专利名称：：作为缓冲体系的硼酸盐-多元醇混合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及组合物以及其配制和使用方法，并且更具体地，涉及包含作为主要i爰冲剂的硼s交盐-多元醇'混合物的全且合物。
背景技术：
：必须对隐形眼4竟进行消毒和清洗，以杀死可能存在或生长在4竟片上的有害微生物，以及除去任何可能已经积聚在镜片上的累积物。用于消毒《竟片的一些最流行的产品是多用途溶液，其可以用来清洗、消毒和湿润隐形眼镜，接着直接插入(放置在眼上)而没有漂洗。对于许多使用者来说，使用用于隐形眼镜护理的单一溶液的能力是一个优点。这样的溶液必须足够强以杀死可能存在或生长在镜片上的有害《敛生物。它还必须对眼睛特别温和，因为当一翁入时至少部分溶液将在4竟片上并将和眼睛4妄触。这样的溶液还必须与所有隐形眼镜材料相容，尤其是硅酮水凝胶材料，其是现代化的隐形眼镜材料。对于改善溶液的消毒效力来说，一种重大的挑战是同时改善或保持它的隐形眼镜材料的相容性以及舒适性。眼用组合物的一种重要成分是緩沖剂，其有助于将组合物的pH保持在可接受的生理范围内。在眼用组合物中通常使用的常规緩沖剂面临以下问题与季铵基抗菌剂的相互作用，其降低了它的抗孩i生物效力(如磷酸盐緩冲剂)；或它们的pKa值(在水介质中可电离基团给予质子的能力)通常在可4妄受的生理范围之外。例如，硼酸盐緩冲剂具有9.0的pKa。这明显在所希望的眼用pH范围7.0-7.8之外。虽然这可以通过增加所述緩冲剂的浓度来克服，但从生理角度考虑，这种浓度增加可能不是使用者所希望的。4竟片再湿润溶液和人工泪液存在类似的问题。本领域已知，使用硼酸盐-多元Sf络合物作为抗;微生物剂。例如，Chowhan等人的美国专利第6,849,253号就教导这样4故。然而，该参考文献并没有教导具有pKa的缓沖体系，pKa可以基于所获得溶液的用途加以选4奪以获得生理相容性。因此，希望开发一种緩冲体系，其可以设计成具有适合于生理相容性的pKa。例如，在眼用溶液中，希望具有这样的緩沖体系，该緩沖体系具有在约7.0至7.8的正常生理范围内提供pH緩冲能力的pKa。这样的体系可以用于任何组合物，其中可以4吏用在上述范围内具有pH緩沖能力的緩冲剂，其包括但不限于，例如，多用途隐形眼4免;容液、再润湿液以及人工泪液。
发明内容一种硼酸盐-多元醇緩沖体系，该体系可以被"i殳计为具有显著低于硼酸/硼酸盐的pKa。采用才艮据本发明的这种緩冲体系的有关组合物和方法4是供了改善的、生理用溶液和处理，以及容易配制上述溶液和进行处理。根据本发明緩冲体系的pKa可以基于其中设计使用溶液的环境加以选择。作为一般陈述，多元醇与硼酸的摩尔比越大，则络合作用越高。因为緩沖能力由硼酸-多元醇络合物提供，所以溶液中络合物的量会影响总pKa值。即，络合物的量越大，则pKa值越低。类似地，络合物的量越小，则pKa值越高。因此，通过改变硼酸和多元醇的量和比率就可以调节pKa值。因此，根据本发明的緩沖剂是独特的，因为它可以提供在生理pH(6-9)附近宽范围的緩沖能力。如在本文中所使用的，多元醇是一种有机化合物，其具有彼此相邻的两个或多个羟基(-OH)基团。如在本文中所-使用的，术语"硼酸"是指硼酸(H3B03)、硼酸的金属盐(MH2B03)、以及硼酸盐(M2B407),所有这些—寻与多元醇络合。硼酸的钠盐是硼酸的金属盐的一个实例。硼酸钠是硼酸盐的一个实例。当硼酸与多元醇络合时，它是硼酸盐-多元醇络合物。在根据本发明的溶液中硼酸盐-多元醇络合物的浓度范围是约0.005至约2%w/w,优选约0.01%至约0.5%w/w，以及最伊C选约0.04%至约0.4%w/w。《爰沖剂成分以有效量存在以保持组合物或溶液的pH在所希望的范围内，例如，在约4或约5或约6至约8或约9或约10的生理上可4妻受的范围内。尤其是，溶液优选具有在约6至约8的范围内的pH。本发明的组合物优选进一步包括有效量的一种或多种附加成分，如一种或多种抗微生物剂；清洁剂或表面活性剂成分；粘度诱导或增稠成分；表面活性剂；螯合或多价螯合成分；渗透性(张性，tonicity)成分等及其混合物。才艮据本发明的组合物还可以包括有益的氨基酸。附加的一种或多种成分可以选自已知的可用于隐形眼賴:护理组合物的材料并且包括有效量以才是供所希望的，文果或益处。当包括附加成分时，在通常的使用和储存条件下，它优选与组合物的其它成分相容。例如，在本文描述的抗菌剂和緩冲剂成分存在的条件下，上述附加的一种或多种成分优选基本上是稳、定的。本发明的组合物和方法可以用来达到对5种FDA隐形眼镜消毒小组(panel)生物中的4种(铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、粘质沙雷菌以及腐皮镰3包菌)独立消毒的标准，以及实现^十第五种生物白色念球菌的制度消毒。可以和根据本发明的緩沖体系结合使用的抗4效生物成分包括化学药品，其从与细菌或微生物(如污染隐形眼镜的那些)的化学或生理化学相互作用获得其抗孩i生物活性。