专利名称：自由基清除剂保护和治疗化疗引起的皮肤和毛发损伤的应用的制作方法
自由基清除剂保护和治疗化疗引起的皮肤和毛发损伤的应用
本发明涉及利用作为预防或者治疗有效物质的一种或多种自由基清除剂 及具有5-200jim平均粒度的微粒制备用于保护或者治疗化疗引起的皮肤和/或 毛发损伤局部药用组合物。
本发明还涉及一种保护或者治疗由于化学疗法引起的哺乳动物的皮肤和 毛发损伤的方法。本发明进一步涉及一种保护或者治疗由于化学疗法引起的毛 发损伤的试剂盒，该试剂盒是由包含连同自由基清除剂的微粒的局部组合物和 能有效清洁毛发和支持毛发治疗的香波组成。一种保护或治疗由于化学疗法引 起的皮肤损伤的试剂盒是本发明的进一步目的，所述试剂盒由包含连同自由基 清除剂的微粒的局部化合物和有效清洁皮肤并支持皮肤治疗的洁肤奶组成。
在治疗癌症时，化疗物质被广泛采用，抑制肿瘤细胞和病原体如病毒和真 菌的感染，作为所谓的化学疗法和细胞抑制疗法的一部分。连同其他一起，化 学疗法用于急性或慢性白血病，恶性淋巴瘤或肠、肺、胸或其他器官上的其他 肿瘤。视疾病的类型和患者的身体状况而定，使用不同的药物治疗。频繁用于 化疗并引起严重副作用的细胞抑制生长剂例如是安曲非宁类。其包括柔红霉素
(Cerubidine)、 多柔比星(Adriamycin， Rubex)、表柔比星(Ellence， Pharmorubicin) 和伊达比星 (Idamycin)。
存在急性或长期的副作用或与化疗有关的后期出现的副作用，包括对病人 的皮肤和粘膜的副作用， 一般是已知的。化学疗法治疗的进一步的后果还是对 于疱疹病毒或真菌感染敏感性的增加。
对于皮肤的副作用包括干燥或鳞状皮肤、发痒皮肤肿胀、红斑、形成水疱、 低水平机械撞击的皮肤损伤、变态反应、沿着输注静脉的皮肤变色、色素斑点、 手足综合征等。
在中度和严重的病例(例如，在抑制病毒生长的带状疱疹病例)中除了医 药治疗皮肤之外，患者通常是简单地考虑通过穿着适合的衣服避免机械刺激， 避免有变态反应可能性的化妆制剂或是使用光滑皮肤的皮肤病的治疗如金盏 草乳膏。这些传统的做法常常不能令人满意。
此外，已知的化学疗法经常伴随暂时的局部或全部的毛发损失，尤其是头 发(脱发)，其可以导致严重的心理损伤，特别是在妇女中。
因此，本发明的一个目的是显著地降低或完全预防化疗过程中的皮肤和毛
发损伤。
通过局部药用组合物解决本发明的目的，局部药用组合物是在化学疗法治 疗之前、之时和/或随后施用于哺乳动物相关的皮肤或头皮区域，这种组合物 包含作为预防上或治疗上有效物质的一种或多种自由基清除剂及作为载体材 料的具有5-200 fim平均粒度的微粒。
据发现，全身寧静脉内给药的化疗物质通过汗液很快从内面向外渗透到皮 肤上，通过水平扩展均匀地分布覆盖皮肤表面。然后，其以同局部施用物质相 同的方式从外面穿透皮肤。全身和静脉施用物质的浓度，是根据时间与血液中 这些物质的浓度相关。皮肤上化疗物质的最高浓度值是在高浓度汗腺存在的地 方观察到的，例如，前额、腋窝及手和足的类似球的部分。大多数的皮肤刺激 也发生在此。不希望束缚于理论，据认为这似乎是形成PPE的原因。
而且，据发现化疗物质经常在毛囊处蓄积。 一部分化疗物质会连同由皮质 腺挤出的脂肪排出，且这是与化学疗法治疗时毛发的快速丧失相符。
目前发现，在化疗之前、之时或之后抗氧剂或已知为自由基清除剂的这样 的物质连同微粒在皮肤上可以是有效时，皮肤或毛发上化疗物质的副作用的发 生可以预防或显著地减少。明显地，为了确保有效的保护或治疗，在自由基从 外部重新渗透入皮肤之前及在此储藏超过引起上述作用的一段长的时间周期 之前，中和皮肤或头皮表面上的自由基看来像是必需的。就此，根据本发明， 自由基清除剂和抗氧剂已经连同具有5-200pm平均粒度的微粒一起给药，以 确保在自由基从外部重新渗透进皮肤之前中和皮肤或头皮表面的自由基。
"对皮肤的副作用"、"皮肤副作用"或"皮肤损伤"理解为介绍中所述的 所有效应，连同没有明确列出的但是通常是已知的进 一 步的副作用如 "Schweizerische Rundschau ftir Medizin" 91 ( 2002年)24期，1063-1087 页中命名的那些。"毛发副作用"或"毛发损伤"理解为体毛的部分或全部丧 失，尤其是头发、毛发脆弱、毛发变色、毛发颜色的丧失或相似的其他结果。
术语"局部施用"还包括施用于粘膜，特别是头和颈部的。
化学疗法治疗理解为全身或静脉内给药药物、合成或微生物制备的产品或 从适用作抗癌剂的混合物中分离出的产品。干细胞移植认为是等同于这种治 疗，其可以在皮肤上产生相似的结果。这种性质的化疗物质包括氟脲嘧啶、荧 光脱氧葡萄糖、亚叶酸、紫杉酚、吉西他滨、多柔比星和例如"Schweizerische
