烟碱透皮制剂及其生产方法

专利名称：烟碱透皮制剂及其生产方法
技术领域：
本发明涉及用于皮肤表面以使烟碱被透皮吸收进入体内的烟碱透皮制剂及其生产方法。
背景技术：
众所周知，香烟中含有的烟碱与习惯性抽烟有很大的关系。作为一种减少吸烟的方法，现已提出了以不同于吸烟的方式进入活体内给予烟碱来抑制习惯性抽烟，随着世界上反对吸烟的看法的增多，已有各种各样的烟碱给药方法被提出。这些方法被称为所谓的烟碱补充疗法，其包括下面的方法。
其中一种给药方法是将烟碱包含在口香糖或药锭中从口腔进入到人体内。事实上，依照这种给药方法，大量的烟碱随着唾液被吞下，与普通药物的口服给药情况相同，大部分烟碱被代谢并在经过肝脏时被从血液中清除，无法达到预期的效果。此外，因为该方法是一种一过性的给药方法，频繁的使用是必须的，并且由于烟碱直接接触口腔和食道内壁，会引起如味道不好、胃灼热、恶心、打嗝等不舒服的副作用。
另一种方法是将含有烟碱的溶液放置在一次性或可多次使用的塑料容器中，之后将该容器插入到鼻孔中，以使烟碱通过鼻粘膜直接给药。然而，因为容器直接接触鼻粘膜，从卫生的角度来讲，该方法并不可取，而且处理和使用都有困难。此外，如上述方法一样，因为只期望有临时性的效果，频繁给药是必须的。特别的，该方法是存在问题的，因为它包括将所述容器插入鼻孔，这会使人感到在他人面前用药很为难等等。
与上述两种给药方法相比，近来又发展出了各种各样的以烟碱透皮给药为目的透皮制剂。很多关于透皮制剂的专利申请已经被提交，其中一些已经被应用于制剂的实际生产。
透皮制剂的普通优点已经为人们广泛知晓，特别的是当被应用于烟碱给药，这种制剂几乎能解决上述两种给药方法的所有缺点。这种制剂最大的优点是在粘附制剂后能够使血液浓度在长时间保持一个恒定的水平，从而减少用药的麻烦。
然而，现有的烟碱透皮制剂有以下的问题。
为了使用这些烟碱透皮制剂，必须要制定戒烟计划，该计划一般需要持续几周内一天粘贴一次。该给药方法的主要副作用包括局部副作用，如瘙痒、红斑等。因此，为避免皮肤刺激，制剂的包装内包含一个书面说明来提示每次敷用时要改变粘贴位置。此外，因为制剂要每天更换，在制剂剥离时引起的皮肤刺激也不能忽视。因此，需要开发一种引起较小刺激的制剂。
作为当前用于烟碱透皮制剂的粘合剂，可以提及的是以聚异丁烯(PIB)和苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)为代表的橡胶粘合剂，以及由丙烯酸单体的共聚物制成的丙烯酸粘合剂。其中，对于PIB粘合剂，已经开发出一种技术，包括混合高分子量组分和低分子量组分，以能够给予人皮肤良好的粘合性以及内聚力(例如，JP-B-3035346)。然而，为获得良好的皮肤粘合性，内聚力必须有所牺牲，并且当优先考虑粘合性时，因为内聚力的减少，会出现粘合剂在保藏期间从制剂边缘流出的问题，因此导致冷流(低温流动)。由于粘合剂粘连在包装材料上，冷流导致制剂难以从包装材料中拿出。特别的，因为烟碱对粘合剂有很强的增塑作用，上述的冷流现象会在烟碱透皮制剂中明显表现出来。而正常的橡胶粘合剂对干的皮肤粘合的很好，可由于粘合剂具有低的亲水性，在敷用时汗液会聚集在皮肤和粘合面之间的界面，其会升高粘合剂并引起层离，由此导致使用时的脱落。此外，汗水导致不通气而容易引起刺激，在粘合期间的感觉未必会好。
另一方面，包含丙烯酸粘合剂的烟碱透皮制剂有一个问题，就是当更换制剂时剥离而引起的皮肤刺激。此外，因为制剂包含嵌入其粘合层作为辅助材料的无纺织物或纸，以便在生产期间将液体烟碱应用于粘合层，所以整个制剂很厚，由于制剂感觉粗糙，在敷用期间容易引起物理刺激，在粘合期间的感觉未必会好。
烟碱是高度挥发和高毒性的药物，烟碱的挥发会增加安全危险以及环境负担的风险。因此，考虑到这点的各种各样的烟碱透皮制剂的生产方法已经被获知。
JP-A-2002-531488公开了一种透皮贴片的生产方法，其包括使用低沸点的己烷溶剂来制备用于有机硅粘合剂的涂布溶液，并在低温下涂布该溶液以降低烟碱等液体药物的分解或损失。当该方法在低温下涂布时，不能完全除去烟碱损失的可能，可能需要增加装入的数量等等来达到期望的烟碱量。此外，因为有机硅粘合剂成本高，该方法从经济方面考虑是不利的。
JP-A-11-502840公开了含有液体的压敏皮肤粘合片材的连续生产方法，包括混合含有液体的涂布介质和聚合物基底层，其中给出烟碱作为所含有的液体药物的示例。该例子中的液体涂布的特征在于聚合物组分包含在涂布介质中，其中公开了尝试在聚合物含量为0％时直接和均匀的涂布烟碱液体而没有进行处理，结果是失败的。说明书中暗示了即使是本领域普通技术人员也难以将烟碱原样涂布到粘合层。
JP-B-2708391公开了一种皮肤渗透给药工具的生产方法，其包括浸渍了高挥发性烟碱的吸收材料，如无纺织物，以及夹入物质的粘合层。其公开了所使用的主要无纺织物层容许涂布烟碱，但不作为药物储存器。依照该方法，由于无纺织物夹在膏药之间，制剂变得很厚，这样会降低制剂的柔软感且影响制剂的粘合。该制剂由于生产成本高，在经济上是不利的。
JP-B-2763773公开了一种治疗产品的生产方法，其通过将含有活性物质如烟碱等的贮藏物质导入粘合剂等的储存器基体中。在该文献的实施例中，含有烟碱的贮藏物质包含EUDRAGIT E100。该贮藏物质加入到无纺织物中以得到药膏，其中无纺织物作为惰性辅助物质促进烟碱的均匀分散。该文献没有公开不使用惰性辅助物质来涂布烟碱的技术。
上面所述的各种各样的关于烟碱透皮制剂的出版物已经被公知，但它们均没有公开粘合性和操作性方面的内容。

发明内容
本发明提供一种烟碱透皮制剂的生产方法，其能够连续、便利、经济地生产烟碱透皮制剂，同时维持高精度的含量均匀度，该烟碱透皮制剂的生产方法能够生产出一种在粘合时同时达到固定和良好的感觉(感觉柔软)的制剂，在剥离时能减少对皮肤的刺激并具有优异的粘合性。另外，本发明的目的在于提供一种含量均匀度优异的烟碱透皮制剂，能够在粘合时同时达到固定和良好的感觉(感觉柔软)，表现出优异的粘合性，并在剥离时能减少对皮肤的刺激。
本发明人进行了深入的研究力图解决上述问题，并发现上述目的可以通过将烟碱与含有烟碱之前(例如，在涂布烟碱之前)的粘合层的接触角调整在20-60°来实现，由此完成本发明。
因此，本发明涉及如下内容。
