哌嗪衍生物肾素抑制剂的制作方法

专利名称：：哌嗪衍生物肾素抑制剂的制作方法哌參时生物肾素抑制剂本发明涉及取代的3，4-或更高取代的哌lH匕合物、其在制备用于治疗依赖于肾素活性的疾病的药物制剂中的用途、该类化合物在治疗依赖于肾素活性的疾病中的用途、用于诊断性和治疗性治疗(therapeutictreatment)温血动物、尤其用于治疗依赖于肾素活性的疾病(病症)的这些化合物、包含所述化合物的药物制剂或制品、和/或包括施用所述化合物的治疗方法、制备所述化合物的方法以及新颖的中间体、原料和/或用于其合成的部分步骤。本发明尤其涉及式I化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中Rl是氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基或者未取代或取代的环烃基(cycloalkyl);R2是未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的环烃基、或酰基；W是选自式IA、IB和IC的部分，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(IC)其中星号(*)表示所述部分W被结合至式I中旅咬环上4-碳的位置，和其中X2、X3、X4和Xs独立地选自碳和氮，其中式IB中的X4和式IC中的&可具有这些含义之一或进一步选自S和O，其中碳和氮环原子可携带所需数量的氢或取代基R3或(如果存在处于以下所给出的P艮度内)R4，以使来自环碳的键数完整为四、来自环氮的键数完整为三；条件是在式IA中，X,至X5的至少2个、优选至少3个是碳，和在式IB和IC中，Xj至X4的至少一个是碳，优选Xi至X4的两个是碳；y是0、1、2或3;z是0、1、2、3或4;(必须的部分)仅可结合至XpX2、乂3和X4中任何一个(而不是无R3的虚构环中的氢和替代之)的R3是未取代或取代的d-Cr烷基、未取代或取代的C2-CV烯基、未取代或取代的QrC7-炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的环烃基、卣代、羟基、醚化或酯化的羟基、未取代或取代的巯基、未取代或取代的亚磺酰基(-seo)-)、未取代或取代的磺酰基(-S(^0)2-)、氨基、单-或二取代的氨基、羧基、酯化或酰胺化的羧基、未取代或取代的M磺酰基、硝基或氰基；R4(其优选结合至非R3所结合的环原子)--如果y或z是2或更大一—独立地选自以下取代基未取代或取代的d-C"烷基、未取代或取代的CVC7-烯基、未取代或取代的C2-CV炔基、卣代、羟基、醚化或酯化的羟基、未取代或取代的巯基、未取代或取代的亚磺酰基(-S一O)-)、未取代或取代的磺酰基(-S(-0)2-)、氨基、单-或二取代的氨基、羧基、酯化或酰胺化的羧基、未取代或取代的M磺酰基、硝基和氰基；D和E各自是氢，或者D和E—起形成氧代基(-O);和Rll是氢、CrC"烷基、面代-d-C7-烷基、环烃基、鹵素取代的环烃基或者氰基，或其(优选药学可接受的)盐。本发明的化合物对天然酶肾素显示抑制活性。因此，式I化合物可用于治疗(该术语也包括预防)尤其选自以下的一种或多种病症或疾病高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠状动脉综合征、充血性心力衰竭、心脏肥大、心脏纤维化、梗死后心肌病(cardiomyopathypostinfarction)、不稳定型冠状动脉综合征、舒张功能障碍、慢性肾病、肝纤维化、糖尿病导致的并发症如肾病、血管疾病和神经病、冠状血管疾病(diseasesofthecoronaryvessels)、血管成形术后再狭窄、目艮内压升高(raisedintraocularpressure)、青光眼、血管生长异常、醛固酮增多症、认知损伤、阿尔茨海默病、痴呆、焦虑状态和认知障碍，尤其是这些疾病可通过肾素抑制而调节(更尤其受到有利影响)。以下所列是用于描述本发明化合物以及其用途和合成、原料和中间体等的各种术语的定义。这些定义，通过替代用于本/^开中的一个、多于一个或所有通用表述或符号并由此产生本发明的优选实施方案，优选适用于说明书通篇所使用的术语，除非它们单独或作为较大基团的一部分在特定情形中被另外限定。术语"低级"或"CrC7-，，定义了具有不超过和包括最多7个、尤其不超过和包括最多4个碳原子的部分，所述部分为支链(分支一次或多次)或直链的并经由末端或非末端碳结合。低级或d-CV烷基例如是正戊基、正己基或正庚基，或优选C广Cr烷基，尤其甲基、乙基、正丙基、仲丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。卣代或g素优选是氟代、氯代、溴代或碘代，最优选氟代、氯代或溴代。如果没有明确或隐含地另外指出，卣代也可代表在部分如烷基、烷酰基等中的多于一个卤素取代基(例如在三氟甲基、三氟乙酰基中)。未取代或取代的烷基优选是d-C2o-烷基、更优选d-CV烷基，其是直链或支链的(分支一次或如果需要和可能的话，分支多次)，和其是未取代的或被一个或多个、例如不超过三个选自以下的部分取代未取代或取代的芳基或芳氧基，其中在这两种情况中的芳基均如下文所述，尤其如下文针对未取代或取代的芳基所述的各自是未取代或取代的苯基、萘基、苯氧基或萘氧基，如下所述的未取代或取代的杂环基，尤其吡咯基、呋喃基、噢汾基、噢唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、氧杂环丁烷基(oxetidinyl)、3-(d-CV烷基)-氧杂环丁烷基、吡1^、嘧1^、吗啉代(morpholino)、石克吗啉代(thiomorpholino)、哌咬基、哌噪基、吡咯烷基、四氬p夫喃酮基(tetrahydrofuran-only)、四氢p比喃基、丐l咮基、1H画indazanyl、苯并呋喃基、苯并遙吩基、会啉基、异会啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并噁溱基、2H-l，4-苯并噁噪-3(4H)-酮基、2H，3H-1，4-苯并二噁烯基或苯并[1,2，5噁二唑基，其如下文针对未取代或取代的杂环基所述的各自是未取代或取代的；如下所述的未取代或取代的环烃基，尤其环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其如下文针对未取代或取代的环烃基所述的各自是未取代或取代的；卤代、羟基、C广CV烷氧基、卤代-d-CV烷氧基如三氟曱氧基、羟基-C广C7-烷氧基、d画C7画烷氧基画CrCV烷氧基、苯基-或萘基-C广C7-烷氧基、d-C7-烷酰氧基、苯甲酰基氧基或萘甲酰基氧基、C广CV烷硫基、卣代-d-CV烷硫基如三氟曱硫基、C广C7-烷氧基-C广CV烷硫基、苯基硫基或萘基硫基、苯基-或萘基-C广C"烷硫基、C广C"烷酰硫基、苯甲酰1^L基或萘甲酰J^危基、硝基、氨基、单-或二-(d-C7-烷基和/或d-CV烷氧基-d-C7烷基)-氨基、单-或二-(萘基-或苯基-d-CV烷基)-氨基、C广C7-烷酰基氨基、苯甲酰基氨基或萘曱酰基氨基、Q-CV烷基磺酰基氨基、苯基-或萘基磺酰基M，其中苯基或萘基是未取代的或被一个或多个、尤其一至三个d-Cr烷基部分(moiety)取代的，苯基-或萘基-C广C7誦烷基磺酰基絲、絲、d-C7-烷基-tt、CrCV烷氧基-羰基、苯基-或萘基氧基羰基、苯基-或萘基-d-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(d-CV烷基)-氨基羰基、N-单-或N，N-二-(萘基-或苯基-d画CV烷基)-氨基羰基、鉢、C广C"亚烯基或-亚炔基(C广C7曙alkenyleneor-alkynylene)、CrC7-亚烷二氧基(d-CValkylenedioxy)、羟基硫基(sulfenyl，画S-OH)、羟基亚磺酰基(sulfinyl,-S(-O)-OH)、d-C7-烷基亚磺酰基(d-(V烷基-S(-0)-)、苯基-或萘基亚磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或被一个或多个、尤其一至三个C广CV烷基部分(moiety)取代的，苯基-或萘基-d-C"烷基亚磺酰基、羟基磺酰基(sulfonyl，-S(0)2OH)、C!-C"烷基磺酰基(d-C7-烷基-S02誦)、苯基-或萘基磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或被一个或多个、尤其一至三个d-Cz-烷基部分(moiety)取代的，苯基-或萘基-C广CV烷基磺酰基、絲磺酰基、N-单或N，N-二-(d-CV烷基、苯基、萘基、苯基-C广CV烷基或萘基-CVCV烷基)-氨基磺酰基，和在相对于结合碳的2位或更高位的(否则将导致落入酰基项的未取代或取代的烷酰基)氧代基。未取代的或取代的烯基优选具有2至20个碳原子和包括一个或多个双键，更优选是QrC7-烯基，其如上文针对未取代或取代的烷基所述的是未取代或取代的。实例有乙烯基或烯丙基。未取代或取代的炔基优选具有2至20个碳原子和包括一个或多个三键，更优选是C2-CV炔基，其如上文针对未取代或取代的烷基所迷的是未取代或取代的。实例有丙-2-炔基。未取代或取代的芳基优选是具有6至22个碳原子的单-或双环芳基部分，尤其苯基(非常优选)或萘基(非常优选)，和是未取代的或被一个或多个、尤其一至三个优选独立地选自以下的取代基取代的式-(C0-C7-亚烷基HX)r-(d-CV亚烷基)-(Y)s-(Co-C7-亚烷基)-H的取代基，其中C()-亚烷基是指存在键而不是被结合的亚烷基，r和s彼此独立地是0或1，和X和Y各自，如果存在，彼此独立地是-O-、-NV-、-S-、-C(=0)-、-C(=S)、-O-CO画、-CO曙O画、-NV-CO画；-CO-NV-;-NVS02-、-S02-NV;-NV隱CO-NV画、-NV-CO國O-、-O-CO-NV-、-NV-S02-NV-，其中V是氢或如下文定义的未取代或取代的烷基；尤其选自d-CV烷基、苯基、萘基、苯基-或萘基-CrC7-烷基和卣代-d-CV烷基；例如d-CV烷基如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、羟基-d-o烷基、0(:7-烷氧基-<:1-(:7-烷基如3-甲氧基丙基或2-甲氧基乙基、C广C7-烷氧基-d-CV烷氧基-d-C7-烷基、d-C7-烷酰氧基-d-CV烷基、d-CV烷氧基羰基-d-C7-烷基、氨基-d-CV烷基如氨基曱基、(N-)单-或(N，N-)二-(d-C7-烷基)-氨基-d-Cr烷基、CrC7-烷氧基-d-Cr烷基氨基-c广cv烷基、单-(萘基-或苯基)-氨基-C广CV烷基、单-(萘基-或苯基-C广C7-烷基)-氨基-CVCV烷基、d-C7-烷酰基氨基-d-CV烷基、d-CV烷基-OCO-NH-CrC7-烷基、d-C7-烷基磺酰基氨基-d-CV烷基、d-Cr烷基33NH-CO-NH-d-C7-烷基、C广C7-烷基-NH隱S02曙NH画d-C7-烷基、d-CV烷氧基、羟基-CVCj-烷氧基、d-C7-烷氧基-d-CV烷氧基、CrCV烷酰基氨基國C广CV烷氧基、皿-C广C7-烷氧基、d國C7-烷氧基羰基画d-C7國烷氧基、单-或二-(d-CV烷基)-氨基羰基-d-C7-烷氧基、d-CV烷酰氧基、单-或二-(d-C7-垸基)-氨基、单-或二-(萘基-或苯基-CrCV烷基)-氨基、N-单-C广C7-烷氧基-d-C7-烷基氨基、c广cv烷酰基氨基、c广cv烷基磺酰基氨基、d-CV烷基-羰基、卣代-d-CV烷基羰基、羟基-C广C7-烷基羰基、d-CV烷氧基-d-C7-烷基羰基、氨基-d-CV烷基羰基、(N-)单-或(N，N-)二-(<:1-(:7-烷基)-氨基-(:1-(:7-烷基羰基、d-cv烷酰基氨基-CrC7-烷基羰基、C广CV烷氧基-羰基、羟基-d-CV烷氧基羰基、d-CV烷氧基-d-C7-烷氧基羰基、氨基-C,-CV烷氧基羰基、(N-)单-(CrC7-烷基)-氨基-CrCV烷氧基羰基、CrC7-烷酰基氨基-cvcv烷氧基羰基、-单-或-二-(<:1-<:7-烷基)-氨基羰基、N-CrCV烷氧基-CrC7-烷基氨基甲酰基或者N-单-或N，N-二-(d-C"烷基)-M磺酰基；选自CrC"烯基、C2-Cr炔基、苯基、萘基、杂环基，尤其如下文针对杂环基定义的，优选选自吡咯基、呋喃基、瘗吩基、噻唑基、吡唑基、吡唑烷酮基(pyrazolidinonyl)、N-(d國CV烷基、苯基、萘基、苯基陽C广Cr"烷基或萘基-C,-C7-烷基)-吡唑烷酮基、三唑基、四唑基、氧杂环丁烷基、3-CrCV烷基-氧杂环丁烷基、吡咬基、嘧吱基、吗啉代、哌咬基、哌溱基、吡咯烷基、四氢呋喃酮基、四氢吡喃基、吲哚基、吲唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并漆吩基、奮啉基、异会啉基、1，2，3,4-四氢-1，4-苯并噁溱基、2H-l，4-苯并噁漆-3(4H)-酮基、苯并[1,2，5噁二唑基或2H，3H-l，4-苯并二噁烯基；苯基-或萘基-或杂环基-d-C7-烷基或-d-C7-烷氧基，其中杂环基如下文定义的，优选选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧咬基、吡唑基、吡唑烷酮基、N-(d-C"烷基、苯基、萘基、苯基-d-C7-烷基或萘基画d-CV烷基)-吡唑烷酮基、三唑基、四唑基、氧杂环丁烷基、吡咬基、嘧咬基、吗啉代、派^&、哌唤基、四氢吹喃酮基、丐1咮基、吲唑基、1H-indazanyl、苯并呋喃基、苯并噻吩基、查啉基、异奮啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并噁溱页基、2H-l，4-苯并噁溱-3(4H)-酮基-或苯并[l，2，5噁二唑基；如千基或萘基甲基、囟代-d-C7-烷基如三氟甲基、苯氧基-或萘氧基-d-C7-烷基、苯基《1-<:7-烷氧基-或萘基-(:1-(:7-烷氧基-<:1-(:7-烷基、二-(萘基-或苯基)-氨基-C广Cr烷基、二-(萘基-或苯基-d-C7-烷基)-氨基-d-Cr烷基、苯甲酰基-或萘甲酰基M-C广CV烷基、苯基-或萘基磺酰基M-d-C7-烷基，其中苯基或萘基是未取代的或被一个或多个、尤其一至三个d-CV烷基部分(moiety)取代的，苯基-或萘基-d-C7-烷基磺酰基M-d-C7-烷基、-CrC"烷基、卣代、尤其氟代或氯代、羟基、苯基-d-CV烷氧基，其中苯基是未取代的或被C广CV烷氧基和/或卣代取代的，卣代-d-CV烷氧基如三氟甲氧基、苯基-或萘基氧基、苯基-或萘基-Q-CV烷氧基、苯基-或萘基-氧基-CVC"烷氧基、苯甲酰基-或萘甲酰基氧基、卤代-d-CV烷硫基如三氟曱硫基、苯基-或萘^5克基、苯基-或萘基-d-C"烷硫基、苯甲酰基-或萘甲酰基硫基、硝基、氨基、二-(萘基-或苯基-d-C"烷基)-氨基、苯甲酰基-或萘甲酰基氨基，苯基-或萘基磺酰基氨基，其中苯基或萘基是未取代的或被一个或多个、尤其一至三个d-C7-烷氧基-d-CV烷基或d-C，烷基部分(moiety)取代的，苯基-或萘基-d-CV烷基磺酰基氨基、羧基、(N，N-)二-(d-C7-烷基)-氨基-d-C7-烷氧基羰基、囟代-d-CV烷氧基羰基、苯基-或萘基氧基、苯基-或萘基-d-CV烷氧基羰基、(N，N-)二-(CrCV烷基)-氨基画C广C7画烷氧基絲、氨基甲酰基、N-单或N，N隱二-(萘基-、苯基-、d-C"烷氧基苯基和/或CrCV烷氧基-萘基-)氨基-羰基、N-单-或N,N-二-(萘基-或苯基-d-CV烷基)-氨基羰基、氰基，d-CV亚烷基，其是未取代的或被不超过四个C广C7-烷基取代基取代的和被结合至所述芳基部分的两个相邻环原子，C2-Cr亚烯基或-亚炔基，其被结合至所述芳基部分的两个相邻环原子；羟基硫基(sulfenyl)、亚磺酰基、d-Cr烷基亚磺酰基，苯基-或萘基亚磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或被一个或多个、尤其一至三个C广C"烷氧基-d-C7-烷基或d-CV烷基部分(moiety)取代的，苯基-或萘基-C广CV烷基亚磺酰基、磺酰基、c广cv烷基磺酰基、囟代-c广cv烷基磺酰基、羟基-CrCV烷基磺酰基、d-CV烷氧基-d-Cr烷基磺酰基、氨基35-d-C"烷;^磺酰基、(N，N-)二-(d誦C7-烷基)-絲陽d画C7-烷基磺酰基、C!-C7-烷酰基^J^CVO烷基磺酰基，苯基-或萘基磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或4皮一个或多个、尤其一至三个C广CV烷氧基-d-C7-烷基或d-C7-烷基部分(moiety)取代的，苯基-或萘基-C广CV烷基磺酰基、氨基磺酰基和N-单或N，N-二-(C广CV烷基、苯基-、萘基、苯基-C广C7-烷基和/或萘基-d-CV烷基)-氨基磺酰基。尤其优选的芳基是苯基或萘基，其各自是未取代的或^f皮一个或多个、例如不超过三个独立地选自以下的取代基取代的d-C"烷基、羟基-CrC7陽烷基、C广C"烷氧基-d-C7画烷基、C广C"烷氧基-C广C7-烷氧基-CrC7-烷基、^J^陽C广CV烷基、d画C7画烷氧基-C广C7誦烷基氨基-d-CV烷基、M-d-CV烷基、Cn-CV烷氧基^J^CVC7-烷基、卤代、尤其氟代、氯代或溴代、羟基、CVCV烷氧基、羟基-d-CV烷氧基、CrC7-烷氧基-Q-C7-烷氧基、^J^d-CV烷氧基、N-CrCr烷酰基氨基-d-C7-烷氧基、絲-Q-CV烷基氧基、d-C7-烷氧基羰基-d-Cr烷基氧基、氨基甲酰基-C广C"烷氧基、N-单-或N，N-二-(C广C7-烷基)-氨基甲酰基-d-C"烷氧基、吗啉代-C广CV烷氧基、吡M-C广C7-烷氧基、M、C广CV烷酰基氨基、d-C，烷酰基、d-C7-烷氧基-CrC7-烷酰基、羧基、氨基甲酰基、N誦(C广C7-烷氧基-C广C7-烷基)-lL&甲酰基、吡唑基、吡唑基-d-CV烷氧基、4-C广CV烷基膝咬-l-基、硝基和^J^。未取代或取代的杂环基是单-或多环、尤其单-或双环杂环部分，其具有不饱和、部分饱和或饱和环系，所述环系具有优选3至22个(更优选3至14个)环原子和具有一个或多个、优选一至四个独立地选自氮^N-、-NH-或取代的-NH-)、氧和硫(-S-、S^0)-或S-(-0)2-)的杂原子，其是未取代的或^C一个或多个、例如不超过三个取代基取代的，所述取代基优选独立地选自上文针对芳基提及的取代基和选自氧代基(-O)和硫代基一S)。优选地，未取代或取代的杂环基选自以下部分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>其中在存在结合至环原子的氢、带星号的键连接相应杂环基部分与该分子的其余部分的每种情况下，所述氢可被所述键替代，和如果存在，一个或多个另外的结合至环原子的H原子可被一个或多个刚才所述的取代基替代。优选作为未取代或取代的杂环基是吲咮基或2H-l，4-苯并噁溱-3(4H)-酮基，其各自是未取代的或被一个或多个、尤其不超过三个独立地选自上<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>文针对取代的芳基提及的取代基取代。未取代或取代的环烃基(cycloalkyl)优选是单-或多环、更优选单环的C3-do-环烃基,其可包括一个或多个双键(例如在环烯基中)和/或三键(例如在环炔基中)，和是未取代的或被一个或多个、例如一至三个取代基取代，所述取代基优选独立地选自上文针对芳基的取代基提及的那些。优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。酰基优选是未取代或取代的芳基-羰基或-磺酰基、未取代或取代的杂环基羰基或-磺酰基、未取代或取代的环烃基羰基或-磺酰基、甲酰基或者未取代或取代的烷基羰基或-磺酰基、或未取代或取代的烷氧基羰基或-氧基磺酰基、未取代或取代的芳基-氧基羰基或-氧基磺酰基、未取代或取代的杂环基氧基羰基或-氧基磺酰基、未取代或取代的环烃基氧基羰基或-氧基磺酰基或N-单-或N，N-二-(未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的环烃基或者未取代或取代的烷基)-氨基羰基；其中未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的环烃基和未取代或取代的烷基优选如上文所述。优选d-CV烷酰基，如乙酰基、3,3-二甲基-丁酰基、2，2-二甲基-丙酰基或3，3-二甲基-丁酰基；未取代或单-、二-或三-(卤代和/或C广C7-烷基)-取代的苯甲酰基或萘甲酰基，如4-甲基-苯曱酰基；C3-Cr环烃基羰基，如环丁基羰基；未取代或苯基-取代的吡咯烷基羰基、尤其苯基-吡咯烷基羰基(phenyl誦pyrrolidinocarbonyl);d-C7-烷基磺酰基，如甲基磺酰基(=曱磺酰基)；(苯基-或萘基)-d-C"烷基磺酰基，如苯基甲磺酰基，或(未取代或[d-Cr烷基-、苯基-、卣代-低级烷基-、卣代、氧代-CrCV烷基-C广C7-烷基氧基-、苯基-C广C7國烷氧基-、卣代-d-C7画烷基氧基-、苯氧基-、d-CV烷酰基M-、-、C广CV烷酰基-和/或d-C7-烷基磺酰基-]取代的)(苯基-或萘基)-磺酰基，如苯基磺酰基(=^*酰基)、萘-l-磺酰基、萘-2-磺酰基、曱苯-4-磺酰基、4-异丙基-苯磺酰基、联苯基-4-磺酰基、2-三氟曱基-苯磺酰基、4-氯-苯磺酰基、3-氯-苯磺酰基、2-氯-苯磺酰基、2，4-二氟-笨璜酰基、2，6-二氟-笨璜酰基、2，5-二氯-笨璜酰基、3,4-二氯-M酰基、3，5-二氯-苯磺酰基、2，3-二氯-苯磺酰基、3-甲氧基-苯磺酰基、4-曱氧基-M酰基、2，5-二曱氧基-苯磺酰基、4-三氟曱氧基-M酰基、2-苄氧基-^酰基、3-三氟甲基-M酰基、4-苯氧基-M酰基、4-(2-氧代-丙基)-辆酰基、4-乙酰基絲-辆酰基、4-fJ^-辆酰基、酰基、3-氰基-M酰基、3-乙酰基-^酰基或4-甲磺酰基-M酰基、卤代-瘗吩-2-磺酰基如5-氯-瘗吩-2-磺酰基、会啉-磺酰基如会啉-8-磺酰基；(C广C7-烷酰基氨基和/或d-C"烷基)-取代的噻唑-磺酰基如2-乙酰基M-4-曱基-瘗喳-5-磺酰基；(卣代和/或d-CV烷基)-取代的吡唑磺酰基如5-氯-l，3-二甲基-lH-吡唑-4-磺酰基；吡咬-磺酰基如吡啶-3-磺酰基，或N-单-或N，N-二-(C广C"烷基、(未取代或卣代-取代的)苯基或萘基、苯基-d-C"烷基、萘基-C广C"烷基或C3-Q-环经基)-M羰基，如N-叔丁基-M羰基、(3-氯-苯基)-氨基羰基、N-苄基-lL^羰基、N-环己基-lL&羰基、d-C"烷基氨基羰基或苯基-C广C7烷基絲羰基，或(d-CV烷基、苯基、萘基、苯基画C广C7-烷基和/或萘基-CVC"烷基)-氧基羰基，例如d-C"烷氧基羰基如叔丁氧基羰基或异丁氧基羰基，或苯基-CrCV烷基氧基羰基。"-氧基羰基-，，是指-O-C(二O)-，"M羰基"在单取代的情况下是指-NH-C(=0)-，在双取代的情况下第二个氢也被相应的部分替代。例如，C广CV烷氧基羰基是C广C7画烷基画0-C(0)誦。R3仅可结合至XpX2、X3和X4中的任何一个意味着该部分不能结合至环IA的对位。醚化或酯化的羟基尤其是用如上文定义的酰基酯化的羟基，尤其d-CV烷酰基氧基；或优选用烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基或环烃基醚化的羟基，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基或环烃基各自是未取代或取代的和优选如上文针对相应的未取代或取代的部分所述的。尤其优选未取代或尤其取代的d-(V烷氧基，尤其具有选自以下的取代基C广CV烷氧基；苯基、四唑基、四氢呋喃酮基、氧杂环丁烷基、3-(C广CV烷基)-氧杂环丁烷基、吡啶基或2H,3H-l，4-苯并二噁烯基，其各自是未取代的或被一个或多个、优选不超过三个、例如1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自C广CV烷基、羟基、d-O烷氧基、其中苯基是未取代的或被d-C7-烷氧基和/或卣代取代、优选不超过三次取代的苯氧基、其中苯基是未取代的或被d-CV烷氧基和/或卣代取代、优选不超过三次取代的苯基-d-Cr烷氧基；卣代、#J^、N-单-或N,N-二-(d-C7-烷基、苯基、萘基、苯基國C广C7-烷基或萘基-d-C7-烷基)M、C广C7-烷酰基-M、、C广CV烷氧基羰基、苯基-或萘基-d-CV烷氧基jiJ^N-单國或N，N-二(C广C7-烷基、苯基、萘基、苯基-d-C7-烷基或萘基-d-C7-烷基)-氨基羰基、吗啉代、吗啉代-C广C7-烷氧基、吡咬基-C广CV烷氧基、吡唑基、4-C广Cr烷基哌啶-l-基和氰基；或吗啉代；或未取代或取代的芳氧基，其具有如上所述的未取代或取代的芳基，尤其是其中苯基是未取代的或被C,-C7-烷氧基和/或卣代取代、优选不超过三次取代的苯氧基；或未取代或取代的杂环基氧基，其具有如上所述的未取代或取代的杂环基，优选四氢吡喃氧基。取代的巯基可以是用如上所定义的酰基、尤其用低级烷酰基氧基硫酯化的巯基；或优选用烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基或环烃基硫醚化的巯基，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基或环烃基各自是未取代或取代的和优选如上文针对相应的未取代或取代的部分所述的。尤其优选未取代或尤其取代的d-C7-烷硫基或者未取代或取代的芳硫基，其具有如刚才针对醚化羟基项的相应部分所述的未取代或取代的d-CV烷基或芳基。取代的亚磺酰基或磺酰基可被烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基或环烃基取代，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基或环烃基各自是未取代或取代的和优选如上文针对相应未取代或取代的部分所述的。尤其优选未取代或尤其取代的d-CV烷基亚磺酰基或-磺酰基或者未取代或取代的芳基亚磺酰基或-磺酰基，其具有如刚才针对醚化羟基项的相应部分所述的未取代或取代的d-C7-烷基或芳基。