适宜的附加的抗孩吏生物成分包括〃f旦不限于，那些在眼部应用中通常采用的抗4效生物成分，如季铵盐如聚氯化[二曱基亚氨基-2-丁烯-1，4-二基],二氯化oc-[4-三(2-羟乙基)铵](化学登记号75345-27-6,可获自Onyx公司，商标为Polyquaternium1)，苯扎卣镇(benzalkoniumhalide)，以及双胍，如阿来西定的盐、阿来西定游离石咸、氯己定的盐、六亚曱基双胍、及它们的聚合物、及其盐，抗孩i生物多肽，二氧化氯前体等及其混合物。一般来说，六亚甲基双胍聚合物(PHMB)(还称作聚氨基丙基双胍(PAPB))具有高达约100,000的分子量。这样的化合物是已知的并"t皮露在Ogunbiyi等人的美国专利第4,759,595号中，(水性液体介质)中，以使使用者可以从液体水介质中取出经消毒的镜片并其后直接将镜片放置在眼中，从而安全和舒适地戴用。可替换地，抗微生物成分以眼用或安全并足以保持防腐效果的浓度存在于液体7JC介质中。可用于本发明的附加的抗」微生物成分优选以约0.00001%至约0.010/0(w/w)范围的浓度，以及更优选以约0.00005%至约0.001。/。(w/w)范围的浓度，并且最优选以约0.00005%至约0.0005。/。(w/w)范围的浓度存在于液体水介质中。适合于包括在本发明中的抗微生物成分包括二氧化氯前体。二氧化氯前体的具体实例包4舌稳、定的二氧化氯(SCD)，金属亚氯酸盐，如》咸金属和》咸土金属亚氯酸盐，等及其混合物。工业级亚氯酸钠是非常有用的二氧化氯前体。也包括含二氧化氯的纟各合物如二氧化氯与碳酸盐的络合物、二氧化氯与碳酸氢盐的络合物及其混合物作为二氧化氯前体。许多二氧化氯前体(例如，SCD和二氧化氯络合物)的准确的化学组成并不完全清楚。某些二氧化氯前体的制备或生产描述在McNicholas的美国专利3,278,447中，其全部内容以引用方式结合于本文。有用的SCD产品的具体实例包括RioLindaChemicalCompany,Inc.出售的商才示为DuraKlor的SCD产品，以及InternationalDioxide,Inc.出售的商才示为AnthiumDioxide的SCD#口广口口o可用于本发明的聚季4妄盐-l(polyquaternium-1)可以具有以下形式纯液体、液体浓缩物、盐、或水:容液中的盐。聚季铵盐-1的一种特别有用的形式是在水溶液中的聚季铵盐-1氯化物。同样，可用于本发明的PHMB可以具有以下形式纯液体、'液体浓缩物、盐、或水溶液中的盐。PHMB的一种特别有用的形式是在水溶液中的1至20w/w%的盐g臾盐。如果二氧化氯前体包^"在本发明的组合物中，那么它通常以可以有效防腐或进行隐形眼镜消毒的量存在。这样的有效防腐或消毒的浓度通常在本发明的组合物的约0.002至约0.06。/。(w/w)的范围内。可以和其它抗4鼓生物成分(如只又胍、只又胍聚合物、其盐及其'混合物)组合使用二氧化氯前体。在二氧化氯前体用作抗樣i生物成分的情况下，症且合物通常具有至少约200mOsmol/kg的重量克分子渗透浓度并且被緩冲以保持pH在可4妄受的生理范围内，例如，约6至约10的范围内。具体实施方式在一种具体实施方式中，附加的抗-微生物成分是非氧化性的。已发现，在本发明的组合物中，减少量的非氧化性抗微生物成分，命H口，在约0.1ppm至约3ppm或小于5ppm(w/w)的范围内，可有效消毒隐形眼镜并降低这样的抗微生物成分引起眼不适和/或刺激的危险。当采用的抗微生物成分选自双胍、双胍聚合物、其盐及其混合物时，这样的降〗氐浓度的抗;微生物成分是非常有用的。可以和根据本发明的緩沖体系结合使用的抗微生物剂的一个实例是西吡氯铵(氯化十六烷基吡啶，CPC)。本发明人之一先前发现，低浓度的西吡氯铵(CPC)，与非离子型聚(氧化丙烯)-聚(氧化乙烯)嵌段共聚物表面活性剂组合，可以有效作为隐形眼镜消毒剂。在j氐达0.1ppm或0.3ppm至约8ppm、9ppm或10ppm的;农度^:围内，可以观测到这样的效力。通过使用CPC可以荻得的益处披露在4臾4又纟会Zhi-JianYu等人的题为"CetylpyridiniumChlorideasanAntimicrobialAgent"的美国专利申请序列第10/820,486号中，其以引用方式结合于本文。低的浓度下是有效的，与本发明的溶液的其它成分相容并且是非离子的。这样的粘度诱导成分可有效地增强和/或延长表面活性剂成分的清洗和湿润活性和/或调节隐形眼镜表面以使它更亲水(较少亲油)和/或作为眼的緩和剂。增加溶液粘度可在镜片上l是供薄膜，该膜可以促进经处理的隐形眼镜的舒适戴用。当将本发明的緩沖体系加入再湿润液或多用途;容液中时，粘度"i秀导成分还可以起作用以在插入镜片过程中緩冲对眼表面的影响并且还用来緩和眼刺激。适宜的粘度诱导成分包括但不限于，水溶性天然树胶、明胶、多元醇(例如，1旦不是限制，包4舌甘油、和丙二醇)、纤维素书亍生的聚合物等。有用的天然树胶包括瓜尔胶、黄蓍树胶等。有用的纤维素衍生的粘度诱导成分包括纤维素衍生的聚合物，如羟丙基纤维素、羟丙基曱基纤维素、曱基纤维素、羟乙基纤维素、透明质酸酯[盐](HA)等。聚乙二醇300、聚乙二醇400、以及吐温80(聚山梨醇酯80)也是有用的。更优选地，粘度诱导剂选自纤维素衍生物(聚合物)及其混合物。非常有用的粘度诱导成分是羟丙基曱基纤维素(HPMC)。附加的緩和剂包括但不限于，在美国眼用纟爰和剂专论(theUnitedStatesOphthalmicDemulcentsMonograph)中戶斤4苗述的i人可的眼用緩和剂。