一种烟碱透皮制剂，包括支撑物和在其上形成的粘合层，粘合层包括烟碱和同粘合剂相容的液体成分，其中烟碱与含有烟碱之前的粘合层的接触角为20-60°。
如上述[1]的制剂，其中所述的同粘合剂相容的液体成分相对于粘合剂层的比例为20-65wt％。
如上述[1]或[2]的制剂，其中所述的粘合层是交联的丙烯酸粘合层。
如上述[1]-[3]中任意一项的制剂，其中所述的烟碱与含有烟碱前的粘合层的接触角在滴加烟碱1秒钟后和滴加烟碱3分钟后的变化不少于15％。
一种烟碱透皮制剂的生产方法，所述的烟碱透皮制剂包括支撑物和在其上形成的粘合层，所述的粘合层包括烟碱和同粘合剂相容的液体成分，该方法包括提供粘合层，其中烟碱与包含同粘合剂相容液体成分的粘合层的接触角，在粘合层含有烟碱之前为20-60°，以及将烟碱涂布到粘合层以使烟碱被粘合层吸收。
如上述[5]所述的方法，其中所述的同粘合剂相容的液体成分相对于粘合层的比例为20-65wt％。
如上述[5]或[6]的方法，其中所述的粘合层是交联的丙烯酸粘合层。
如上述[5]-[7]中任意一项的方法，其中所述的烟碱与含有烟碱前的粘合层的接触角在滴加烟碱1秒钟后和滴加烟碱3分钟后的变化不少于15％。


图1A是将烟碱涂布到粘合层的一种优选实施方式的示意图。
图1B是将烟碱涂布到粘合层的一种优选实施方式的示意图。
图2是实验实施例中实施例1-11和比较例1-3得到的烟碱和粘合层接触角的测量结果的(随时间的改变)图。
图3是实施例1、3、6的皮肤渗透性试验(Flux)和对比例(Nicotinell TTS10)中的对照比较的结果的图。
在附图中，1是烟碱供应罐，2是计量泵，3是模，4是工作辊，5是粘合层以及6是烟碱供应管线。
根据本发明的烟碱透皮制剂的生产方法，在涂布烟碱之前，将烟碱和粘合层的接触角调整在20-60°内，烟碱不会被粘合面排斥，烟碱能够直接和均匀的涂布到粘合层，并且烟碱透皮制剂能够在连续生产的同时保持高精度的含量均匀性。另外，由于不需要复杂的步骤，例如插入常见的无纺织物等，本发明的方法是方便的。而且，因为本发明的方法不必使用昂贵的材料，如常见的有机硅粘合剂，所以在经济上是有利的。此外，由此得到的本发明的烟碱透皮制剂与常见的制剂相比，表现出较高的含量均匀度、较高的粘合性，在粘合期间能提供好的感觉(感觉柔软)、并减少剥离时对皮肤的刺激。
具体实施例方式
本发明的烟碱透皮制剂包括支撑物和在其上形成的粘合层，粘合层包括烟碱和同粘合剂相容的液体成分，其中烟碱微滴与含有烟碱之前的粘合层接触时，接触角为20-60°。
在本说明书中，除非另有说明，“接触角”表示微滴量为1.1μL的烟碱微滴与粘合面相接触的的接触角，并且接触角是在1秒钟后在室温23±2℃和相对湿度为60±10％RH的条件下测量的。
这里所用的烟碱与粘合层的接触角用如下方法测量。
试样放置在载玻片上，粘合层的粘合面朝上，载玻片放置在仪器上。烟碱微滴(1.1μL)与粘合面相接触，并且1秒钟后在上述条件下测量接触角。在3分钟内每9秒钟测量接触角的变化。
上述接触角可以方便的使用Kyowa Interface Science Co.，LTD制造的接触角测量仪器DropMaster 700来测量。
如下文所述，本发明的烟碱透皮制剂是通过使含有同粘合剂相容的液体成分的粘合层形成在支撑物或释放衬垫上，并将烟碱涂布到粘合层的粘合面而形成。涂布的烟碱被吸收到粘合层后，含有烟碱和同粘合剂相容的液体成分的粘合层就在支撑物或释放衬垫上形成了。“含有烟碱之前的粘合层”表示在制剂的生产步骤中涂布烟碱之前的粘合层；换言之，表示包含同粘合剂相容的液体成分和希望的药物可相容添加剂的粘合层。
如上所述，本发明的烟碱透皮制剂的特征在于当烟碱微滴与含有烟碱之前的粘合层相接触时的接触角为20-60°。
当接触角大于60°时，涂布的烟碱会被粘合面排斥，无法均匀涂布。因而制剂无法获得良好的含量均匀性。当接触角小于20°时，液体成分的比率需要显著增加。因而粘合性如粘合力、凝结、粘性等变得不平衡，可能导致剥离和粘合剂残留。接触角的范围优选25-55°，特别优选25-50°，更优选40-55°。
为稳定生产将烟碱均匀涂布到粘合层的烟碱透皮制剂，涂布的烟碱最好能快速被粘合层吸收。因为滴加到粘合面的烟碱被粘合剂吸收，接触角会随时间变化(减小)。通常接触角减小(变化)的时间过程越长，烟碱越能均匀的涂布。
在本发明中，烟碱与含有烟碱之前的粘合层的接触角从滴加烟碱1秒钟后到滴加烟碱3分钟后的变化优选不少于15％，更优选不少于20％。接触角从滴加烟碱1秒钟后到滴加烟碱3分钟后的变化由下面的公式来确定。
接触角的变化(％)＝{(接触角的变化(°)/(1秒钟后的接触角)}×100，其中接触角的变化(°)＝(1秒钟后的接触角)-(3分钟后的接触角)当接触角的变化(％)不足15％时，在生产烟碱透皮制剂时将烟碱均匀涂布到粘合层会变得困难，还会妨碍制剂获得良好的含量均匀度。
为使烟碱被粘合层吸收，需要一定量的时间。这种情况下，在生产步骤的操作期间需要烟碱不会在涂布后从粘合层的表面立即流出，但在烟碱开始涂布后要在粘合层表面停留3分钟。本发明注意到在从接触开始1秒钟到180秒的任意时间点，这样的烟碱与粘合层的接触角落在上述的范围内。优选在从接触开始1秒钟到180秒的任意时间点，接触角落在上述的范围内。这使得将烟碱涂布到粘合层表面明显变得容易。
一种烟碱与含有烟碱之前的粘合层的接触角为20-60°的烟碱透皮制剂，特别地，接触角为20-60°并且在滴加烟碱1秒钟后和滴加烟碱3分钟后的接触角变化不少于15％的烟碱透皮制剂，能够通过在粘合层中存在的同粘合剂相容的液体成分给予。
因为烟碱表现出与水在环境温度下相同水平的粘度，通常会被粘合层排斥并且接触角变大。在本发明中，上述优选的接触角范围可以通过在粘合层中存在的液体成分来获得。
本发明中使用的烟碱在室温下是理想的液态，从透皮吸收和直接涂布的方面考虑，优选为烟碱游离碱。
包含在粘合层的烟碱的量能适当的根据给药目的来决定，相对于粘合层通常优选约10-40重量％，更优选约15-30重量％。当含量少于10重量％，烟碱可能无法释放足够的量以达到所期望的充分治疗的效果，当超过40重量％时，治疗效果是有限的，会造成经济上的损失，并且可能会出现由于烟碱引起的皮肤刺激。
