适于药物制剂的氯吡格雷碱及其制备方法

专利名称：适于药物制剂的氯吡格雷碱及其制备方法
技术领域：
本发明涉及适用于制药用途的氯吡格雷碱。
背景技术：
动脉粥样硬化指形成导致动脉出现增厚并产生弹性降低的动脉 壁斑块。动脉粥样硬化是由动脉的内层受到损害所引起。这种损害 是由日常活动及诸如高胆固醇、高血压、吸烟和感染这类疾病所 致。
斑块在受损害的位置处的动脉内壁形成。这些斑块主要由脂肪 组织和平滑肌细胞构成。斑块的形成通常导致受损害处出现因血小 板聚集而产生的血凝固。此凝固可以导致重要器官的血流量减少或 停止，进而引起心脏病发作或其它严重情况。斑块也可以破裂，并 沿动脉输送血块，此间称这些血块为栓塞物，如果这些血块沉积在 更小的血管内则可以完全阻碍血流。
抗血小板活性方法在对抗由动脉粥样硬化引起的经常性致命后 果时是令人满意的。氯吡格雷是诱发性血小板聚集的抑制剂，其通 过抑制腺苷二磷酸与其受体相结合而发生作用。氯吡格雷被肝脏新
陈代谢为活性态。其抗血小板活性被延长，在用药后甚至长达十天 仍可以阻止任何血小板活性。氯吡格雷化学名称为(+)-(S)-a-(o-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c〗 吡啶-5(4H)-乙酸甲酯，其结构如下氯吡格雷公开在美国专利第4,529，596号 (EP 99802 、 JP59027895)、 6,258,961号、5,036,156号(EP420706, JP3120286)、 6,080,875号(EP971915, JP20015138O6)和6,180,793号(EP981529, JP2001525829)中。氯吡格雷的血小板抑制活性使其成为 一种用于减少缺血性中 风、心脏病发作或因诸如动脉粥样硬化类血管病引起的跛行发病率 的有效药物。通过抑制血小板聚集，氯吡格雷减少动脉阻断的机会， 进而防止了中风和心脏病发作。美国专利第5,576,328描述了一种 通过使用氯吡格雷来防止二级缺血事件发生的方法，此间通过引证方式将其并入到本申请内。氯吡格雷当前以其酸式硫酸盐(即硫酸氢盐)形式^皮使用。氯吡格 雷硫酸氢盐的经验式为C16H16C1 N02S.H2S04。它现在以名为 PLAVIX⑧片剂形式出售，其内含约98 mg的氯吡格雷硫酸氢盐(相当 于75 mg氯吡格雷石威)。以PLAVD^为椐表明可将氯吡格雷作为药学上可接受的盐施 用给病人。氯吡格雷碱被避免用于制剂，主要是因为它以一种^皮溶 剂和氯吡格雷酸高度污染的油形式存在。早期有关氯吡格雷的专利 (美国专利4,847,265)公开"氯吡格雷碱是一种油，但它的盐酸盐是 以一种白色粉末形式存在。油状产品通常难于提纯，对于制备药物 组合物而言，优选使用通常可通过重结晶纯化的晶体产物。"最近申
请的专利申请WO02/059128也声明"氯吡格雷碱是一种油状液体， 为方便制剂配方，可将此石威转化为药学上可接受的盐。"氯吡才各雷石威以油形式存在，使氯吡格雷碱的配方i殳计不可4亍， 因为此油含有不可接受量的溶剂和氯吡格雷酸。例如，国家食品药 品监督管理局要求有效药用成分中存有的乙醇在量上应小于 5000ppm。在本领域内，需要具有此纯度的氯吡格雷石威，以满足国 家食品药品监督管理局和药品生产质量管理规范(GMP)的要求，以 便用于制备药物制剂。发明概述在一种实施方案中，本发明提供总残留有机溶剂量小于约2%重 量的氯吡格雷碱。在其它实施方案中，提供的氯吡格雷碱中所含总 残留有机溶剂量小于约1%重量，小于约0.5%重量，或小于约1000 ppm。在一种实施方案中，所述溶剂为甲醇、乙醇或乙酸乙酯中的 至少一种。在另一种实施方案中，根据HPLC(高效液相色i普)测得的面积百 分比，本发明提供的氯吡格雷碱含总杂质量小于约0.5%。在其它实 施方案中，根据HPLC测得的面积百分比，氯吡4各雷酸含量小于约 0.3%、或小于约0.1%、或小于约0.02%。本发明还提供氯吡格雷碱的药用组合物及其用于抑制哺乳动物 体内血小板聚集的方法。在另一种实施方案中，本发明提供制备根据权利要求1至权利 要求9中任何一项权利要求所述的氯吡格雷碱的方法，包括如下步 骤a) 提供含有氯吡格雷碱及残留量的至少一种有机溶剂的油；和b) 在减压状态下于转膜(wiped film)蒸发器内将所述油干燥。发明详述