参见21CFR349.12(2003)。本发明还可以包括透明质酸(例如，透明质酸钠)作为主要的活性緩和剂成分。如本领域技术人员将明了的，緩和剂是一种制剂(通常是水溶性聚合物)，其被局部施加于眼部以保护和润滑粘膜表面并緩解干燥和刺激。在本发明的该具体实施方式中，透明质酸优选具有约200,000至约4,000,000道尔顿的分子量。优选i也，该范围是约750,000至约2，000，000道尔顿。更优选地，该范围是约800,000至约1,750,000道尔顿或约900,000至约1,500,000道尔顿。在一种具体实施方式中，透明质酸的浓度是约0.005%至约0.5%(w/w)。优选地，透明质酸浓度范围是约0.01至约0.3%w/w。在一种更优选的具体实施方式中，透明质酸浓度范围是约0.02至约0.2%w/w。在另一种优选的具体实施方式中，透明质酸的浓度是约0.05%至约2%w/w，以及更优选约0.1至约0.5%w/w。使用有效量的粘度诱导成分以增加溶液的粘度，优选增加到粘度在约1.5至约30的范围内，或甚至高达约75cps(在25。C下)，优选地如通过USP试^验方法第911号(USP23,1995)所确定的。为了达到此范围的粘度增加，粘度诱导成分的用量优选为约0.01%至约5%(w/w)，其中约0.05%至约0.5%或0.2至约2.5的量是更优选的。稳、定的氧-氯纟各合物(oxy-chlorocomplex)可以用作防腐剂。优选地，稳定的氧-氯络合物浓度范围是约0.0015至约0.05%w/w。更优选地，稳定的氧-氯络合物浓度范围是约0.0025至约0.03%w/w。另一个优选的稳定的氧-氯络合物浓度范围是约0.003至约0.02%w/w。在一种进一步优选的具体实施方式中，稳定的氧-氯络合物浓度范围是约0.0035至约0.01%w/w。更优选地，稳定的氧-氯络合物浓度范围是约0.004至约0.009%w/w。如在本文中所使用的，术语"稳定的氧-氯络合物"是在其一4殳意义上4吏用的广义术语。该术语包括^旦不限于一种稳、定溶液，该溶液包含二氧化氯前体或二氧化氯处于平衡状态的二氧化氯前体。二氧化氯前体包括^旦不限于，亚氯酸盐成分如金属亚氯酸盐，例如石成金属和》咸土金属亚氯酸盐。一种特别优选的金属亚氯酸盐是亚氯酸钠。作为稳定的二氧化氯的稳定的氧-氯络合物可商业上获得，如获自AdvancedMedicalOptics,Inc.的OCUPUREtm、获自Allergan，Inc.的PURITE⑧、以及获自Biocide,Inc.的PUROGENE。如在本文中所使用的，稳定的氧-氯络合物的浓度是按照潜在的二氧化氯加以测量的。潜在的二氧化氯是在其普通意义上^f吏用的广义术语。因此，该术语的一种意义是指如果所有二氧化氯前体(如亚氯酸钠)被转化成二氧化氯所潜在提供的二氧化氯的量。一种将亚氯酸钠转化成二氧化氯的方式是溶解亚氯酸钠并酸化获得的溶液。本领域技术人员将明了，将亚氯酸钠转化成二氧化氯的其它方式，包括但不限于暴露于过渡金属。液体水介质优选包括有效量的渗透性成分以提供具有所希望渗透性的液体介质。在可以4吏用的适宜的渗透性调节成分中是那些在隐形眼4竟护理产品中常规/使用的;参透性调节成分，如各种无4几盐和非离子多元醇(如本领域普通^支术人员将知道的，在使用非离子多元醇的情况下，将必须调节緩冲体系的浓度)。如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇等那样，氯化钠和/或氯化钾等也是非常有用的渗透性成分。所包括的渗透性成分的量可有效地向溶液l是供所希望的渗透度。这才羊的量可以，例如，在约0.4%至约1.5。/0(w/w)的范围内。如果采用氯化钠和氯化钾的组合，则氯化钠与氯4匕钾的重量比优选在约3至约6或约8的范围内。在本发明的另一种具体实施方式中，溶液可以包含平《軒盐。这些平衡盐优选包括一定比率的NaCl、KC1、CaCl2、以及MgCb,以便提供约140至约400,优选约240至约330mOsm/kg,并且甚至更优选约260至约300mOsm/kg的重量克分子渗透浓度范围，其中最优选的重量克分子渗透浓度为约270mOsm/kg。在一种具体实施方式中，NaCl范围是约0.1至约1%w/w，优选约0.2至约0.8%w/w,并且甚至更优选约0.39%w/w;KC1范围是约0.02至约0.5%w/w,优选约0.05至约0.3%w/w，更优选约0.14%w/w;CaCl2范围是约0.0005至约0.1%w/w，优选约0.005至约0.08%w/w，更优选约0.06%w/w;以及MgCl2范围是约0.0005至约0.1%w/w,优选约0.005至约0.08%w/w，更优选约0.06%w/w。优选包括有效量的螯合或多价螯合成分，以增强抗微生物成分的效果和/或与金属离子络合从而更有效的清洗隐形目艮镜。各种各样的有机酸、胺或化合物(其包括酸基和胺官能团)能够作为本发明的组合物中的螯合成分。例如，氨三乙酸、二亚乙基三胺五乙酸、羟乙基乙二胺三乙g臾、环己二胺四乙酸、羟乙基氨基二乙酸、乙二胺四乙酸及其盐、多磷酸盐、杵檬酸及其盐、酒石酸及其盐、等及其混合物，可用作螯合成分。乙二胺四乙酸(EDTA)及其石咸金属盐是优选的，其中EDTA二钠盐(还称作乙二胺四乙酸二钠盐)是特别优选的。