此外，在本发明中粘合层可以含有除了烟碱以外的药物，只要对本发明所期望的用途和本发明的实施不会造成不利的影响。像这样作为烟碱拮抗剂的药物可以提及的是，例如美加明、潘必啶等。
本发明使用的粘合剂可以是通常使用在透皮制剂领域的粘合剂，例如橡胶粘合剂、乙烯基粘合剂、丙烯酸粘合剂等。优选允许交联处理的粘合剂。
作为橡胶粘合剂可以提及的是，例如，含有硅酮橡胶、聚异戊二烯橡胶、聚异丁烯橡胶、丁苯橡胶、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物橡胶、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物橡胶等作为主要成分的粘合剂。
作为乙烯基粘合剂可以提及的是，例如，含有聚乙烯醇、聚乙烯烷基醚、聚醋酸乙烯酯等作为主要成分的粘合剂。
丙烯酸粘合剂不作特别的限定，因为交联处理很容易，优选使用(甲基)丙烯酸烷基酯作为主要共聚成分的共聚物。作为(甲基)丙烯酸烷基酯，优选烷基为4到18个碳原子的直链、支链或环烷基(例如，丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、2-乙基己基、环己基等)的那些。(甲基)丙烯酸烷基酯可以是其中一种或多种组合使用。其中，优选降低玻璃化转变温度的单体，以赋予环境温度下的粘合性，更优选这样的(甲基)丙烯酸烷基酯其中的烷基为4到8个碳原子的直链、支链或环烷基(例如，丁基、戊基、己基、庚基、辛基、2-乙基己基、环己基等，优选丁基、2-乙基己基、环己基，特别优选2-乙基己基)。作为烷基为4-8个碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯，优选丙烯酸丁酯、2-乙基己基丙烯酸酯、2-乙基己基甲基丙烯酸酯、环己基丙烯酸酯和环己基甲基丙烯酸酯，且最优选2-乙基己基丙烯酸酯。
作为与上述单体共聚的第二组分，可以使用含有能够参与交联反应的官能团的单体。本申请中优选含有羟基或羧基作为官能团的乙烯单体。作为第二组分的单体特别可以提及的有，羟乙基(甲基)丙烯酸酯(例如，2-羟乙基丙烯酸酯)、羟丙基(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酸、衣康酸、马来酸、methaconicacid、柠康酸、戊烯二酸等。第二组分可以是其中一种或多种组合使用。
除了第二单体组分以外，还可以共聚合第三种单体组分。其可以用来调整粘合层的内聚力，以及调整烟碱或组合药物的溶解度或释放性。作为第三单体组分可以提及的有，例如，乙烯酯类如醋酸乙烯酯、乙烯基丙酸酯等；乙烯醚如甲基乙烯基醚、乙基乙烯基醚等；乙烯酰胺化合物如N-乙烯基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基己内酰胺等；含有羟基的单体如(甲基)丙烯酸烷基酯、羟丙基(甲基)丙烯酸酯、α-羟甲基丙烯酸酯等；含有酰胺基的单体如(甲基)丙烯酰胺、二甲基(甲基)丙烯酰胺等；含有烷氧基的单体如(甲基)丙烯酸甲氧基乙酯、(甲基)丙烯酸乙氧基乙酯等；乙烯基单体如苯乙烯、乙烯基吡啶、乙烯基咪唑、乙烯基吗啉等；以及其它的单体。这些第三单体组分可以是其中一种或多种组合使用。
在本发明中，当使用上述的(甲基)丙烯酸烷基酯和上述第二单体组分的共聚物作为丙烯酸粘合剂时，不作任何特别的限定，例如可以使用含有(甲基)丙烯酸烷基酯第二单体＝约40-99.9∶0.1-10(重量比)的共聚物。
此外，当使用上述的第三单体组分时，不作任何特别的限定，例如可以使用含有(甲基)丙烯酸烷基酯第二单体第三单体＝约40-99.9∶0.1-100-50(重量比)的共聚物。
上述共聚物可以使用本身已知的聚合方法来得到。例如，它们可以通过将聚合引发剂(例如，过氧化苯甲酰、2，2’-偶氮二异丁腈等)添加到上述单体，并使该混合物在50-70℃下在溶剂中(例如乙酸乙酯等)反应5-48个小时来得到。
粘合剂优选硅酮橡胶和丙烯酸粘合剂，因为使用交联剂可以很容易的进行交联处理。
在本发明中，交联的丙烯酸粘合剂优选用作粘合剂。
在本发明中，粘合层中含有同粘合剂相容的液体成分。该液体成分通过增塑粘合剂来给予柔软的感觉，并在将烟碱透皮制剂从皮肤上剥离时减少由于皮肤粘合而引起的疼痛，以及减少皮肤刺激。另外，它能调整烟碱相对于粘合剂的吸湿性、减小接触角以使烟碱能直接涂布在粘合层上。因此，只要能表现出增塑作用和减小烟碱与粘合剂的接触角，使本发明能够被实施，液体成分可以使用任何液体物质。从与粘合剂相容的方面考虑，优选有机液体成分，更优选亲脂性的有机液体成分。当同时含有一种药物时，可以使用具有吸收促进作用的药物来提高透皮吸收性。作为液体成分可以提及的有，例如，脂肪和油如橄榄油、蓖麻油、鲨烯、羊毛脂等；有机溶剂如二甲基癸基亚砜、甲基辛基亚砜、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基月桂酰胺、甲基吡咯烷酮、十二烷基吡咯烷酮等；液体表面活性剂；二异丙基己二酸酯、邻苯二甲酸(二)酯(例如，邻苯二甲酸二异壬酯、二(2-乙基己基)邻苯二甲酸酯等)、增塑剂如癸二酸二乙酯等；碳氢化合物如液体石蜡；脂肪酸酯，如脂肪酸烷基酯(例如，烷基部分是1到13个碳原子的直链、支链或环烷基的醇，含有8到18个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸的酯等，特别的，油酸乙酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸辛酯、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸异十三酯、月桂酸乙酯等)、甘油脂肪酸酯(例如，甘油和含有8到16个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸的酯等，特别的，辛酸·癸酸甘油三酸酯等)、丙二醇脂肪酸酯(例如丙二醇和含有8到16个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸的酯等，特别的，二辛酸丙二醇酯等)、吡咯烷酮羧酸烷基酯等；脂族二羧酸烷基酯(例如，烷基部分是1到4个碳原子的直链、支链或环烷基的醇的酯，含有6到16个碳原子的饱和或不饱和脂族二羧酸等，特别的，己二酸二异丙基酯、癸二酸二乙酯等)；多元醇如甘油等；高级醇如辛基十二烷酰等；硅酮油、乙氧基化十八烷醇等。其中，可以使用一种或多种的组合。优选肉豆蔻酸二异丙酯、棕榈酸异丙酯、甘油脂肪酸酯，更优选甘油脂肪酸酯、辛酸·癸酸甘油三酸酯。