Rundschau fiir Medizin，， 91 (2002年)24期，1078页中命名的那些。产生手
足综合征的化疗物质特别包括长春瑞滨、密都锭和依托泊苷。
根据本发明的一实施方案，高能力捕获自由基的清除剂是用于局部制剂，
借此制剂的自由基防护因数至少占85 x 1014自由基/mg，通过使用电子自旋
共振(ESR)测定试验物质(Sl)的溶液的自由基的数量测量，根据以下比例
比较制剂的ESR测量结果
RPF= (RCxRF) /PI 此处，RF= (S广S2) / S1; RC =试验物质的浓度(自由基/ml); PI =活
性物质制剂的浓度(mg/ml)。 S2-抗氧剂的信号幅度。
通过抗氧剂或清除剂反抗试验物质，自由基防护因数(RPF)给予自由基
结合的活性。
根据发明，所有通常已知的酶或非酶抗氧剂，在其可以配制成局部制剂并 包含相应的自由基防护因数的范围内，可用作自由基清除剂。
例如，'所用的抗氧剂是选自由维生素E及其衍生物组成的维生素类，尤 其是a-生育酚或a-生育酚酯、尤其是醋酸维生素E、 tocopherolacylate、月桂 酸生育酚基酯、肉豆蔻酸生育酚基酯、棕榈酸生育酚基酯、油酸生育酚基酯或 亚油酸生育酚基酯；维生素A及其衍生物，尤其是棕榈酸视黄酯；维生素C 及其衍生物，尤其是异维生素C、 (2-或3-或6-) 邻-烷基抗坏血酸、抗坏血 酸酯如抗坏血酸醋酸酯、抗坏血酸磷酸酯、6-邻-月桂酰-、肉豆蔻酰-、棕榈酰 -、油酰-或亚油酰-L-抗坏血酸；叶酸及其衍生物。
可用于本发明的进一步的清除剂已选自黄酮类包括黄酮、黄酮醇类和卡茄
酮，尤其是柑桔属黄酮类如芦丁、柑桔苷和新陈皮苷；类胡萝卜素类及胡萝卜 素类如a-胡萝卜素和P-胡萝卜素；a-硫辛酸、硫辛酸酰胺；氨基酸如组氨酸、 甘氨酸、酪氨酸、色氨酸及氨基酸衍生物；a-羟酸类如枸橼酸、乳酸、苹果酸； 尿酸及其衍生物；芦丁酸、a-葡萄糖基芦丁； phenolcarboii酸类如迷迭香酸或 大茴香酸；腐黑酸；没食子酸及没食子酸衍生物如甲基-、乙基-、丙基-、戊基 -、丁基-和月桂基没食子酸酯；五倍子提取物类；不饱和的脂肪酸类；泛醌、 llbichinol;锌及其盐类；硒化合物类；辅酶Q10;尿刊酸；卵磷脂；花色素类； 多酚类；四氢姜黄素(THC)。
一种来自具有高自由基防护因数的植物提取物的制剂(设计为RPF复合 物)公开于WO 99/66881、 WO 01/26617和DE 103 25 156 Al (其公开内容在 此引入作为参考)。这些制剂还可以作为抗氧剂用于本发明。
用作本发明的自由基清除剂的进一步有利的植物提取物是黄褥花果提取 物、柑桔皮或叶提取物(酸橙、马蜂柑、来檬、Citrofurtunella microcarpa、
柑橙、网叶橘)、枳壳提取物(皮或叶)、来自西班牙樱桃的樱桃提取物、猕猴 桃(中华猕猴桃)提取物、木瓜果提取物、茶叶提取物[来自绿茶或黑茶的叶、 来自美国新泽西州茶的树叶或树皮]、来自绿豆或煨过的豆的咖啡豆提取物，
李属的提取物例如来自杏、扁桃、杉L杏梅、黑刺李、野樱、野樱桃树，来自 墨西哥皮树的树皮的提取物、当归(欧白芷)提取物、水黄皮提取物及番茄提 取物。
局部制剂中这些植物提取物的量可优选是0.05-45重量％,优选是0.1-40 重量％，尤其是1.5-20重量％,借此这些提取物的混合物还可以是包含于有效 物质的制剂中。浓度取决于提取物或清除剂的自由基防护因数。以这种方式， 具有非常高的10000-90000的自由基防护因数的提取物可以包含于0.1重量％ 的相对低的浓度，在数周至数月的较'长的时间周期内其保持在相当的RPF的 范围内。
局部组合物中清除剂的含量水平特别优选是3-33重量％ ，特别是9-26重 量％，相对于组合物的总重量计。
制剂的自由基防护因数至少占110 xl014自由基/mg，优选至少300 x 10" 自由基/mg，特别是至少500 x 1014自由基/mg。
本发明的实施方案，其中自由基防护因数是介于200-12000 x 10"自由基 /mg的制剂是显著优选的。
约1- 40重量％的自由基清除剂或自由基清除剂混合物的浓度是优选的。
特别优选的是植物提取物的混合物(RPF复合物III),由0.1-2重量％的 绿咖啡豆提取物、0.1-2重量％的茶叶的提取物、0.1-2重量％的水黄皮提取物、 0.1-2重量％的当归的根的提取物、剩下高达100重量％来自单值C2-Cs醇组 成。提取物混合物不含脂质体，并具有大约1400-2900 x 10"自由基/mg的自 由基防护因数。相对于制剂的总重量计，这种提取物混合物可优选以8-25重 量％、优选是10-15重量％的比例包含于本发明的制剂中。