在单-或二-取代的氨基中，氨基优选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自一酰基、尤其C广Cr烷酰基、苯基羰基(=苯曱酰基)、d-C"烷基磺酰基或苯基磺酰基，其中苯基是未取代的或被1至3个C广C"烷基取代；和选自一种或两种来自以下的部分烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基和环烃基，其各自是未取代或取代的和优选如上文针对相应未取代或取代的部分所述。优选d-CV烷酰基氨基、单-或二-(苯基、萘基、d-CV烷氧基-苯基、d-CV烷氧基萘基、萘基-CrC7-烷基或苯基-d-C"烷基)-羰基M(例如4-曱氧基苯曱酰基M)、单-或二-(d-CV烷基和/或d-Cr烷氧基-d-C7-烷基)-氨基或单-或二-(苯基、萘基、C广CV烷氧基誦苯基、d-C7-烷氧基萘基、苯基画C广C7-烷基、萘基画d-CV烷基、d画C7-烷氧基-萘基-d画CV烷基或d-CV烷氧基-苯基-d-C7-烷基)-氨基。酯化g优选是烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基或环经基氧基羰基，其中烷基、芳基、杂环基和环烃基是未取代或取代的和所述相应部分及它们的取代基优选如上文所述。优选cvcv烷氧基羰基、苯基-d-cv烷氧基羰基、苯氧基羰基或萘氧基羰基。在酰胺化的氣基中，酰胺功能团(A2N-C(-0)-，其中每个A彼此独立地是氢或氨基取代基)中结合至羰基的氨基是未取代的或如上文针对取代的氨基所述的那样取代，但优选不存在酰基作为M取代基。优选单-或二-(<:1《7-烷基和/或d-c"烷氧基-d-C7烷基)-氨基氟基或单-或二-(d-C7-烷氧基苯基、d-cv烷氧基萘基、萘基-d-cv烷基或苯基-d-cv烷基)-氨基羰基。在取代的M磺酰基中，M磺酰基功能团(A2N-S(-0)2-，其中每个A彼此独立地是氢或氨基取代基)中结合至磺酰基的氨基是未取代的或如上文针对取代的氨基所述的那样取代，优选不存在酰基作为氨基取代基。优选单-或二-(C广C7-烷基和/或d-C7-烷氧基-C广C7烷基)-氨基磺酰基或单-或二-(d-CV烷氧基苯基、d-C"烷氧基萘基、萘基-d-C7-烷基或苯基-d-CV烷基)-M磺酰基。未取代或取代的d-C"烷基、未取代或取代的C2-CV烯基和未取代或取代的C2-cv炔基和它们的取代基如上文在相应的(未)取代的烷基、(未)取代的烯基和(未)取代的炔基部分项中定义的，但具有所述烷基、烯基或47炔基部分中给定数量的碳原子。在卤素取代的环烃基Rll中，环烃基优选如上文定义的。式I中所述部分和符号的以下优选实施方案可彼此独立地应用以替换更通用的定义，由此定义本发明特别优选的实施方案，其中其余的定义可保持如上下文定义的本发明实施方案中所定义得那样宽泛。Rl优选是氢、C广C"烷基、C3-CV环烃基或C3-Q-环烃基-d-C7-烷基，更优选氩、乙基或环丙基。R2优选是苯基、苯基-C广CV烷基、萘基、萘基-d-CV烷基、,哚基、吲哚基-d-C;-烷基、2H-l，4-苯并噁溱-3(4H)-酮基或2H-l，4-苯并噁溱-3(4H)-酮基-CrC7-烷基，其中苯基、萘基、吲哚基或2H-l，4-苯并噁唤-3(411)-酮基各自是未取代的或优选被一个或多个、尤其不超过三个、例如两个独立地选自如下的部分取代d-CV烷基、d-C7-烷氧基-CrCr烷基、d-C7-烷氧基-CVC7-烷氧基-d-C7-烷基、d-O烷氧基、CrC"烷氧基-<:1《7-烷氧基和卤代，更优选R2是3-(3-曱氧基丙氧基)-4-甲氧基-苯基、3-(2-甲氧基乙基)-4-甲氧基-苯基、3-(3-曱氧基丙氧基)-4-甲基-苯基、3-(2-甲氧基乙基)-4-曱基-苯基、2-(2，3-二甲基苯基)-甲基、3-(3-曱氧基-丙氧基-甲基)-5-甲氧基-苯基甲基、3-(2-甲氧基-乙氧基-曱基)-5-曱氧基-苯基曱基、3-(3-甲氧基-丙氧基)-5-甲氧基-苯基甲基、3-(2-甲氧基-乙氧基)-5-甲氧基-苯基曱基、l-(3-曱氧基-丙基K引哚-3-基-甲基、1-(2-甲氧基-乙基)-吲哚-3-基-甲基、5-氟-l-(3-甲氧基-丙基K引哚-3-基-曱基、5-氟-1-(2-曱氧基-乙基)-吲哚-3-基-曱基、6-氟-l-(3-曱氧基-丙基H引咮-3-基-甲基、6-氟小(2-甲氧基-乙基)-吲哚-3-基-甲基、4-(3-甲氧基丙基)-2H-l，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-6-基或4-(2-甲氧基乙基)-2H-l，4-苯并噁溱-3(4H)-酮-6-基。W优选是其中XpX2、X3、X4、X4和Xs各自是CH的式IA部分或是其中Xt是S、X2是N、X3是CH和X4是CH的式IC部分，和R3选自苯基、羟基、苯氧基-d-C7-烷基和苯基-d-C7-烷氧基，其中在W的本定义中所提及的每个苯基是未取代的或被一个或多个独立地选自以下的部分取代羟基、CVC"烷氧基、M-d-CV烷氧基、d-C7-烷氧基m^-d-C7-烷氧基和苯基-或萘基-d-CV烷氧基羰基-d-C7-烷氧基，更优选W是3-苯基-苯基、3-羟基苯基、3-(4-羟基苯基)-苯基、3-或2-[(3，5-二甲氧基-苯基)-曱氧基-苯基、3-[(4-絲-甲氧基)-苯基卜苯基或4-苯基-噻唑-2-基。y和z各自优选是l或更优选是O。D和E各自是氢，或者D和E—起形成氧代基。在一个实施方案中，D和E均是氢。在另一个实施方案中，E和D形成氧代基。Rll优选是氢。优选地，本申请的化合物具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>其中R1、R2、R3、D和E如本文尤其就所述优选实施方案所定义的，或其(优选药学可接受的)盐。在上下文中的所有定义中，本领域技术人员无需过多的试验或思考将能够认识到哪些是相关的(例如如果存在的话可提供对于制备药物而言足够稳定的化合物的那些，例如半衰期多于30秒)并由此优选为本权利要求所涵盖，以及认识到仅有化学上可行的键和取代基(例如在双键或三键的情况下，携带氬的氛基或羟基等)被涵盖，以及如果存在的互变异构形式，尤其处于平衡状态。例如，优选地，出于稳定性或化学可行性的原因，链中直接相邻的原子优选不选自氧加氧、硫加氧、氧加硫或At加硫，除了存在足够稳定的环系等的情况。氧或硫是其中一部分的经由O或S结合的取代基(例如d-C7-烷氧基)优选不结合至例如环中的氮。盐尤其是式I化合物的药学可接受的盐。它们可在成盐基团如碱性或酸性基团存在的情况下形成，其可以以至少部分解离的形式存在，例如在水溶液中4至10的pH范围，或可以尤其以固体、尤其结晶形式分离。这类盐由具有碱性氮原子(例如亚氨基或奠JO的式I化合物例如作为酸加成盐、优选以有机酸或无机酸形成，尤其药学可接受的盐。适合的无机酸有例如氢g酸如盐酸、硫酸或磷酸。适合的有机酸有例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、氨基酸如谷氨酸或天冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、曱基马来酸、苯曱酸、甲烷磺酸或乙烷磺酸、乙烷-l，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、N-环己基M磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-tJ^磺酸，或其他有才几质子酸如抗坏血酸。在带负电基团如羧基或磺基的存在下，也可以与碱形成盐，例如金属或铵盐，如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钓盐，或与氨或适合的有机胺的铵盐，如叔单胺，例如三乙胺或三(2-羟基乙基)胺，或杂环碱，例如N-乙基-哌啶或N，N'-二甲基旅噪。当在同一分子中存在碱性基团和酸性基团时，式I化合物也可以形成内盐。出于分离或纯化目的，也可以使用药学不可接受的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗用途，仅使用药学可接受的盐或游离化合物(适当时包含在药物制剂中)，并且这些因此是优选的。鉴于游离形式的化合物和其盐形式(包括例如在化合物或其盐的纯化或鉴定中可用作中间体的那些盐)的化合物之间的密切关系，本文前面和之后任何对"化合物"、"原料"和"中间体"、尤其对式I化合物或其前体的称谓，如果没有明确地另外提及，应酌情理解为也涉及一种或多种其盐或相应游离化合物和一种或多种其盐的混合物，其各自旨在还包括式I化合物的任何溶剂合物、代谢前体如酯或酰胺，或任何一种或多种这些物质的盐。不同的晶体形式可能是可以获得的，因此也包括在内。当对于化合物、原料、中间体、盐、药物制剂、疾病、病症等使用复数形式时，这应意指一种(优选)或多种单一化合物、盐、药物制剂、疾病、病症等，当使用单数或不定冠词时，应包括复数(例如同一化合物的不同构型异构体，例如外消旋形式的对映体等)或优选单数("一种")。50依赖于取代基的选择，本发明化合物可具有一个或多个不对称中心。优选的绝对构型如本文具体所示。但是，任何可能的分离或纯的非对映异构体、对映体或几何对映体及其混合物、例如对映体混合物如外消旋物为本发明所涵盖。如上所述，本发明化合物是肾素活性抑制剂，因此可用于治疗高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠状动脉综合征、充血性心力衰竭、心脏肥大、心脏纤维化、梗死后心肌病、不稳定型冠状动脉综合征、舒张功能障碍、慢性肾病、肝纤维化、糖尿病导致的并发症如肾病、血管病和神经病、冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、血管生长异常和/或醛固酮增多症，和/或其他认知损伤、阿尔茨海默病、痴呆、焦虑状态和认知障碍等，尤其是需要抑制(特别不恰当的)肾素活性的情形。"不恰当的，，肾素活性优选涉及温血动物、尤其人的一种状态，其中肾素显示在给定的情形中过高的肾素活性(例如由于以下一种或多种原因失调；过表达、例如由于基因扩增或染色体重排或者表达异常基因的微生物如病毒感染；异常活性、例如导致错误底物特异性或高活性肾素(例如以正常量产生的)；肾素活性产物清除通路的活性过低、高底物浓度和/:口通4^高的肾-素活性:、这类不恰当的;素活性可例如包括高^正常的活性；或进一步处于正常或甚至低于正常水平的活性，但是由于在先的、平行的和或随后的过程例如信号传导、对其他过程的调节作用、较高的底物或产物浓度等，其导致直接或间接地支持或维持疾病或病症；和/或以任何其他方式支持疾病或病症的爆发和/或存在的活性。不恰当的肾素活性可以依赖于或可以不依赖于支持所述疾病或病症的平行的其他机制，和/或所述预防或治疗效果可以包括或可以不包括除肾素抑制之外的其他机制。因此，"依赖于"可以理解为"尤其依赖于"(尤其在疾病或病症的确完全仅仅依赖于肾素的情形)，优选"主务农赖于"，更优选"基本上仅仅依赖于"。节、尤其在肾素抑制情况下以有益方式响应(例如降4氐血压)的疾病当提及依赖于(即"取决于"、"依赖")(尤其不恰当的)肾素活性的疾病或病症时(如在以下段落中"用途"的定义中)以及尤其是当用于诊断性或治疗性治疗、优选治疗依赖于不恰当肾素活性的疾病或病症而提及式I化合物时，这优选指的是任何一种或多种依赖于不恰当天然肾素和/或其一种或多种改变或突变形式的活性的疾病或病症。当随后或上文中提及术语"用途"时(作为动词或名词)(涉及式I化合物或其药学可接受盐的用途或其使用方法)，如果没有另外指出，这(如果没有不同地指出或在上下文中应作不同理解)酌情包括任何一种或多种以下本发明实施方案、尤其(如果没有另外指出)治疗依赖于(尤其不恰当的)肾素活性的疾病或病症的用途；制备用于治疗依赖于(尤其不恰当的)肾素活性的疾病或病症的药物组合物的用途；一种或多种式I化合物在治疗依赖于(尤其不恰当的)肾素活性的疾病或病症中的使用方法；用于治疗依赖于(尤其不恰当)肾素活性的疾病或病症的包含一种或多种式I化合物的药物制剂；和用于治疗温血动物、尤其人的疾病或病症、优选依赖于(尤其不恰当的)肾素活性的疾病或病症的一种或多种式I化合物。术语"治疗"或"疗法"指的是预防性(例如延迟或防治疾病或病症的发作)或优选治疗性(包括但不限于防止、延迟发作和/或i^、舒减、治愈、减轻症状、减少症状、患者状况改善、肾素调节和/或肾素抑制)治疗所述一种或多种疾病或病症、尤其上下文中提及的所述一种或多种疾病或病症。本发明的优选实施方案以下所提及本发明的优选实施方案的基团不应视为排他性的，而是例如旨在用更为具体的定义替换一般表述或符号，那些化合物基团的一部分可以酌情使用以上给出的定义被互换或交换，或被忽视，和每个更为具体的定义独立于任何其他定义可以独立地或与一种或多种其他更具体的定义一起引入用于其他更一般的表述或符号。