辛酸·癸酸甘油三酸酯是辛酸、癸酸和甘油的三元酯。在本发明中，辛酸与癸酸的比率不作特别的限定，辛酸癸酸通常是约5∶5-约9∶1(重量比)。辛酸·癸酸甘油三酸酯可以是商业上可以获得的产品(例如，Coconad MT(由Kao Corporation生产)等)。
作为液体成分，从为获得好的透皮吸收性的方面考虑，脂肪酸烷基酯，特别是肉豆蔻酸异丙酯是优选的。特别的，从为获得好的粘合性的方面考虑，甘油脂肪酸酯，特别是辛酸·癸酸甘油三酸酯是优选的。特别的，能够给予好的粘合性，不高也不低的适当的透皮吸收性，例如，在前述的戒烟计划中(特别的，一次/天的粘合计划)，其结果是在一次粘合中可以使烟碱血液浓度长时间维持在恒定的水平。从这方面考虑，肉豆蔻酸异丙酯和辛酸·癸酸甘油三酸酯共存的体系是优选的。
肉豆蔻酸异丙酯和辛酸·癸酸甘油三酸酯的含量比，当它们共存时，不作特别的限定，从为获得适当的透皮吸收性和好的粘合的方面考虑，优选肉豆蔻酸异丙酯辛酸·癸酸甘油三酸酯＝约1∶8-2∶1(重量比)。
液体成分相对于整个粘合层的含量比优选20-65重量％，从皮肤刺激的方面考虑，更优选30-60重量％。
特别的，当液体成分的含量比率落在上述优选的范围内时，能够获得一种烟碱透皮制剂，其中烟碱与含有烟碱之前的粘合层的上述的接触角在从接触开始1秒钟到180秒的任何时间点内都落在上述范围内的。此外，当液体成分的含量比率落在上述的优选范围内时，能获得一种烟碱透皮制剂，其粘合力、凝结、粘性等各方面的粘合性均衡，或一种烟碱透皮制剂，其表现出较好的皮肤粘合并且在剥离时痛感很小。
本发明人还发现，当与加入到粘合剂中的量相同的液体成分与烟碱混合并涂布时，烟碱与粘合层的接触角减小。添加过多量的液体成分能够减小接触角，极大的量时不优选地需要涂布大量的液体来能确保涂布确定量的烟碱。当添加的液体成分的量极小时，减小接触角的效果变得很微小。因此，当液体成分被添加到烟碱中时，液体成分相对于整个烟碱与液体成分的混合物的比例优选1-50重量％，更优选5-30重量％，更优选10-20重量％。
从皮肤粘合和烟碱的透皮吸收性的方面考虑，粘合层的厚度优选60-240μm，更优选80-120μm。
在本发明中，粘合层优选为交联的，以便在涂布到人类皮肤等上时能够提供适当的内聚力，并容易保持粘合层中的液体成分。交联处理可以提及的有，例如，使用交联剂的化学交联处理，交联剂如异氰酸酯化合物(例如，CORONATE HL(商品名，由Nippon Polyurethane Industry Co.，Ltd.生产)等)、金属螯合化合物(例如，由钛、锆、锌或铝构成的金属螯合化合物，特别是铝乙基乙酰乙酸盐·二异丙基酯(如，ALCH(商品名，由Kawaken FineChemicals Co.，Ltd.生产)等)、有机过氧化物、环氧化合物、三聚氰胺树脂等，以及使用紫外、γ射线、电子束等的交联处理。其中，从反应性和处理的方面考虑，使用交联剂的化学交联处理，交联剂如异氰酸酯化合物、金属醇化物或由钛、锆、锌、铝等构成的金属螯合物是优选的。这些交联剂直到涂布和干燥的过程才会出现溶液稠化现象，且可加工性非常优越。
每100重量份的粘合剂中，交联剂的量为约0.01-5重量份。当交联剂的量过少时，因为交联点的数目太少，无法给予粘合层期望的凝结，在剥离时会出现由于粘合失败的残留和强烈的皮肤刺激。另一方面，当交联剂的量过高时，凝结增强，但无法给予充分的皮肤粘合，未反应的引发剂会残留，又会引起皮肤刺激以及烟碱和相伴药物的分解。
支撑物不做特别的限定，任何已知的支撑物都可以使用，包含在粘合层中的烟碱优选不会从背面透过支撑物流失以造成低含量。因此，支撑物优选由不渗透烟碱的材料制成。当粘合层含有烟碱之外的其它药物时，支撑物优选由也不渗透该药物的材料制成。特别的，可以使用聚酯、尼龙、莎纶、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、乙烯-丙烯酸乙烯酯共聚物、聚四氟乙烯、金属箔、聚对苯二甲酸乙二醇酯等的单一薄膜、其中一种或多种层压的复合薄膜等。为改善支撑物和粘合层之间的粘合(固定性能)，在这些材料中，支撑物优选层压片材，由上述材料制成的无孔片材和下面的多孔片材组成，粘合层优选在多孔片材的一侧形成。对多孔片材不作特别的限定，只要能提高支撑物和粘合层之间的固定性能，可以提及的有，例如，纸、织物、无纺织物(例如，聚酯无纺织物、聚对苯二甲酸乙二醇酯无纺织物等)、将上述薄膜通过机械穿孔处理得到的片材等。特别的，优选纸、织物、无纺织物。考虑到整个制剂的固定性能和挠性的提高，支撑物的厚度通常在10-500μm的范围内。
当织物或无纺织物被用作多孔片材时，为提高固定性能，织物重量的含量优选5-50g/m2，更优选8-40g/m2。
在本发明中，粘合层可以形成在释放衬里上。这种情况下，粘合层可以形成在释放衬里上，粘合层中充满了烟碱，并且支撑物可以粘合在粘合层的与释放衬里相反的表面上。
本发明的烟碱透皮制剂可以用本发明的烟碱透皮制剂的生产方法来制备，该方法在下面详细叙述。
本发明的方法是一种烟碱透皮制剂的生产方法，所述制剂包括支撑物和在其上形成的粘合层，该粘合层包括烟碱和同粘合剂相容的液体成分，该方法包括(1)提供粘合层，其中烟碱与含有烟碱之前的粘合层的接触角为20-60°(下文中称为步骤(1))，以及将烟碱涂布到粘合层以使烟碱被粘合层吸收(下文中称为步骤(2))步骤(1)“含有同粘合剂相容的液体成分的粘合层”能被获得，例如，通过充分搅拌粘合剂和液体成分的混合溶液，当必要时，使用交联剂，将该溶液涂布到支撑物或释放衬里上并将其干燥。其后，当必要时的，进行交联处理如加热等。使用上述优选的“粘合剂”和“同粘合剂相容的液体成分”，能够得到烟碱与含有烟碱之前的粘合层的接触角为20-60°的粘合层。
步骤(2)将烟碱涂布到粘合层的粘合面。之后，烟碱快速的被吸收到粘合层中。