进一步优选的清除剂是RPF复合物I，来自如上提及的W099/66881 (例
如，来自实施例1或2)或WO 01/26617。这是由有效物质制剂组成，有效物 质制剂含有白坚树的树皮的提取物随后酶水解得到的产品，其含有至少90重 量％的原花色素低聚物及其最大量的10重量％的没食子酸，以微囊形式，及 由提取得到的蚕提取物，其含有抗菌肽、氨基酸和维生素混合物，及非离子、 阳离子或阴离子水凝胶或水凝胶混合物，和一种或多种磷脂类和水(RPF 2400),其中通过下文所述的环糊精和酵母菌消化液(RPF 4800)适当地补充。
一种有益的清除剂还可以是酶和维生素的混合物，特别是由超声处理的酵 母菌产生的消化液，由此消化液含有SOD、蛋白酶、维生素B2、维生素B6、 维生素B12、维生素D2和维生素E。优选地，其含有至少150 U/ml SOD、蛋 白酶和维生素B和维生素D，由此SOD:蛋白酶的比例为国际单位处于至少 大约3:1-8:1 (RPF 2020 x 1014自由基/mg)。使用超声的提取方法得到酶/ 维生素混合物，其描述于DE 4241154C1,而且在其中细胞分散液或悬浮液是 以超声直流细胞形式通过超声区域，其中超声焊极突出进入直流细胞，可达到 其长度的1/2至2/3，浸入声学上受辐射的培养基。在此，超声焊极具有 80.5-88.5°的角度，以毫米计的超声焊极浸入长度与毫升计的声音辐射量的比 例设定为1:1.1和1:20。声音上受辐射的培养基中固体物质的比例是大约 1:0.02-1:2.2 (重量％)。
酵母菌如面包酵母菌、啤酒酵母菌、葡萄酒酵母菌及特别处理的酵母菌如 富含SOD的酵母菌，可以用作细胞分散液细胞分散液。可有利使用的细胞分 散液包含例如酿酒酵母。
加入例如1-10重量％的来自面包酵母菌或有机酵母菌的这种性质的酵母 菌消化液可以协同地增加早已存在另一种氧化剂的自由基防护因数。
进一步优选的自由基清除剂包括(括号中是RPF值，没有加上"x1014自 由基/mg") 番茄提取物(1000)、胡萝卜提取物(300)、 RPF复合物+环糊 精中的维生素E ( 7200)、稳定的维生素C (8290)、来自面包酵母菌的超声 的酵母菌消化液(2020)、油菜提取物 (67000)、环糊精中的RPF复合物 (720)、薄荷油(90306)、牛至提取物 (80000)、鞣酸(310000)、松树皮提 取物 (12500)、 Himothatus sucruba提取物 (700)、 Emplica (Merck) (42400)、白葡萄皮(53000)、红葡萄皮(95100)、来自红葡萄酒的黄酮提取 物(6000)、迷迭香酸(36000-68000)、咖喱提取物(12500)、藏红花提取 物 (900)、橙皮提取物 (24000)、油菜油(2550)、草莓油 (1300、 绿茶 提取物 (21500)、葡萄柚提取物 (53000)、抗坏血酸磷酸钠 (35000)、高 山火绒草提取物(15500)、山茶提取物 (840)。
根据本发明，局部组合物含有平均粒度5-200 nm的微粒，优选是5-100 mm，更优选是5-50mm，特别优选是8-40mm。不希望受理论束缚，对于防 止运载自由基清除剂的微粒渗透入皮肤和/或防止带有化疗物质的微粒其可能 渗入皮肤，粒度的大小似乎是重要的。
在本发明一个优选的实施方案中，微粒是选自多孔的物质、环糊精类或其
混合物。多孔的物质优选自磨碎的天然有机化合物如磨碎的固定藻类或角质海 绵类、磨碎的植物或其部分如竹子粉、谷类淀粉、色素、铁氧化物、硅酸盐类、 云母、高岭土、含锰的粘土、白陶土、 二氧化硅凝胶、碳酸钙、滑石、氯化氧 铋、活性炭、陶瓷颗粒、Si02、 ZnO、 Sr02、 Ti02或其混合物。就本发明的 目的而言特别优选的是角质海绵类(角质海绵)，优选是浴用海绵、Spongia nsitatissima、马海绵型的角质海绵或其混合物、竹子粉、高岭土、白陶土、 Si02、碳酸钙、二氧化硅凝胶、硅酸盐、活性炭或其混合物。
本发明优选的环糊精是P-或"环糊精类。本发明的微粒是在市场上可购 得的或由于其是本领域熟知技术而容易获得的。
组合物中微粒的浓度范围是0.1-10 %重量，相对于组合物的总重量计，优 选是0.6-8%重量，更优选是1-6%重量。
根据本发明的一个实施方案，可以制得局部组合物，通过用相应自由基清 除剂的水性溶液或乳液浸泡微粒，并在室温(18-25°C)下缓慢搅拌(50-200 rpm)时把该相加入配制局部组合物必需的辅助物质和进一步的组分中。
