专利名称：曲美他嗪缓释微丸及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物缓释制剂的技术领域，确切地说是涉及一种含活性成分曲美他嗪或其可药用盐的缓释微丸及其制备方法。
背景技术：
曲美他嗪化学名称为1-(2，3，4-三甲氧基苯甲基)哌嗪，结构式如下 曲美他嗪可与酸成盐，目前其二盐酸盐已在国内外广泛应用于临床，主要用于心绞痛发作的预防性治疗，以及眩晕和耳鸣的辅助性对症治疗。随着临床研究的逐渐深入，曲美他嗪有希望成为抗心肌缺血的一线药物。
曲美他嗪属于其他类抗心绞痛心血管药物。曲美他嗪通过保护细胞在缺氧或缺血情况下的能量代谢，阻止细胞内ATP水平的下降，从而保证了离子泵的正常功能和透膜钠-钾流的正常运转，维持细胞内环境的稳定。
心绞痛患者的对照实验表明(1)曲美他嗪可以增加冠脉血流储备，因此在开始治疗的第15天起，延迟运动诱发缺血的发生；(2)曲美他嗪可以限制血压的快速波动而心律没有明显的改变；(3)曲美他嗪可以明显的降低心绞痛发作的频率；(4)曲美他嗪可以明显降低三硝酸甘油脂的使用。
曲美他嗪口服后吸收迅速。单次口服曲美他嗪20mg，1.8h达到血浆浓度峰值53.6μg·L-1，浓度时间曲线下面积可达508.9μg·h·L-1。每次口服曲美他嗪20mg，每日3次，15d后，血浆浓度峰值可达到84.8μg·L-1，继续长期服用，浓度时间曲线下面积可达831.4μg·h·L-1。曲美他嗪生物利用度可达88.7％，蛋白结合率约为16％，血浆分布容积为318.6L，T1/2为6h，80％药物从肾脏排泄(其中62％为原形)，总清除率为37.45L·h-1。曲美他嗪不影响肝酶活性，对地高辛、茶碱类等药物的药物动力学无明显影响。
按照缓释制剂要求，其给药间隔时间较普通制剂应有所延长。缓释制剂的原始目的主要是提高用药的安全性和有效性及病人的依从性，这主要通过控制血浆药物水平和降低给药频率来实现。就普通制剂而言，大多数药物均存在着治疗窗，血药水平低于治疗窗，则达不到应有的治疗效果，高于治疗窗则会出现中毒症状。因此为了用药的安全有效，提出了治疗指数(TI)的概念。所谓治疗指数可以用可耐受的最高血药浓度(Cmax)和能产生合适治疗效果的最低血药浓度(Cmin)之间的比值来表示。
对于具有线性、单隔室模型特性的药物来说，其剂量间隔(τ)和治疗指数(TI)之间的关系如下式τ＜t1/2(lnTI/ln2)(1)上式中t1/2为药物的半衰期，由于大多数药物的治疗指数约为2左右，所以大多数药物的剂量间隔小于其半衰期，这种给药方案将大大减小病人的依从性。
对具有多隔室特性的药物来说，其剂量间隔可用下式来描述。
τ＜0.693MRT(lnTI/In2)(2)MRT为体内平均滞留时间，由(2)式中所得的剂量间隔将更小于(1)式，给药更加频繁。
通常情况下，延长给药间隔可通过如下两个途径来解决。其一是通过修改药物的分子结构、降低药物的消除速度(kel)；其二是通过减小药物从制剂中的释放速度以减小药物的吸收速度常数Ka。这两种途径均可显著减小多剂量给药中血药浓度的波动。但利用减小吸收速度延迟释放将会受到某些生理因素的制约，如在吸收部位的滞留时间，药物在胃肠道的有效吸收时间约为9～12h。如果吸收速度太慢，则一些药物不能被完全吸收。如果某药物半衰期为6h或更短，而其治疗指数小于3，则设计剂量间隔不能大于12h。对这种半衰期较短的药物制备24h给药一次的制剂将是十分困难的。
