专利名称：一种含有伪麻黄碱和地雷他定的缓释制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种用于缓解伴有异常分泌物的咳嗽的过敏性鼻炎的有关症状，如喷嚏、流涕、鼻痒、流泪等的复方伪麻黄碱地雷他定缓释制剂及其制备方法。
背景技术：
感冒，俗称″伤风″，是由多种病毒引起的一种呼吸道常见病，其中30％-50％是由某种血清型的鼻病毒引起。普通感冒虽多发于初冬，但任何季节，如春天、夏天也可发生，不同季节的感冒的致病病毒并非完全一样。感冒病例分布是散发性的，不引起流行，常易合并细菌感染。普通感冒起病较急，早期症状有咽部干痒或灼热感、喷嚏、鼻塞、流涕，开始为清水样鼻涕，2～3天后变稠；可伴有咽痛；一般无发热及全身症状，或仅有低热、头痛。
感冒不仅给患者的个人生活和学习造成极大的不良影响，而且如果不能及时得到控制和治疗，往往容易演变为肺炎及其他病症。因此需要引起足够的重视。
伪麻黄碱及其各种盐是天然麻黄中的一种生物碱，口服后可使血管收缩，能逐渐且持续减轻上呼吸道粘膜充血的症状。盐酸伪麻黄碱主要通过促进去甲肾上腺素的释放，间接发挥拟交感神经作用；具有选择性的收缩上呼吸道毛细血管，消除鼻咽部黏膜充血、肿胀、减轻鼻塞症状，对全身其他脏器的血管无明显收缩作用，对心率、心律、血压和中枢神经无明显影响。
地雷他定为非镇静性的长效三环类抗组胺药，是地雷他定的活性代谢物，可通过选择性地拮抗外周H1受体，缓解季节性过敏性鼻炎或慢性特发性荨麻疹的相关症状。另外，体外研究结果表明，本品可抑制组胺从人肥大细胞释放；动物研究提示，本品不易通过血脑屏障。本品口服吸收迅速、良好，1.5小时血药浓度达峰值，大部分经肝脏代谢，其代谢产物仍具活性，原形药物及代谢物自尿和粪便排出。
本发明者通过试验研究，提供了一个以地雷他定和伪麻黄碱为活性成分的药用组合物，其规格为地雷他定5mg+伪麻黄碱(60、120、180)mg。
通过检索，未见有关复方伪麻黄碱地雷他定缓释制剂的相关文献和专利报道。
发明内容
本发明所描述的技术涉及医药领域，具体是指以伪麻黄碱、地雷他定为活性成分的缓释制剂及其制备方法。该制剂经过科学设计，速效长效兼备，明显减少病人服用次数，方便使用。
本发明所描述的麻黄碱可以是含有不同酸官能团的多种盐的形式存在，如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐等。本发明中优选为硫酸伪麻黄碱。
本发明所描述的缓释制剂，每个制剂单位含活性成分地雷他定的量为1.25-20mg，优选为2.5-10mg，含活性成分伪麻黄碱的量为30-360mg。优选为60-180mg。两者优选的复方剂量为5mg+60mg、5mg+120mg、5mg+180mg。
本发明所描述的缓释制剂包括伪麻黄碱缓释部分和地雷他定速释部分。其中伪麻黄碱缓释部分，在体外溶出度试验中，第2小时在人工胃液中溶出释放30-60％，在人工肠液中第4小时释放50-80％，第8小时释放80％以上。
地雷他定速释部分，在模拟人工胃液的环境中，地雷他定在30分钟即可溶出大于75％。
本发明所述的伪麻黄碱地雷他定缓释制剂，其药物的体外释放特性可以通过缓释基质或缓释的包衣配方组成的进行包衣而获得。
本发明所述的缓释基质，包括羟丙甲基纤维素HPMC-4M、HPMC-15M、HPMC-100M，聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、羟乙基纤维素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸、甘油酯、巴西棕榈蜡、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、海藻酸钠、壳多糖之一或他们的任选两个或两个以上。
