑瘤作用
由表1中实验结果表明，在12.5g/kg和6.25g/kg剂量下，芪苓解毒冲剂对小鼠S180肉瘤实体瘤有明显的抑制作用，经统计学处理，二剂量组P＜0.01和P＜0.05，证实具有显著意义，其抑瘤率均已超过我国暂行规定的小鼠移植瘤率大于30％即为有效的疗效标准。复方天仙胶囊(8.0g/kg)对小鼠S180肉瘤实体瘤具有中等程度抑瘤率，略低于芪苓解毒冲剂。
1.2.2、芪苓解毒冲剂对小鼠肝癌HAC实体瘤的抑瘤作用对小鼠肝癌HAC实体瘤的抑瘤作用取健康雌性昆明小鼠40只，腋皮下接种400万HAC瘤细胞/鼠，24小时后动物随机分为四组，每组10只。空白对照组，芪苓解毒冲剂(12.5g/kg，6.25g/kg)组，复方天仙胶囊(8.0g/kg，4.0g/kg)组，并开始喂药，每日灌胃一次，连续9天，其他实验及计算方法同实验1.2.1。结果见表2。
表2 芪苓解毒冲剂对小鼠肝癌HAC实体瘤的抑瘤作用
由表2的实验结果表明，芪苓解毒冲剂两个剂量组，对小鼠肝癌HAC实体瘤具有中等程度的抑瘤率，与对照组比较有显著性差异(P＜0.01)。复方天仙胶囊也有明显的抑瘤作用，与对照组比较有显著性差异(P＜0.05)，且两者作用较为接近。
1.2.3、芪苓解毒冲剂对小鼠B16黑色素瘤肺转移的抑制作用取健康雄性C57BL近交系小鼠40只，尾静脉一次接种B16细胞5万个/鼠。第二天随机分为四组，每组10只。空白对照组，芪苓解毒冲剂(12.5g/kg，6.25g/kg)组，复方天仙胶囊(8g/kg)组，并开始喂药，每日灌胃一次，连续七天，接种瘤细胞后第21天处死动物，取出双肺，计数肺瘤结节数。以下式计算肺瘤结数抑制率，结果见表3。
肺瘤结数抑制率＝(空白对照组平均肺瘤结节数-给药组平均肺瘤结节数)/空白对照组平均肺瘤结节数×100％表3 芪苓解毒冲剂对小鼠黑色素瘤B16肺转移的抑制作用
**P＜0.01*P＜0.05由表3的实验结果表明芪苓解毒冲剂两个剂量组的平均肺瘤结节数明显小于空白对照组，抑制率分别达到92.2％和83.7％(P＜0.01)，说明芪苓解毒冲剂对小鼠B16黑色素瘤肺转移具有明显的抑制作用，复方天仙胶囊也有明显的抑制作用，与对照组比较具有显著性差异(P＜0.05)。
1.3结论芪苓解毒冲剂对移植性小鼠实体瘤有明显的抑制肿瘤生长的作用，如对小鼠S180肉瘤和小鼠HAC肝癌瘤体有明显的抑制作用。芪苓解毒冲剂对小鼠B16黑色素瘤有非常明显的抗肺转移的作用。同时，将实施例2-5中的制剂与实施例1进行了对比，实验结果表明，实施例1处方更加科学，在治疗效果上略高于其它实施例。
实验例2芪苓解毒冲剂对肿瘤化疗药物的解毒作用芪苓解毒制剂为肿瘤辅助用药，为探讨其协同化疗提高机体耐受量的作用，观察了其对常用肿瘤化疗药物的解毒作用。
2.1材料动物昆明种小鼠，雄性，体重19～21g。
药物芪苓解毒制剂，按实施例1中处方和方法制备，制剂标示量为13.5g生药/10ml。
三尖杉酯碱杭州制药一厂出品，批号870107，1ml/瓶。
碳铂山东济南制药厂出品，批号880105，100ml/瓶。
顺铂锦州制药一厂出品，批号880210，10mg/瓶。
阿霉素意大利Farmitalia出品，批号881101，10ml/瓶。
2.2方法与结果2.2.1对三尖杉酯碱的解毒作用动物随机分为16组，每组10只。三尖杉酯碱设16，11.2，7.8，5.5，3.8，2.7，1.9和1.3mg/kg八个剂量组(即最大剂量为16mg/kg，按1∶0.7递减设八个剂量)，腹腔一次给药。另八组在给予三尖杉酯碱的同时，还用芪苓解毒冲剂10g/kg，每日口服一次，连续四天，观察21天。记录各剂量组动物死亡数，根据经药后各天动物死亡数以改良冠氏法计算单用化疗和化疗伍用芪苓解毒冲剂LD50值。结果见表4。
表4 芪苓解毒冲剂对三尖杉酯碱的解毒作用
单用化疗组从给药后第2天动物出现死亡，一直延续到10天，其LD50值从4.3mg/kg降至2.5mg/kg。化疗伍用中药组小鼠死亡时间与单用化疗组相似，死亡延续时间略短于单用化疗组，但其LD50值均较相应得单用化疗组的LD50值高，尤其给药后第4天至第7天，LD50值的增加率均在50％左右。说明芪苓解毒冲剂对肿瘤化疗药物三尖杉酯碱具有明显的解毒作用。
2.2.2对碳铂的解毒作用实验方法同三尖杉酯碱，碳铂设200，160，128，102，81.6和63.5mg/kg六个剂量组(即最大剂量为200mg/kg，按1∶0.8递减设六个剂量)，观察30天。实验结果见表5。
表5 芪苓解毒冲剂对碳铂的解毒作用
