专利名称：：药物物质分散性改善的片剂的制作方法药物物质分散性改善的片剂发明概述本发明涉及制备药物物质分散性改善的片剂形式的药物组合物的方法，所述方法的特征在于包括步骤a)在液体中制备至少一种药物活性物质和至少一种表面活性剂和/或粘合剂的分散液；b)通过干混合包括至少一种多孔载体在内的一种或多种赋形剂来制备载体；和c)将在a)中制备的分散液向b)中制备的载体上喷雾制粒,以获得喷雾制粒产物.本发明还包括通过本发明方法获得的药物物质分歉性改善的片剂。就药物荷载量高的药物产品中的低可溶性药物物质而言，令人意外地发现本发明的方法产生了表现出良好湿润性和改善的药物物质M性的片剂，从而能够速释药物物质并防止压制过程中的结块效应.技术背景在制药技术制剂领域中，主要根据纯药物物质的理化特性(湿润性、溶解度……)或期望存在于最终制剂中的其他重要添加剂来确定解决的问题。已知许多剂型在药物市场上交易，最重要的是片剂和胶嚢。难溶性药物物质的配制，尤其是在药物荷载量高的制剂中的配制，是制剂研发过程中的主要挑战之一，对这类制剂而言，成功的关键参数在于-良好的lt性；-在片剂崩解前片剂的良好湿润性；-在片剂崩解后药物物质的良好湿润性；以及-防止压制引起的结块。发明详述本文所定义的表达方式"具有低溶解度的药物物质"意指低或难溶性的药物物质，并且按照生物药剂学分类系统(BiopharmaceuticalClassificationSystem)(BCS)归为II或IV类药物物质，如"GuidanceforIndustry,WaiverofInVivoBioavailabilityandBioequivalenceStudiesforImmediate-ReleaseSolidOralDosageFormsBasedonaBiopharmaceuticsClassificationSystem",U.S.DepartmentofHealthandHumanServices,FoodandDrugAdministration,CenterforDrugEvaluationandResearch(CDER)，2000年8月中所述。应理解本发明方法中使用的赋形剂，包括表面活性剂、湿润剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、栽体、填充剂等为可药用等级。表达方式"药物物质的良好分歉性或微崩解"意指药物物质以接近于它在用于制备制剂时相同的颗粒大小从制剂中释放。表达方式"良好的湿润性"意指固体/蒸气界面快速完全地被固体/液体界面所取代，由此使得颗粒在周围液体中具有良好的^fc性。表达方式"药学上的活性药物物质"或"药物物质"在本专利申请中表示旨在用于治愈和/或预防疾病的药物活性成分方面使用时含义没有差别。可以使用本发明的方法配制任何难溶性药物物质；特别是选自BCS(生物药剂学分类系统)II/IV类药物的药物物质。药物物质一般以占片剂重量25%-70%的重量百分比存在于片剂中。在本发明的某些实施方案中，药物物质为NKl受体拮抗剂或MAOB抑制剂。NKl受体拮抗剂可选自具体披露在下列文献尤其是其权利要求中的那些化合物和化合物组EP1035115，WO00/50401,WO00/50398，WO00/53772，WO00/73279，WO00/73278，EP1103546，EP1103545，WO01/90083，WO01/94346，WO02/06236，WO02/08232，WO02/16324，WO02/47663，WO02/42280，WO02/079134，WO02/062784，WO02/092604，WO02/0854458,WO01/52844，WO03/006016，WO03/011860，WO2004/067007，EP0941092，EP0941093和EP1082959。MAOB抑制剂可选自具体披露在下列文献尤其是其权利要求中的那些化合物和化合物组WO03/066596，WO03/080573，WO2004/014856，WO03/091219，WO2004/054985，WO03/099763，WO03/106380，WO2004/007429，WO2004/026826，WO2004/026827和WO2004/026825。表达方式"无结块效应"意指没有因熔化、部分熔化，也没有因塑性形变而导致药物物质团聚。