本发明所述的缓释包衣配方中，常用的缓释材料包括乙基纤维素及其水分散体、硬脂酸、醋酸纤维素、丙烯酸树脂类(如 RS100、RL100、RS 30D、RL30D、NE30D)其中的一个或几个的混合物。在缓释包衣配方中，必要时还可以加入一些致孔剂、抗粘剂、增塑剂等。而这些材料都是市面可以购买的药物辅料或添加剂。
本发明所描述的迅速溶出的地雷他定释放系统，其特征在于系将地雷他定单独制备成速释颗粒、小丸等，或将其混悬于包衣系统中进行包衣，生成立即释放层。
具体实施例方式
通过以下实例来对本发明的复方伪麻黄碱地雷他定缓释制剂及其制备方法做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。
实施例1复方硫酸伪麻黄碱地雷他定双层缓释片处方
硫酸伪麻黄碱120gHPMC-15M30gHPCM-100M 70g硬脂酸 10g乳糖30g
70％醇溶液 适量地雷他定5g微晶纤维素 15g纯化水 适量滑石粉 适量共制成 1000片制备方法
将硫酸伪麻黄碱过100目筛，硬脂酸研碎，HPMC-15M、HPCM-100M、乳糖过60目筛，原辅料混合均匀后用70％乙醇溶液制软材，16目筛制粒，40℃干燥，16目筛整粒，加入滑石粉混合均匀，备用；另将地雷他定与微晶纤维素过筛混合三次，用纯化水制软材，16目筛制粒，60℃干燥，16目筛整粒。分别按比例称取以上两种颗粒，先后压片制成双层缓释片。
实施例2复方硫酸伪麻黄碱地雷他定薄膜衣缓释片处方
硫酸伪麻黄碱 60g
微晶纤维素 250g乳糖 75g地雷他定 5g乙基纤维素水分散体 20gHPMC 8gPEG40003g滑石粉 4g无水乙醇 80ml纯化水 适量共制成 1000片制备方法将硫酸伪麻黄碱过100目筛，微晶纤维素、乳糖过60目筛，原辅料混合均匀后用水适量制软材，20目筛制粒，干燥，18目筛整粒，压片。取乙基纤维素水分散体，加入纯化水适量，得到固含量约为30％的液体，备用；取地雷他定、HPMC、PEG4000、滑石粉加入80ml无水乙醇，搅拌均匀后，添加纯化水适量至100ml，继续搅拌均匀，备用；打开包衣造粒机，调节入风压力0.5bar、温度30℃，调整转盘转速150-200rpm，启动蠕动泵，喷入乙基纤维素包衣液，包衣结束后，干燥，续喷以含有地雷他定的混悬包衣液，喷毕，干燥，出料即可。
实施例3复方伪麻黄碱地雷他定缓释片处方
硫酸伪麻黄碱 180g
地雷他定 5gHPMC-15M 50HPMC-100M 75g磷酸二氢钙 25g80％乙醇 适量丙烯酸树脂E(胃溶) 4g滑石粉 3g80％乙醇 150ml共制成 1000片制备方法将硫酸伪麻黄碱过100目筛，HPMC-15M、HPMC-100M、磷酸二氢钙过60目筛，用80％乙醇溶液制软材，16目筛制粒，干燥，16目筛整粒，压片；另取地雷他定加入到配制好的丙烯酸树脂E55溶液中，备用；将上述片剂置于包衣造粒机内，调节入风压力0.4-0.6bar、温度30-50℃，调整转盘转速150-200rpm，启动蠕动泵，喷入含有丙烯酸树脂E、地雷他定等成分的混悬包衣液，包衣结束后，出料即可。
实施例4复方伪麻黄碱地雷他定缓释微丸胶囊处方
硫酸伪麻黄碱 120g
地雷他定 5g乙基纤维素 50g硬脂酸 15g微晶纤维素 150g2％HPMC80％醇溶液 适量纯化水 适量共制成 1000粒制备方法将硫酸伪麻黄碱过100目筛，乙基纤维素、100g微晶纤维素、硬脂酸(经研碎)过60目筛，原辅料混合均匀后，加入2％HPMC80％醇溶液制湿软材，12-28目孔径挤成长约3-5cm的条状物、底部转盘转速调节为500-1200rpm，滚圆约5分钟，即可，干燥，备用；另取地雷他定与余量微晶纤维素过筛混合均匀，加入纯化水适量，同上法制备成微丸，干燥，备用。按照比例将两种微丸混合均匀后，装填普通胶囊壳中，即得上述缓释胶囊。