本发明提供基本上不含有溶剂的氯吡格雷碱的制备方法。本方 法允许以工业规^莫在药物制剂中使用该碱。术语"工业^M莫，，指至少约0.2 kg,更优选地至少约0.5 kg,和最 优选地至少约l.Okg的批量。本发明提供的氯吡格雷碱基本不含溶剂，优选地其所含总溶剂 少于约2%重量，更优选地所含总溶剂少于约1%重量，甚至更优选 地所含总溶剂少于约0.5%重量，和最优选地所含总溶剂少于约1000 ppm。在一种实施方案中，溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯或二氯甲 烷中的至少一种。本发明提供的氯吡格雷碱可以采用转膜蒸发器(WFE)制备。转 膜蒸发器是一种处于减压状态下(即低于一个大气压)在其表面对氯吡 格雷碱进行刮擦的设备。典型地，配有刮板、桨片或相类似装置的 内旋转转子对氯吡格雷碱膜进行内部分配和快速输送。蒸汽经出口 除去并与氯吡格雷碱分离。根据Gooch热系统(Lebanon， N.J.)，擦扫器或转子的设计类型根 据诸如积垢/沉积物形成趋势、粘度、残留水分要求等产品性能和 加工要求。典型地使用三种基本类型转子刚性浆片转子(在其桨尖 和加热表面之间留有固定余隙)、配有径向运动式刮板(具有PTFE或 石墨元件的转膜(wiped film))的转子，和配有铰接自由摆动式刮板的 转子(转膜金属刮板或具有PTFE尖端的金属刮板)。 一种可采用的转 膜蒸发器从POPE公司(Saukville, Wisconsin)获得。优选WFE可以在套温约20。C至约250。C下使用，更优选地在约 30。C至约200。C下使用，和甚至更优选地在约50。C至约IO(TC下使 用。进料速率优选地是约0.1 ml/min至约200 ml/min，更优选地 是0.1ml/min至约100ml/min，最优选地是约0.1 ml/min至约50 ml/min。尖端速度优选地是约0.1 m/s到约2m/s，更优选地是约1.57 m/s。压力通常小于l个大气压，优选地小于约200 mm Hg，更优选 地是小于约100mmHg。其它类型转膜蒸发器可以使用不同的参数。
用于向WFE进料的氯吡格雷碱溶液通过本领域内熟知的常规方 法制备。配制溶液用的起始原料可以是氯吡格雷的任何盐，诸如硫 酸氢盐或樟脑磺酸盐。或者，可以商业购买油状氯吡格雷碱。使用 樟脑磺酸盐的优势是，樟脑磺酸盐用于氯吡格雷的对映体提纯，由 此本发明方法可将对映体提纯作为随后步骤予以结合。在一种实施方案中，氯吡格雷樟脑磺酸盐与有机溶剂混合，所 述有机溶剂例如为下列中的至少一种CVCs氯代烃类、优选CVC3 氯代烃类、更优选二氯甲烷；环状或非环状Q到C8烷烃，优选地 为己烷、环己胺、庚烷或环庚烷；(32-(38醚，优选地为QrC6醚，更 优选地为甲基叔丁基醚(MTBE)， 二乙醚或四氬呋喃；04《7酮，优 选地为甲基乙基酮(MEK); CVC9芳香烃，优选地为苯或甲苯；或C3-C7 酯，优选地为乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯或乙酸 异丙酯；最优选地，有机溶剂为乙酸乙酯或二氯曱烷。随后加入石威水，以游离氯吡格雷石威，由此产生水相和有机相。 氯吡格雷碱迁移到有机相中，随后将有机相与水相分离。可通过液 相分离法或固液相分离法进行分离。