因为烟碱表现出与水在环境温度下相同水平的粘度，烟碱可以用常规的液体涂布技术适当的涂布到粘合层上。因此，在本发明中，烟碱透皮制剂可以通过下述方法制备预先制备不含烟碱的粘合层，不加热具有高挥发性的烟碱，用已知的涂布技术等直接将烟碱涂布到粘合层或用烟碱浸渍粘合层。
根据本发明的方法，因为在将烟碱涂布到粘合层后，烟碱被快速吸收到粘合层中，在本发明生产的散装制剂中任意部分的烟碱含量不会有太大的变化。因此，能够使本发明具有优越的含量均匀度的烟碱透皮制剂连续生产。
作为本发明的烟碱透皮制剂的生产方法的优选实施方式，可以提及的有以下的方法。粘合剂和液体成分的混合溶液，以及当必要时交联剂被充分搅拌，溶液涂布到支撑物或释放衬里上，并干燥。之后，释放衬里或支撑物被粘合，当必要时，实施交联处理如加热等。之后，释放衬里被剥离，烟碱直接涂布在粘合层上，适当时粘合上一个不同的释放衬里。当粘合不同的释放衬里时，也可能会形成不同的粘合层，将该层层压在含有烟碱的的粘合层上。要层压的不同的粘合层可以具有与含有烟碱的粘合层相同的成分或不同的成分。
作为将烟碱直接涂布到粘合层的方法，可以使用薄膜涂布，特别地，也可以使用印刷领域的印刷技术。
烟碱(特别是烟碱游离碱)是一种高度挥发性的药物，难以对其实行涂布热干燥。然而，根据本发明的方法，由于烟碱或烟碱与液体成分的混合物在涂布到粘合层后被快速吸收，在涂布后的加热干燥是不必要的，因此这里无需考虑烟碱的挥发。
涂布烟碱的方法的例子包括使用照相凹板式涂布机、橡胶版转轮涂布机(flexo coater)、轧光辊筒涂布机(calendar coater)、喷涂机、幕涂机、喷射涂布机、模涂布机(die coater)或缝模涂布机、喷墨印刷机等的方法。
这些方法可以适用于通常需要高精度的薄膜涂布，以及像在本发明中当要求药物的含量均匀度时，使用这样的涂布方法是有利的。此外，因为此时在本发明中烟碱被像涂布溶液一样使用，所以优选一种涂布方法，其中甚至具有低粘度的涂布溶液也能够给予高精度涂布。此外，因为烟碱是很有毒性的，对制造者来说希望有一种高度安全的涂布方法，因此需要一种封闭的涂布方法。从这方面考虑，由于优良的涂布精度和容易制造封闭系统，使用模涂布机或压电系统的喷墨印刷机的方法是特别优选的。
在本发明中，最优选的涂布烟碱的方法是如下所示的使用模涂布机的方法。
图1A和图1B是可用于本发明的模涂布机的一种实施方案的示意图。
烟碱由烟碱供应罐1用计量泵2来提供给模3。通过支撑物层或释放衬里支撑的含有液体成分的粘合层5，穿过工作辊4和模3之间的间隙，烟碱从模3被均匀的涂布到粘合层5上。
作为模可以提及的有，例如幕式模(curtain die)、超声波模(ultra die)、唇式模(lip die)、槽口模(slot die)等，优选槽口模，因为它能以低粘度的溶液进行高精度涂布。
作为计量泵可以提及的有，例如注射泵、齿轮泵、mohno泵、隔膜泵等。考虑到高精密度等，优选注射泵，也优选齿轮泵。
泵的精确度测量对烟碱的均匀度是非常重要的因素。
不必提及计量泵的种类，驱动泵的电动机也很重要，优选使用对由于干扰而出现的转数变化较不敏感的伺服型电动机。
另外，在涂布烟碱期间，粘合层5的生产线速度的精度也很重要。烟碱涂布的量和涂布的精度能够粗略的分别由转速的比率、计量泵的旋转精度和生产线速度来决定。根据本发明的制造方法，因为烟碱的吸收速率非常快，计量泵的转速和生产线速度的比率精度能够直接成为涂布精度。
作为其它影响烟碱涂布均匀度的因素可以提及的有，烟碱供应管线内部的压力变化和模内部的烟碱流变特性。除计量泵的精度外，烟碱供应管线内的压力变化可能是由闯入供应管线内的气泡引起的。因此，需要除去烟碱供应管线内的气泡。当工作辊4以保持旋转轴水平的方式安装时，气泡能被容易的除去，烟碱从通过工作辊4的旋转轴的水平面和工作辊4的外圆周的交点或从工作辊4的旋转方向的下游被理想的供给(见图1A和图1B)，需要在线路上安装气泡收集器(未示出)。烟碱供应管线6的管道希望是细的，以便于除去气泡，而管道的直径的设计的变化取决于烟碱的供应量，当烟碱的供应量为约3mL/min时，管道的内径希望是2-4mm。只要不会被烟碱腐蚀，管道的材料可以是任意的，由于烟碱是有毒性的，优选使用不锈钢。即使管道的材料能够被烟碱腐蚀，可以向管道内部涂布抗烟碱腐蚀的涂层。优选使用特氟隆(商品名)管以确定管内的气泡。
具有低粘度的涂布溶液如烟碱被认为几乎不会被粘合面上的凹面和凸起以及工作辊的微小变化所影响。因此，要被涂布的一面的表面可以有至少约±5μm的凹面和凸起。
在本发明中，因为烟碱直接被用作涂布溶液，而没有在通常的增溶剂如溶剂等(例如，Eudragit E-100(氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E)，由R_hm生产)中溶解，所以涂布溶液具有低粘度，涂布生产线的速度可以被提高。因此，本发明对于提高可生产性和涂布精度有很大的优势。
在本发明中，烟碱没有溶解在如溶剂等的辅助物质中，而是直接被用作涂布溶液。因此，涂布溶液具有低粘度，涂布生产线的速度可以被提升。从而本发明对于提高可生产性和涂布精度有很大的优势。
在模中的涂布溶液的流变特征对于均匀涂布也很重要。特别的，因为宽模在宽度方向的均匀度取决于模内部的结构，优选使用对烟碱涂布有充分设计的模，该模具有用于通常低粘度使用的水平。
用于涂布烟碱的模的间隙(填隙片)能够用对烟碱不起作用的金属膜或塑料膜来调整。作为对烟碱不起作用的金属膜可以提及的有，不锈钢膜、锌箔膜、钛箔膜等。作为对烟碱不起作用的塑料膜，聚对苯二甲酸乙二醇酯膜、特氟隆(商品名)膜、纤维素醋酸酯膜、聚氯乙烯膜、聚乙烯膜、聚丙烯膜、聚碳酸酯膜、聚酰胺膜等。填隙片最优选的材料包括聚对苯二甲酸乙二醇酯膜和不锈钢膜。而填隙片的厚度的变化取决于涂布厚度和涂布生产线的速度，当涂布厚度为15-20μm时，填隙片的厚度优选20μm-100μm。
模系统的具体的例子包括由LIBERTY，US和CLOEREN，US.生产的槽口模。然而，可用于本发明的模系统不限于此。另外，也可以优选使用Chugai RoCo.，Ltd.和TORAY Engineering Co.，Ltd.生产的包括计量泵的槽口模等。
如上所述，在本发明的烟碱涂布中，由于涂布精度只取决于计量泵的旋转速度和生产线速度的比率，可以安装一个装置用来控制计量泵和生产线速度之间的电信号，并反馈给转速，优选当生产线速度上升时，该装置以恒定的比率提高泵的转速。