本发明方法步骤a)的分歉可以采用常规方法和设备来进行。在本发明的某些实施方案中，使用配备有真空室的混合-匀化器设备如MoltomatMMV20tm,在真空下制备M液。步骤a)所得的分軟液具有使用常规流变仪测定的优选低于150mPa*s，优选低于100mPa*s且更优选低于75mPa*s的动态粘度。相对低的粘度使得^t液在制备后可直接利用。任何常规的可药用表面活性剂和/或粘合剂可以用于制备本发明步骤a)的^Ht液。存在于片剂中的表面活性剂的重量百分比一般占片剂总重的0%-15%,而存在于片剂中的粘合剂的重量百分比一般占片剂总重的4%-15%。为清楚起见，特此指定步骤a)中的措词"表面活性剂和/或粘合剂，，意指步骤a)的分散液可以包含-一种或多种表面活性剂；或-一种或多种粘合剂；或-一种或多种表面活性剂与一种或多种粘合剂的混合物。表面活性剂的非限制性实例包括阴离子表面活性剂、辅助乳化剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂和两性表面活性剂.其他实例包括十二烷基硫酸钠、多库酯钠、酪蛋白酸钠、脂肪酸盐、季胺类、氯化十六烷基吡啶錄、聚氧乙烯脂肪酸酯类、鲸蜡醇、脂肪酸酯类、十八十六醇(cetostearylalcohol)、胆固醇、山梨醇脂肪酸酯类、聚山梨醇酯类、伯洛沙姆类、磷脂类，且优选蔗糖脂肪酸酯类和生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。粘合剂的非限制性实例包括纤维素、其衍生物和盐，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和微晶纤维素；或淀粉和改性淀粉、固体或液体葡萄糖、明胶，且优选聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或PVP/VA共聚物。步骤a)中的^ffc液还可以包括一种或多种上文所述表面活性剂和粘合剂的混合物。此外，在步骤a)中可以加入其他常规的可药用赋形剂。这类赋形剂的非限制性实例包括常规的可药用湿润剂和增溶剂。就步骤a)中使用的液体而言，可以使用任何可药用液体，包括水或水与醇如乙醇的适量混合物。水与醇的混合物为0%-100%重量的水与100%-0%重量的醇，例如0%-75%重量的水与100%-25%重量的醇的混合物'本发明的方法还包括这样的方法，其包括步骤a)在液体中制备至少一种药物活性药物物质和至少一种表面活性剂和/或粘合剂的均匀分散液；b)通过干混合包括至少一种多孔载体在内的一种或多种赋形剂来制备栽体；和c)将a)中制备的均匀分散液向b)中制备的栽体上喷雾制粒，以得到喷雾制粒产物。在本发明的某些实施方案中，将步骤a)分成两个亚步骤al)和a2)，它们可以如下进行al)将粘合剂或表面活性剂或其混合物tHt于液体中；a2)用步骤al)的分散液湿润和分歉药物物质，并任选添加其他赋形剂。步骤b)中的干混合可以使用任何常规方法和设备，例如使用常规的转筒混合器进行，随后将所得混合物过筛，然后再次使用转筒混合器混合。如上所述，在步骤b)中通过干混合制备的载体包括一种或多种赋形剂，包括至少一种多孔载体。载体的总重量百分比，包括步骤b)中所使用的多孔栽体在内，一般占片剂总重的20%-65%。可以使用任意适宜的多孔载体，并且这些适宜的多孔载体中有些可以直接商购，如胶态二氧化硅，例如以商品名AerosiF艸肖售的。多孔载体的重量百分比一般占片剂重量的0.5%-10%。应理解，除多孔载体外，其他赋形剂也可以构成其余部分的载体。这类赋形剂有例如填充剂和/或崩解剂。制备步骤b)中载体的适宜填充剂或稀释剂包括但不限于磷酸钩、硫酸钙、羧甲基纤维素钙、纤维素、乙酸纤维素、葡聚糖类(dextrates)、糊精、右旋糖如葡萄糖、乙基纤维素、果糖、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化植物油、高呤土、拉克替醇、乳糖如乳糖一水合物、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖醇、麦芽糖糊精、麦芽糖、微晶纤维素、聚甲基丙烯酸酯类、纤维素粉、预胶化淀粉、硅化微晶纤维素、氯化钠、山梨醇、淀粉和改性淀粉、蔗糖、糖和滑石粉。