除了清除剂和微粒之外，本发明的组合物可以包含其他的皮肤病学辅助物 质，其是此类型制剂中常用的，如水、防腐剂、着色剂、增稠剂、保湿物质、 醇类、多元醇类、电解质类、凝胶形成物质、极性和非极性油类、聚合物类、 共聚物类、乳化剂类和稳定剂类。在本发明的一个优选的实施方案中，局部制 剂含有用于抗氧剂的稳定剂。
为了局部施用清除剂，其以常规方式和辅助物质配制为可施用于皮肤的固 体制剂，如乳膏、凝胶、软膏或乳剂，或配制为可施用于皮肤的液体制剂乳溶 液、混悬液、洗液、血清类或油类。
经皮系统也可以用作局部制剂，如粘合剂、硬膏剂或绷带，其含有连同微 粒的抗氧剂。
有益的治疗用制剂还是酊剂形式的水性系统(例如，用于粘膜)或设计用 于制备浴用剂(沐浴精)的干燥物质。
制剂可含的进一步的组分是精细分布的、硬磁单一区域颗粒(单晶)，具 有3000-5000奥斯特的高矫顽场力，具有大约50-900 nm，优选是50-250 nm 的颗粒大小，借此这些坚硬的磁性颗粒尤其是钡和/或锶六方鉄氧体，通过从 淬火的玻璃熔融物中培养单晶使用玻璃结晶技术生产(参见WO95/-03061,例 如实施例2或3;及W098/44895，例如实施例1C)。单晶的比例可以是0.1-5 重量％ 。
本发明的制剂可以进一步包含保湿剂如甘油、丁二醇、丙二醇或其混合物。
本发明局部制剂中所用的油类可以是标准的化妆用油类如矿物油、氢化 polysobiitene、合成的或来自天然产物的角鲨烷、可以是支链或非支链的、饱 和或不饱和的化妆用酯类或醚类、植物油类或这些的两种或多种的混合物。特 别适合的油类是例如硅油、矿物油、氢化聚异丁烯、聚异戊二烯、角鲨烷、 偏苯三甲酸十三烷基酯、三甲基丙烷-三异硬脂酸酯、柠檬酸异癸基酯、新戊 二醇-二庚酸酯、聚丙烯二醇15硬脂醚及植物油类如金盏花油、希蒙得木油、 鳄梨油、澳大利亚坚果油、橄榄油、蓖麻油、可可脂、椰子油、玉米油、棉籽 油、橄榄油、棕榈仁油、菜籽油、红花油、芝麻油、大豆油、葵花籽油、麦芽 油、葡萄糖籽油、夏威夷核油、大蓟油及这些的混合物。
根据所选的油类，影响固定组合物的皮肤病学特性，如透明的程度、柔软 性、硬度和涂布性。
本发明的制剂可以是O/W或W/O乳剂。适用于O/W乳剂的乳化剂是例
如直链Cs-C22脂肪醇、d2-C22脂肪酸和Cs-d5垸基酚上2-30摩尔氧化乙垸
的吸附产物；甘油上l-30摩尔氧化乙垸的吸附产物的d2-C22脂肪酸单酯或二 酯类。
适用于W/O乳剂的乳化剂是例如蓖麻油上2-15摩尔氧化乙烷的吸附产 物、C12-C22脂肪酸和甘油的酯、聚丙三醇、季戊四醇、糖醇类(例如，山梨 糖醇)、多聚葡萄糖苷类(例如，纤维素)；聚烷基二醇类、羊脂醇类、聚硅氧 烷-聚烷基聚醚的共聚物。
如已经描述的，自由基防护因数(RPF)确定结合自由基物质对抗试验物 质的能力。这些试验物质是由高活性的不完全稳定的自由基组成，其与所有已 知的抗氧剂反应。这样的自由基包括硝基氧类如proxo (2.2， 5.5-四甲基-1-二氢吡咯啉氧基-氮氧化物)、tempol (2.2, 6.6-四甲基-l-哌啶氧基-4-醇-氮氧 化物)、DTBN (二-叔丁基-氮氧化物)或优选的DPPH (l.l-二苯基 -2-picryl-hydrazyl)。
RPF是以这样的方式测量，用抗氧剂/清除剂.混合之前和之后测量试验自 由基由于电子自旋共振 (ESR/EPR) 产生的信号幅度，而RPF是由此计算 的。对于一系列的标准抗氧剂，RPF是已知的；所有反式视黄醇的是827、所 有反式醋酸维生素A的是196、 DL-a-生育酚的是41200， a-醋酸维生素E的 是48，在各个情况下x1014自由基/mg。
自由基防护因数的精确的测量操作已经由Herrling， Groth, Fuchs和 Zastrow在会议材料"Modern Challenges To The Cosmetic Formulation" 5.5.-7-5.97, Dtisseldorf， 150-155页，Verlag f. chem. Ind. 1997中描述。 在此，基于已知浓度的试验物质(这里DPPH)或其自由基的数量(自由基 /ml)，信号幅度Si是使用ESR光谱仪测量的。试验自由基以相同的方式如同 抗氧剂溶解于(例如0.1 m)的水/醇溶液中。然后，测量抗氧剂的信号幅度 S2。两种信号幅度之间的标准化差异是衰减系数RF
RF= (S,-S2) /
试验物质RC x RF的自由基减少的结果的规格化与产品输入Pl(mg/ml) 的量有关。在此，RC是试验物质的量，即试验物质中自由基的已知数。自由 基防护因数是以下方程计算
RC自由基/mlxRF
RPF = .................................