在第一个优选的实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中Rl是氢、d-CV烷基、C3-CV环烃基或C3-Q-环烃基-d-CV烷基；R2是苯基、苯基-d-C7-烷基、萘基、萘基-d-CV烷基、吲哚基、吲咮基-C广CV烷基、2H-l，4-苯并噁溱-3(4H)-酮基或2H-l，4-苯并噁溱-3(4H)-酮基-d-CV烷基，其中苯基、萘基、吲咮基或2H-l，4-苯并噁溱-3(4H)-酮基各自是未取代的或优选被一个或多个、尤其不超过三个、例如两个独立地选自以下的部分取代C广Cz-烷基、C广C7-烷氧基-d-C7-烷基、C广CV烷氧基-C广C7-烷氧基-d-CV烷基、d-CV烷氧基、d-CV烷氧基-d-C7-烷氧基和卤代；W是其中Xn、X2、X3、X4、X4和Xs各自是CH的式IA部分，或其中Xi是S、X2是N、X3是CH和X4是CH的式IC部分，和结合至式IA的X,、X2、X3或X4中任何一个或式IC的X3和X4中任何一个的R3选自苯基、羟基、苯氧基-d-C7-烷基和苯基-d-CV烷氧基，其中在W的本定义中所提及的每个苯基是未取代的或被一个或多个独立地选自以下的部分取代羟基、C广C广烷氧基、絲-d-CV烷氧基、C广C7-烷氧基羰基隱C广CV烷氧基和苯基-或萘基-C广C7-烷氧基a^-d-CV烷氧基；y和z各自是O(即不存在R4以替代H);D和E各自是氢，或者D和E—起形成氧代基；和Rll是氢；或其(优选药学可接受的)盐。更优选地，本发明涉及式I化合物，其中Rl是氢、乙基或环丙基；R2是3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲氧基-苯基、3-(2-甲氧基乙基)-4-甲氧基-苯基、3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲基-苯基、3-(2-甲氧基乙基)-4-曱基-苯基、2-(2，3-二甲基苯基)-甲基、3-(3-甲氧基-丙氧基-甲基)-5-曱氧基-苯基甲基、3-(2-曱氧基-乙氧基-甲基)-5-甲氧基-苯基甲基、3-(3-甲氧基-丙氧基)-5-甲氧基-苯基曱基、3-(2-曱氧基-乙氧基)-5-曱氧基-苯基甲基、1-(3-曱氧基-丙基)-吲哚-3-基-甲基、l-(2-甲氧基-乙基)-吲哚-3-基-甲基、5-氟小(3-甲氧基-丙基)j引哚-3—基-甲基、5-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-丐|味-3-基-甲基、6-氟-l-(3-甲氧基-丙基K引咮-3-基-甲基、6-氟-l-(2-曱氧基-乙基)-P引哚-3-基-曱基、4-(3-53甲氧基丙基)-2H-l，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-6-基或4-(2-曱氧基乙基)-2H-l，4-苯并噁噪-3(4H)-酮-6-基，W是3-苯基-苯基、3-羟基苯基、3-(4-羟基苯基)-苯基、3-或2-[(3，5-二甲氧基-苯基)-甲氧基-苯基、3-[(4-絲-曱基氧基)-苯基-苯基或4-苯基-蓬哇-2-基，D和E各自是氢，或者D和E—起形成氧代基；和Rll是氢；或(优选药学可接受的)其盐。本发明尤其涉及具有以下式(A)所示构型的式I化合物，其中R1、R2、Rll、W、D和E如对式I化合物所定义的，或其(优选药学可接受的)盐。作为替代选择，本发明尤其涉及以下式(B)所示的式I化合物，实施例中提供本发明具体实施方案、尤其式I化合物和/或其盐，由此，在非常优选的实施方案中，本发明涉及选自实施例中给出的化合物的式I化合物或其盐以及它们的用途。式I化合物或其盐通过类似于，对于其他化合物而言，本领域中原则上已知的方法或其变体制备，因此对于式I的新化合物，该方法至少作为类似方法是新的，尤其如本文示例实施例中所述方法描述的或类似于所述制备方法方法，优选一般通过如下方式制备:使式II的碳酸或其反应性衍生物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>(II)其中PG是保护基和W和Rll如对式I化合物定义的，与式III的M化合物反应，R1画NH-R2,其中Rl和R2如对式I化合物定义的，和如果需要，在该缩合反应之后，将可得到的式I化合物或其被保护形式转化为不同的式I化合物，将可得到的式I化合物的盐转化为所述游离化合物或不同的盐，将可得到的式I的游离化合物转化为其盐，和/或将可得到的式I化合物的异构体混合物分离为单独的异构体；其中在任何式II和/或III的原料中，除了所提及的特定保护基外，可以存在其他保护基，和在恰当的阶段除去任何保护基(尤其在"如果需要"下所提及的反应之前或之后)，以获得相应的式I化合物或其盐。优选的反应条件用于以上所提及的反应以及用于所述转换和转化的优选反应条件如下(或类似于实施例中所用的方法或如其中所述的方法)式II的碳酸或其反应性衍生物的缩合优选在常规缩合条件下进行，其中在可能的式II酸的反应性衍生物中，优选反应性酯(如羟基苯并三唑(HOBT)、五氟苯基、4-硝基苯基或N-羟基琥珀酰亚胺酯)、酰卣(如酰氯或酰溴)或反应性酐(如与低级链烷酸的混合酐或对称酐)。反应性碳酸衍生物也可以和优选地原位形成。该反应如下进行将式II和III化合物溶解于适合的溶剂(例如卣代烃如二氯曱烷、A^V-二甲基甲酰胺、A^V-二甲基乙酰胺、7V-曱基-2-吡咯烷酮、二氯甲烷或两种或更多种这类溶剂的混合物)中，和加入适合的碱(例如三乙胺、二异丙基乙基胺(DIEA)或7V-甲基吗啉)以及，如果式II酸的反应性衍生物是原位形成的，适合的原位形成优选的式II碳酸的反应性衍生物的偶联剂，例如二环己基碳二亚胺/l-羟基苯并三唑(DCC/HOBT)、二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(phosphinicchloride)(BOPCl)、6Kl，2-二氢-2-氧代-l-吡^^)-AyvyV'W-四甲基脲総四氟硼酸盐(TPTU)、O-(苯并三唑-l-基)-N，N，N，，N，-四甲基脲鑰四氟硼酸盐(TBTU)、(苯并三唑-l-基氧基)-三吡咯烷基鳞-六氟磷酸盐(PyBOP)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/羟基苯并三唑或/l-羟基-7-氮杂苯并三唑(EDC/HOBT或EDC/HOAt)、单独的HOAt、4-(4，6-二甲氧基-1,3,5-三溱-2-基)-4-甲基氯化吗啉鑰(DMT-MM)或以1-氯-2-甲基-丙烯基)-二曱基胺(二l-氯-N，N，2-三甲基-l-丙烯基胺)。欲了解一些其他可能的偶联剂，参见例如Klauser;Bodansky，Sj;w幼e^y1972，453-463。优选在约-20至50。C、尤其0。C至30。C、例如室温的温度下搅拌所述反应混合物。所述反应可优选在惰性气体、例如氮气或氩气下进行。为了获得式I化合物，如果不希望在被保护状态进行进一步转化，则在标准条件下进行保护基、例如PG、如叔丁氧基羰基、节基、911-药-9-基-甲氧基羰基或2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基羰基的后续除去，也可参见下文在一般方法条件下所提及的文献。例如，在酸如氢卣酸例如盐酸存在下、在适合的溶剂、例如醚如二噁烷或醇如异丙醇中、在常规温度如室温下除去叔丁氧基羰基；千基的除去可例如如下实现与氯甲酸乙酯在适合的溶剂、例如甲苯中、在升高的温度、例如80至110。C下反应，随后通过在碱、例如碱金属氢氧化物如氢氧化钾存在下、在适合的溶剂、例如醇如乙醇中、在升高的温度、例如80至120。C下水解而除去所得的乙氧基氣基，或通过借助三氟乙酸三甲基甲硅烷基酯在叔氮碱如2，6-二甲基吡淀存在下、在适合的溶剂如囟代烃、例如二氯甲烷中除去；2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基羰基的除去可例如通过与四低级烷基氟化铵如四乙基氟化铵、在适合的溶剂或溶剂混合物、例如卣代烃如二氯甲烷、和/或腈如乙腈中、优选在升高的温度、例如在回流条件下反应而实现；9H-芴-9-基-曱氧基羰基保护基的除去可在仲胺、尤其哌咬存在下、在适合的溶剂、例如卣代烃如二氯甲烷中、在0至50°C的优选温度、例如约室温下而实现。任选的反应和转化根据任何一种前述过程直接获得的式I化合物或其被保护形式(是指如果希望转化，在上述缩合反应中或在重新引入保护基之后不需要除去保护基)，即便没有具体提及，其也被包括在内l^作为用于转化的原料，当在除去保护基之后需要或希望时它们可以按照已知工艺转化为不同的式I化合物。如果式I化合物中Rl是氢，其可以如下转化为其中Rl具有针对式I化合物所给出的非氢含义的相应化合物与式IV化合物反应，R1*Q(IV)其中RP如式I化合物中针对Rl的非氢定义，Q是离去基团(例如优选选自卣代、例如氯代、未取代或取代的芳基-磺酰氧基如甲苯磺酰氧基、未取代或取代的烷基磺酰氧基如甲磺酰氧基或三氟曱基磺酰氧基，其中使得所述反应例如如下进行在碱如较弱酸的碱金属盐、例如碱金属碳酸盐和/或碱金属碳酸氢盐如碳酸钠或碳酸钾和/或碳酸氬钠或碳酸氬钾(NaHC03或KHCO;0存在下、在适合的溶剂、例如二噁烷和/或H20中、在-20至50。C、例如-5至30。C的优选温度)，或其中Q是-CHO(如此式IV化合物是醛)和于是RP是包括亚甲基的Rl部分的补充部分(导致式Rl、CH2-的Rl)，例如在如下还原氨化条件下所述反应优选在还原氨化的常规条件下进行，例如在适合的氩化剂、如催化剂存在下的氢或复合氢化物、例如三乙酰氧基硼氢化钠或M硼氢化钠存在下，在适合的溶剂如卣代烃、例如二氯曱烷或l，2-二氯乙烷、以及任选的碳酸、例如乙酸中，在-10。C至50。C、例如0°C至室温的优选温度下。羟基取代基、例如作为式IA、IB或IC部分的取代基R3，可以转化为未取代或取代的烷氧基或者未取代或取代的芳基，例如通过与相应未取代或取代的烷基-或芳基卣化物、例如其溴化物或碘化物在碱、例如碳酸钾或碱金属氬化物如氢化钠存在下、在适合的溶剂、例如N，N-二甲基甲酰胺中、例如在0至50。C的优选温度下进行烷基化或芳基化反应。羟基取代基、例如作为式IA、IB或IC部分的取代基R3，可以如下转化为未取代或取代的芳基如羟基苯基首先将OH转化为离去基团，例如通过与三氟甲磺酸酐反应生成三氟甲磺酰氧基，例如在叔胺如二异丙基乙基胺存在下、在适合的溶剂如二氯甲烷中、优选在低温、例如-80至0。C如-78。C下进行；之后与未取代或取代的芳基-B(OH)2化合物反应，例如在碱如磷酸钾存在下、在适合的溶剂如二噁烷中、在催化剂、尤其Pd(PPh3)4存在下、在例如20至80。C、例如约60。C的温度下进行。g取代基可以通过与相应的醇、例如CrCV链烷醇反应而转化为酯化羧基，或通过与相应的胺例如在类似于上文就式II化合物和式III化合基。B、、；…、、，、；、，、酯化皿取代基可以通过水解转化为游离氛基，例如在碱如氢氧化钾存在下、在适合的溶剂、例如四氢呋喃中、优选在升高的温度、例如50。C至所述反应混合物的回流温度下进行。在一些情况下，所述转化优选以式1化合物的#1保护形式进行；随后保护基的除去可以如上文针对式II化合物和式III化合物之间的缩合反应所述和下文"一般方法条件"所述的那样实现，生成相应的式I化合物。具有至少一个成盐基团的式I化合物的盐可以按照本身已知的方式制备。例如，具有酸性基团的式I化合物的盐可以例如通过用以下物质处理所述化合物而形成金属化合物如适合有机羧酸的碱金属盐、例如2-乙基-己酸的钠盐；有M金属或碱土金属化合物如相应氢氧化物、碳酸盐或碳酸氬盐如钠或钾的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氬盐；相应的钩化合物；或氨或适合的有机胺，优选使用化学计量量或仅仅少量过量的所述成盐剂。式I化合物的酸加成盐以常规方式获得，例如通过用酸或适合的阴离子交换试剂处理所述化合物。含有酸性和碱性成盐基团、例如游离羧基和游离氨58基的式I化合物的内盐可以例如通过如下方式形成例如使用弱碱中和盐如酸加成盐至等电点，或者用离子交换剂处理。式I化合物的盐可以按照常规方式转化为所述游离化合物；金属和铵盐可以例如通过用适合的酸处理而转化，酸加成盐例如通过用适合的碱性试剂处理而转化。在这两种情况下，均可以使用适合的离子交换剂。立体异构混合物、例如非对映体或对映体的混合物可以以本身已知的方式、借助适合的分离方法分离为它们相应的异构体。非对映体混合物例如可以借助分级结晶、色镨、溶剂分配和类似工艺分离为它们单个的非对映体。该分离可以在所述起始化合物之一的水平进行或者在式I化合物自身中进行。对映体可以通过形成非对映体盐而分离，例如通过与对映体纯的手性酸成盐，或借助色镨法、例如HPLC使用具有手性配体的色谱底物而分离。中间体和终产物可以按照标准方法处理和/或纯化，例如使用色谱方法、分配方法、(重)结晶等。也可以类似地用于其他化合物的一些可能的方法可见于实施例中。原料在对原料(该术语也包括中间体)及其合成的随后描述中，Rl、R2、R3、R4、X，、X2、X3、X4、Rll、D、E、y、z和PG具有上文或实施例中对各个原料或中间体所给出的含义，如果没有直接或通过上下文另外表明。如果没有具体提及，可以引入保护基和在适合的步骤中除去以防止官能基团参与反应，所述官能基团的反应在相应一个或多个反应步骤中是不希望，应用保护基、其引入和其除去的方法如上文和下文中所述的，例如在"一般方法条件"提及的参考文献中。本领域技术人员将容易能够决定是否或什么样的保护基有用或需要和在什么阶段适合引入、交换和/或除去保护基。式II化合物可例如由式V化合物通过水解而制备，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中Alk是醇的部分，例如甲基或乙基，PG是保护基，尤其叔丁氧基羰基，例如在碱如氢氧化钾或氢氧化钠存在下、在适合的溶剂、例如含水甲醇或乙醇或四氢呋喃或其混合物中、在升高的温度、例如在回流条件下进行。