制备步骤b)中栽体的适宜崩解剂包括但不限于褐藻酸、羧甲基纤维素、纤维素、硅酸铝镁、甲基纤维素、微晶纤维素、波拉克林钾(potassium，polacrilin)、聚维酮、褐藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠、淀粉，且优选胶态二氧化硅、交联羧曱基纤维素钠或交聚维酮。本发明方法步骤c)的喷雾制粒也可以使用常规方法和设备进行。在本发明的某些实施方案中，喷雾制粒在流化床制粒机中进行，例如AeromaticFielderT/SG2型制粒机。然后可以将步骤c)的喷雾制粒产物压制成片，然后使用如下步骤进行膜包衣d)将c)中的喷雾制粒产物与一种或多种赋形剂干混合，其中所述赋形剂形成外相，以获得最终的混合物；e)将步骤d)中的最终混合物压制成片；f)对步骤e)中的片剂进行膜包衣。可以使用常规方法和设备将最终混合物压制成片。在本发明的某些实施方案中，使用KorschPH250和常规旋转进料器进行压制。任何可药用赋形剂均可以用于步骤d)的最终混合物中。这类赋形剂的实例包括但不限于助流剂和润滑剂以及其他赋形剂，如改善压制性能的赋形剂(例如甘露糖醇、硅化^:晶纤维素)。用于片剂的助流剂、润滑剂和其他赋形剂的总重量百分比一般占片剂重量的0.5%-10%。任何可药用赋形剂均可以用于片剂的外相，优选常规的助流剂和润滑剂。适宜的助流剂可以选自三硅酸镁、纤维素粉、淀粉、正磷酸镁，优选滑石粉。适宜的润滑剂可以选自硬脂酸钩、芸莒油、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氩化植物油、氧化镁、矿物油、伯洛沙姆、聚乙二醇、聚乙烯醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸锌，优选滑石粉、硬脂富马酸钠或硬脂酸镁。如上所述，一经压制，就可以对药物物质^t性改善的片剂进行膜包衣。膜包衣主要包括聚合物及其他赋形剂如增塑剂、着色剂、滑石粉以及其他赋形剂。可以使用任何常规方法和设备进行膜包衣，例如使用配备有WatsonMarlowTM泵的GlattGC55(FM设备。本发明还包括通过本发明方法获得的药物物质^t性改善的片剂.通过本发明方法获得的药物物质分歉性改善的片剂因其制备方法即本发明方法而得到最佳定义.就药物荷载量高的药物产品中的低可溶性药物物质而言，令人意外地发现本发明的方法产生了表现出良好湿润性和改善的药物物质分歉性的片剂，它们能够速释药物物质，并防止压制过程中的结块效应。这些令人意外的改善的效果因本发明方法步骤a)至c)的独创性而得以实现，按照惯例，现有技术制备片剂的方法并不遵循本发明方法的有创新性的步骤a)至c)。不受任何理论约束，申请人i^为良好的分歉性和湿润性可以通过将药物物质与表面活性剂和/或粘合剂一起^t于液体物质中实现。此外，我们认为本发明片剂之所以具有良好的分散性，并能够快速崩解，是由于在载体的干混合中添加了多孔载体。可获得的药物物质分散性改善的片剂，优选通过本发明方法荻得的药物物质分散性改善的片剂，主要表征如下-如药典中所述常规崩解试验测定的那样，在水中的崩解时间少于20分钟，优选少于15分钟，更优选少于10分钟；-利用非漏槽条件下(non-sinkcondition)预温育后的高初始溶出速率或动力学作为体外参数来表征介歉性。可以通过测定预温育后的初始溶出动力学，来定义测量不同制剂分散性能。高分散性(单晶)产生快速初始溶出速率。利用此方法，可以通过比较颗粒(压制前)与片剂(压片后)的初始溶出速率来鉴定结块效应(颗粒团聚，颗粒大小增加)。-关于非漏槽条件下预温育后初始溶出动力学的测量，可应用下列标准试验方法1.胃阶段在粗混悬液中崩解将5mlFeSGF(-进食状态的模拟胃液)pH5(含3mg/mlSE-L1695-Ryoto蔗糖月桂酸酯(L1695))加入到20ml瓶中的片剂部分(25mgAPI活性药物成分)中。于371C将瓶在2rpm的旋转振荡器中温育(使用低剪切力轻度混合)至少30分钟或长达60分钟，直到观察到完全崩解。取两份混悬液样品，进行HPLC分析，作为"100%"对照，2.十二指肠阶段^ftAPI的溶出动力学用相同介质或FeSSIFpH5(-进食状态的模拟小肠液)稀释来自(l)的样品，并以50rpm搅拌。必须基于药物物质特性调整用于测量的药物产品的浓度(例如，就实施例l而言在FeSGF介质中的溶解度为32ng/ml。