螯合成分优选以有效量存在，例如，在溶液的约0.01%至约P/。(w/w)的范围内。在一种非常有用的具体实施方式中，尤其是当螯合成分是EDTA、其盐及其混合物时，可以4吏用减少的量，例如，在小于约0.05。/。(w/w)或甚至约0.02。/。(w/w)或更小的范围内。已发现，这样减少量的螯合成分在本发明的组合物中是有效的，同时提供降低的不舒适感和/或眼刺;敫。有益的氨基酸也可以包括在本发明的组合物中。例如，但不限制，可以包括牛磺酸、甘氨酸以及丝氨酸。牛磺酸(其已显示出提供对眼组织的膜保护功能)可以包括在那些本发明的将用于眼内的具体实施方式中。可以向根据本发明的组合物中加入的氨基酸的量通常是约0.0001w/w。/。至约0.1w/w%。包括牛磺酸的益处^皮露在4受一又给S.Huth的题为"ContactLensCareCompositions,MethodsofUse,andPreparationwhichProtectOcularTissue"的美国专利申请序列第10/328,641号中，其以引用方式结合于本文。可用于本发明以保持眼组织细胞膜完整性的牛磺酸量，尤其是在隐形眼镜戴用过程中，可以通过客观临床测量来确定，如来自角膜上皮细胞的泪液LDH释》文或荧光素阻挡渗透性测量或另一种用来评估眼细月包膜完整性的方式如荧光素或四石典四氯荧光素染色。用来评估眼细月包膜完整性的又一种方式是使用共焦显孩吏镜以测量上皮细胞区域。代替使用泪液LDH作为反应因子，可以测量泪液中的另一种炎性介质以表明来自牛磺酸的有益效应。有用量的牛石黄酸还可以通过主》见临床测量来确定，如瘙痒、目艮泪分泌(流泪)以及舒适感。可用于本发明的牛磺酸量通常是约0.01至约2.0w/w%,并且可以是约0.05至约1.00w/w%。表面活性剂成分优选存在有效清洗量，即，至少促进/人与含表面活性剂的溶液接触的隐形眼镜，除去、以及优选有效除去碎屑或沉积物。表面活性剂成分优选为非离子的，并且更优选选自聚(氧化乙烯)-聚(氧化丙烯)嵌段共聚物及其混合物。这样的表面活性剂成分可以商业上获自BASF7>司，商才示为Pluronic⑧或Tetronic⑧。Pluronic嵌段共聚物可以一般地描述为伯羟基基团封端的聚氧化乙烯/聚氧化丙烯缩聚物。它们可以如下合成通过将氧化丙烯受控加到丙二醇或甘油的两个羟基基团来首先产生所希望分子量的疏水物，接着加入环氧乙烷以将这种疏水物夹在亲水基团之间。Tetronic⑧表面活性剂还称作乙二胺聚氧乙烯聚氧丙烯嵌,殳共聚物(poloxamine)并且是乙二胺与聚氧乙烯和聚氧丙烯的对称嵌段共聚物。用于本发明的某些非离子表面活性剂的实例4皮露在，例如，Kirk-Othmer,EncyclopediaofChemicalTechnology,3rdEdition,Vol.22(JohnWileyESons，1983)，Sislet&Wood,EncyclopediaofSurfaceActiveAgents(ChemicalPublishingCo.,Inc.1964),McCutcheon，sEmulsifiers&Detergents,NorthAmericanandInternationalEdition(McCutcheonDivision,TheMCPublishingCo.,1991),Ash,TheCondensedEncyclopediaofSurfactants(ChemicalPublishingCo.,Inc.,1989),Ash,WhatEveryChemicalTechnologistWantstoKnowAbout...EmulsifiersandWettingAgents,Vol.1(ChemicalPublishingCo.,Inc.,1988)，Tadros,Surfactants(AcademicPress,1984)，Napper,PolymericStabilizationofColloidalDispersion(AcademicPress,1983)andRosen，Surfactants&InterfacialPhenomena,2ndEdition(JohnWiley&Sons,1989)中，所有这些以引用方式结合于本文。才艮据本发明的一种更优选的具体实施方式，具有的分子量在约2500至13,000道尔顿范围的这样的嵌段共聚物是适宜的，其中约6000至约12,000道尔顿的分子量范围是更优选的。满意的表面活性剂的具体实例包括聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物(poloxamer)108、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌^爻共聚物188、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌^a共聚物237、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物238、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物288、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物407、Tetronic1107、Tetronic1304(分子量10,500)、以及Tetronic1307。