优选地，所述石成为无机石成，例 如碱金属和碱土金属碱，特别是氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐，诸 如NaOH、 BaOH2、 KOH 、 NaHCC^及其混合物。此石成也可以是 诸如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或三丁胺这样的叔胺 中的至少一种。由此，此碱可以是无水的或溶解于水溶液中的。最 优选地，此碱为NaOH和NaHCC^的混合物。随后可以蒸发有机相以得到基本不含有溶剂的氯吡格雷碱。例 如，可将含氯吡格雷碱的溶剂相置于转膜蒸发器中去除溶剂，使溶 剂含量降至可以接受的残留溶剂水平。实施例3举例说明不通过首 先蒸发乙酸乙酯，和将残留物溶解于另一溶剂的步骤，而采用WFE 将乙酸乙酯由乙酸乙酯相中除去。氯吡格雷碱可类似地由含有另外 溶剂的其它有机相制备。
或者，在将有机相放入WFE之前，可将其先蒸发，优选地在减 压条件下蒸发，后溶解于挥发性溶剂中。挥发性溶剂优选地为一种 与用以制备氯吡格雷碱的第 一 溶剂(诸如乙酸乙酯)有共沸点的溶 剂。优选地，挥发性溶剂为q至C4醇中的至少一种，更优选是甲 醇或乙醇中的至少一种，和最优选地是甲醇。随后将所得溶液投入 到转膜蒸发器中，生产具有可接受量残留溶剂的氯吡格雷碱。实施 例1和实施例2举例说明本发明的方法，其中在置入WFE之前，首 先蒸发有机相，随后将其溶解于甲醇中。除转膜蒸发器之外，可以采用的工艺或i殳备包括，诸如喷雾 干燥(在约30。C以上雾化为热气，例如氮或氩)和注入压力低于约200 mm Hg的真空内，更优选地低于约100 mm Hg;闪蒸器、薄膜蒸发 器、降膜蒸馏设备或旋转蒸发器。本发明提供的氯吡格雷碱也基本上不含有化学杂质。通过HPLC 测定表明，本发明提供的氯吡格雷碱含有的总杂质少于约0.5%。具 体地，通过HPLC测定的面积百分比表明，本发明提供的氯吡格雷 石咸含有的氯吡格雷酸少于约0.3%，更优选地少于约0.1%,和最优选 地少于约0.05%。在一种实施方案中，通过HPLC测定氯吡;f备雷酸 含量为0.02%。氯吡格雷酸结构如下氯吡格雷酸(CLD-酸)本发明还提供包含氯吡格雷碱和药学上可接受的赋形剂的药用 组合物。除有效成分外，本发明提供的药用制剂可以包含一种或更多种 赋形剂。向制剂中加入赋形剂是出于各种目的的。赋形剂的选择和及专业参考书的考虑确定。
稀释剂可以增加固体药物组合物的体积，使含有该组合物的药 物制剂对于患者和护理提供者而言更容易使用。用于固体组合物的稀释剂包括，例如微晶纤维素(如Avice應)、微粉纤维素(microfme cellulose)、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、碳酸4丐、硫酸4丐、嚴糖、葡 萄糖结合剂、糊精、右旋糖、磷酸二4丐二水化物、磷酸三钓、高呤 土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、聚曱基丙烯酸酯(如 Eudragit )、氯化钾、粉状纤维素、氯化钠、山梨醇和滑石粉。压制成如片剂等剂型的固体药物组合物可以包含赋形剂，所述 赋形剂的功能包括在压缩后有助于活性成分与其它赋形剂粘合在一 起。固体药物组合物的粘合剂包括阿拉伯胶、海藻酸、卡波姆(如 carbopol)、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、 氢化植物油、幾乙基纤维素、羟丙基纤维素(如Klucel )、羟丙基甲 基纤维素(如Methocd )、液体葡萄糖、硅酸铝4美、麦芽糖糊精、甲 基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮(如Kollidon⑧、Plasdone )、预 胶化淀粉、海藻酸钠和淀粉。