样品含2S0吗/mlAPI(稀释率1/20》。在不同时间点取样(即l，3，5和8分钟)，即刻用0.45nmMiUex-HV4滤膜过滤，并通过HPLC分析。下列实施例旨在进一步举例说明本发明的组合物和方法，而非将其限于所例示的实施方案。本发明药物物质分散性改善的片剂的实施例和方法实施例1下表I表示本发明药物物质分散性改善的片剂的组成:表I<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>如上文所述测定表I组合物的崩解时间。在水以及在0.1NHC1中的崩解时间均少于IO分钟。在1分钟后的初始溶出速率大于25°/。饱和量，而在3分钟后大于45%饱和量，按照下列本发明方法制备表i中药物物质分散性改善的片剂步骤a)使用MoltomatMMV20在真空下制备PVP/VA64共聚物、蔗糖脂肪酸酯和R673的水性分散液。步骤b)使用转筒混合器将乳糖一水合物、预胶化淀粉、胶态二氧化硅(多孔载体)和交联羧甲基纤维素钠混合5分钟。步骤c)作为顶部喷雾法，使用流化床制粒机(WSTSG2型)将a)中制备的^t液向b)中制备的干粉混合物上喷雾制粒。就喷雾制粒而言，使用下列参数國入口空气温度约65-70匸；-空气流速约150-200m3/h;喷雾速率约100—250g/min;-雾化空气压力约2.5巴。步骤d)将干燥过筛的物质与甘露糖醇在转筒混合器中混合10分钟。然后使用转筒混合器将其他赋形剂(硬脂酸镁、硬脂富马酸钠和滑石粉)与部分物质混合3分钟。此后加入剩^分的物质，并使用转筒混合器混合5分钟。步骤e)使用KorschPH250(60rpm，12-13kN)将在d)中制备的最终混合物压制成椭圆形片剂(18mmx8.33mm)。步骤f)使用商购的膜包衣系统对e)中制备的片剂进行膜包衣。使用GlattGC550进行包衣步骤。实施例2下表II表示本发明药物物质分散性改善的另一种片剂<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>如上文所述测定表n组合物的崩解时间。在水中的崩解时间少于7分钟。按照下列本发明方法制备表II中药物物质*性改善的片剂步骤a)使用Polytron制备PVP/VA64共聚物、蔗糖脂肪酸酯和R1500的氷性分散液。步骤b)使用转筒混合器混合乳糖一7JC合物、预胶化淀粉、胶态二氧化硅(多孔载体)和交联羧甲基纤维素钠。步骤c)作为顶部喷雾法，使用流化床制粒机(Strea-l型)将a)中制备的分散液向b)中制备的干粉混合物上喷雾制粒。步骤d)将干燥过篩的物质与甘露糖醇混合。然后使用转筒混合器将其他赋形剂(硬脂酸镁、硬脂富马酸钠和滑石粉)与部分物质混合3分钟。此后加入剩余部分的物质，并使用转筒混合器混合3分钟。步骤e)使用KorschPH250(60rpm，9kN)将在d)中制备的最终混合物压制成椭圆形片剂(11.5mmx6mm)。步骤l)不进行膜包衣。实施例3下表III表示本发明药物物质分散性改善的另一种片剂:<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>如上文所述测定表ni组合物的崩解时间。在水中的崩解时间少于15分钟。按照下列本发明方法制备表III中药物物质分散性改善的片剂步骤a)使用Polytron制备PVP/VA64共聚物、蔗糖脂肪酸酯和R1500的水性分散液。步骤b)使用转筒混合器混合乳糖一水合物、微晶纤维素、胶态二氧化硅(多孔载体)和交聚维酮。步骤c)作为顶部喷雾法，使用流化床制粒机(Strea-l型)将a)中制备的分散液向b)中制备的干粉混合物上喷雾制粒。步骤d)使用转筒混合器将部分干燥过筛的物质与硬脂酸镁和滑石粉混合3分钟。此后加入剩余部分的颗粒，并使用转筒混合器混合3分钟。步骤e)使用KorschPH250(60rpm，8kN)将在d)中制备的最终混合物压制成椭圆形片剂(11.5mmx6mm)。步骤f)不进行膜包衣。权利要求1.制备药物物质分散性改善的片剂形式的药物组合物的方法，所述方法的特征在于包括步骤a)在液体中制备至少一种药物活性药物物质和至少一种表面活性剂和/或粘合剂的分散液；b)通过干混合包括至少一种多孔载体在内的一种或多种赋形剂来制备载体；和c)将在a)中制备的分散液向b)中制备的载体上喷雾制粒，以获得喷雾制粒产物。