用聚氧乙火希聚氧丙烯嵌,殳共聚物237和Tetronic1304可以获得特别良好的结果。聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物237还称作PluronicF87。可替换的示例性表面活性剂成分包括但不限于非离子表面活性剂，例如，聚山梨酯(如聚山梨酯20，商标为吐温20)、生育酚丁二酸聚乙二醇酉旨("TPGS")、聚乙二醇(PEG)-400、4-(l,l，3，3-四甲基丁基)酚/聚氧化乙烯聚合物(如以商标Tyloxapol出售的聚合物)、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物等、及其混合物。表面活性剂成分(如果有的话)的量在很宽的范围内变化，其耳又决于许多因素，例如，4吏用的具体的一种或多种表面活性剂、组合物中的其它成分等。经常地，表面活性剂的量是在约0.005%或约0.01%至约0.1%或约0.5%或约1.0Q/o(w/w)的范围内。4尤选的表面活性剂浓度在约0.05%和0.20。/c)(w/w)之间。当本发明的缓冲体系用作眼用溶液如多用途溶液、再湿润液或泪液时，对所用的液体水介质进行选4奪，以便对#1处理的#;片、或对经处理镜片的佩带者没有显著的有害影响。构成这样的液体介质，以允许、并且甚至促进通过本发明的组合物对4竟片进4亍一次或多次处理。液体水介质有利地具有在至少约200mOsmol/kg至约300或约350mOsmol/kg的范围内的重量克分子渗透浓度。该液体水介质更优选为基本上等渗的或低渗的(例如，稍微低渗的)和/或是眼用的。在一种具体实施方式中，本发明的组合物包4舌液体水介质；硼酸盐-多元醇緩沖剂，其具有有效量以将组合物的pH保持在生理上可接受的范围内；抗《效生物剂，其具有有效量，以便与溶液的剩余部分结合，对与组合物接触的隐形眼镜进行消毒；非离子表面活性剂成分，其具有有效量，以清洗和组合物4妄触的隐形眼4竟；有效量的粘度诱导成分；以及有效量的渗透性成分。本发明的组合物还可以包括有效量的螯合或多价螯合成分，更优选在小于0.05%(w/w)的范围内。包括在本发明的溶液和配制的溶液中的每种成分在其使用的浓度下均是眼用的。此外，包括在本发明的溶液中的每种成分在其使用的浓度下通常可溶于液体水介质。当与眼组织相容时，溶液或其成分是"眼用的"，即，当与眼组织接触时，它并不引起显著的或过度的有害效应。优选地，本发组合物更优选是显著眼用优化的。眼用优化的组合物是这才羊一种组合物，在成分化学性质的限制以内，其将眼部反应降至最小程度，或相反地向镜片戴用眼才是供眼方面的益处。当希望用本发明的组合物来对隐形眼镜进行消毒时，则将可对镜片有效消毒的量的抗;微生物成分加入本发明的组合物中。优选地，这样的有效量的抗微生物成分可以在3小时内将隐形眼镜上的微生物负荷或载荷减少1个对数级(logorder)。更优选地，有效量的消毒剂可以在1小时内将^L生物载荷减少1个对凄t级。目前可用的附加抗樣t生物成分包括化学药品，其通过与细菌或樣吏生物(如污染隐形眼4竟的那些)的化学或生理化学相互作用获得它们的抗J效生物活性。适宜的抗J敬生物成分是那些在眼部应用中通常采用的抗樣么生物成分，并且包括^f旦不限于在眼部应用中4吏用的季铵盐如oc^-[l-三P-羟乙基)铵-2-丁烯基]聚[1-二曱基铵-2_丁烯基]-co-三(2画羟乙基)氯4匕铵(可获自OnyxChemicalCompany,JerseyCity,NJ，商标为OnamerM;还称作Polyquad(AlconLaboratories,Inc,，Ft.V^orth，TX);还称作聚季铵盐-1)，苯4L卣4妄，以及只又胍，如阿来西定的盐、阿来西定游离石咸、氯己定的盐、六亚甲基X又胍、及它们的聚合物、及其盐，抗纟鼓生物多肽等及其混合物。一^l来i兌，六亚曱基双胍聚合物(PHMB)(还称作聚氨基丙基双胍(PAPB))具有高达约100,000的分子量。这样的化合物是已知的并4皮露在Ogimbiyi等人的美国专利第4,759,595号中，其4皮露的全部内容以引用方式结合于本文。度在约0.00001%至约0.05%(w/w)、或约0.0001%至约0.3%w/w的范围内。更优选地，对溶液进行配制，以使使用者可以从液体水介质中取出经消毒的镜片并其后直接将镜片放置在眼中，从而获得安全和舒适的戴用，并具有(如果有的话)最小的角膜上皮穿刺荧光素染色的发生率(incidence)。附加緩沖剂成分可以可选地包括在溶液中。这样的附加《爰沖剂成分可以包括一种或多种石舞酸盐或氨丁三醇(TRIS,2-氨基-2-羟甲基-l，3-丙二醇)緩沖剂，例如，一元磷酸盐、二元磷酸盐等的组合，或氨丁三醇和氨丁三醇氢氯化物的组合。特别有用的磷酸盐緩冲剂是那些选自碱金属和/或碱土金属磷酸盐的磷酸盐緩沖剂。适宜的磷酸盐緩沖剂的实例包括磷酸氢二钠(Na2HP04)、磷酸二氢钠(NaH2P04)及相应的磷酸钟盐中的一种或多种。乡爰冲剂成分还可以包括硼酸及其盐和/或硼酸钠。緩沖剂成分还可以包括氨基酸如牛磺酸。