其中D和E各自是氢的式V化合物可由的其中D和E—起是氧代基的式V的相应氧代化合物通过还原获得，例如用适合的复合氢化物如BH3/四氢呋喃、在适合的溶剂如四氢呋喃中、例如在0至50。C的温度下进行。其中D和E—起是氧代基的式V化合物可由式VM匕合物如下获得<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>**(V*)其中PGA是不同于式V化合物中PG的保护基，尤其千基，首先除去基团PG*，例如在PGA-爷基的情况下使其与氯曱酸-l-氯-甲基酯在适合的溶剂、例如l，2-二氯乙烷中、在优选升高的温度、例如80。C至回流温度下反应，得到所述脱保护的化合物；向后者然后可以引入保护基PG，例如叔丁氧基羰基，通过与叔丁氧基碳酸酐在弱碱如碱金属碳酸氩盐如碳酸氢钠存在下、在适合的溶剂如二氯甲烷中、在例如0至50°C的温度下反应。式V+化合物可优选由式VI化合物例如通过如下方式制备，PG*<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中PG4口对式VM匕合物所定义的，首先使其与a-氯丙烯酸甲酯在叔碱如二异丙基乙基胺存在下、在适合的溶剂如乙腈中、例如在30至80°C的升高的温度下反应，得到式VII化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>(VII)其中PG4口对式VM匕合物所定义的，然后可使其在足够强的碱、尤其碱金属氢化物存在下、在适合的溶剂、例如二甲基曱酰胺和/或四氢呋喃中、例如在0至50。C的温度下反应，得到相应的式VMt合物。式VI化合物可例如通过如下方式制备使式VIII化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>(vni)其中PG4o对式VM匕合物所定义的，首先与氯曱酸乙酯在适合的溶剂、例如四氢呋喃中、在叔氮碱如三乙胺存在下、例如在0至50°C的温度下反应，然后使产物与强碱如碱金属氯化物、例如氬化钠和式IX化合物WNH2(IX)其中W如对式I化合物所定义的，例如在适合的溶剂如四氢呋喃中、例如在0至50。C的温度下反应，然后除去存在于同一氮上作为PGA的叔丁氧基羰基保护基，例如通过用酸如HCL在适合的溶剂如二噁烷中、例如在0至50。C下处理。根据一种替代方法，式VI化合物可如下获得使式X化合物ci、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>(x)(可例如类似于已知工艺的方式获得，参见例如Eg.J.Pharm.Sci.&，251-261(1991))与式XI化合物反应，PG*-NH2(XI)其中PG+如对式VM匕合物所定义的，例如在碱如碳酸钾和碱金属;^^物、尤其硪化钾存在下、在适合的溶剂、例如乙腈中、在例如0至50。C的温度下。式III化合物可例如通过如下方式制备使式XII的M化合物R1-NH2(XII)其中Rl如对式I化合物所定义的，与式XIII的醛反应，R2*-CHO(XIII)其中112*是包括亚甲基的R2部分的补充部分(导致式R2、CH2-的基团R2)，例如在如下反应条件下。所勤目应的反应(还原氨化)可在常规条件下进行，例如在适合的氢化剂如催化剂存在下的氢或复合氢化物如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠存在下、在适合的溶剂如卣代烂、例如二氯甲烷或1，2，-二氯乙烷、和/或醇如甲醇、以及任选的碳酸、例如乙酸中、在-10。C至50。C、例如0。C至室温的优选温度下进行。在其中112*是包含在环中的NH的杂环基(如P引哚基)的式XIII化合物中，通过与相应(未取代或取代的烷基)-囟化物或-曱苯磺酸酯(包含甲苯磺酰氧基)反应，H可被未取代或取代的烷基替代，例如在碱如氢化钠或氢化钾、相应的卤化盐、例如碘化钾、和适合的溶剂、例如N,N-二曱基甲酰胺等存在下、在例如-10至50。C、例如0至25。C的温度下进行，得到具有N结合的未取代或取代的烷基的式X相应化合物。式XIII化合物可通过在适合的条件下还原相应的式XIV的羟基亚甲基前体而获得，R2*-CH2-OH(XIV)例如在二氧化锰和适合的溶剂、例如酯如乙酸乙酯存在下、在适合的温度、例如10至80。C、例如约室温至约60。C下进4亍。式XIV的羟基亚甲基化合物可例如由式XV的碳酸酯通过在适合的条件下还原而获得R2*-COOAlk(XV)其中R2A如对式XIII化合物所提及的，Alk是醇部分，例如曱基或乙基，例如在适合的复合氢化物如氢化铝锂存在下、在常规溶剂如环醚、例如四氢呋喃中、在例如-30至50。C、例如约0。C下进^f亍。在其中R2A是携带羟基亚甲基(和可能的其他取代基)的取代芳基的式XIII或XV化合物中，所述羟基亚甲基可与未取代或取代的烷基-甲苯磺酸酯、例如d-C7-烷氧基-C广C7-甲苯磺酸酯反应，例如在碱如氢化钠或氢化钾或碱金属碳酸盐如碳酸钾、相应的卣化盐如碘化钾和适合的溶剂如N，N-二甲基曱酰胺等存在下、在例如-10至50。C、例如0至25。C的温度下反应，得到相应的式X或XIII化合物，其携带(进一步未取代或取代的)具有相应未取代或取代的烷基-氧基-甲基取代基(例如CrCV烷氧基-d-C7-烷氧基-甲基)的芳基。其中R2是各自未取代或取代的芳基或杂环基的式III化合物可通过如下方式制备还原式XVI的硝基化合物，R2N02(XVI)其中R2是各自未取代或取代的芳基或杂环基，例如在非稀有金属如铁存在下、在酸如盐酸存在下、在适合的溶剂、例如醇如乙醇中、例如在升高的温度、例如40至80。C或至回流温度下进行。这得到式XVII化合物，R2-NH2(XVII)其中R2如刚才所述的，其可然后通过在标准条件下引入M保护基、例如叔丁氧基羰基而被保护，例如叔丁氧基羰基，通过与叔丁氧碳酸酐在弱碱、例如碱金属碳酸氳盐如碳酸氢钠存在下、在适合的溶剂如二氯甲烷中、在例如0至50。C的温度下反应。这得到式XVIII化合物，R2-NH-PGX(XVIII)其中R2如对式XVI化合物所述的，PGx是被引入的所述M保护基。该后者化合物可然后与式XIX化合物在强碱如碱金属氩化物存在下、在适合的溶剂如四氢呋喃中、例如在0至50。C的温度下反应，Rl-L(XIX)其中L是离去基团，例如卤代如溴代或碘代。除去由此可获得产物中的保护基，例如通过酸如盐酸在适合的溶剂如二噁烷中于例如0至50。C的温度下，于是得到相应的式III化合物。在其中R2是包含在环中的NH的杂环基(如吲咮基或2H-l，4-苯并噁溱-3(4H)-酮基)的式XVI化合物中，通过与相应(未取代或取代的烷基)-卣化物或—甲苯磺酸酯(包含曱苯磺酰氧基)反应，所述H可被未取代或取代的烷基替代，例如在碱如氢化钠或氢化钾、相应的卣化盐、例如;^f匕钾、和适合的溶剂、例如N，N-二甲基甲酰胺等存在下、在例如-10至50。C的温度、例如0至25。C下进行，得到相应的具有N结合的未取代或取代的烷基的式XVI化合物。为了引入非氢的R11部分，可用强碱处理式VI化合物以除去待被Rll取代的氢，如在四氢呋喃中的六甲基二硅基M锂(LHMDS)或二异丙基氨基锂、例如在4氐温、例如-100至-50。C如-78。C，然后与C广Cr烷基卣化物、环烃基卣化物、甲苯磺酸卣代-d-C7-烷基酯或甲苯磺酸卣代-环烃基酯反应，以引入相应的部分d-CV烷基、囟代-d-C7-烷基、环烃基或卣素-取代的环烃基。以上对于(未保护或保护的)式I化合物所提及的转变反应、尤其就R3-OH向未取代或取代的芳氧基或者未取代或取代的烷氧基的转化而言，也可在其中基团W携带羟基R3(其可首先4皮保护为例如甲氧基甲基，该保护基可在适合的阶段除去，如文献中已知，例如在实施例中所述的条件下)的任何较早的阶段进行。目前尚未提及的其他原料、例如还有式II、III、IV、V、VI、VII、vni、xix、x、xi、xn、xm、xiv、xv、xvi、xvn、xvni或xix的原料是本领域已知的，可按照本领域已知的方法制备和/或市售可得，或它们可按照类似于实施例中所提及的那些方法制备。一般方法M以下所述一般而言(如果可能)适用于上文和下文中提及的所有方法，但优选上文或下文特别提及的反应条件。在上文和下文中提及的任何反应中，即便没有特别提及，可以酌情使用保护基，以保护不应参与给定反应的官能基团，和它们可在适合或需要的阶段引入和/或除去。因此，在该说明书中无论何处述及没有特别提及保护和/或脱保护的反应，尽可能包括使用保护基的反应。在本/>开的范围内，除非上下文中另外指出，仅有可容易除去的、不是特定所需的式I终产物的成分的基团被定义为"保护基"。官能基团被这类保护基的保护、保护基自身和适合用于其引入和除去的反应例如在标准参考文献中述及，如丄F.W.McOmie，"有机化学中的保护基"，PlenumPress,LondonandNewYork1973;T.W.Greene和P.G.M.Wuts，"有机合成中的保护基"，第三版，Wiley,纽约1999;"肽"，第三巻(编辑E.Gross和J.Meienhofer)，AcademicPress,LondonandNewYork1981;"MethodenderorganischenChemie，，(有机化学方法)，HoubenWeyl，第4版，15/1巻，GeorgThiemeVerlag，Stuttgart1974;H,D.Jakubke和H.Jeschkeit，"Aminosauren，Peptide,Proteine"OiL&酸、狀、蛋白质)，VerlagChemie，Weinheim，DeerfieldBeach,andBasel1982，以及JochenLehmann，"ChemiederKohlenhydrate:MonosaccharideundDerivate，，(碳水化合物化学单糖及衍生物)，GeorgThiemeVerlag，Stuttgart1974。保护基的特征是它们可容易地除去(即不发生不希望的次级反应)，例如通过溶剂分解、还原、光解或作为选择在生理条件下(例如通过酶解(enzymaticcleavage)》所有以上提及的方法步骤可在本身已知的反应条件下进行，优选特别提及的那些，在不存在或通常在存在溶剂或稀释剂、优选对所用试剂呈惰性和溶解它们的溶剂或稀释剂的情况下，在不存在或存在催化剂、缩合或中和剂、例如离子交换剂如阳离子交换剂、例如H+型的情况下，取决于反应和/或反应试剂的性质，在降〗氐的、正常或升高的温度、例如在约-100。C至约190。C、优选约-80。C至约150。C的温度范围、例如在-80至-60。C、在室温、在-20至40。C或在回流温度下，在大气压下或在密闭容器中，酌情在压力下，和/或在惰性气氛、例如氩气或氮气气氛下。除非在方法描述中另外指出，可从中选择适合用于任何特定反应的那些溶剂的溶剂包括特别提及的那些，例如水、酯如低级链烷酸低级烷基酯、例如乙酸乙酯；醚，如脂族醚、例如二乙基醚，或环醚、例如四氩呋喃或二噁烷；液态芳族烃，如苯或甲苯；醇，如甲醇、乙醇或l-或2-丙醇；腈，如乙腈；卣代烃，如二氯甲烷或氯仿；酰胺，如二甲基曱酰胺或二甲基乙酰胺；碱，如杂环氳碱，例如吡淀或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐，如低级链烷酸酐，例如乙酸酐；环状、直链或支链烃，如环己烷、己烷或异戊烷，或这些的混合物，例如水溶液。这类'溶剂混合物也可用于处理、例如通过色i普法或分配法处理中。本发明还涉及这些方法的形式，其中在所述方法的任何阶段作为中间体可获得的化合物被用作原料并进行其余的方法步骤，或其中原料在反应条件下形成或以衍生物的形式使用，例如被保护形式或盐的形式，或通过本发明的方法可获得的化合物在所述方法条件下制备并进一步原位处理。在本发明的方法中，优选使用生成所述优选的式I化合物的那些原料。特别优选与实施例中所提及的相同或类似的反应条件。本发明还涉及本文所述的新的起始化合物和中间体、尤其生成新的式I化合物或本文作为优选所提及的式I化合物的那些。药学用途、药物制剂和方法如上所述，式I化合物是肾素活性抑制剂，因此可用于治疗高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠状动脉综合征、充血性心力衰竭、心脏肥大、心脏纤维化、梗死后心肌病、不稳定型冠状动脉综合征、舒张功能障碍、慢性肾病、肝纤维化、糖尿病导致的并发症如肾病、血管病和神经病、冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、血管生长异常和/或醛固酮增多症和/或其他认知损伤、阿尔茨海默病、痴呆、焦虑状态和认知障碍等。高血压至少作为待治疗疾病的一个作用因素是尤其优选的，这意味着可以(预防性和/或治疗性)治疗单独的高血压或高血压与一种或多种(尤其所提及的)其他疾病的组合。本发明进一步提供药物组合物，其包含单独或与一种或多种药学可接受载体組合的治疗有效量的式I的药理学活性化合物。根据本发明的药物组合物是适合于肠内如口服或直肠、透皮和胃肠外施用于哺乳动物、包括人以抑制肾素活性和用于治疗与(尤其不恰当的)肾素活性相关病症的那些药物组合物。