压缩的固体药物组合物在患者胃中的溶出速度，可以通过在该 组合物中加入崩解剂来提高。崩解剂包括海藻酸、羧甲基纤维素4丐、 羧甲基纤维素钠(如Ac-Di-Sol 、 Primdlose )、胶体二氧化义圭、交 联羧曱纤维素钠、交联聚维酮(如Kollidon 、 Polyplasdone )、瓜尔 胶、硅酸铝镁、甲基纤维素、微晶纤维素、波拉克林钾、粉状纤维 素、预胶化淀粉、海藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠(如E邻lotab⑧)和淀粉。可以加入助流剂以改善非压缩固体组合物的流动性，并提高剂 量的准确度。可作为助流剂的赋形剂包括胶体二氧化硅、三硅酸镁、 粉状纤维素、淀粉、滑石粉和磷酸三4丐。当通过压缩粉状组合物制备如片剂等剂型时，该组合物经受冲 头和冲模的压力。 一些赋形剂和活性成分容易粘在冲头和沖才莫的表 面上，这会使产品产生麻点和其它表面不^L则现象。可以在该组合 物中加入润滑剂以减轻粘附，使产品容易脱才莫。润滑剂包括硬脂酸
镁、硬脂酸钙、甘油单硬脂酸酯、棕榈硬脂酸甘油酯、氪化荒麻油、 氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯曱酸钠、十二烷基辟^酸钠、硬 脂富马酸钠、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸锌。调味剂和调味增强剂使制剂更合乎患者口味。本发明组合物中 可包含的药品所用的 一般的调味剂和调味增强剂包括麦芽醇、香草 醛、乙基香草醛、薄荷醇、柠檬酸、富马酸、乙基麦芽醇和酒石酸。还可以用药学上可接受的任何着色剂将固体组合物和液体组合 物染色，以改善其外观和/或使患者容易鉴别产品及单位剂量药物。本发明的液体药物组合物中，将氯吡格雷碱和任何其它固体赋 形剂溶解或悬浮于液体载体，如水、植物油、乙醇、聚乙二醇、丙 二醇或甘油中。还可以用药学上可接受的任何着色剂将液体组合物染色，以改 善其外观和/或使患者容易鉴别产品及单位剂量药物。液体药物组合物可以含有乳化剂，使不溶于该液体载体中的活 性成分或其它赋形剂均匀地分散于该组合物中。可用于本发明液体 组合物的乳化剂包括，如明胶、蛋黄、酪蛋白、胆固醇、阿拉伯胶、 西黄蓍胶、角叉菜属、果胶、曱基纤维素、卡波姆、十六醇十八醇 混合物和十六醇。本发明的液体药物组合物还可以含有粘度增强剂，以改善该产 品的口感和/或覆盖胃肠道的内层。这样的物质包括阿拉伯胶、海藻 酸皂土、卡波姆、羧曱基纤维素钙、羧曱基纤维素钠、十六醇十八 醇混合物、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶瓜尔胶、羟乙基纤维素、 羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糖糊精、聚乙烯醇、聚维 酮、碳酸丙二醇酯、丙二醇海藻酸酯、海藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠、 淀粉西黄蓍胶和黄原胶。可加入甜味剂，如山梨醇、糖精、糖精钠、蔗糖、阿司帕坦、 果糖、甘露醇和转化糖以改善味道。