本发明的緩沖剂成分基于緩冲盐经常使用的量在约0.01%或约0.02%至约0.5。/0(w/w)的范围内。当根据本发明的緩沖剂用于设计为处理隐形眼镜的剂型中时，对剂型进行选择，以便对被处理的镜片、或对经处理镜片的佩带者没有显著的有害影响。构成这样的液体介质，以允i午、并且甚至促进通过本发明的组合物对镜片进行一次或多次处理。液体水介质有矛J;也具有在至少、纟勺200mOsmol/kg,侈寸^口，纟勺300或纟勺350至纟勺400mOsmol/kg的范围内的重量克分子渗透浓度。该液体水介质更优选为基本上等渗的或低渗的(例如，稍樣"氐、渗的)和/或是眼用的。利用本文描述的组合物来处理隐形眼4竟的方法包括在本发明的范围内。这样的方法包括在有效地对隐形眼镜进行所希望的处理的条件下用这样的组合物接触隐形眼镜。-接触温度优选为在约0。C至约10(TC的范围内，并且更优选在约l(TC至约6(TC的范围内，并且还更优选在约15。C至约30。C的范围内。在或大约在环境温度下进^^妻触是非常方《更和有用的。优选在或大约在大气压下进行4妄触。进4于4妄触的时间优选为在约5分钟或约1小时至约12小时或更长的范围内。通过将镜片浸没在溶液中，则可以用包含根据本发明的緩沖剂的溶液对隐形眼镜进行处理。在至少一部分接触过程中，可以搅拌包含隐形眼镜的液体介质，例如，通过摇动容纳液体水介质和隐形眼镜的容器，以至少促进从镜片除去沉积物。在这样的接触步骤之后，可以人工擦净隐形眼镜以进一步从镜片除去沉积物。清洗方法还可以包括在将镜片放回佩带者的眼中以前，用液体水介质或基本上没有液体水介质对镜片进行漂洗。然而，该方法还可以简化为用溶液接触镜片，并且将镜片直接放入眼中。两种或多种上述成分的各种组合可以用来^是供至少本文所述益处中之一。因此，每种这样的组合都包括在本发明的范围内。以下非限制性实施例-说明本发明的某些方面。实施例1如上所述，根据本发明的硼酸盐-多元醇緩沖体系可以被设计为具有一种pKa,其显著低于至今在本领域已知的那些pKa。图1A和B示出山梨醇和硼酸混合物的pH》爰沖图(bufferingprofiles)。详细的制剂列在表1中。可以看出，制剂#1(其具有更低的硼酸盐-多元醇浓度)的pH緩沖区是,人4.1至9.0，而制剂#2(其具有更高的硼酸盐-多元醇浓度)的pH緩冲区是从6.5至9.7。两种制剂的pKa值分别为6.6和8.1(参见表1)。在这些溶液中示出的緩冲体系可以容易地与传统的硼酸緩冲剂进行比较，其中硼酸緩沖剂已广泛用于眼用制剂。硼酸緩冲剂的弱点在于，它的pKa(9.0)远离生理pH范围。为了克服这种高pKa值，眼用制剂通常需要10倍以上的硼酸/硼酸盐緩沖剂。传统硼酸緩沖剂的这样的高浓度可以对角膜细胞产生高细胞毒性。以上介绍的硼酸盐-多元醇H冲剂显示出pKa^f直下移到近生理pH值。因此，溶液中硼酸盐/硼酸的浓度可以4氐于0.06%并且在4妄近生理上可接受范围的pKa仍然表现出强缓冲能力，如图1和图2所示。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>实施例2根据本发明的硼酸盐-多元醇复合緩沖剂具有广泛的緩冲区范围和pKa值，该pKa值可以加以调节以满足生理组合物的4壬4可pH緩冲要求。表2示出了当硼酸和山梨醇形成络合物时的重量克分子渗透浓度变化。重量克分子渗透浓度可以利用本领域众所周知的技术加以测量。例^7,利用；参透压力计:^Advanced2020Multi-SampleOsmometer(AdvancedInstruments,Inc.,Norwood,Massachusetts,USA),可以测量重量克分子渗透浓度。表2的第三列示出溶液中重量克分子渗透浓度降低，其表明在硼酸/硼酸盐和山梨醇之间形成络合物。々l定硼酸与山梨醇的纟各合比率为1:1或1:2(分别参见表2的第四列和第五列)，则与多元醇络合的硼酸的百分数是可用的总硼酸的4交小部分。山梨醇与硼酸的摩尔比率越大，则络合作用越高。因为緩沖能力是由硼酸盐-山梨醇络合物提供的，所以溶液中络合物的量会影响总pKa值。即，络合物的量越大，贝'JpKa值越低。类似地，络合物的量越小，则pKa值越高。因此，通过改变硼酸和多元醇的量和比率就可以调节pKa值。因此，根据本发明的緩沖剂是独特的，因为它可以提供在生理pH(6-9)附近宽范围的緩冲能力。表2重量克分重量克分子纟各合的硼纟各合的硼子渗透浓渗透浓度损酸％(1:1酸％(1:2度(mOsm)失(mOsm)络合作用)络合作用)未进4于pH调节3.64%山梨醇2040.61%硼酸960.61%硼酸+1.82%山梨醇18414.114.77.30.61%硼酸+3.64%山梨醇27821.722.611.3(用0.5NNaOH将pH调节至8.0)3.64%山梨醇2041.82%山梨醇990.61%硼酸99.50.61%硼酸+1.82%山梨醇17325.525.612.80.61%硼酸+3.64%山梨醇26736.536.718.3实施例3用于隐形眼4竟清洗、消毒、再湿润、和/或〗诸存溶液的传统的硼酸緩沖剂的缺点在于，它可能会溶胀某些类型的隐形眼镜。这样的隐形眼4竟的一个实例是Aquavision4竟片(以前是Actisoft4竟片(BahrainOpticsCoW.L丄.))。