这类病症包括高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠状动脉综合征、充血性心力衰竭、心脏肥大、心脏纤维化、梗死后心肌病、不稳定型冠状动脉综合征、舒张功能障碍、慢性肾病、肝纤维化、糖尿病导致的并发症如肾病、血管病和神经病、冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、血管生长异常和/或醛固酮增多症和/或其他i人知损伤、阿尔茨海默病、痴呆、焦虑状态和认知障碍等。尤其优选的是包含高血压的疾病、更尤其高血压自身，其中用式I化合物的药物组合物治疗或式I化合物的合成用途在预防上和/或(优选)治疗上是有用的。因此，式I的药理学活性化合物可应用于制备药物组合物，其包含有效量的式I化合物连同或混合有适合于肠内或胃肠外应用的赋形剂或栽体。优选包含所述活性成分和以下物质一起的片剂和明皿嚢a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还有c)粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果希望d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和邻，朱剂。可注射组合物优选是含水等张溶液或悬液，和栓剂有利地由脂肪乳剂或悬'液制备。所述组合物可以是经杀菌的和/或含有助剂，如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或緩冲剂。此外，它们也可含有其他治疗上有价值的物质。所述组合物相应地按照常规的混合、制粒或包衣方法制备，和含有约0.1-75%、优选约1-50%的所述活性成分。适合的透皮应用制剂包括治疗有效量的本发明化合物以及载体。有利的载体包括可吸收的药理学可接受的溶剂以帮助通过宿主的皮肤。就特征而言，透皮装置为绷带形式，其包括背衬、含有所述化合物任选以及载体的贮库、任选的速率控制屏障以便以可控和预定的速率历经延长的时期将所述化合物递送至宿主皮肤，以及将该装置固定在皮肤上的手段。相应地，本发明提供如上所述的药物组合物，用于治疗通过肾素活性介导的病症，优选高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠状动脉综合征、充血性心力衰竭、心脏肥大、心脏纤维化、梗死后心肌病、不稳定型冠状动脉综合征、舒张功能障碍、慢性肾病、肝纤维化、糖尿病导致的并发症如肾病、血管病和神经病、冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、血管生长异常和/或醛固酮增多症，和/或其他认知损伤、阿尔茨海默病、痴呆、焦虑状态和认知障碍，以及它们的使用方法。所述药物组合物可含有单独或与另外治疗剂组合的治疗有效量的如本文定义的式I化合物，例如各自为本领域才艮道的有效治疗剂量。这类治疗剂包括a)抗糖尿病剂，如胰岛素、胰島素衍生物和才莫拟物；胰岛素促分泌素如磺酰脲类，例如格列吡嗪(Glipizide)、格列苯脲和亚莫利(Amaryl);促胰岛磺酰脲受体配体，如格列奈类(meglitinides)，例如那格列奈和瑞格列奈；过氧化物增殖物激活受体(PPAR)配体；蛋白酪氨酸磷酸酶-lB(PTP-1B)抑制剂如PTP-112;GSK3(糖原合酶激酶-3)抑制剂如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN画57-05445;RXR配体如GW-0791和AGN-194204;钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂如T-1095;糖原砩酸化酶A抑制剂如BAYR3401;双胍类如二曱双胍；a-葡糖苷酶抑制剂如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物如Exendin-4和GLP-1模拟物；和DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂如LAF237;b)降血脂剂，如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、新伐他汀(vdostatin)、氟伐他汀、达伐他汀(dalvastatin)、阿伐他汀(atorvastatin)、罗素伐他汀(rosuvastatin)和利伐他汀(rivastatin);鲨埽合酶抑制剂；FXR(法尼醇X受体)和LXR(肝X受体)配体；消胆胺；贝特类；烟酸和阿司匹林；c)抗肥胖剂如奥立司他；和d)抗高血压剂，例如髓袢利尿剂如依他尼酸、呋瘗米和托塞米；血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫西普里、perinodopril、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂如地高辛；神经内肽酶(NEP)抑制剂；ACE/NEP抑制剂如奥马曲拉(omapatrilat)、山帕曲拉(sampatrilat)和法西多曲(fasidotril);血管紧张素II类似物如坎地沙坦、依普沙坦、依贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦，特别是缬沙坦；P-肾上腺素能受体阻滞剂如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；正性肌力剂(inotropicagents)如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻滞剂如氨氯地平、千普地尔、地尔硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、尼非地平、尼索地平和维拉帕米；醛固酮受体拮抗剂；和醛固酮合酶抑制剂。其他具体的抗糖尿病4匕合物由PatelMona在Ex/7eWO/^Vi/wveW/gD尸"^y，2003，12(4)，623-633页图1至7中描述，其在此引入作为参考。式I化合物可与其他活性成分同时、在其之前或之后施用，通过相同或不同的施用途径分别施用或在同一药物制剂中一起施用。通过编码、属名或商标名确定的治疗剂的结构可得自标准纲要"默克索引"的现行版或得自数据库，例如PatentsInternational(例如IMSWorldPublications).其相应内容在此引入作为参考。相应地，本发明提供药物产品或组合物，其包含单独的治疗有效量的式I化合物或其与治疗有效量的另外治疗剂的组合，所述另外治疗剂优选选自抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂和抗高血压剂，最优选选自如上所述的抗糖尿病剂、抗高血压剂和降血脂剂。本发明进一步涉及用作药物的如上所述的药物组合物。本发明进一步涉及如上所述的药物组合物或组合在制备用于治疗通过(尤其不恰当的)肾素活性介导的病症的药物中的用途，所述病症优选是高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠状动脉综合征、充血性心力衰竭、心脏肥大、心脏纤维化、梗死后心肌病、不稳定型冠状动脉综合征、舒张功能障碍、慢性肾病、肝纤维化、糖尿病导致的并发症如肾病、血管病和神经病、冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、血管生长异常和/或醛固酮增多症、和/或其他《人知损伤、阿尔茨海默病、痴呆、焦虑状态和认知障碍等。因此，本发明还涉及用作药物的式I化合物、式I化合物在制备用于预防和/或治疗通过(尤其不恰当的)肾素活性介导的病症的药物组合物中的用途，以及用于通过(尤其不恰当的)肾素活性介导的病症的药物组合物，其包含式I化合物或其药学可接受的盐、联合药学可接受的稀释剂或栽体物质。本发明进一步提供预防和/或治疗通过(尤其不恰当的)肾素活性介导的病症的方法，其包括向需要该治疗的温血动物、尤其人施用治疗有效量的式I化合物。用于约50-70kg哺乳动物的单位剂量可含有约lmg至1000mg、有利地约5-600mg所述活性成分。活性化合物的治疗有效剂量取决于温血动物的种属(尤其哺乳动物、更尤其人)、体重、年龄和个体状况、施用形式和所涉及的化合物。按照上文所述，本发明还提供药物产品，其包含治疗组合，例如试剂盒、组分包，例如用于任何本文所定义的方法中，其包含式I化合物或其药学可接受的盐，与至少一种包含至少另一种治疗剂的药物组合物并行或相继使用，所述另一种治疗剂优选选自抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂或抗高血压剂。所述试剂盒可包含用于其施用的说明书。类似地，本发明提供组分包，其包含(i)包含根据本发明的式I化合物的药物组合物；和(ii)包含选自以下化合物或其药学可接受盐的药物组合物抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂、抗高血压剂，以组分(i)至(ii)的两个分立单元形式。同样，本发明提供如上所定义的方法，包括共同施用、例如并行或相继施用治疗有效量的式I化合物或其药学可接受的盐，以及至少第二种药物物质，所述第二种药物物质优选为抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂或抗高血压剂，例如如上所示。优选地，将本发明的化合物施用于有需要的哺乳动物。优选地，本发明的化合物用于治疗响应于(尤其不恰当的)肾素活性调节的疾病，尤其一种或多种以上所提及的特定疾病。最后，本发明提供方法和用途，其包括施用式I化合物与治疗有效量的抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂或抗高血压剂的组合。最后，本发明提供方法或用途，其包括施用如本文所述的药物组合物形式的式I化合物。以上所述性质可在体外和体内试验中、有利地使用哺乳动物、例如小鼠、大鼠、兔、狗、猴子或离体器官、组织和其制备物得到证实。所述化合物可在体外以溶液、例如优选水溶液形式和在体内经肠、胃肠外、有利地静脉内、例如作为悬液或水溶液形式应用。体外浓度水平可为约10-3摩尔至0-1()摩尔浓度。体内治疗有效量取决于施用途径可为约0.001至500mg/kg、优选约0.1至100mg/kg。如上所述，本发明的化合物具有酶抑制性质。具体而言，它们抑制天然酶肾素的作用。肾素由肾进入血液，在那里发挥裂解血管紧张素原的作用，释》文十肽血管紧张素I，其然后在肺、肾和其他器官裂解以形成八肽血管紧张素II。该八肽既通过动脉血管收缩而直接增加血压，也通过由肾上腺释放钠离子储留激素醛固酮而间接增加血压，伴以细胞外液体容量增加，该增加可归因于血管紧张素II的作用。肾素酶活性抑制剂导致血管紧张素I的形成减少，并随后产生更少量的血管紧张素II。活性肽激素的浓度降低是肾素抑制剂的降压作用的直接原因。肾素抑制剂的作用可尤其通过试验、借助体外试验、测量各种系统(人血浆、纯化的人肾素以及合成或天然的肾素底物)中血管紧张素I形成的减少来证实。尤其可以使用以下体外试验将7.5nM浓度的重组人肾素(在中国仓鼠卵巢细胞中表达并使用标准方法纯化)与各种浓度的试验化合物在室温于含有0.05MNaCl、0.5mMEDTA和0.05%CHAPS的O.IMTris-HCl緩沖液pH7.4中温育1小时。加入合成肽底物Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile—His_Thr-Lys(DABCYL)-Arg9至终浓度为2pM，并在microplate分光荧光计中于激发波长350nm和发射波长500nm记录荧光的增加。由肾素活性抑制百分比相对于试验化合物浓度计算IC50值(荧光共振能量转移，FRET试验法)。在该试验中，式I化合物优选可显示lnM至20卩M的IC5o值。作为替代选择，将0.5nM浓度的重组人肾素(在中国仓鼠卵巢细胞中表达并使用标准方法纯化)与各种浓度的试验化合物在37°C于含有0.05MNaCl、0.5mMEDTA和0.05%CHAPS的O，IMTris-HCl緩冲液pH7.4中温育2小时。加入合成肽底物Arg-Glu(EDANS)画Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val陽Ile—His一Thr-Lys(DABCYL)-Arg9至终浓度为4pM，并在microplate分光焚光计中于激发波长340nm和发射波长485nm记录荧光的增加。由肾素活性抑制百分比相对于试验化合物浓度计算IC50值(荧光共振能量转移，FRET试验法)。在该试验中，式I化合物优选可显示lnM至20juM的IC5o值。在另一试验法中，将掺加0.8nM浓度重组人肾素(在中国仓鼠卵巢细胞中表达并使用标准方法纯化)的人血浆与各种浓度的试验化合物在37。C于含有0.05MNaCl、0.5mMEDTA和0.025%(w/v)CHAPS的O.IMTris-HCl緩沖液pH7.4中温育2小时。加入合成肽底物Ac-Ile-His誦Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-扭s画Asn-Lys-[DY画505-X5]至终浓度为2.5pM。加入过量的阻断抑制剂终止酶反应。反应产物通过毛细管电泳分离，并通过分光光度测量法于505nM波长定量。由肾素活性抑制百分比相对于试验化合物浓度计算IC50值(荧光共振能量转移，FRET试验法)。