吡唑衍生物在制备用于预防与治疗肾病的药品中的用途的制作方法

专利名称：吡唑衍生物在制备用于预防与治疗肾病的药品中的用途的制作方法
吡唑衍生物在制备用于预防与治疗肾病的药品中的用途 本发明的目的是由吡唑衍生的大麻素CB!受体拮抗化合物(compos6 antagoniste des r6cepteurs CBli aux cannabinoides )在制备用 于预防与治疗肾病的药品中的用途。肾病应该理解是糖尿病肾脏病、慢性肾衰竭、晚期肾病、肾肥大、 肾增生、肾小球硬化症、肾小球肾炎。根据本发明，由吡唑衍生的大麻素受体拮抗剂应该理解是选自下述 的化合物欧洲专利656 354描述的N-哌口定子基-5-(4-氯苯基)-l-(2,4-二 氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺，它的国际通用名是利莫那班(rimonabant) 和欧洲专利1150961描述的N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-l-(2,4-二氯苯基)-4- 乙基吡唑-3-曱酰胺，它的国际通用名是surinabant。使用利莫那班进行临床研究表明，食物摄取应从定量与定性方面进 行，并且降低肥胖病人的体重(G. Le Fur, 2003, 35,《First European Workshop on Ca歸bmoid Research》，马德里，西班牙，2003年4月4-5日和Heshmati H.M.等人,《肥胖研究》(Obesity Research),2001, 9 (补 编3), 70。现在已发现， 一种选自利莫那班和>1-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺的由吡唑衍生的大麻素CB受体拮抗剂 保护肾功能。因此，根据本发明， 一种选自利莫那班和N-哌啶子基-5-(4-溴苯 基)-l-(2,4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺的由吡唑衍生的大麻素CBi 受体拮抗剂化合物，可以用于制备预防和治疗这些肾病的药品。本发明的药物组合物含有有效剂量的选自利莫那班和N-哌啶子基-5- (4-溴苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺的由吡唑衍生的大 麻素CB!受体拮抗剂的化合物，以及至少一种在药物上可接受的赋形剂。根据药物剂型与期望的用药方式，所述的赋形剂选自本技术领域的 技术人员已知的通常赋形剂。在口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、外用、局部、气管内、鼻内、 经皮或直肠给药的本发明药物组合物中，活性组分可以与通常的药物赋
形剂混合，以单位给药形式为动物或人给药，用于预防或治疗上述障碍 或疾病。这些适当的单位给药形式包括口服形式，例如片剂、软胶嚢或硬胶 嚢、粉剂、颗粒剂和口服液或口服悬液，舌下、口腔、气管内、目艮内、 鼻内通过吸入给药形式，外用、经皮、皮下、肌内或静脉内给药给药形 式、直肠给药给药形式和植入给药形式。对于外用，可以在乳剂、凝胶、 软膏或洗剂中使用本发明的化合物。口服给药形式，例如胶嚢或片剂是优选的。更特别地，优选含有剂量5-50mg，更特别地含有剂量5-20mg的利 莫那班的胶嚢或片剂。另外，对于本发明的用途，选自利莫那班和N-哌啶子基-5-(4-溴苯 基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-曱酰胺的由吡唑衍生的大麻素受体拮 抗剂，可以与选自下述治疗类中的一类的其它活性组分并用-肾素抑制剂；-单独或与利尿剂并用的血管紧张素II AL受体拮抗剂； -单独或与利尿剂或钩拮抗剂并用的转化酶抑制剂； -钙拮抗剂；-单独或与利尿剂或4丐拮抗剂并用的P-受体阻滞剂；-其它抗高血压剂，例如a-肾上腺素能激动剂；-降血脂药或降血胆固醇药；-^4唐尿病剂；-利尿剂；-其它抗肥胖剂。因此，本发明还有一个目的是药物组合物在制备用于治疗和预防肾 病药品中的用途，该组合物含有与选自利莫那班和N-哌啶子基-5-(4-溴 苯基)-l-(2,4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺的由吡唑衍生的大麻素CB! 受体拮抗剂并用的其它活性组分，该活性组分选自下述治疗类中的 一类 活性组分-单独或与利尿剂或钙拮抗剂并用的血管紧张素II AT!受体拮抗剂；-单独或与利尿剂并用的转化酶抑制剂； -4丐拮抗剂；