比外，因为涂布溶液有毒性，需要安装一种机械装置可以自动清洗模的头部、内部、管道和槽。另外，可以在烟碱的暴露部分安装防护罩，或在工作室安装通风装置，以防备从烟碱的暴露面出现蒸发的情况。
在本发明中，烟碱通常在室温下被涂布。因为室内温度的变化会导致烟碱比重的变化，而这又会导致涂布量的变化，涂布烟碱的温度优选维持在恒定的水平。为了保持烟碱的恒定的温度，可以安装一种装置将模、管道和槽的温度保持在恒定的水平。当烟碱在高温被涂布时，烟碱进入粘合层的浸透速度变快，但烟碱挥发会使工人处于危险之中。因此，为了工人的安全，优选在低温下涂布烟碱，烟碱的温度维持在0-40℃，优选5-30℃，更优选10-25℃。温度变化优选在±2℃的范围。
因为烟碱是吸湿的，最好能避免在没有湿度管理的湿度高的地方长时间保存。然而，湿度太低可能会因为静电火花引起燃烧和爆炸。因此，希望烟碱在湿度调节到恒定湿度(相对湿度40-60％)的地方涂布。
本发明的烟碱透皮制剂的形状和大小不作特别的限定，可以根据粘合位置等使用任何的形状和大小。形状包括，例如带状、片状等。制剂的形状，例如，5-30cm2。
按照常规的目的在于抑止习惯性抽烟而实施的或在将来要实施的戒烟计划，本发明的烟碱透皮制剂可以用于吸烟者(特别是希望戒烟的人)的烟碱补充治疗等。
本发明的烟碱透皮制剂的剂量根据患者的年龄和体重、疾病严重程度等而变化，含有5-120mg烟碱的透皮制剂通常约0.5到2天一次粘合在成年人皮肤(5-30cm2)上。
实施例本发明用以下的实施例作详细的解释，但并非作为限定。除非另作说明，下面的份和％分别表示重量份和重量％。
实施例1在氮气保护下，2-乙基己基丙烯酸酯(95份)、丙烯酸(5份)、乙酸乙酯(100份)和过氧化苯甲酰(0.2份)在安装了回流冷凝器、搅拌器、温度计、滴液漏斗和氮气引入管的可分离瓶内在60℃反应15小时以制备粘合溶液。(简称为Acryl 1)。
得到的粘合溶液以相当于粘合剂固体含量59.92份的量被量出并放置在反应容器中。肉豆蔻酸异丙酯以相对于粘合剂固体含量40份的量添加到反应容器中，CORONATE HL(由Nippon Polyurethane Industry Co.，Ltd.生产)作为交联剂以0.08份(粘合剂的0.14％)的比例添加，充分搅拌混合物。
得到的溶液被涂布到经过剥离处理的聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜释放衬里的表面，该衬里经过剥离处理的一面的表面在干燥后的厚度为240μm，在60℃下干燥3min、80℃下干燥3min以及95℃下3min以得到粘合层。由此形成的粘合层的粘合面被粘合到在支撑物无纺织物表面的一侧，将2μm厚的聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜层压在聚酯无纺织物(织物重量12g/m2)上，通过挤压成型来得到层压物。该层压物被紧密的封接，在60℃下放置48小时以形成交联的粘合层。
其后，游离碱烟碱通过模涂布机被涂布到粘合层的粘合面，将层压物的释放衬里剥离以露出粘合面。之后，将聚对苯二甲酸乙二醇酯释放衬里粘合到烟碱涂布的表面以得到散装的烟碱透皮制剂(宽100mm，长15m)。
实施例2-4在氮气氛下，2-乙基己基丙烯酸酯(72份)、N-乙烯基-2-吡咯烷酮(25份)和丙烯酸(3份)被放入烧瓶中，添加偶氮二异丁腈(0.3份)作为聚合引发剂，之后聚合开始。通过调整搅拌速率和外部浴液温度以及滴加乙酸乙酯，浴液内部温度被控制在58-62℃，聚合反应被进行以得到粘合溶液(简称为Acryl 2)。
在实施例2、3和4中，如表1所示，上述的粘合溶液以相当于粘合剂固体含量69.79、59.82或49.85份的量被量出，并置于反应容器中。棕榈酸异丙酯以相对于粘合剂固体含量30、40或50份的量被添加到反应容器中，此外相当于粘合剂0.3％的ALCH(由Kawaken Fine Chemicals Co.，Ltd.生产的铝乙基乙酰乙酸盐·二异丙基酯)作为交联剂被添加，混合物被充分搅拌。得到的溶液被涂布到经过剥离处理的聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜释放衬里的表面，该衬里经过剥离处理的一面的表面在干燥后的厚度为120μm，在70℃下干燥2min以及90℃下2min以得到粘合层。由此形成的粘合层的粘合面被粘合到在支撑物无纺织物表面的一侧，该支撑物通过将2μm厚的聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜层压在聚酯无纺织物(织物重量12g/m2)上而制备，通过挤压成型来得到层压物。该层压物被紧密的封接，在60℃下放置48小时以形成交联的粘合层，由此制得实施例2-4的交联粘合层。
其后，游离碱烟碱通过模涂布机被涂布到粘合层的粘合面，将层压物的释放衬里剥离以露出粘合面。之后，将聚对苯二甲酸乙二醇酯释放衬里粘合到烟碱涂布的表面以得到散装的烟碱透皮制剂(宽100mm，长15m)。
实施例5-82-乙基己基丙烯酸酯/醋酸乙烯酯/2-羟基乙基丙烯酸酯＝78/16/6(重量比，DURO-TAK2196，由National Starch&Chemical Company生产，简称为Acryl3)以相当于粘合剂固体含量79.68、69.72、59.76或49.80份的量被量出，并置于反应容器中。Coconad MT(由Kao Corporation制造，辛酸·癸酸甘油三酸酯)以相对于粘合剂固体含量20、30、40或50份的量被添加到反应容器中，相当于粘合剂0.4％的ALCH(由Kawaken Fine Chemicals Co.，Ltd.生产，铝乙基乙酰乙酸盐·二异丙基酯)作为交联剂被添加，之后充分搅拌混合物。
得到的溶液被涂布到经过剥离处理的聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜释放衬里的表面，该衬里经过剥离处理的一面的表面在干燥后的厚度为80μm，在70℃下干燥2min以及90℃下2min以得到粘合层。由此形成的粘合层的粘合面被粘合到在支撑物无纺织物表面的一侧，该支撑物通过将2μm厚的聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜层压在聚酯无纺织物(织物重量12g/m2)上而制备，通过挤压成型来得到层压物。该层压物被紧密的封接，在60℃下放置48小时以形成交联的粘合层，由此制得实施例5-8的交联粘合层。