在该试验中，式I化合物优选可显示lnM至20jiM的ICso值。在另一试验法中，将0.8nM浓度的重组人肾素(在中国仓鼠卵巢细胞中表达并使用标准方法纯化)与各种浓度的试验化合物在37°C于含有0.05MNaCl、0.5mMEDTA和0.025%(w/v)CHAPS的O.IMTris-HCl緩冲液pH7.4中温育2小时。加入合成肽底物Ac-Ile-His國Pro隱Phe-His-Leu-Val-Ile画His-Asn-Lys-[DY-505陽X5至终浓度为2.5pM。加入过量的阻滞抑制剂终止酶反应。反应产物通过毛细管电泳分离，并通过分光光度测量法于505nM波长定量。由肾素活性抑制百分比相对于试验化合物浓度计算IC50值(荧光共振能量转移，FRET试验法)。在该试验中，式I化合物优选可显示lnM至20MM的ICso值。在缺盐动物中，肾素抑制剂使得血压降低。人肾素可能不同于其他种属的肾素。为了试验人肾素抑制剂，可以使用灵长类例如marmosets(Callithrixjacchus)，因为人肾素和灵长类肾素在所述酶活性区域中基本上是同源的。尤其可使用以下体内试验。如文献所述可于灵长类体内试验式I化合物(参见例如SchnellCR等人，"通过遥测术在清醒、未束繂绒猴中测量血压和心率"，AmJPhysiol264(HeartCircPhysiol33).1993:1509-1516;或SchnellCR等人，"通过遥测术在清醒、未束绰绒猴中测量血压、心率、体温、ECG和活动，，，第五届FELASA研讨会论文集WelfareandScience.EdsBRIGHTON.1993.)。以下实施例除了代表本发明优选实施方案外还用于阐释本发明而非限制其范围。缩写Ac乙酰基aq.含水Boc叔丁氧基MBrine饱和氯化钠溶液CeliteCeliteCorp.对于基于kieselguhr的助滤剂的商标cone.浓缩的DCE1，2-二氯乙烷DCM二氯甲烷DEAD偶氮二甲酸二乙酯DIBAL二异丁基氢化铝dppfl，l，-二(二苯基膦基)二茂铁DIEAN，N-二异丙基乙基胺DMFN，N-二甲基曱酰胺匪SO二曱基亚砜DMTMM氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三溱-2-基)-4-甲基吗啉:EDCl-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐ES-MS电喷雾质"^普Et乙基EtOAc乙酸乙酯H小时HMPA六甲基磷酰胺HOAtl-羟基-7-氮杂苯并三唑HPLC高压液相色语HyFlo基于硅藻土的助滤剂IPr异丙基LAH氩化铝锂U)A二异丙基M锂mCPBA3-氯过苯甲酸Me曱基min分钟mL毫升MOMC1甲H&曱基氯MS质语MsCl甲基磺酰氯nBuLi正丁基锂n-Hex正己基NaOMe甲醇钠NMPl-曱基-2-吡咯烷酮NMR核磁共振Ph苯基RT室温TBTUO-(苯并三唑-l-基)-N，N，N，，N，-四曱基铵四氟硼酸盐TFA三氟乙酸Tf20三氟甲磺酸酐THF四氢吹喃TMS三甲基曱硅烷基TMSOTf三氟曱磺酸三甲基曱硅烷基酯WSCD=EDCHPLC条件所测定的以分钟计的HPLC保留时间合成使用硅胶进行快速色语法(Merck;40-63pm)。对于薄层色i普，使用预包被的硅胶(Merck60F254;MerckKGaA，Darmstadt,德国)板。MR测量使用三甲基曱珪烷作为内标在BrukerDXR400分光计上进行。化学位移(5)以距离四甲基甲硅烷低场的ppm表示。电喷雾质谱用FisonsInstrumentsVGPlatformII获得。市售可得的溶剂和化学品用于合成。HPLC条件色i普住Nucleosil100-3C18HD，125x4.0mm.流速1.0mL/min流动相A)TFA/水(0.1/100，v/v)，B)TFA/乙腈(0.1/100，v/v)梯度线性梯度，在7min内自20%B至100%B检测UV254nmHPLC条件可通过实施例中给出的TRet值的下标前缀确定。一般方案-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>中间体INT1、INT2、INT3、INT4、INT5、INT6、INT7、INT8、INT9作为外消旋混合物获得，或者使用适合的手性酸(如酒石酸)光学拆分INT1或使用适合的手性胺(如辛可尼定、辛可宁、奎宁或奎尼定)光学拆分INT3和INT5，得到相应的对映体纯的INT1或INT3或INT5。作为替代选择或此外，终产物INT8或INT9可通过常规技术如手性色i普法分离为纯的对映体。实施例1:将中间体i,l(159mg，0.28mmol)和4NHCl二噁烷溶液(3mL)的混合物在N2下于室温搅拌。搅拌30分钟后，将反应混合物在减压下浓缩，得到实施例l，为白色固体；ES-MS:M+H=454;HPLC:t化产3.48min。中间体l.l:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>将中间体1.2(110mg，0.29mmol)、环丙基(2，3-二曱基节基)胺和TBTU(160mg，0.42mol)在CH3CN(3mL)、Et3N(0.16mL，1.2mmol)中的混合物在室温搅拌1小时。加入EtOAc，有机层用盐水洗涤、经MgS04干燥、在真空中蒸发。对残余物进行硅胶快速色语，得到中间体1.1，为油状物；ES曙MS:M+H=554;HPLC:t&产4.80min。中间体1.2:将含中间体1.3(300mg,0.73mmol)的MeOH(4mL)和2MNaOH水溶液(2mL)的混合物回流30分钟。加入1MHC1水'溶液后，将反应混合物用EtOAc萃取。合并的有树目用水、盐水洗涤并干燥(Na2S04)。对残余物进行硅胶快速色镨，得到中间体1.2，为油状物；ES-MS:M+H=397;HPLC:twe尸3.46miii。中间体13:将含中间体1.4(50mg，0.16mmol)和(Boc)20(44nL，0.19mmol)的DCM(2mL)和饱和NaHC03水溶液(0.5mL)的混合物在室温搅拌2小时。加入H20后，将反应混合物用DCM萃取。合并的有树目用水、盐水洗涤并干燥(Na2S04)。对残余物进行硅胶快速色镨，得到中间体1.3，为油状物；ES画MS:M+H=411;HPLC:W=4.02min。将中间体1.5(70mg，0.17mmo1)和氯甲酸-l-氯甲基酯(80juL，0.70mmol)在1，2-二氯乙烷(2mL)中的混合物在卯。C搅拌6小时。在真空中蒸发后，加入MeOH(4mL)，将反应混合物回流2小时。蒸发后，对残余物进行珪胶快速色镨，得到中间体1.4,为油状物；ES-MS:M+H-311;HPLC:t/^产2.64min。中间体1.5:将中间体1.6(1.80g，4.12mmol)和NaH(200mg，4.94mmol)在THF(15mL)和DMF(5mL)中的混合物在室温搅拌30分钟，在50°C搅拌10分钟。加入1120后，将反应混合物用EtOAc萃取。合并的有才M目用水、盐水洗涤并干燥(Na2S04)。对残余物进行硅胶快速色谦，得到中间体1.5，为油状物；ES-MS:M+H=401;HPLC:t&产4.02min。中间体1.6:将中间体1.7(300mg，0.85mmo1)、ot-氯丙烯酸甲酯(O.lmL，1.28mmol)和DIEA(0.3mL，1.67mol)在CH3CN(3mL)中的混合物在60°C搅拌6小时。在真空中蒸发后，对残余物进行硅胶快速色镨，得到中间体1.6，为油状物；ES-MS:M+H-437;HPLC:t化尸4.54min。中间体1.7:将N-节基-N-叔丁氧基羰基甘氨酸(l.Og，3.77mmo1)(参见例如丄爿附.C/ie附.5Vc125,10664，2003)和氯甲酸乙基酯(0.4mL，4.14mmol)在THF(20mL)、Et3N(0.63mL，4.52mmol)中的混合物在室温搅拌。搅拌30分钟后，将反应混合物过滤以除去无机盐。将该粗产物在THF中的溶液用3-#^联苯(765mg，4.52mmol)和NaH(230mg，0.5.7mmol)在室温处理30分钟。加入水后，将反应混合物用EtOAc萃取。合并的有4M目用水、盐水洗涤并干燥(Na2S04)。在减压下浓缩，得到粗产物。然后，将该粗产物用4MHC1的二噁烷溶液(20mL)在室温脱保护，得到中间体1.7，为白色固体；ES-MS:M+H-317;HPLC:W=3.09min。实施例2:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>类似于实施例1的制备，通过中间体2.1(247mg，0.39mmol)的脱保护，合成实施例2。白色固体；ES-MS:M+H-537;HPLC:t&产3.46min。中间体2.1:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>类似于实施例1的制备，通过缩合中间体1.2(150mg，0.39mmol)和中间体2.2(131mg，0.50mmo1)，合成中间体2.1。白色固体；ES-MS:M+H=637;HPLC:t化尸4.67min。中间体2.2:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>将中间体2.3(780mg，3.6mmo1)、环丙胺(410mg，7.2mmo1)、AcOH(0.5mL)和NaBH(OAc)3(1.1g，5.4mmol)在DCM(3mL)和MeOH(lmL)中的混合物在N2下于0。C搅拌。在室温搅拌l小时后，将反应混合物用饱和NaHC03水溶液淬灭，用DCM萃取。合并的有糾目用水、盐水洗涤并干燥(Na2S(X0。在减压下浓缩并进行硅胶快速色谱，得到中间体2.2,为黄色油；ES-MS:M+H=202;HPLC:t及e产2.67min。中间体2.3:o在N2下于0。C向P引咮-3-甲醛(1.0g，6.9mmol)、甲苯-4-磺酸3-甲氧基-丙基酯(2.1g，9.0mmol)和KI(1.1g，7.0mmol)在DMF(15mL)中的混合物加入NaH(320mg，7.5mmo1)。在50。C搅拌4小时后，将水加入反应混合物，然后用EtOAc萃取。合并的有M目用水、盐水洗涤并干燥(Na2S04)。在减压下浓缩并进行硅胶快速色镨，得到中间体2.3，为无色油；ES-MS:M+H=218，HPLC:W=3.18min。类似于实施例1-2的制M成表1中所列的以下实施例。对于市售不可得的情形，用于制备实施例3-15化合物的中间体的合成描述于以下表l中。星号(*)标示所示部分结合至分子其余部分所经由的键的末端。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>9*\0一oMS:M+l广645HPLCt&产3.79min.10\0N、MS:[M+l广627HPLCt&产3.48min.11*\ON，MS:[M+l广525HPLCt&产3.32min.12H1MS:[M+l广490HPLCt&产2.69min.13〉》'O6MS:[M+l广518HPLCt&产2.89min.中间体3.1:类似于中间体l.l的制备，通过缩合中间体l.2P0Smg，0.Wmmol)和中间体3,2(178mg,0.67mmo1),合成中间体3.1。白色固体；ES-MS:M-tBu=588;HPLC:t^产4.67min。中间体3.2:0'、0NH类似于中间体2.2的制备，通过缩合中间体3.3(2.50g，ll.lmmol)和环85MS:[M+l474HPLCt&产3.26min.MS:M+l广502HPLCt&产3.42min.丙基胺(1.16mL，16.7mmol),合成中间体3.2。黄色油；ES-MS:M+H=266;HPLC:W=2.48niin。中间体3.3:将中间体3.4(4.2g，18.6mmol)和Mn02(15g，过量)在甲苯(100mL)中的混合物在]\2下于室温搅拌过夜。过滤除去Mn02后，将滤液在减压下浓缩并进行珪胶快速色语，得到中间体3.3，为无色油；ES-MS:M+H=225;HPLC:t化产3.59min。中间体3.4:将中间体3.5(5g，19.7mmol)和LAH(528mg，20mmol)在THF(110mL)中的混合物在N2下于0°C搅拌3小时。加入7jc后，将反应混合物用EtOAc萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤并干燥(Na2S04)。在减压下浓缩并进行硅胶快速色谱，得到中间体3.4，为无色油；ES-MS:M+H-227;HPLC:t/e产2.85min。中间体3.5:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>OO在N2下向3-曱氧基-5-羟基苯曱酸甲酯(23.2g，127mmol)、甲苯-4-磺酸3-曱氧基-丙基酯(40.7g，167mmol)和KI(2.23g,13.4mmol)在DMF(350mL)中的混合物加入K2C03(53.1g，384mmo1)。在60。C搅拌17小时后，向反应混合物补充水并用Et20萃取。合并的有糾目用水洗涤并干燥(Na2S04)。在减压下浓缩并进行硅胶快速色语，得到中间体3.5，为无色油；ES-MS:M+H=255,HPLC:W=3.80min。