可加入摄入安全级别的防腐剂和螯合剂，如醇、苯曱酸钠、丁 基化羟基曱苯、丁基化羟基茴香醚和乙二胺四乙酸，以提高储藏稳 定性。根据本发明，液体组合物还可以含有緩冲剂，如葡萄糖酸、乳 酸、柠檬酸或醋酸、葡萄糖酸钠、乳酸钠、柠檬酸钠或醋酸钠。本发明的固体组合物包括粉末、颗粒体、聚集体和压缩组合物。 所述制剂包括适合口服给药、口腔给药、直肠给药、肠胃外给药(包 括皮下给药、肌肉内给药和静脉内给药)、吸入给药和眼内给药的制 剂。在任何特定情况下最适合的给药方式将依赖于所治疗病情的性 质和严重性。该制剂可以以单位剂型方便地提供，并按制药领域熟 知的任何方法制备。剂型包括固体剂型，如片剂、散剂、胶嚢剂、栓剂、小药嚢剂、 锭剂和糖锭，以及液体糖浆剂、混悬剂和酏剂。所述剂型可以是在硬嚢壳内或软嚢壳内含有该组合物，例如粉 末状或颗粒状固体组合物的胶嚢剂。该嚢壳可以由明胶制成，并任 选含有如甘油和山梨醇的增塑剂，和遮光剂或着色剂。可按照本领域所知的方法将所述活性成分和赋形剂制成组合物 和制剂。可通过湿法制粒制备供压片或填充胶嚢用的组合物。在湿 法制粒中，将一些或全部粉末状的活性成分和赋形剂混合，然后在 液体(通常为水)存在下进一步混合，使粉末凝结成颗粒。将所述颗粒 过筛和/或磨碎成所需大小的颗粒。然后可将该颗粒压片，或者在压 片前加入其它U武形剂，如助流剂和/或润滑剂。可通过常规的干燥混合法制备供压片的组合物。例如，可将活 性成分和赋形剂混合而成的组合物压缩成棒状或片状，然后粉碎成 压缩的颗粒。接着可将压缩的颗粒压成片剂。除了千法制粒，还可以用直接压缩技术将经混合的组合物直接 压制成压缩的剂型。直接压缩能产生没有细粒的更加均 一 的片剂。 尤其适合直接压片的赋形剂包括微晶纤维素、喷雾千燥乳糖、磷酸
二钙二水化物和硅胶。本领域具有直接压片方面的特殊经验和技术 的人员知道如何在直接压片中正确使用这些及其它赋形剂。本发明的胶嚢的填充可以包含上述与压片相关的任何混合和制 粒过程，但不经历最终的压片步骤。氯吡格雷碱可以施用于哺乳动物，优选地是对其有需要的人，以抑制血小板聚集并减少诸如心脏病发作或中风这类的初级或二 级缺血事件发生的机会。在一种实施方案中，将氯吡格雷碱作为胶 嚢使用。这样参照具体的优选实施方案和例证性实施例描述了本发明， 本领域4支术人员能够对如上所描述和例证的本发明进行^"改，而不 偏离说明书中公开的本发明的主旨和范围。提供实施例以帮助理解 本发明，但非有意且无论如何也不应该神皮解释为是为限制其范围。实施例除分析结果之外，或除非另有说明，百分比均是指由HPLC(高 效液相色谱法)测定所得的面积百分比。高效液相色谱法giPLC)根据美国药典进行分析，采用HPLC在如下参数条件下进行分析色谱柱 XTerra笨基5微米4.6 x 250mm流动相 500 ml水溶液内含5 g十二烷基硫酸钠，用113 04将pH值调至3.0,力口 420ml乙腈和80ml甲醇。 流速 1.3ml/min 检测器 220 nm 样品体 lO^xL 积稀释剂 流动相HS-GC法测定残留溶剂 l)色谱分析条件 色谦柱 MXT-WAX (Crossbond Carbowax-PEG)、 30 m x 0.53 mmid、 I.OmL膜厚(目录n0 70655-Restek-usa),或等同的。载气 氦气、常压、约3.6psi(5 ml/min, 40°C)进样方式 顶空、分流进样分流比 1:4,使用HP-7694顶空进样器(循环压力技术)检测器 火焰离子化检测器尾吹气 氦，约25mL/min;温度进样器检测器升温程序4刀始温度4刀始时间变化 速率 (Ramps.)1 15.0°C/min 稀释剂 n,n-二甲基乙酰胺180。C 250 °C40 °C 1.0 min最终温度 150°C最终时间 7.0 min