PImg/ml
结果是
RPF = N x 1014 [自由基/mg，
借此，N是正数、实际数字，RPF可以减少至縮减的数值N。这种縮写用 于本发明的实施例中。
自由基防护因数可以使用ESR光谱仪(GALENUS GmbH, Berlin, Germany)测定，并且其值是标记产品关于其结合自由基的能力。操作是体外 操作，其中无使用者的个体特性影响抗氧剂。
通过加入自由基防护因数值为0的环糊精，可以令人吃惊的观察到这个因 数1.3-10倍的进一步增加。标准的a-、 p-或Y-环糊精(Wacker-Chemie)或 其混合物可以用作环糊精。环糊精已知为用于有效药物和化妆品的包封材料， 因此还可以用于包封清除剂。
本发明还涉及清除剂物质保护或治疗头发丧失的用途，特别是化学疗法的 副作用脱发。当毛发，尤其是头发，在化疗时候用包含至少一种100-10000 x 10"自由基/mg优选是100-2600 x 10"自由基/mg的RPF的治疗制剂的混合物 同时治疗，预期的脱发没有出现，或者仅仅发现有限的程度。保护或治疗毛发 损伤的特别优选的清除剂是胡桃或榛子叶的水性提取物。
清除物质的使用优选是以如护发膜、发用凝胶、洗发水、发用乳液、美发 喷剂、发用泡沫、蛋白质护发膜、hair structure、激发素、梳毛助剂或任何其 他的形式获得，这是新鲜地施用于毛发每日至少两次，尤其是每日3-5次。对 于护发膜或毛发治疗而言，产品在洗掉之前是留在头皮和毛发上至少1-2小 时。还可能把护发膜留在头皮上一天或多天。
在化疗之前、同时或随后进行毛发治疗，优选是化学疗法治疗之后至少 6-7天，尤其是以后14-60天或直至使用细胞生长抑制剂的下次治疗。
本发明还支持在施用制剂的位置进行额外的按摩尤其是头皮的按摩，优选 5-10分钟。
本发明还涉及保护或治疗由化疗引起的哺乳动物的皮肤和毛发损伤的方 法，包括局部给药于哺乳动物的相关的皮肤和头皮区域预防上或治疗上有效量 的一种或多种自由基清除剂，其是以含有具有5-200pm的平均粒度的微粒的 局部药用组合物的形式给药。
根据本发明治疗的皮肤损伤是例如手足综合征(PPE)、红斑和干燥皮肤。 对于毛发的化疗的严重的副作用是脱发。根据本发明，局部组合物是在使 用细胞生长抑制剂的化疗之前、之间和/或之后，优选是化疗之前1天、治疗 之时和化疗之后6-7天给药于需要的皮肤和/或头皮区域，优选是以后14-60 天或直至使用细胞生长抑制剂的下次治疗。局部组合物应给药于需要的皮肤或 头皮区域至少每日两次，优选是每日3-5次，以至少2 mg/cii^的量，优选是
2-10 mg/cm2的量。
一种保护或治疗由化疗引起的毛发损伤的试剂盒，由以下组成
a) 局部组合物，包含一种或多种自由基清除剂和具有5-200nm平均粒 度的微粒，其中组合物中自由基清除剂的浓度范围是0.05-45%重量，组合物 中微粒的浓度范围是0.1-10%重量，且
b) 包含多达香波总重量2%重量的自由基清除剂的香波是本发明的进一 步的目的。在优选的实施方案中，该试剂盒的局部组合物的自由基防护因数 RF应当是至少85 x 1014自由基/mg组合物。
本发明还涉及到保护或治疗由化疗引起的皮肤损伤的试剂盒，由以下组
成
a) 局部组合物，包含一种或多种自由基清除剂和具有5-200fim平均粒 度的微粒，其中组合物中自由基清除剂的浓度范围是0.05-45%重量，组合物 中微粒的浓度范围是0.1-10%重量，且
b) 洁肤奶，包含多达洁肤奶总重量2%重量的自由基清除剂。在优选的 实施方案中，该试剂盒的局部组合物的自由基防护因数RF应当是至少85 x 1014自由基/mg组合物。
本发明的进一步目的是一种或多种自由基清除剂作为预防上或治疗上有 效物质在制备保护或治疗fe化疗引起的毛发损伤的局部药用组合物中用途，和 一种保护或治疗由化疗引起的哺乳动物皮肤和毛发损伤的方法，包括向哺乳动 物需要的皮肤和头皮区域局部给药预防上或治疗上有效量的一种或多种自由 基清除剂，其是以局部药用组合物的形式给药。
现在，将根据实施例说明本发明。所有数据以百分比给出，在没有给出其 他信息的范围内。
实施例1抗自由基乳膏I
相A
肉豆蔻酸异丙酯3.0、硬脂基聚氧乙烯(2)醚2.3、硬脂基聚氧乙烯(21) 醚1.5、硬脂基聚氧丙烯(15)醚3.0 相B
水适量加至100、 EDTA0.04、 carbomere 0.3、水/NaOH 0.3、甘油2.0、 高岭土 0.1(粒度5-50 fim)、竹子粉0.5(粒度5-50 fim)
相c
二甲硅油2.0 相D
防腐剂0.1 p-胡萝卜素5.0
单独制备的相A和B加热至75°C，并在搅拌下混合。搅拌下把相C加入 混合物，其冷却至约40。C。在35°C时搅拌下加入相D，均化混合物。 RPF= 1270 x 10" rad./mg。 实施例2 抗自由基乳膏II 相A和C与实施例1中的那些相符。 相B