从表5可以看出，从给药后第3天到第27天，单用化疗和化疗伍用芪苓解毒冲剂两组间LD50值相差较大，说明芪苓解毒冲剂对碳铂具有较明显的解毒作用。
2.2.3对顺铂的解毒作用实验方法同三尖杉酯碱，顺铂设20，16，12.8，10.2，8.1和6.5mg/kg六个剂量组(即最大剂量为20mg/kg，按1∶0.8递减，设六个剂量)，观察21天。实验结果见表6。
表6 芪苓解毒冲剂对顺铂的解毒作用
从表6可以看出，单用化疗组合化疗伍用中药组的LD50值在给药后第4天和第5天，后者有明显提高外，从第6天至第12天，二者均无明显差异。表明芪苓解毒冲剂对顺铂的解毒作用，在本治疗方案(每日口服一次，连续四天)下，是短暂的。
2.2.4对阿霉素的解毒作用实验方法同三尖杉酯碱。阿霉素设16，11.2，7.8，5.5，3.8和2.7mg/kg六个剂量组(即最大剂量为16mg/kg，按1∶0.7递减设六个剂量)，观察30天。实验结果见表7。
表7 芪苓解毒冲剂对阿霉素的解毒作用
从表7中可以看出，给药后3，6，9天，芪苓解毒冲剂对阿霉素有较好的解毒作用，给药后12天至27天，几乎无明显的解毒作用。表明芪苓解毒冲剂对阿霉素具有微弱的解毒作用。
2.3结论芪苓解毒冲剂对三尖杉酯碱、碳铂、顺铂和阿霉素均具有不同程度的解毒作用。与同样适应症药品相比，该药具有扶正、解毒的作用，对某些化疗药具有增效减毒及逆转耐药的作用。实施例2-5中的制剂略低于实施例1中的颗粒冲剂，表明实施例1中的处方各原料比例最合理，效果最好。
在实验中发现量过小无效，过大仍然效果不如规定用量。中间量疗效较好，大量反而动物生活质量有下降。药物不是越多越好，用量不是越大越好，如果药物过多，用量过大，就会伤胃，胃气一败，则诸药难施。
权利要求
1.一种芪苓解毒制剂，该制剂由下述重量份数的原料制成生黄芪12-30份、生晒参1.5-12份、何首乌6-15份、白术6-30份、土茯苓15-60份、苏木3-10份、拳参4.5-15份、补骨脂6-12份、金荞麦6-30份、乌骨藤6-30份和甘草3-12份。
2.如权利要求1所述的芪苓解毒制剂，其特征在于由下述重量份数的原料制成生黄芪15-30份、生晒参6-12份、何首乌12-15份、白术15-30份、土茯苓30-60份、苏木6-10份、拳参9-15份、补骨脂9-12份、金荞麦15-30份、乌骨藤12-30份和甘草3-6份。
3.如权利要求1所述的芪苓解毒制剂，其特征在于由下述重量份数的原料制成生黄芪30份、生晒参6份、何首乌10份、白术15份、土茯苓30份、苏木5份、拳参15份、补骨脂9份、金荞麦15份、乌骨藤12份和甘草6份。
4.如权利要求1至3中之一所述的芪苓解毒制剂，其特征在于所述的芪苓解毒制剂为颗粒冲剂、水丸和片剂。
5.一种权利要求1所述的芪苓解毒制剂的制备方法，该方法包括如下过程(1)将白术用水浸润，然后蒸馏提取出挥发油备用；过滤出药液，过滤后的药渣用水再煎煮后过滤出煎液并与所述的过滤出的药液合并后备用；(2)将黄芪、生晒参、拳参、何首乌、补骨脂、金荞麦、乌骨藤、甘草和土茯苓用水煎煮，过滤出煎液，与白术的药液合并后，减压浓缩成清膏；(3)将提取的白术挥发油与清膏混合，然后加入辅料制成制剂。
6.如权利要求5所述的芪苓解毒制剂的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中的白术用冷水浸润24小时。
7.如权利要求5所述的芪苓解毒制剂的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中的白术药渣用10倍量的水煎煮1小时。
8.如权利要求5所述的芪苓解毒制剂的制备方法，其特征在于所述的步骤(2)中黄芪、生晒参、拳参、何首乌、补骨脂、金荞麦、乌骨藤、甘草和土茯苓煎煮两次，第一次用10倍量的水煎煮2小时，第二次用8倍量的水煎煮1.5小时。
全文摘要
本发明公开了一种芪苓解毒制剂，该制剂由下述重量份数的原料制成生黄芪12－30份、生晒参1.5－12份、何首乌6－15份、白术6－30份、土茯苓15－60份、苏木3－10份、拳参4.5－15份、补骨脂6－12份、金荞麦6－30份、乌骨藤6－30份和甘草3－12份。还公开了其制备方法，这种芪苓解毒制剂适用于胃肠道肿瘤手术后化疗减毒增效，和具有逆转多药耐药作用及提高免疫功能。
文档编号A61P37/00GK1970028SQ20061016198
公开日2007年5月30日 申请日期2006年12月8日 优先权日2006年12月8日
发明者王洪忠 申请人:北京国元堂医药研究所有限公司