专利CN95103558.4提供了一种口服延缓释放的曲美他嗪药物组合物，为包有控释膜的片或小颗粒。可能是因为曲美他嗪T1/2仅为6h，发明人的目的又是每日单剂量服用，所以该组合物累积释放16h也只释出了不到80％的药物，但药物在胃肠道的有效吸收时间只有9～12h，所以设计药物持续释放16h以上是无意义的。另外，该组合物控制药物释放的贮库系统是选自乙基纤维素和聚甲基丙烯酸聚合物的水不溶性聚合物和增塑剂的混合物形成膜。该控释膜在形成过程中有两个缺点一是膜材成膜温度高，必须添加大量增塑剂以促进成膜，而增塑剂对药物的释放行为有很大影响，这很不利于维持稳定的药物释放曲线；二是如果用上述膜材的水分散体包衣，完成后还必须在40℃～60℃进行热处理24h以上，这样不但使工艺复杂，生产成本大大增加，而且对药物的稳定性也很不利。
随着药用辅料新技术的发展，控制药物释放的包衣材料也不断更新。以下两种缓释包衣材料成膜性能更好。
(1)聚醋酸乙烯酯，其化学结构式如下 例如Kollicoat SR 30D，即为聚醋酸乙烯酯30％水分散体，其中含2.5％聚维酮和0.3％十二烷基硫酸钠作为稳定剂；成膜温度低，不需要或仅需少量增塑剂，性质稳定；所成薄膜衣能有效阻止药物成分扩散，在水中几乎不溶胀；包衣完成后不需要做任何热处理，具有良好的缓释效果，也可以添加致孔剂以调节药物释放速度；所制得的缓释包衣制剂释放药物时不受离子和pH值影响；由于柔韧性好，所包衣的微丸可以压制成片剂。
(2)丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯(2∶1)共聚物，是一种中性聚合物，Mr约为80万，其基本结构如下 例如Eudragit NE 30D，是用乳化聚合法制成的一种含30％分散相的白色胶乳水分散液，具低粘度；该分散体塑性良好，易成膜，用时不需添加任何增塑剂，包衣完成后热处理时间可缩短为几小时；所成包衣膜不溶于水和消化液，但能在其中溶胀，具有较低的渗透性；可与其他亲水性成膜材料如HPMC、PVP、PEG、PVA、PVA-PVP等合用，获得具良好缓释作用的包衣制剂，而且该包衣制剂释药不受离子和pH值影响；由于柔韧性好，所包衣的微丸同样可以压制成片剂。
目前市售品盐酸曲美他嗪片(商品名万爽力)经口服后，曲美他嗪迅速吸收，不到2h即达到血浆峰值，消除半衰期大约是6h，每天需服用至少3次，故体内的血药浓度很容易出现“峰谷”现象，这样不但有效血药浓度维持时间短，而且毒副作用大，患者依从性差。尤其是晚上服药，到早上时间间隔长，清晨时血药浓度很低，因而药效不能平稳发挥。目前国外已有日服2次的盐酸曲美他嗪缓释片上市，国内也正在研制中。盐酸曲美他嗪水溶性非常好，所以骨架型的缓释制剂似乎很难控制药物的释放速率，需要添加大量的骨架材料和阻滞剂才可，专利CN00138060.5所述的长时间释放曲美他嗪的基质片控制药物释放达3～4h。
本发明制备的曲美他嗪缓释微丸与普通片和缓释片相比具有如下优点①微丸属多剂量剂型，个别微丸在制备上的缺陷不至于对整体制剂的释药行为产生严重影响；②在胃肠道分布面积大，生物利用度高，刺激性小；③基本不受胃排空因素影响，药物的体内吸收速度均匀且个体间生物利用度差异较小；④微丸的流动性好，大小均匀，易于处理(如包衣、分剂量)，可以用不同释放速率的含药微丸混合一起，以达到所需的释放度；⑤微丸含药百分率范围大，可从5％至95％以上，单个胶囊内装入微丸的最大剂量可达600～700mg；⑥包有某些缓释薄膜衣的微丸可以压制成片剂，而药物的释放行为基本不受影响。
本发明重点采用挤出滚圆法制备微丸。目前挤出滚圆法已经成为国际上十分重视和最为常用的一种制丸方法，并且也是国内发展的必然趋势，它有如下特点①生产能力大，设备费用较低，很容易满足工业化生产；②微丸直径由筛板孔径决定，容易控制，造丸范围为0.5～5mm；③因为挤出的孔径一定，颗粒直径大小相同，粒径分布范围更集中；④微丸密度大，药物含量均匀。
发明内容
本发明的一个目的是克服上述现有技术的缺点和不足，提供一种配方及制备工艺更合理更简便，患者依从性好，临床上更安全有效的曲美他嗪缓释微丸制剂。