水适量加至100、 EDTA0.04、 carbomere 0.3、水/NaOH 0.3、甘油2.0、 角质海绵1.0(粒度5-50 nm)、环糊精0.01 相D
防腐剂0.08 P-胡萝卜素3.0 RPF-复合物lV环糊精10.0 迷迭香酸0.5
1根据W099/66881(根据实施例1的活性物质复合物) 制剂符合实施例1中的制剂 RPF= 3820 x 10" rad./mg。
实施例3抗自由基乳膏III
相A和C与实施例1中的那些相符。
相B
水适量加至100、 EDTA0.04、 carbomere 0.3、 NaOH 0.3、甘油2.0 相D
防腐剂0.08 RPF-复合物I1 5.0
1根据W099/66881(根据实施例1的活性物质复合物) 相E角质海绵2.0 (平均粒度10-40 fim)、 p-胡萝卜素(液体)1.5、迷迭 香酸(液体)0.5
混合P-胡萝卜素和迷迭香酸。在室温(18-25°C)下向混合物中加入角质 海绵。为了浸透微粒，缓慢(50-200rpm)搅拌约10分钟。
然后，把单独制得的A、 B、 C和D混合在一起。在室温(18-25°C)的 缓慢搅拌(50-200 rpm)下加入相E。
实施例4抗自由基乳膏IV
相A和C与实施例1中的那些相符。
相B
水适量加至100、 EDTA0.04、 carbomere 0.3、 zK/NaOH 0.3、甘油2.0、 角质海绵1.0 (粒度8-40nm)、竹子粉0.1 (粒度8-40 fim)、 Si02 0.2 (粒 度 5-50 jim)
相D
防腐剂0.09 RPF-复合物I2 10.0 红葡萄的果皮提取物2.0 Origanox WS 1.0
稳定的维生素C 2.0;
制剂符合实施例1中的那些
RPF= 6310 x 10" rad./mg。
2根据WO01/26617 (根据实施例1的活性物质复合物)
实施例5 抗自由基乳膏V
相A和C与实施例1中的那些相符。
相B
水适量加至100、 EDTA0.04、 carbomere 0.3、水/NaOH 0.3、甘油2.0、 白陶土l.O(平均粒度约5fim)、高岭土O.l(平均粒度50jim) 相D
防腐剂0.1 番茄提取物2.0 松树皮提取物0.5 RPF-复合物lV环糊精10.0
i根据W099/66881(根据实施例1的活性物质复合物) 制剂符合实施例1中那个。 RPF= 4040 x 10" rad./mg。
实施例6洁肤奶 相A
水适量加至100、丙二醇3.0、甘油2.0、 ..carbomere 0.5 相B
鲸蜡醇3.0、牛油树脂0.1
中和剂/pH调节剂三乙醇胺0.5
防腐剂2-溴-2-硝基丙垸-1.3-二醇0.1
RPF-复合物III3 ，是由变性的醇(99.2)、水黄皮种子提取物(0, 2)、 欧白芷根提取物(0.2)、茶叶提取物(0.2)、咖啡树(咖啡)叶/种子提取物 (0.2)组成
(百分比是相对于RPF-复合物的总重量) 3根据DE 103 25 156 Al的实施例1的提取物混合物。 制剂
把相A放在主要容器中并加热至45-50°C。缓慢加入carbomere,完全均 化。当前，相A加热至65。C。相B单独加热至65。C，搅拌直至均化。然后， 把相B加入主要容器的相A中，充分均化。继续搅拌。然后，其在搅拌下冷 却至50-55。C。之后，加入三乙醇胺并充分均化。接着，在搅拌下其冷却低于 40°C，直至均化才加入RPF-复合物和防腐剂。继续冷却至室温，控制参数如 pH和粘度。
实施例7持久的护发剂
水适量加至100、 carbomere 0.08、三乙醇胺0.08、 RPF-复合物I1 (脂 质体)2.0;、 RPF复合物I22.0、 p-胡萝卜素1.0、浓縮的红葡萄皮3.0、 a-醋酸维生素E1.0、稳定的维生素C1.5、角质海绵1.0 (平均粒度40nm)、 白陶土 0.1(平均粒度5 jim)。
把组分混合在一起。获得的护发剂具有1630 x 1014 rad./mg的RPF。
实施例8护发膜I 水适量加至100、carbomere 2.5、三乙醇胺2.5、绿咖啡油2.0、油菜油3.0、 薄荷油2.0、乙醇4.0、根据W098/44895实施例1C的硬磁颗粒100-300 nm 0.1、 RPF复合物I12.0、 RPF复合物I22.0、 P-胡萝卜素1.0、浓缩的红葡萄 皮3.0、白桦树皮提取物2.0、聚乙烯球状体300-900 nm 3.0、竹子粉0.01 (粒度100-200拜)、Si02 3.0 (粒度100-200拜)、白陶土 0.01 (粒度约 lOOfim)、 二氧化硅凝胶O.l(粒度100-150 fim)。