在Aquavision镜片的情况下，据信,硼酸盐(单独或与硼酸混合)緩沖剂会溶胀在镜片材料中包含多元醇基团的隐形眼镜。与传统的硼酸緩冲剂相反，根据本发明的硼酸盐-多元醇复合緩沖剂并不溶胀目前市售的任何隐形眼镜。表3i兌明5种;容液对Actisoft4竟片的影响前3种包含传统的硼酸緩冲剂，而后两种包含根据本发明的緩冲剂。如溶液3所示，硼酸H沖剂可以溶月长4竟片多达0.57mm。硼酸钠也溶月长Aquavision镜片多达0.3mm(溶液1)。虽然在第三列，加入0.1%甘油以和硼酸盐络合，j旦溶液中过量的硼酸盐仍然会显著溶月长4竟片。用于隐形眼镜溶液养护的FDA标准是，镜片直径变化在0.2mm以内。这限制了硼酸用于隐形眼4竟养护目的应用。在表3中，〉容'液4和-容液5可以牙口;容'液1-3进4亍比4交。；容液4和〉容'液5表明，没有显著过量硼酸盐/硼酸的硼酸盐-多元醇^爰冲体系并不卩容月长Aquavision隐形眼名竟。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>实施例4根据本发明的硼酸盐-多元醇复合緩冲剂是非细胞毒素的。图3示出了四种制剂的细胞毒性结果，用于三种制剂的配方列在表4中。第四种制剂是商业上可获得的Opti-free(AlconLaboratories,ForthWorth,TX,USA)。已知Opti-free溶液包含硼酸H沖剂。中性红保持性是当与产品接触时活哺乳动物细胞的度量。已知大量的硼酸盐-多元醇络合物(大于0.5%)具有抗微生物活性。然而，这种抗孩i生物活性是双刃剑。虽然它可以有效地4氐抗不希望的微生物，但它也可以诱导对角膜细胞的细胞毒性。这种细胞毒性通过制剂#2和OptiFree(其包含大于0.5%的甘露醇-硼酸盐)加以说明(参见图3)。如可以看到的，甚至在暴露的第一个小时内，制剂#2和OptiFree的中性红保持性急剧下降。才艮据本发明的硼酸盐-多元醇1￡冲剂(制剂#3)显示出非常小的细胞毒性，甚至^f氐于单独-使用的硼酸(制剂#1)。因此，预期#4居本发明的硼酸盐-多元醇緩沖体系在眼用制剂中应是非刺激性的并具有强緩冲能力。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>买施例5利用根据本发明的硼酸盐-多元醇緩沖体系并通过将表5所示的组分溶解在去离子水中配制了两种不同的制剂。所获得的两种溶液的pH均为7.7并且溶液重量克分子渗透浓度在250-270mOsm/kg之间。利用本4贞i或众所周知的^支术对FDA隐形眼镜消毒小组试验了抗微生物活性。在6小时溶液接触时的对数降低报告在表6中。如可以看到的，两种溶液均满足可独立使用的消毒功岁文一示〉,。注意，在该实施例和其它实施例中，成分浓度用w/w。/。表示。然而，鉴于本文的多用途溶液密度基本上等于1.00gm/mL，所以这些w/w。/。浓度基本上等于w/w。/。浓度。表5.在清洗、消毒、4诸存以及再湿润溶液中的硼酸盐-山梨醇緩沖剂<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>实施例6通过将表5中所提供的成分混合在一起而制得溶液，溶液l。将约3mL的这种溶液引入镜片盒中，该镜片盒容纳有脂质、油质和蛋白质-沉积物充满的、亲水性或软的隐形眼镜。在室温下将隐形眼镜保持在此溶液中至少约4小时。这种处理可有效消毒隐形眼镜。此外，发现，先前存在于4竟片上的相当部分的沉积物已^皮除去。这说明这种溶液具有显著的被动隐形眼镜清洗能力。被动清洗是指在浸泡隐形眼镜过程中所发生的清洗，而没有机械或酶增强。其后，从溶液中取出镜片并放入镜片佩带者的眼中，以获得安全和舒适佩带。可替换地，在从溶液取出镜片以后，用另外一定量的这种溶液对镜片进行漂洗，然后将经漂洗的镜片放入镜片佩带者的眼中，用于安全和舒适佩带。实施例7重复实施例6,不同之处在于在》丈入镜片小瓶之前，用不同量的溶液对4竟片进4刊察净和漂洗。这种处理可有岁丈消毒隐形眼4竟。此外，发现，先前存在于镜片上的相当部分的沉积物已被除去。在至少约4小时后，从溶液中取出镜片。然后将镜片放入镜片佩带者的眼中，用于安全和舒适佩带。实施例8实施例6的溶液用作亲水性隐形眼镜的长期浸泡介质。因此，将约3mL的这种溶液放入小瓶中并在室温下将隐形眼镜保持在该溶液中约60小时。在此浸泡时间以后，从溶液中取出镜片并》文入镜片佩带者的眼中，以获得安全和舒适佩带。这种处理可有效消毒隐形眼镜。此外，发现，先前存在于镜片上的相当部分的沉积物已一皮除去。可替换地，在乂人溶液耳又出4竟片以后，用另外一定量的这种溶液对镜片进行漂洗，然后将经漂洗的镜片放入镜片佩带者的眼中，用于安全和舒适佩带。实施例9亲水性隐形眼镜随时可以佩带。为了方便这样的佩带，紧接着在将镜片i文入镜片佩带者之前，在镜片上施加一滴或两滴实施例6的溶液。这种镜片的佩带是舒适和安全的。实施例10佩带隐形眼镜的镜片佩带者在佩带镜片的眼中施加一滴或两滴实施例6的溶液。这可以实现镜片的再湿润并提供舒适和安全的镜片佩带。已对上述发明进行了描述，其中着重在眼用领域的应用。这样的对应用的描述^又通过实施例进4亍。本4页i或普通^支术人员应当理解，根据本发明的緩冲体系适用于各种不同的情况以及适用于各种不同类型的遂:液。