2)顶空条件仪器 瓶压时间:HP-7694顶 12.5 psi炉 环传输线 G.C.周期 样品eq.: 增压 环填充 环eq.::进样器(循环/压力系统)90 。C 100 。C 110°C 24 min* 35 min 0.20 min 0.10 min 0.05 mn 振摇环容量顶空瓶:进样时间: l(低)0.50 min20 mL3) 标准液制备3丄曱醇标准液制备 标准溶液约含600吗/mL甲醇3.2. 乙酸乙酯标准液制备 标准溶液约含1000pg/mL乙酸乙酯3.3. 乙醇标准液制备标准溶液约含1 OOOpg/mL乙醇3.4. 二氯甲烷标准液制备 标准溶液约含120昭/mL 二氯曱烷4) 样品分析约100 mg样品溶解于0.5 mLN,N-二曱基乙酰胺中5) 步骤5丄系统适用性试-睑根据顶空G.C.条件，标准溶液进样三次。应满足如下系统适用 性要求对于各三次进样的响应因子和所有六个响应因子，每一种 残留溶剂的RSD值均不应该超过10.0%。在任何系统峰或未知峰与 最接近的分析物峰之间应获得不小于1.0的分离因子。5.2.赵使用如下公式计算测试样中以ppm计的残留溶剂浓度残留溶剂(ppm)r spl 和 r sta分别指样品溶液色谱图和标准溶液色谱图中的残留溶剂峰面积(。和(。； 注入的标准溶液中残留溶剂浓度，^g/ml 样品重量，g 平均标准响应因子实施例1、使用转膜蒸发器去除溶剂于搅拌容器内将氯吡格雷樟脑磺酸盐(120 g)溶解于360 ml乙酸 乙酯中。向其内加入240 ml水和47。/。的氢氧化钠16.3 g。再逐渐加 入6.8 gNaHC03，各种成分互相混合溶解，静置待相分离。收集上 部有机相，在小于IO mmHg压力下置于旋转蒸发仪中蒸发。将所得 油溶解于甲醇中，得到约24%的溶液。溶于甲醇中的氯吡格雷石威溶 液在转膜蒸发器(WFE)("POPE"的2英寸转膜蒸馏设备)内蒸发。套温 设定为60°C。溶液进料速率约为200ml/hr,转子速度约为200 RPM。 在WFE的底部收集稠浆状产品，进行分析，发现样品为纯氯吡;格雷 碱。R-氯吡格雷(CLD): 0.06%。未知物<0.05%。 CLD酸:<0.02%。 残留溶剂甲醇4776 ppm;乙酸乙酯249 ppm。 含量100.2%实施例2、采用转膜蒸发器去除溶剂将氯吡格雷樟脑磺酸盐(150 g)溶解于450 ml二氯甲烷中。向其 内加入300 ml水和47%的氢氧化钠20.4 g。再逐渐加入7.5 gNaHC03，各种成分混合溶解，静置，待相分离。收集下部有机相， 置于真空蒸发器内蒸发。将所得油溶解于甲醇中，得到约20%的溶 液。溶于甲醇中的氯吡格雷碱溶液在转膜蒸发器(WFE)("POPE"的2 英寸转膜蒸馏设备)内蒸发。套温设定为6(TC。溶液进料速率约为200 ml/hr,转子速度约为200 RPM。在WFE的底部收集产品，进行分 析，发现样品为纯氯吡格雷碱。R-氯吡格雷(CLD): 0.04%。未知物<0.52%。 CLD酸0.3%。 残留溶剂曱醇3(T71ppm; 二氯甲烷38 ppm。含量99.4%实施例3、使用转膜蒸发器去除溶剂将氯吡格雷樟脑磺酸盐(100 g)于搅拌容器内溶解于200 ml乙酸 乙酯中。向其内加入200 ml水和47%的氢氧化钠5.6 g。再逐渐加入 10.35 gNaHC03，各种成分混合溶解，静置，待相分离。收集上部有 机相，置于转膜蒸发器(WFE)("POPE "的2英寸转膜蒸馏设备)内蒸 发。套温设定为8(TC，压力设定为60-65毫巴。溶液进料速率约为 350ml/hr，转子速度约为200 RPM。在WFE的底部收集稠浆状产品， 进行分析发现样品为纯氯吡格雷碱。未知物<0.06%。 CLD酸<0.08%。RRT， R-氯吡格雷0.80: 0.13。残留溶剂乙酸乙酯2868 ppm。含量99.7%实施例4、使用旋转式蒸发器去除溶剂将氯吡格雷樟脑磺酸盐(20 g)于搅拌容器内溶解于60 ml曱苯 中。向其内加入40 ml水和47%的氢氧化钠2.7 g。再逐渐加入1.0 g NaHC03，将各种成分混合溶解，静置，待相分离。收集上部有机相， 置于旋转式蒸发器内蒸发。套温设定为40°C,压力设定为10毫巴。 所得产品溶解于100 ml甲醇中，再置于旋转式蒸发器蒸发。所获样 品为相对干燥的氯吡格雷石威。残留溶剂甲醇6140 ppm .