其后，游离碱烟碱通过模涂布机被涂布到粘合层的粘合面，将层压物的释放衬里剥离以露出粘合面。之后，将聚对苯二甲酸乙二醇酯释放衬里粘合到烟碱涂布的表面以得到烟碱透皮制剂(宽100mm，长14m)。
实施例9以与实施例2相同的方式，不同之处在于用肉豆蔻酸异丙酯(相对于粘合剂固体含量30份)代替棕榈酸异丙酯(相对于粘合剂固体含量30份)，制得烟碱透皮制剂。
实施例10和11在氮气氛下，2-乙基己基丙烯酸酯(72份)、N-乙烯基-2-吡咯烷酮(25份)和丙烯酸(3份)被放入烧瓶中，添加偶氮二异丁腈(0.3份)作为聚合引发剂，之后聚合开始。通过调整搅拌速率和外部浴液温度以及滴加乙酸乙酯，浴液内部温度被控制在58-62℃，聚合反应被进行以得到粘合溶液(Acryl 2)。
在实施例10和11中，如表1所示，上述的粘合溶液以相当于粘合剂固体含量39.88或29.91份的量被量出，并置于反应容器中。肉豆蔻酸异丙酯以相对于粘合剂固体含量60或70份的量被添加到反应容器中，此外相当于粘合剂0.3％的ALCH(由Kawaken Fine Chemicals Co.，Ltd.生产，铝乙基乙酰乙酸盐·二异丙基酯)作为交联剂被添加，混合物被充分搅拌。得到的溶液被涂布到经过剥离处理的聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜释放衬里的表面，该衬里经过剥离处理的一面的表面在干燥后的厚度为70μm，在70℃下干燥2min以及90℃下2min以得到粘合层。由此形成的粘合层的粘合面被粘合到在支撑物无纺织物表面的一侧，该支撑物通过将2μm厚的聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜层压在聚酯无纺织物(织物重量12g/m2)上而制备，通过挤压成型来得到层压物。该层压物被紧密的封接，在60℃下放置48小时以形成交联的粘合层，由此制得实施例10和11的交联粘合层。
其后，释放衬里被剥离至露出粘合面，在橡胶印刷涂布机(由RK Print CoatInstruments Ltd.，生产，商品名K-rocks proofer)上安装压花辊筒(涂布量计算出的30mg/m2)，将烟碱游离碱(由Sigma生产)直接涂布到粘合层的粘合面以制得含有烟碱的透皮制剂。涂布速度恒定在0.1m/min。
比较例1将由实施例1得到的粘合溶液(Acyrl 1)直接(即，没有液体成分)涂布到经过剥离处理的聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜释放衬里的表面，该衬里经过剥离处理的一面的表面在干燥后的厚度为240μm，在60℃下干燥3min、80℃下干燥3min以及95℃下3min以得到粘合层。由此形成的粘合层的粘合面被粘合到在支撑物无纺织物表面的一侧，该支撑物通过将2μm厚的聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜层压在聚酯无纺织物(织物重量12g/m2)上而制备，通过挤压成型来得到层压物。
比较例2由实施例2得到的粘合溶液(Acyrl 2)直接(即，没有液体成分)涂布到经过剥离处理的聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜释放衬里的表面，该衬里经过剥离处理的一面的表面在干燥后的厚度为120μm，在70℃下干燥2min以及90℃下2min以得到粘合层。由此形成的粘合层的粘合面被粘合到在支撑物无纺织物表面的一侧，该支撑物通过将2μm厚的聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜层压在聚酯无纺织物(织物重量12g/m2)上而制备，通过挤压成型来得到层压物。
其后，游离碱烟碱通过模涂布机被涂布到粘合层的粘合面，将层压物的释放衬里剥离。之后，将聚对苯二甲酸乙二醇酯释放衬里粘合到烟碱涂布的表面以得到烟碱透皮制剂(宽100mm，长11m)。
比较例3使用实施例5中的DURO-TAK 2196(Acryl 3)直接(没有液体成分)涂布到经过剥离处理的聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜释放衬里的表面，该释放衬里仅一面进行了剥离处理，以使得该衬里经过剥离处理的一面的表面在干燥后的厚度为80μm，在70℃下干燥2min以及90℃下2min以得到粘合层。由此形成的粘合层的粘合面被粘合到在支撑物无纺织物表面的一侧，该支撑物通过将2μm厚的聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜层压在聚酯无纺织物(织物重量12g/m2)上而制备，由此来制备层压物。
比较例4粘合溶液(74份∶6份∶20份的异辛基丙烯酸酯∶丙烯酰胺∶醋酸乙烯酯共聚物，固体含量91份∶9份乙酸乙酯∶甲醇22％，固有粘度＝1.21dl/g)用挤压模涂布到经过剥离处理的聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜释放衬里的表面。模具有20mil(500μm)的填隙片。被涂布的释放衬里在150_(65℃)的烘箱内干燥1分钟，275_(135℃)下1分钟，之后在350_(177℃)下1分钟以得到一个网(宽7英寸(17.8cm)，长4000码(长3640米))。
使用直接照相凹板式涂布[照相凹板滚筒参数三重花纹螺旋线；每英寸45线(每厘米18线)体积因子-3.0×10-3in3/in2(7.6×10-3cm3/cm2)，烟碱像现在这样被均匀的涂布(即聚合物含量为0％)但是失败了。
表1

IMP肉豆蔻酸异丙酯IPP棕榈酸异丙酯MTCoconad MT(辛酸·癸酸甘油三酸酯)实验实施例由实施例和比较例得到的烟碱透皮制剂被用于下列测定。