实施例5本发明实施例3制剂体外溶出曲线的测定本发明如实施例3制备的制剂按照《中华人民共和国药典》2005版的有关要求的方法进行测定。
试验条件如下
溶出度测定仪ZRS-8G智能溶出试验仪(天津大学无限电厂)转速60rpm溶出介质氯化钠盐酸溶液(人工胃液)，2小时后转入磷酸盐缓冲液(人工肠液)溶出体积900ml测定结果如下表一硫酸伪麻黄碱溶出度测定结果
表二地雷他定溶出度测定结果
试验结果表明本发明实施例中的制剂，在进行体外溶出试验中，释药特性符合本发明权利要求项中的限度规定，具有明显的缓释作用。但是其体内外释药相关性，尚待进一步研究和证实。
权利要求
1.一种含有伪麻黄碱和地雷他定的缓释制剂，其特征在于，该缓释制剂由缓释部分和速释部分组成。其中伪麻黄碱为缓释部分，地雷他定为速释部分。
2.权利要求1的缓释制剂，所述的每个制剂单位含活性成分地雷他定的量为1.25-20mg，优选为2.5-10mg，含活性成分伪麻黄碱的量为30-360mg。优选为60-180mg。两者优选的复方剂量为5mg+60mg、5mg+120mg、5mg+180mg。如果二者比例不变而仅改变用量(如减少一半或增大一倍)，也应属于此范围。
3.权利要求1的缓释制剂，所述的伪麻黄碱缓释部分，其特征在于，麻黄碱可以是含有不同酸官能团的多种盐的形式存在，如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐等。优选为硫酸盐。
4.权利要求1的缓释制剂，其特征在于，所述的伪麻黄碱缓释部分，在体外溶出度试验中伪麻黄碱第2小时溶出释放30-60％，第4小时释放50-80％，第8小时释放80％以上。所述的地雷他定速释部分，其特征在于地雷他定在体外溶出度试验中30分钟后溶出大于75％。
5.权利要求1-4所述的缓释制剂，其特征在于包括由一个缓释基质或一个可以使伪麻黄碱缓释的包衣配方组成的释放系统，及一个可以使地雷他定迅速溶出的释放系统。
6.权利要求5所述的缓释基质，其特征在于，包括羟丙甲基纤维素HPMC-4M、HPMC-15M、HPMC-100M，聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、羟乙基纤维素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸、甘油酯、巴西棕榈蜡、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、海藻酸钠、壳多糖的一种或几种。
7.权利要求5所述的包衣配方中的主要缓释剂，其特征在于，包括乙基纤维素及其水分散体、硬脂酸、醋酸纤维素、丙烯酸树脂类(如RS100、RL100、RS 30D、RL30D、NE30D)其中的一种或几种的混合物。
8.权利要求5所述的迅速溶出的释放系统，其特征在于系将地雷他定单独制备成速释颗粒、小丸等，或将其混悬于包衣系统中进行包衣，生成立即释放层。
全文摘要
本发明涉及一种含有伪麻黄碱和地雷他定的缓释制剂及制备方法。该缓释制剂由缓释部分和速释部分组成。其中伪麻黄碱为缓释部分，第2小时释放30－60％，第4小时释放50－80％，第8小时释放80％以上。地雷他定为速释部分，30分钟后溶出大于75％，口服后立即释放并起效。速效和长效同时兼备。本发明公开了该缓释制剂的体外释药特性及制备方法。
文档编号A61K47/38GK1994303SQ200610167668
公开日2007年7月11日 申请日期2006年12月21日 优先权日2006年11月21日
发明者陈瑞晶 申请人:北京润德康医药技术有限公司