权利要求
1. 一种氯吡格雷碱，所述氯吡格雷碱所含的全部残留有机溶剂量少于约2%重量。
2. 权利要求1的氯吡格雷碱，其中所述全部残留有机溶剂量少 于约1%重量。
3. 权利要求1的氯吡格雷碱，其中所述全部残留有机溶剂量少 于约0.5%重量。
4. 权利要求1的氯吡格雷碱，所述氯吡格雷碱所含的全部残留 有机溶剂量少于约1000 ppm 。
5. 权利要求1至权利要求4中任何一项的氯吡格雷碱，其中所 述溶剂为甲醇、乙醇或乙酸乙酯中的至少一种。
6. —种氯吡格雷碱，所述氯吡格雷碱根据HPLC测得的面积百 分比，其所含总杂质少于约0.5%。
7. —种氯吡格雷;威，所述氯吡格雷碱根据HPLC测得的面积百 分比，其所含氯吡格雷酸少于约0.3%。
8. 权利要求7的氯吡格雷碱，所述氯吡格雷碱根据HPLC测得 的面积百分比，所含氯吡格雷酸少于约0.1%。
9. 权利要求8的氯p比格雷碱，所述氯吡格雷碱根据HPLC测得 的面积百分比，含约0.02%的氯吡格雷酸。
10. —种药用组合物，所述药用组合物含有权利要求1至权利要 求9中任何一项的氯吡格雷碱和至少一种药学上可接受的赋形剂。
11. 一种药用组合物，所述药用组合物含有氯吡格雷碱和至少一 种药学上可接受的赋形剂。
12. —种抑制哺乳动物血小板聚集的方法，所述方法包括给予哺 乳动物权利要求10和权利要求11中任何一项的药用组合物。
13. —种制备权利要求1至权利要求9中任何一项的氯吡格雷碱 的方法，所述方法包括如下步骤C)提供含有氯吡格雷^威和残留量的至少一种有机溶剂的油；和 d)在减压条件下于转膜蒸发器内干燥所述油。
14. 权利要求13的方法，其中所述干燥在如下条件下进行a) 套温约20。C到约250。C;b) 进料速率约0.1 ml/min到约200 ml/min;和c) 尖端速度约0.1 m/s到约2 m/s。
15. 权利要求13的方法，其中所述干燥在如下条件下进行a) 套温约50。C到约IO(TC;b) 进料速率约0.1 ml/min到约50 ml/min;c) 尖端速度约0.1 m/s到约2 m/s;d) 压力小于约100 mmHg。
16. 权利要求13的方法，其中所述油通过包括如下步骤的方法 制备a) 提供有机溶剂中的氯吡格雷盐；b) 将此盐与碱反应以得到两相，其中氯吡格雷碱转移到有机相中；c) 分离油状有机相。
17. 权利要求16的方法，其中所述有机溶剂为乙酸乙酯。
18. 权利要求13的方法，其中所述油通过包括如下步骤的方法 制备a) 提供第 一有机溶剂中的氯吡格雷盐；b) 将此盐与碱反应以得到两相，其中氯吡格雷碱转移到有机相中；c) 分离所述有机相；d) 蒸发所述有机相中的第 一有机溶剂；e) 添加笫二有机溶剂以得到所述油，其中所述第二有机溶剂与 第 一有机溶剂形成共沸物。
19. 权利要求18的方法，其中所述第一有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷，且所述笫二有机溶剂为曱醇。
全文摘要
本发明提供了适于药物制剂的氯吡格雷碱，及其制备方法。
文档编号A61P7/02GK101124231SQ200680005491
公开日2008年2月13日 申请日期2006年2月24日 优先权日2005年2月24日
发明者E·图尔格曼, O·马拉基 申请人:特瓦制药工业有限公司