2.权利要求l所述的方法，还包括步骤d)将c)中的喷雾制粒产物与一种或多种赋形剂千混合，其中所述赋形剂形成外相，以获得最终的混合物；e)将步骤d)中的最终混合物压制成片；f)对步骤e)中的片剂进行膜包衣。3.权利要求1或2中任一项所述的方法，其中在步骤a)中，所述^"ffc液含有至少一种表面活性剂。4.权利要求3所述的方法，其中表面活性剂选自非离子表面活性剂和两性表面活性剂，包括十二烷M酸钠、多库酯钠、酪蛋白酸钠、脂肪酸盐、季胺类、氯化十六烷基他咬镥、聚氧乙烯脂肪酸酯类、鲸蜡醇、脂肪酸酯类、十八十六醇、胆固醇、山梨醇脂肪酸酯类、聚山梨醇酯类、伯洛沙姆类、磷脂类，且优选蔗糖脂肪酸酯类和生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。5.权利要求1或2中任一项所述的方法，其中在步骤a)中，所述*液含有至少一种粘合剂。6.权利要求5所述的方法，其中粘合剂选自纤维素、其衍生物和盐，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和孩t晶纤维素；或淀粉和改性淀粉、固体或液体葡萄糖、明胶，且优选聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或PVP/VA共聚物。7.权利要求1或2中任一项所述的方法，其中在步骤a)中，所述M液含有至少一种表面活性剂与至少一种粘合剂的混合物。8.权利要求7所述的方法，其中所述混合物含有蔗糖脂肪酸酯作为表面活性剂以及PVP/VA共聚物作为粘合剂。9.权利要求1至8中任一项所述的方法，其中在步骤b)中，所述干混合物含有填充剂和/或崩解剂以及多孔载体。10.权利要求9中任一项所述的方法，其中所述多孔栽体为胶态二氧化硅。11.权利要求9或10所述的方法，其中填充剂选自磷酸钾、硫酸钩、羧甲基纤维素钙、纤维素、乙酸纤维素、葡聚糖类、糊精、右旋糖、葡萄糖、乙基纤维素、果糖、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氩化植物油、高岭土、拉克替醇、乳糖、乳糖一水合物、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖醇、麦芽糖糊精、麦芽糖、微晶纤维素、聚甲基丙烯酸酯类、纤维素粉、预胶化淀粉、硅化微晶纤维素、氯化钠、山梨醇、淀粉和改性淀粉、蔗糖、糖和滑石粉。12.权利要求9或10所述的方法，其中崩解剂选自褐藻酸、羧曱基纤维素、纤维素、硅酸铝镁、甲基纤维素、微晶纤维素、波拉克林钾、聚维酮、褐藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠、淀粉，且优选胶态二氣化硅、交联羧甲基纤维素钠或交聚维酮。13.权利要求1至12中任一项所述的方法，其中在步骤a)中，用于喷雾制粒的^lfc步骤包括al)将粘合剂或表面活性剂或其混合物分散于液体中；a2)用步骤al)的分軟液湿润和分散药物物质，并任选添加其他赋形剂.14.权利要求1至13中任一项所述的方法，其中步骤a)中M液的制备在真空下进行。15.权利要求14所述的方法，其中步骤a)中所得的M液粘度低于150mPa/s，优选低于100mPa/s，且更优选低于75mPa/s。16.通过权利要求1至15中任一项所述的方法获得的药物物质*性改善的片剂。17.权利要求16所述的药物物质^:性改善的片剂，其在水中的崩解时间少于20分钟，优选少于15分钟，更优选少于10分钟，并具有高初始溶出速率。18.如上文所述的本发明。全文摘要本发明涉及制备药物物质分散性改善的片剂形式的药物组合物的方法，所述方法的特征在于包括步骤a)在液体中制备至少一种药物活性药物物质和至少一种表面活性剂和/或粘合剂的分散液；b)通过干混合包括至少一种多孔载体在内的一种或多种赋形剂来制备载体；和c)将在a)中制备的分散液向b)中制备的载体上喷雾制粒，以获得喷雾制粒产物。文档编号A61K9/20GK101128189SQ200680006115公开日2008年2月20日申请日期2006年2月16日优先权日2005年2月25日发明者E·加西亚,J·塔尔迪奥,N·伯尼加尔,S·佩奇申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司