本发明的另一目的是提供一种曲美他嗪缓释微丸的制备方法，主要是应用Kollicoat SR 30D或Eudragit NE 30D将含药丸芯进行包衣，制得以薄膜衣控制药物释放的曲美他嗪缓释微丸。由于上述两种包衣材料所成薄膜衣的柔韧性均相当不错，因此制得的缓释微丸除了可以装入硬胶囊外，还可加入适量稀释剂和崩解剂，然后压制成片剂。
本发明曲美他嗪缓释微丸由含药丸芯和控制药物释放的薄膜衣组成，含药丸芯和控制药物释放的薄膜衣层的重量比为30∶1～3∶1，优选20∶1～5∶1。丸芯中盐酸曲美他嗪的含量是7％～80％，优选10％～60％。
本发明曲美他嗪缓释微丸制备方法如下一、处方组成(1)含药丸芯成份 用量(g/g)盐酸曲美他嗪 7％～80％稀释剂20％～93％粘合剂0～15％润湿剂适量(2)薄膜衣层成份 用量(g/g)薄膜衣材料30％～98％增塑剂0～20％致孔剂0～20％抗粘剂2％～70％二、制备方法和步骤(1)微丸制备方法包括离心造粒法和挤出滚圆法，优选挤出滚圆法。将曲美他嗪和稀释剂混合均匀，加入粘合剂或仅用润湿剂制软材，调节合适的挤出转速、滚圆转速和滚圆时间，制得微丸丸芯，然后干燥；(2)包衣方法包括包衣锅法和流化床法，优选流化床包衣法。将薄膜衣材料Kollicoat SR 30D或Eudragit NE 30D用适量的水稀释，加入增塑剂、致孔剂和抗粘剂，匀化后即可将丸芯包衣，制得曲美他嗪缓释微丸。
本发明曲美他嗪缓释微丸含药丸芯的辅料如下稀释剂为微晶纤维素、乳糖、蔗糖、淀粉、羟丙甲纤维素等其中的一种或几种的混合，优选微晶纤维素；粘合剂为羟丙甲纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素等；润湿剂为水或浓度为≤95％(V/V)的乙醇等。
本发明曲美他嗪缓释微丸所用的包衣材料如下控制药物释放的薄膜包衣材料包括聚醋酸乙烯酯，例如其水分散体KollicoatSR 30D；或丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯(2∶1)共聚物，例如其水分散体EudragitNE 30D。
本发明曲美他嗪缓释微丸薄膜衣层的辅料成分如下增塑剂包括丙二醇、甘油三醋酸酯、乙酰单甘油酸酯、邻苯二甲酸酯、柠檬酸三乙酯、蓖麻油等增塑剂中的一种或多种混合；致孔剂包括HPMC、PVP、PEG、PVA、PVA-PVP、甘露醇、乳糖、蔗糖、尿素、十二烷基硫酸钠等水溶性物质的一种或多种混合；抗粘剂包括滑石粉、单硬脂酸甘油酯和微粉硅胶等物质的一种或多种混合。
本发明曲美他嗪缓释微丸可由不同释药速度的微丸组成。可含有速释微丸，此速释微丸是指无包衣的干燥微丸或包有水溶性薄膜衣的微丸。其缓释微丸部分可通过调整包衣厚度和致孔剂用量来调节药物的释放速度。
本发明曲美他嗪缓释微丸单剂量20～40mg，日服二次，其药物释放度特性如下
本发明最优制备含药丸芯的方法如下①备料和混料取曲美他嗪原料药，粉碎并过100目筛，加入微晶纤维素，充分混匀；②制软材将混匀的物料加入一定量的润湿剂(如50％乙醇)制成软材；③软材挤出将软材投入挤压机内压挤成条状挤出物；④滚圆把挤出物迅速分次加到滚圆机内滚圆，一定时间后取出即制得微丸；⑤烘干将制得的微丸于50℃烘3～6h即得到干燥微丸；⑥整粒与评价筛分18～24目的微丸进行质量评价和释放度考察。
本发明最优包衣方法是流化床包衣法，将曲美他嗪微丸加入流化室中，调节风量使大部分微丸在流化室内被吹起，调节雾化气压力和恒流泵流速，使包衣液雾化效果良好。一种薄膜衣是用Kollicoat SR 30D、增塑剂、滑石粉和水形成混合包衣液进行包衣而得；另一种薄膜衣是用Eudragit NE 30D、滑石粉(或单硬脂酸甘油脂)、致孔剂和水形成均匀的混合液包衣制得。