-其它抗高血压剂，例如oc-肾上腺素能激动剂；-单独或与利尿剂或钙拮抗剂并用的P-受体阻滞剂；-抗降血脂药或抗降血胆固醇药；-抗4唐尿病剂；-利尿剂；-其它抗肥胖剂。血管紧张素II AT!受体拮抗剂应该理解是一种化合物，例如坎得沙 坦西来替昔酯(坎得沙坦cilexitil)、依普罗沙坦、伊贝沙坦、氯沙坦钾、 0lm6sartan m6doxomil、替米沙坦、缬沙坦，这些化合物中的每种化合物 本身可能与利尿剂例如氲氯噻嗪(hydrochlorothiazide)并用。转化酶抑制剂应该理解是一种化合物，例如阿拉普利、苯那普利、 卡托普利、西拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪达普利、 赖诺普利、莫西普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺拉普利、特 莫普利、群多普利、佐诺普利，这些化合物中的每种化合物本身可能与 利尿剂(例如氢氯逸溱或p引达帕胺)或钩拮抗剂(氨氯地平、地尔硫卓、非 洛地平或维拉帕米)并用。4丐拮抗剂应该理解是一种化合物，例如氨氯;也平、aranidipine、贝 尼地平、千普地尔、西尼地平、地尔石克罩、依福地平盐酸乙醇、法舒地 尔、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、盐酸乐卡地平、马尼地平、盐酸 米贝地尔、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼 群地平、特罗地林或维拉帕米。p-受体阻滞剂应该理解是一种化合物，例如醋丁洛尔、阿普洛尔、 阿膜索咯、阿罗洛尔、阿替洛尔、苯呋洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔、比 索洛尔、波吲洛尔、布库洛尔、布菲洛尔、丁千腈心安、丁菲洛尔、啼 唑洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、二氯苯心安、依泮洛尔、艾司洛尔、茚 旦醇、柳氨苄心定、兰地洛尔、左布诺洛尔、左莫普洛尔、曱吲哚心安、 美替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、奈必洛尔、硝苯洛尔、尼普地洛、氧 烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、沙美特罗、索他洛尔、他林 洛尔、特他洛尔、替尼索洛尔、噻吗洛尔、扎莫特罗、克西白洛尔。其它抗高血压剂，例如oc-肾上腺素能激动剂，应该理解是一种化合 物，例如可乐定、利美尼定、maxonidine、曱基多巴、胍法辛。利尿剂应该理解是一种化合物，例如氬氯p塞溱、千氟p塞溱、氯塞酮、
西氯他宁、吲达帕胺、希帕胺。
降血脂药或降血胆固醇药应该理解是选自如下的 一种化合物例如贝特类，像安妥明酸铝、千氯贝特、苯扎贝特、环丙贝特、克利贝特、氯贝丁酯、依托贝特、非诺贝特；他汀类(HMG-CoA还原酶抑制剂)，像 阿托伐他汀、氟伐他汀钠、洛伐他汀、普伐他丁、罗伐他汀、辛伐他汀， 或选自下述化合物例如阿西莫司、烟酸铝、阿扎胆醇、降胆敏、右旋 曱状腺素、美格鲁托、戊四烟酯、烟氯苯丁酯、烟酸、P-谷甾醇、tiad6no1。 更特别地，本发明的目的是药物组合物，它含有与利莫那班并用的阿托 伐他汀或普伐他丁 ，或优选地利莫那班和辛伐他汀。
抗糖尿病剂应该理解是属于下述其中一类的化合物磺酰脲类、双 胍类、oc-葡萄糖苷酶抑制剂类、噻唑烷二酮类、metiglinides，例如阿卡 波糖、醋磺己脲、磺胺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、曱磺冰片脲、格列 齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列排特、磺丁噻二唑、糖降 嘧啶、曱环己脲、二甲双胍、米格列醇、那格列奈、吡格列酮、瑞格列 奈、罗格列酮、妥拉磺脲、曱苯磺丁脲、曲格列酮、伏格列波糖。
其它抗-肥胖剂应该理解是一种化合物，例如安非拉酮、苯氟雷司、 苄非他明、茚丙胺、吗吲哚、氯丙苯丙胺、曱基苯丙胺、D-去曱伪麻黄 碱、orlistat、西布曲明或其它一种大麻素CB1受体拮抗剂。
非常特别地，本发明的目的是一种药物组合物的用途，该组合物含 有并用的利莫那班和血管紧张素II的AT1受体拮抗剂，特别地依贝沙 坦、氯沙坦或缬沙坦。更特别地，本发明的目的是一种药物组合物的用 途，该组合物含有并用的利莫那班和依贝沙坦或N-哌啶子基-5-(4-溴苯 基)-l-(2,4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-曱酰胺和依贝沙坦，以及一种药物组 合物的用途，该组合物含有并用的利莫那班、依贝沙坦和氢氯噻嗪或N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-曱酰胺、依贝沙坦 和氢氯噻溱。
根据另外 一种特别的实施方式，本发明的目的是一种药物组合物的 用途，该组合物含有并用利莫那班和辛伐他汀来制备用于治疗和预防肾病药品o