烟碱接触角的测量烟碱和由实施例与比较例(涂布烟碱之前的交联粘合层用于实施例1-11，涂布烟碱之前的粘合层用于比较例2，得到制剂的粘合层用于比较例1、3)制备的粘合层的接触角通过接触角测量装置DropMaster 700(由Kyowa InterfaceScience Co.，LTD生产)来测量。
测量方法接触角(微滴法)测量范围接触角0-180°测量精度接触角±1°指示分辨率接触角0.1°测量位置的确定在电脑屏幕上操作定量微滴的配制自动液体滴落控制/液体滴落识别自动装置接触角分析自动由实施例和比较例制备的(交联)粘合层以释放衬里朝上的方式被固定在载玻片上，并置于仪器上。剥离释放衬里，烟碱微滴与露出的粘合层的粘合面接触，1秒钟后接触角在室温23±2℃、相对湿度60±10％RH的条件下被测量，烟碱微滴的量被调整为1.1μL。
另外，在约3分钟内大约每9秒钟测量一次接触角的变化。
结果如图2和表2所示。从这些结果可以看出，烟碱与由实施例1-11的粘合层的接触角的变化显著的高于比较例1-3的变化。
表2

接触角的变化(°)＝(1秒钟后的接触角)-(3分钟后的接触角)接触角的变化(％)＝{(接触角的变化(°))/(1秒钟后的接触角)}×100⊙无排斥，烟碱易均匀涂布。
○观察到轻度的排斥但烟碱能够均匀涂布。
×观察到明显的排斥，烟碱不能均匀涂布。
烟碱的含量由实施例1、3、6和比较例2得到的烟碱透皮制剂，样品的取得是在由烟碱涂布区域内距离宽度方向两端25mm的作为中心的2点(表3-5的前和后)，在涂布方向0.5m的区间内18-21个点。为了取样，使用一个10cm2的方孔冲头模，烟碱透皮制剂样品被冲压出，室温下在甲醇中振荡120min(约90rpm)来萃取，用HPLC确定萃取物中烟碱的含量。
结果如表3-6所示，由这些结果可以清楚的看到，实施例1、3、6的制剂的烟碱含量的变化明显小于比较例2的，并且本发明的制剂具有优良的含量均匀度。
表3实施例1的制剂的烟碱含量的变化

表4实施例3的制剂的烟碱含量的变化

表5实施例6的制剂的烟碱含量的变化

表6比较例2的制剂的烟碱含量的变化

粘合性的测评粘合
实施例1、3、6和9-11以及比较例2的散装的烟碱透皮制剂被切割成宽24mm的样品，样品的粘合力使用一个胶木板作为沉积物和一台张力测试仪(EZTest，由Shimadzu Corporation制造)来评测。
剥离时痛感的测评实施例1、3、6和9-11以及比较例2的散装烟碱透皮制剂被制成10cm2的样品，在6个健康的自愿者的上臂上贴24个小时。制剂剥离时的痛感根据下面所示的5种分数来测评。
1不痛2只有轻微的疼痛3轻微疼痛4少许的痛感5很痛结论见表7所示表7

皮肤渗透性的测评实施例1、3、6制备的烟碱透皮制剂的药物渗透性使用无毛发的老鼠皮肤来测评，并在下面的条件下进行。
渗透仪器自动流通扩散池仪器(automated flow-through diffusion cellapparatus)(由Vanguard Intemational生产)样品面积0.2826cm2接收器溶液磷酸盐缓冲剂(pH＝7.4)，含有0.02％的叠氮化钠流动约10mL/4小时/池(泵转速2.0rpm)取样点1、2、3、4、5、6、7、8、12、16、20、24小时样品实施例1-3和6(每个n＝3)的烟碱透皮制剂作为对比，使用市场上能买到的烟碱透皮制剂Nicotinell TTS 10(由Novartis生产)。
流入接收器溶液的烟碱的含量用HPLC来确定。结果如图3所示。
如上面所展示的，本发明的制剂表现出对皮肤良好的粘合。由于剥离时的痛感很小以及会引起的刺激十分小，它们作为每天粘贴的烟碱透皮制剂是优选的。在使用期间不会脱落，因此该制剂是非常经济的。此外，作为皮肤渗透性的测试结果，本发明的制剂表现出的渗透性的水平等同或不少于现有的烟碱透皮制剂。
本申请基于在日本提交的申请号为2005-299203的专利申请，其内容在此全文引入以作为参考。
权利要求
1.一种烟碱透皮制剂，包括支撑物和在其上形成的粘合层，所述的粘合层包括烟碱和同粘合剂相容的液体成分，其中烟碱与含有烟碱之前的粘合层的接触角为20-60°。
2.如权利要求1的制剂，其中含有的同粘合剂相容的液体成分相对于粘合层的比例为20-65重量％。
3.如权利要求1或2的制剂，其中粘合层是交联的丙烯酸粘合层。
4.如权利要求1-3任意一项的制剂，其中烟碱与含有烟碱之前的粘合层的接触角在滴加烟碱1秒钟后与滴加烟碱3分钟后的变化不少于15％。
5.一种烟碱透皮制剂的生产方法，所述的烟碱透皮制剂包括支撑物和在其上形成的粘合层，所述的粘合层包括烟碱和同粘合剂相容的液体成分，该方法包括提供一种粘合层，其中烟碱与包含同粘合剂相容液体成分的粘合层的接触角，在粘合层含有烟碱之前为20-60°，和将烟碱涂布到粘合层以使烟碱被粘合层吸收。
6.如权利要求5的方法，其中含有的同粘合剂相容的液体成分相对于粘合层的比例为20-65重量％。
7.如权利要求5或6的方法，其中粘合层是交联的丙烯酸粘合层。
8.如权利要求5-7任意一项的方法，其中烟碱与含有烟碱之前的粘合层的接触角在滴加烟碱1秒钟后与滴加烟碱3分钟后的变化不少于15％。
全文摘要
本发明提供一种烟碱透皮制剂的生产方法，该方法能够便利地和经济地生产烟碱透皮制剂，同时保持高精度的含量均匀度，从而能够生产一种在粘合时能同时得到固定和柔软感觉、在剥离时减少皮肤刺激、具有优越的粘合性的制剂。本发明提供一种烟碱透皮制剂，具有优越的含量均匀度，在粘合时能同时得到固定和柔软感觉，在剥离时减少皮肤刺激。本发明提供一种制剂的生产方法，所述制剂包括支撑物和在其上形成的粘合层，所述的粘合层包括烟碱和同粘合剂相容的液体成分，该方法包括(1)提供粘合层，其中烟碱与含有烟碱之前的粘合层的接触角为20－60°，(2)将烟碱涂布到粘合层以使烟碱被粘合层吸收。本发明还提供一种制剂，所述的制剂包括支撑物和在其上形成的粘合层，所述的粘合层包括烟碱和同粘合剂相容的液体成分，其中烟碱与含有烟碱之前的粘合层的接触角为20－60°。
文档编号A61K31/465GK1951375SQ20061016464
公开日2007年4月25日 申请日期2006年10月13日 优先权日2005年10月13日
发明者里田史朗, 二宫和久, 斋藤纯一, 松冈贤介, 菊地俊悦 申请人:日东电工株式会社