本发明曲美他嗪缓释微丸直径为0.5～2.5mm，优选直径为0.6～1.5mm，可以直接填装硬胶囊或压制成片剂。
图1实施例2曲美他嗪缓释微丸累积释放曲线图2实施例3曲美他嗪缓释微丸累积释放曲线图3实施例4曲美他嗪缓释微丸累积释放曲线图4实施例5曲美他嗪缓释微丸累积释放曲线
具体实施例方式
以下实施例只是进行说明，并不限制发明的范围。
实施例1 含药丸芯的制各(1)处方盐酸曲美他嗪 250g微晶纤维素 750g50％乙醇 适量(2)制备工艺取曲美他嗪原料药，粉碎并过100目筛，加入微晶纤维素，充分混匀；将混匀的物料加入适量的润湿剂(如50％乙醇)制成软材；将软材投入挤压机内压挤成条状挤出物；把挤出物迅速分次加到滚圆机内滚圆，一定时间后取出即制得微丸；将制得的微丸于50℃烘3～6h即得到干燥微丸。结果微丸外观圆滑，均呈球形，此时可直接装填胶囊或用水溶性包衣材料包上薄膜衣，制得速释微丸。
实施例2将实施例1所制得的含药丸芯(即未包衣的速释微丸)以Kollicoat SR 30D进行包衣，即制得曲美他嗪缓释微丸。
(1)包衣液处方Kollicoat SR 30D100g丙二醇 3g滑石粉 12g水 250g(2)制备工艺
将Kollicoat SR 30D和水混匀，加入丙二醇和滑石粉，高速搅拌匀化即得包衣液。采用低喷式微型流化床设备，将18～24目的未包衣的曲美他嗪速释微丸120g加入流化室中，使用喷嘴直径1mm的喷枪，调节风机变频器使鼓风流量约为125L·min-1，使大部分微丸在流化室内被吹起7～12cm，雾化气压力调至0.2Mpa，恒流泵流速0.9～1.2mL·min-1，使包衣液雾化效果良好，又不至于损失太多包衣液，微丸间也基本无粘连现象。包衣温度为35～40℃，包衣增重9％～10％。
释放度实验以中国药典2005年版二部附录XC第一法装置，照中国药典2005年版二部附录XD第一法测定样品的释放度。每粒胶囊装包衣微丸155mg(相当于盐酸曲美他嗪35mg)，以水500ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经1h，2h，4h和8h时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液5ml，置10ml量瓶中，用0.1mol/L的硫酸溶液稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)，在232nm的波长处测定吸光度，按C14H22N2O3·2HCl的吸收系数(E1cm1％)为286计算每片的释放度，结果如图1。
实施例3将实施例1制得的含药丸芯(即未包衣的速释微丸)按照以下包衣液处方进行包衣，制得曲美他嗪缓释微丸。
(1)包衣液处方Eudragit NE 30D100g5％HPMC溶液8mL滑石粉 40g水 110g
(2)制备工艺按上述处方取Eudragit NE 30D、HPMC和滑石粉，高速匀化，即可包衣，包衣工艺基本同实施例2，包衣温度25～28℃，包衣增重11％～12％，包衣结束后置40℃恒温箱内烘6h。每粒胶囊装150mg包衣微丸(相当于盐酸曲美他嗪35mg)，以实施例2中所述的方法测定释放度，结果如图2。
实施例4每粒胶囊装入实施例1制得的速释微丸28mg(相当于盐酸曲美他嗪7mg)和实施例2制得的缓释微丸123mg(相当于盐酸曲美他嗪28mg)，按照实施例2中所述的方法测定释放度，结果如图3。
实施例5每粒胶囊装入实施例1制得的速释微丸36mg(相当于盐酸曲美他嗪9mg)和实施例3制得的缓释微丸117mg(相当于盐酸曲美他嗪26mg)，按照实施例2中所述的方法测定释放度，结果如图4。
权利要求
1.一种含活性药物成分曲美他嗪或其可药用盐的缓释微丸，其特征是由含药丸芯和控制药物释放的薄膜衣层组成。