把组分混合在一起。获得的组合物具有2410 x 1014 rad./mg的RPF。
实施例9 护发膜II
水适量加至100、 carbomere 2.5、三乙醇胺2.5、绿咖啡油2.0、油菜油 2.0、金盏花油2.0、乙醇4.0、根据W098/44895实施例1C的硬磁颗粒 100-300 nm 0.1、来自DE 4241154 Cl面包酵母菌的酵母菌提取物2.2、松树 皮提取物2.0、 二氧化硅凝胶2.7 (平均粒度5nm)、角质海绵0.5 (粒度 50-80 jim)、高岭土 0.1 (粒度100-200 pm)、竹子粉0.5 (平均粒度100 fim)、活性炭0.01 (粒度150-200 nm)。根据实施例7所述的进行制备，RPF= 2590 x 10" rad./mg。
实施例10: 香波
水适量加至100、 RPFI11.0、氯化钠0.1、香精1.2、防腐剂0.8、氢氧 化钠(10%) 0.5。
在室温下把组分混合在一起(A部分)。
D-泛醇0.2、醋酸维生素E 0.5、丙二醇2.0、月桂基聚氧乙烯醚硫酸钠 15.00、月桂基硫酸三乙醇胺10.00、季铵盐80/丙二醇3.0、柠檬酸0.09、椰 油酰胺基丙基甜菜碱10.00。
在室温下混合组分并加入A部分中。
实施例11: PPE的防护
把实施例1的乳膏给药于8位已经用多柔比星治疗6个月的女性癌症患 者。乳膏的给药是在用多柔比星第一次治疗之前的一天。这天各个患者在早晨 和傍晚把乳膏抹在手掌和足底的区域。第二天，开始化学疗法，各个患者在早 晨和傍晚抹乳膏， 一天两次。在用多柔比星治疗之后的第一天开始，各个患者 每天在早晨和傍晚抹乳膏，至少6天或7天，优选直到下次用多柔比星治疗。 通常，在重复给药乳膏之前，相关的区域已经用实施例6的洁肤奶清洁。没有
患者发展成PPE。
通过比较，已经用多柔比星治疗6个月的三个患者，在根据上述用药法的 化学疗法治疗的之前、之中和随后接受实施例1的乳膏(没有载体颗粒(竹子 粉和高岭土))。这三个患者发展成低水平的PPE，其显示了红斑。
根据上述用药法，两个进一步的女性癌症患者用实施例1的乳膏(没有自 由基清除剂和载体颗粒)治疗。这两个患者发展成强的PPE。
实施例12: PPE的治疗
实施例3的乳膏给药于7位女性癌症患者，所述患者在用表柔比星的化学 疗法3个月之后的手掌和/或足底区域已发展成PPE。把乳膏给药于相关的区 域三天，每天三次，3天之内皮肤损伤完全愈合。通常，在每次重复用乳膏给 药之前，相关的区域已经用实施例6的洁肤奶清洁。
通过比较，用化学疗法三个月之后在相同区域患有PPE的三位女性癌症 患者接受实施例3的乳膏(不含微粒(角质海绵))，相同的治疗方案。三天之 后，注意到改善，8天之后皮肤损伤完全消失。
用化学疗法三个月之后在相同区域患有PPE的两位女性癌症患者接受实 施例3的乳膏(不含自由基清除剂和微粒)，采用如上相同的治疗方案。多至 给药10天，没有显著的改善。
实施例13:脱发的防护
实施例7的持久的护发剂给药于5位女性癌症患者，其在3个月的期间内 己用紫杉醇治疗。每三周施用紫杉醇。
在3个月的治疗之前一天和期间，用持久的护发剂给药于头皮区域每曰两 次。每五天，头皮用实施例10的香波洗。
在用紫杉醇治疗之后的第一个五天之内，实施例9的护发膜II是在晚上 施用。
通常，所有患者在紫杉醇治疗的前两周之后失去了他们的头发。 在该实施例中，3个月内显著地降低了脱发。甚至在3个月的紫杉醇治疗 之后，ca 50 %的头发仍留在头皮上。
权利要求
1.作为预防或者治疗有效物质的一种或多种自由基清除剂及具有5-200μm平均粒度的微粒制备用于保护或者治疗化疗引起的皮肤和/或毛发损伤的局部药用组合物制剂的应用。
2. 根据权利要求l的应用，其中组合物的自由基防护因数构成至少85 x 1014自由基/mg的组合物，通过使用电子自旋共振(ESR)测定试验物质(Sl) 的溶液的自由基的数量测量，根据以下比例比较制剂的ESR测量结果RPF- (RCxRF) /PI借此RF- (Si-S2) /S1; RC-试验物质的浓度-(自由基/ml); PI =活 性物质制剂的浓度(mg/ml)。 S2-抗氧剂的信号幅度。
3. 根据权利要求1的应用，其中组合物的自由基防护因数是200 -12000 x 1014自由基/mg的组合物。
4. 根据权利要求1的应用，其中组合物中一种或多种自由基清除剂的浓 度基于组合物的总重量计，是0.05-45%重量，优选是1-40%重量，更优选是 3-33%重量，特别优选是9-26%重量。
5. 根据权利要求1的应用，其中酶或其混合物用作自由基清除剂水溶性 和/或脂溶性抗氧剂。