根据本发明的另一个方面，选自利莫那班和N-哌咬子基-5-(4-溴苯 基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-曱酰胺的由吡唑衍生的大麻素受体 拮抗剂，以及其它相关活性组分可以同时、分开或随时间展开用药。
关于"分开使用"应该理解是同时用药本发明组合物的两种化合物， 每种化合物在不同药物剂型中。关于"随时间展开使用"应该理解是相继用药在一种药物剂型中的本 发明组合物第 一种化合物，然后在不同药物剂型中的本发明组合物第二 种化合物。在这种"随时间展开使用"的情况下，在本发明组合物第一种化合物 用药与本发明同 一组合物第二种化合物用药之间的展开时间间隔一般不超过24小时，如果一种或另一种化合物存在于例如允许每周一次用 药的药物配方中，则其间隔可以大些。这些药学形式包括或者仅仅一种本发明组合物的组成化合物，或者 并用两种化合物，或如果必要，三种化合物的情况，它们可能用于不同 类型的上述用途中，例如可能适合于口、鼻、胃肠道外或经皮给药。另外，在"分开使用"与"随时间展开使用"的情况下，两种不同药物 剂型可以用于同一给药途径或用于不同给药途径(口与经皮或口与鼻或 胃肠道外与经皮等途径)。因此，本发明还涉及治疗与预防肾病的医药箱的用途，其箱中装有 选自利莫那班和^哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺的由吡唑衍生的大麻素CB!受体拮抗剂和其它活性组分或，如 果必要，两种并用活性组分，其中所述的由吡唑衍生的大麻素CB受体 拮抗剂与所述的活性组分或，如果必要，两种并用活性组分是在不同的 格子中与在类似或不同的包装物中，并且目的在于同时、分开或随时间 展开给药。实施例1:利莫那班对保护患肥胖症鼠肾功能的作用。 研究了使用利莫那班对已确定患肥胖症的Zucker鼠进行长期(12个 月)治疗的影响。肥胖Zucker鼠的fa/fa品种的特征在于饮食过量、肥胖、脂肪代谢 障碍和2型糖尿病，其表现在于肾脏病逐渐发展。12个月后，用赋形剂治疗的肥胖fa/fa Zucker鼠表明，明显肾肥大 以及严重肾衰竭。肾功能减退表现在尿和肌酐的血浆比率明显升高，还 表现在肌酐清除率明显降低。按照3-10mg/kg/天口服利莫那班治疗肥胖 fa/fa Zucker鼠12个月，观察到以与剂量相关的方式降低了尿和肌酐血 浆比率的升高，还观察到这种肌酐的清除部分得到恢复。同时，在用利莫那班治疗的这组鼠中肾肥大明显减轻。因此，观察到按照3-10mg/kg/天口服利莫那班持久治疗显著延緩蛋 白尿(protienuria)。利莫那班对肾功能的有益效果起作用而没有血液动力学改变。因此 在以3-10mg/kg/天剂量治疗12个月后，平均动脉压、左心室压、心律和 收缩性依然没有改变。与保护肾功能与矫正脂类代谢障碍的有益效果的同时，口服3-10mg/kg/天利莫那班非常明显地延长了肥胖fa/faZucker鼠的存活。在治 疗12个月后，未治疗的肥胖fa/faZucker鼠组的死亡率达到64%，而使 用利莫那班分别以10与3 mg/kg/天口服治疗的肥胖fa/fa Zucker鼠组， 死亡率限制到20%(p 〈O.Ol)和28%(p < 0.05)。还设立未治疗的肥胖fa/fa Zucker鼠组，但接受与使用10mg/kg/天 口服治疗组同样量的食物(pair-fed组)。这个肥胖Zucker fa/fa/pair-fed组 的死亡率是32%(与未治疗的肥胖fa/fa Zucker鼠组相比无统计显著性)， 比按照10mg/kg/天用利莫那班治疗Zucker组12个月更早熟。作为对比，在用赋形剂治疗12个月后，没有代谢障碍的动物(非肥 胖Zucker fa/十鼠)的死亡率达到4%。
权利要求
1.一种大麻素CB1受体拮抗化合物在制备用于治疗与预防肾病的药品中的用途，该大麻素CB1受体拮抗化合物选自利莫那班和N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺。
2. 根据权利要求1所述的用途，其在预防和治疗糖尿病的肾脏病 中的用途。
3. 根据权利要求1所述的用途，其在预防和治疗慢性肾衰竭中的 用途。
4. 根据权利要求1所述化合物的用途，其在预防和治疗晚期肾病 中的用途。
5. 根据权利要求1-4中任一项权利要求所述的用途，其中大麻素 CBi受体拮抗化合物是利莫那班。
6. 根据权利要求5所述的用途，其中利莫那班使用剂量是5mg至 50mg。
全文摘要
本发明涉及单独或与由吡唑衍生的另外活性组分并用的大麻素CB₁受体拮抗化合物在制备用于治疗与预防肾病的药品中的用途。
文档编号A61P13/12GK101128201SQ200680005763
公开日2008年2月20日 申请日期2006年2月17日 优先权日2005年2月23日
发明者J·-M·赫伯特, M·本赛德, P·贾尼阿克 申请人:赛诺菲-安万特