因此，虽然参照不同的具体实施例和具体实施方式对本发明进行了描述，但应当理解，本发明并不限于此，而是可以在所附的权利要求的范围内不同地加以实施。权利要求1.一种溶液，包含水性液体介质；以及约0.005％w/w至约0.47％w/w的包含硼酸盐-多元醇络合物的缓冲成分。2.根据权利要求1所述的溶液，其中，所述溶液包含约0.01至约0.3%w/w的所述硼酸盐-多元醇络合物。3.根据权利要求1所述的溶液，其中，所述溶液包含约0.04至约0.4%w/w的所述硼酸盐-多元醇络合物。4.根据权利要求1所述的溶液，其中，所述硼酸盐-多元醇络合物具有在6-9范围内的pKa。5.根据权利要求1所述的溶液，其中，所述硼酸盐-多元醇络合物具有的pKa通过控制所述溶液中所述硼酸盐-多元醇络合物的量力口以选^r。6.才艮据;〖又利要求1所述的溶液，其中，所述多元醇是山梨醇。7.根据权利要求1所述的溶液，进一步包含有效量的表面活性剂以清洗与所述溶液接触的隐形眼镜。8.根据权利要求1所述的溶液，其中，所述表面活性剂选自由聚(氧化乙烯)-聚(氧化丙烯)嵌段共聚物及其混合物组成的组，并且存在的量在约0.01%至约1.0%(>/\\0的范围内。9.根据权利要求1所述的溶液，进一步包含在所述总溶液的约0.05%至约5.0。/。(w/w)范围内的粘度诱导成分，所述粘度诱导成分选自由纤维素书f生物及其混合物组成的组。10.根据权利要求1所述的溶液，其中，所述粘度诱导成分是羟丙基曱基纤维素。11.根据权利要求1所述的溶液，进一步包含螯合成分，所述螯合成分的量小于所述总溶液的0.05%(w/w)。12.根据权利要求1所述的溶液，其中，所述螯合成分是EDTA。13.根据权利要求1所述的溶液，进一步包含向所述溶液提供的所希望的渗透性的有效量的渗透性成分。14.根据权利要求1所述的溶液，其中，所述渗透性成分包含氯化钠和氯化钾的组合，并且在约0.4%至约1.5。/。(w/w)的范围内存在。15.根据权利要求1所述的溶液，进一步包含透明质酸，所述透明质商吏的量在约0.005%至约1.5。/。(w/w)的范围内。16.—种溶液，包含水性液体介质；以及包含硼酸盐-多元醇络合物的緩冲成分，其中，所述緩沖成分的pKa在约6至约9的pH范围内，并且其中所述pKa通过所述溶液中的所述硼酸盐-多元醇络合物的量来确定。17.根据权利要求16所述的溶液，其中，所述溶液包含约0.01至约0.3%w/w的所述硼酸盐-多元醇全各合物。18.根据权利要求16所述的溶液，其中，所述溶液包含约0.04至约0.4%w/w的所述硼酸盐-多元醇络合4勿。19.根据权利要求16所述的溶液，其中，所述多元醇是山梨醇。20.根据权利要求16所述的溶液，进一步包含有效量的表面活性剂以清洗与所述溶液一妾触的隐形眼4竟。21.根据权利要求16所述的溶液，其中，所述表面活性剂选自由聚(氧化乙烯)-聚(氧化丙烯)嵌段共聚物及其混合物组成的组，并且存在的量在约0.01%至约1.0。/0(w/w)的范围内。22.根据权利要求16所述的溶液，进一步包含在所述总溶液的约0.05%至约5.0。/0(w/w)范围内的粘度诱导成分，所述粘度诱导成分选自由纤维素衍生物及其混合物组成的组。23.根据权利要求16所述的溶液，其中，所述粘度诱导成分是羟丙基曱基纤维素。24.根据权利要求16所述的溶液，进一步包含螯合成分，所述螯合成分的量小于所述总溶液的0.05%(w/w)。25.根据权利要求16所述的溶液，其中，所述螯合成分是EDTA。26.才艮据权利要求16所述的溶液，进一步包含向所述溶液提供的所希望的渗透性的有效量的渗透性成分。27.根据权利要求16所述的溶液，其中，所述渗透性成分包含氯化钠和氯化钟的组合，并且在约0.4%至约1.5。/。(w/w)的范围内存在。28.根据权利要求16所述的溶液，进一步包含透明质酸，所述透明质酉i的量在约0.005%至约1.5。/。(w/w)的范围内。29.—种配制包含緩冲体系的溶液的方法，所述緩沖体系具有所选的pKa，所述方法包4舌使硼酸和多元醇在水溶液中结合以形成硼酸盐-多元醇緩冲体系，其中，所述緩沖体系的所述pKa通过控制所述溶液中所述硼酸盐-多元醇络合物的量加以选择。30.根据权力要求29所述的方法，其中，所述所选的pKa在6-9的范围内。31.根据权利要求29所述的方法，其中，所述緩沖体系产生在6-9的pH范围内的緩沖能力。32.根据权利要求29所述的方法，其中，所述多元醇是山梨醇。33.根据权利要求29所述的方法，其中，溶液中所述硼酸盐-多元醇络合物的浓度为约0.01%w/w至约1%w/w。34.根据权利要求29所述的方法，其中，在溶液混合物中所述硼酸盐多元醇的比率为约100:1至约0.01:1。全文摘要本发明涉及一种缓冲体系，该体系具有的pKa可以基于其中设计使用溶液的环境加以选择。包含根据本发明的缓冲体系的溶液包括作为主要缓冲剂的硼酸盐-多元醇络合物，并且可以包括下述的一种或多种液体水介质；抗微生物成分；表面活性剂成分；粘度诱导成分；和/或渗透性成分。硼酸盐-多元醇缓冲体系可以配制为具有比传统体系更低的pKa。文档编号A61L12/14GK101155605SQ200680011613公开日2008年4月2日申请日期2006年4月6日优先权日2005年4月11日发明者俞致键,迪亚娜·M·克罗纳申请人:眼力健有限公司