6. 根据权利要求1的应用，其中自由基清除剂是选自(1)绿咖啡豆、茶、 水黄皮和欧白芷的醇提取物混合物；(2) a)由白坚树皮的提取和随后酶水解 得到的产物，含有至少90%重量的原花色素低聚物和最多10%重量的没食子 酸，微囊形式，b) 提取蚕而得到的提取物，含有抗菌肽、氨基酸和维生素 混合物，c)非离子、阳离子或阴离子水凝胶或水凝胶的混合物，d) —种或 多种磷脂类和e)水的混合物；(3) (2)的产物和一种或多种选自e-和Y-环 糊精的环糊精的产品，及含有至少150单位/ml超氧化物岐化酶的面包或啤 酒酵母菌的超声分解产物；(1) - (3)的混合物。
7. 根据权利要求1-6任一项的应用，其中微粒是选自多孔物质、环糊精 及其混合物。
8. 根据权利要求7的应用，其中微粒的多孔的物质是选自角质海绵，优 选是浴用海绵、Spongia usitaUssima、马海绵型的角质海绵及其混合物，竹子 粉、高岭土、白陶土、 Si02、碳酸钙、二氧化硅凝胶、硅酸盐、活性炭或其混 合物。
9. 根据权利要求7的应用，其中(J-和/或Y-环糊精用作环糊精。
10. 根据权利要求l的应用，其中基于组合物的总重量计，组合物中微粒 的浓度范围是0.1-10%重量，优选是0.6-8%重量，更优选是1-6%重量。
11. 根据权利要求1的应用，其中使用的微粒是5-100 jim，优选是5-50 jim， 最优选是8-40 fim。
12. 根据权利要求1在制备乳膏、洗液、软膏、凝胶或乳剂中的应用。
13. 根据权利要求l的应用，其中加入药学上可接受的辅助剂。
14. 一种保护或治疗化疗引起的哺乳动物皮肤和毛发损伤的方法，包括向 哺乳动物相关的皮肤和头皮局部给药预防上或治疗上有效量的一种或多种自 由基清除剂，其是以包含具有5-200pm平均粒度的微粒的局部药用组合物的 形式给药。
15. 根据权利要求14的方法，其中化疗引起的皮肤损伤是手足综合征 (PPE)，红斑和皮肤干燥。
16. 根据权利要求14的方法，其中化疗引起的毛发损伤是脱发。
17. 根据权利要求14的方法，其中局部组合物中一种或多种自由基清除 剂的浓度范围是(》.05-45%重量，相对于组合物的总重量计。
18. 根据权利要求14的方法，其中局部组合物中微粒的浓度范围是 0.1-10%重量，相对于组合物的总重量计。
19. 预防权利要求14的皮肤和毛发损伤的方法，其中组合物是在使用细 胞生长抑制剂的化疗之前、之时和/或随后，优选是治疗前1天、治疗当中和 治疗之后至少6-7天给药于哺乳动物相关的皮肤和/或头皮区域。
20. 根据权利要求14的方法，其中组合物是给药于相关的皮肤或头皮区 域每日至少两次，优选是以至少2 mg/cn^的量，特别是2-10mg/cm2的量。
21. 根据权利要求14的方法，其中向头皮局部给药组合物包括头皮的按 摩，优选是5-10分钟。
22. —种保护或治疗化疗引起的毛发损伤的试剂盒，由以下构成a) 局部组合物，包含一种或多种自由基清除剂和具有5-200fim平均粒 度的微粒，其中组合物中自由基清除剂的浓度范围是0.05-45%重量，组合物 中微粒的浓度范围是0.1-10%重量， 和b) 包含多达香波总重量2%重量的自由基清除剂的香波。
23. —种保护或治疗化疗引起的皮肤损伤的试剂盒，由以下构成-a) 局部组合物，包含一种或多种自由基清除剂和具有5-200jun平均粒 度的微粒，其中组合物中自由基清除剂的浓度范围是0.05-45%重量，组合物 中微粒的浓度范围是0.1-10%重量，和b) 包含多达洁肤奶总重量2%重量的自由基清除剂的洁肤奶。
24. 作为预防上或治疗上有效物质的一种或多种自由基清除剂在制备保 护或治疗由化疗引起的皮肤或毛发损伤的局部药用组合物中的用途。
25. —种保护或治疗化疗引起的哺乳动物的皮肤和毛发损伤的方法，包括 向哺乳动物相关的皮肤和头皮区域局部给药预防上或治疗上有效量的一种或 多种自由基清除剂，其是以局部药用组合物的形式给药。
全文摘要
本发明涉及作为预防上或治疗上有效物质的一种或多种自由基清除剂和具有5-200μm平均粒度的微粒在制备保护或治疗由化疗引起的皮肤或毛发损伤的局部药用组合物中的用途；本发明还关注一种保护或治疗化疗引起的哺乳动物皮肤和毛发损伤的方法。本发明进一步涉及一种保护或治疗化疗引起的毛发损伤的试剂盒，该试剂盒是由包含连同自由基清除剂的颗粒的局部组合物、有效清洁毛发和支持毛发治疗的香波构成。一种保护或治疗由化疗引起的皮肤损伤的试剂盒是本发明的进一步目的，该试剂盒是由包含连同自由基清除剂的微粒的局部组合物、有效清洁皮肤和支持皮肤治疗的洁肤奶构成。
文档编号A61K47/02GK101171038SQ200680015343
公开日2008年4月30日 申请日期2006年5月4日 优先权日2005年5月4日
发明者凯琳·格尔茨-博纳, 利奥哈德·扎斯特罗 申请人:科蒂·普雷斯蒂奇·兰嘉斯汀集团有限公司