2.根据权利要求1所述的曲美他嗪缓释微丸，其特征在于含药丸芯和控制药物释放的薄膜衣层的重量比为30∶1～3∶1，优选20∶1～5∶1。丸芯中盐酸曲美他嗪的含量是7％～80％，优选10％～60％。
3.一种曲美他嗪缓释微丸的制备方法，其特征在于该制备方法包括以下处方和步骤I处方组成(1)含药丸芯成份用量(g/g)盐酸曲美他嗪 7％～80％稀释剂 20％～93％粘合剂 0～15％润湿剂 适量(2)薄膜衣层成份用量(g/g)薄膜衣材料 30％～98％增塑剂 0～20％致孔剂 0～20％抗粘剂 2％～70％II制备方法和步骤(1)微丸制备方法包括离心造粒法和挤出滚圆法，优选挤出滚圆法。将曲美他嗪和稀释剂混合均匀，加入粘合剂或仅用润湿剂制软材，调节合适的挤出转速、滚圆转速和滚圆时间，制得微丸丸芯，然后干燥；(2)包衣方法包括包衣锅法和流化床法，优选流化床包衣法。将包衣材料Kollicoat SR 30D或Eudragit NE 30D用适量的水稀释，加入增塑剂、致孔剂和抗粘剂，匀化后即可将丸芯包衣，制得曲美他嗪缓释微丸。
4.根据权利要求3所述曲美他嗪缓释微丸的制备方法，其特征在于(1)含药丸芯的稀释剂包括微晶纤维素、乳糖、蔗糖、淀粉、羟丙甲纤维素等其中的一种或几种的混合，优选微晶纤维素；(2)含药丸芯的粘合剂包括羟丙甲纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素等；(3)含药丸芯的的润湿剂包括水或浓度为≤95％(v/v) 的乙醇等。
5.根据权利要求3所述曲美他嗪缓释微丸的制备方法，其特征在于(1)控制药物释放的薄膜包衣材料包括聚醋酸乙烯酯，例如其水分散体产品Kollicoat SR 30D；或丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯(2∶1)共聚物，例如其水分散体Eudragit NE 30D；(2)配合包衣材料使用的增塑剂包括丙二醇、柠檬酸三乙酯、甘油三醋酸酯、乙酰单甘油酸酯、邻苯二甲酸酯、蓖麻油等增塑剂中的一种或多种混合；(3)致孔剂包括HPMC、PVP、PEG、PVA、PVA-PVP、甘露醇、乳糖、蔗糖、十二烷基硫酸钠等水溶性物质的一种或多种混合；(4)抗粘剂包括滑石粉、单硬脂酸甘油酯和微粉硅胶等物质的一种或多种混合。
6.根据权利要求1所述的曲美他嗪缓释微丸，其特征在于可由不同释药速度的微丸组成。可含有速释微丸，此速释微丸是指无包衣的干燥微丸或包有水溶性薄膜衣的微丸。其缓释微丸部分可通过调整包衣厚度和致孔剂用量来调节药物的释放速度。
7.根据权利要求1所述的曲美他嗪缓释微丸，其特征在于单剂量为30～40mg，日服2次，其药物释放度特性如下
8.根据权利要求1所述的曲美他嗪缓释微丸，其特征在于药物可以持续释放4小时以上，有效血药浓度可以维持12小时。
9.根据权利要求1所述的曲美他嗪缓释微丸，其直径为0.5～2.5mm，优选直径为0.6～1.5mm，可以直接填装硬胶囊。
10.根据权利要求3所述曲美他嗪缓释微丸的制备方法，因为Kollicoat SR30D和Eudragit NE 30D两种包衣材料所成薄膜衣的柔韧性均相当不错，所以其包衣而得的曲美他嗪缓释微丸可加入适量稀释剂和崩解剂，然后压制成片剂。
全文摘要
一种含活性药物成分曲美他嗪或其可药用盐的缓释微丸，其特征是由含药丸芯和控制药物释放的薄膜衣层组成，含药丸芯和控制药物释放的薄膜衣层的重量比为20∶1～5∶1，丸芯中盐酸曲美他嗪的含量是10％～60％，主要采用挤出滚圆法制备丸芯，流化床进行包衣。
文档编号A61K9/52GK1994280SQ20061016620
公开日2007年7月11日 申请日期2006年12月20日 优先权日2006年12月20日
发明者陈修毅 申请人:山东省医药工业研究所