中间体4.1:类似于中间体1.1的制备，通过缩合中间体1.2(210mg，0.53mmol)和中间体4.2(144mg，0.69mmo1)，合成中间体4.1。白色固体；ES-MS:M-tBu=588;HPLC:t^尸4.40min。中间体4.2:类似于中间体2.2的制备，通过缩合中间体4.3(10.3g，45.9mmol)和环丙基胺(6.4mL，91.8mmo1)，合成中间体4.2。无色油；Rf=0.20(AcOEt:DCM-2:1);1HNMR(CDC13)50.33-0.45(m，4H)，2.12-2.18(m，1H)，3.39(s，3H)，3.54-3.63(m，4H)，3.79(s，3H)，4.54(s，2H)，6.75(s，1H)，6.77(s,1H)，6.85(s，1H)。中间体43:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>将中间体4.4(12.9g，57mmol)和Mn02(17.5g，过量)在EtOAc(200mL)中的混合物在N2下于60。C搅拌4小时。过滤除去Mn02后，在减压下浓缩滤液并进行硅胶快速色i普，得到中间体4.3，为无色油；Rf=0.45(AcOEt:n-Hex=1:1);&NMR(CDC13)53.39(s，3H)，3.56-3.68(m，4H)，3.87(s，3H)，4.61(s，2H)，7.19(s，1H)，7.30(s，1H)，7.47(s,1H)，9.98(s，1H)。中间体4.4:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>类似于中间体3.4的制备，通过还原中间体4.5(824mg，3.3mmo1)，合成中间体4.4。白色粉末；HPLC:t及e尸2.52min;Rf=0.21(EtOAc:n-Hex=l:l)。中间体4.5:类似于中间体2.3的制备，通过烷基化3-(羟基甲基)-5-甲氧基-苯甲酸甲基酉旨(1.85g，9.4mmo1)(参见例如争,to/cCb附細w/^/顯，2001，37，1921-1926),合成中间体4.5。白色无定形物质；ES-MS:M+H=255;HPLC:t&尸3.44min。中间体5.1:将中间体1.2(119mg，0.30mmol)和l-氯-N，N，2-三曱基-l-丙烯基胺(60jlU，0.45mmol)在DCM(3mL)中的混合物在室温搅拌1小时。在真空中浓缩后，将Et3N(O.lmL，0.72mmol)和中间体5.2(99mg,0.33)在THF(3mL)中的混合物在60。C搅拌过夜。加入水后，将反应混合物用EtOAc萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤并干燥(Na2S04)。在减压下浓缩并进行珪胶快速色i普，得到中间体5.1，为无色油；ES-MS:M+H=643;HPLC:t&产4.32min。中间体5.2:将中间体5.3(L08g，2.96mmol)用4MHC1的二噁烷溶液(10mL)在室温处理。搅拌2小时后，在减压下浓缩，得到中间体5,2，为白色粉末；ES陽MS:M+H=265;HPLC:t化尸2.05min。中间体53:将中间体5.4(1.59g，4.72mmo1)、Etl(0.41mL，5.19mmol)和NaH(208mg，5.19mmol)在THF(20mL)中的混合物在室温搅拌过夜。加入水后，将反应混合物用EtOAc萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤并干燥(Na2S04)。在减压下浓缩并进行硅胶快速色镨，得到中间体5.3，为无色油；ES-MS:M+H-tBu=309;HPLC:t化产4.03min。中间体5.4:将中间体5.5(1.36g，5.74mmol)和(Boc)20(1.56g，28mmol)在THF(20mL)和Et3N(0.96mL，6.88mmol)中的混合物在室温搅拌。搅拌2小时后，加入水后，将反应混合物用EtOAc萃取。合并的有才W目用水、盐水洗涤并干燥(Na;jS04)。在减压下浓缩并进行珪胶快速色i普，得到中间体5.4，为无色固体；ES-MS:M+H=337;HPLC:t&尸3.67min。中间体5.5:将中间体5.6(2.48g，9.33mmol)和Fe粉(1.56g，28mmol)在EtOH(30mL)和5MHC1水溶液(5.6mL)中的混合物在70°C搅拌。搅拌过夜后，将反应混合物用硅藻土过滤。加入水后，将反应混合物用EtOAc萃取。合并的有树目用水、盐水洗涤并干燥(Na2S04)。在减压下浓缩并进行硅胶快速色语，得到中间体5.5，为棕色固体；ES-MS:M+H=237;HPLC:t&产1.82min。中间体5.6:类似于中间体2.3的制备，通过烷基化6-硝基-2H-l，4-苯并噁溱-3(4H)-酮(582mg，3.00mmol)和曱苯-4-磺酸3-甲氧基-丙基酯(1.1g，4.50mmo1)，合成中间体5.6。棕色油；ES-MS:M+H=267;HPLC:t化尸3.18min。中间体6.1:通过缩合中间体6.2(200mg，0.41mmol)和中间体5.2(141mg,0.53mmo1)，合成中间体6.1。白色固体；ES-MS:M+H=733;HPLC:W=4.47min。中间体6.2:类似于中间体1.2的制备，通过水解中间体6.3(767mg，1.53mmo1)，合成中间体6.2。白色固体；ES-MS:M+H=487;HPLC:t&尸3.77min。92类似于中间体2.3的制备，通过中间体6.5(600mg,1.71mmol)和3，5-二甲氧基苄基溴(594mg，2.56mmol)的烷基化，合成中间体6.4。白色无定形物质；ES-MS:M+H=501;HPLC:W=4.28min。中间体6.4:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>类似于中间体1.4和1.3的制备，通过脱保护和保护中间体6.5(8.0g，20.8mmo1)，合成中间体6.4。白色固体；ES-MS:M+H=351;HPLC:t&尸3.29min。中间体6.5:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>i类似于中间体1.5的制备，通过环化中间体6.6(13.6g，32.3mmo1)，合成中间体6.5。白色固体；ES画MS:M+H=385;HPLC:t化尸3.63min。中间体6.6:类似于中间体1.6的制备，通过中间体6.7(20.0g，66.6mmol)的1，4-加成，合成中间体6.6。白色固体；ES-MS:M+H=421;HPLC:t&尸4.14min。中间体6.7:将中间体6.8(25g，108mmo1)、千基胺(23.4g，280mmol)、K2C03(32.8g，240mmol)和KI(1.38g，10mmol)在CH3CN(540mL)中的混合物在室温搅拌过夜。在减压下浓缩后，将反应混合物用Et;jO萃取。合并的有树目用水、盐水洗涤并干燥(Na2S04)。在减压下浓缩并进行硅胶快速色i普，得到中间体6.7，为无色油；ES-MS:M+H=301;HPLC:W=2.75min。中间体6.8:将2-氯-3'-羟基N-乙酰苯胺(25g，134.6mmol)(参见EgyptianJournalofPharmaceuticalSciences1991，32，251-61)、MOMCl(20.9mL，269.4mmol)和DIEA(71.0mL，539mmol)在DCM(270mL)中的混合物在室温搅拌1小时。加入水后，将反应混合物用DCM萃取。合并的有才M目用水、盐水洗涤并干燥(Na2S04)。在减压下浓缩并进行硅胶快速色谱，得到中间体6.8,为无色油；ES-MS:M+H-230;HPLC:t&尸3.09min。中间体7.1:\o类似于中间体l.l的制备，通过缩合中间体7.2(146mg，0.36mmol)和中间体2.2(121mg，0.47mmo1)，合成中间体7.1。白色固体；ES-MS:M+H=644;HPLC:t^产5.25min。中间体7.2:类似于中间体1.2的制备，通过水解中间体7.3(190mg,0.46mmol),合成中间体7.2。白色无定形物质；ES-MS:M+H+H20=422;HPLC:t^尸3.02min。中间体7.3:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>类似于中间体1.4和1.3的制备，通过脱保护和保护中间体7.4(620mg，1.52mmol)，合成中间体7.3。白色固体；ES-MS:M+H=318;HPLC:t&尸2.83min。中间体7.4:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>类似于中间体1.6和1.5的制备，通过中间体7.5(1.48g，4.1mmol)的1，4-加成和环化，合成中间体7.4。白色固体；ES-MS:M+H=408;HPLC:t/e尸4.81miii。中间体7.5:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>类似于中间体1.7的制备，通过缩合和脱保护2-氨基-4-苯基瘗唑(1.95g,10.7mmol)和N-节基-N-叔丁氧基絲甘氨酸(3.0g,11.3mmo1)，合成中间体7.5。白色固体；ES-MS:M+H=324;HPLC:W=2.93min。中间体8.1:类似于中间体1.1的制备，通过缩合中间体6.2(202mg，0.51mmol)和中间体8.2(183mg，0.66mmo1)，合成中间体8.1。白色固体；ES-MS:M+H=655;HPLC:t&产4.84min。中间体8.2:\o类似于中间体2.2的制备，通过缩合中间体8.3(1.20g，5.10mmol)和环丙基胺(581mg，10.2mmo1)，合成中间体8.2。黄色油；ES-MS:M-H=275;HPLC:W产2.57min。中间体8.3:97\0类似于中间体2.3的制备，通过缩合6-氟H哚-3-甲醛(1.00g，7.40mmo1)和曱笨-4-磺酸3-甲氧基-丙基酯(2,30g，9.60mmo1),合成中间体8.3。黄色油；ES画MS:M+H=236;HPLC:t&产3.27min。中间体9.1:o类似于中间体1.1的制备，通过缩合中间体6.2(200mg，0.31mmol)和中间体9.2(147mg，0.53mmo1),合成中间体9，1。白色固体；ES-MS:M+H=745;HPLC:W产5.08min。中间体9.2:o类似于中间体2.2的制备，通过缩合中间体9.3(640mg，2.70mmol)和环丙基胺(308mg，5.40mmol)，合成中间体9.2。无色油；ES-MS:M+H-277;HPLC:t&产2.57min。中间体93:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>类似于中间体2.3的制备，通过缩合5-氟-P引咮-3-甲酪(500mg，3.10mmol)和甲苯-4-磺酸3-曱氧基-丙基酯(973mg，3.90mmo1),合成中间体9.3。黄色油；ES画MS:M+H-236;HPLC:t&产3.22min。中间体10.1:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>类似于中间体1.1的制备，通过缩合中间体10.2(193mg，0.40mmol)和中间体2.2(134mg，0.52mmo1),合成中间体10.1。白色无定形物质；ES画MS:M+H=727;HPLC:W=4.87min。中间体10,2:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>类似于中间体1.2的制备，通过水解中间体10.3(200mg，0.40mmol)，合成中间体10.2。白色无定形物质；ES-MS:M+H=487;HPLC:t&产3.66min。中间体10.3:类似于中间体2.3的制备，通过中间体10.4(400mg，1.14mmol)和3，5-二曱氧基节基溴(393mg，1.70mmol)的烷基化，合成中间体10.3。白色无定形物质；ES國MS:M+H-501;HPLC:t&产4.18mhi。中间体10.4:类似于中间体1,4和1.3的制备，通过脱保护和保护中间体10.5(500mg,1.30mmo1)，合成中间体10.4。白色固体；ES-MS:M+H=351;HPLC:t&产3.12min。中间体10.5:类似于中间体1.5的制备，通过环化中间体10.6(7.15g，17.0mmo1)，合成中间体10.5。白色固体；ES國MS:M+H=385;HPLC:t化产3.42min。中间体10.6:类似于中间体1.6的制备，通过中间体10.7(9.21g,30.7mmol)的1,4-加成，合成中间体10.6。白色无定形物质；ES-MS:M+H=421;HPLC:t/e尸4.24min。中间体10.7:类似于中间体6.7的制备，通过^J^1匕中间体10.8(7.45g，32.4mmo1)，合成中间体10.7。白色无定形物质；ES-MS:M+H=301;HPLC:t^尸2.40min。中间体10.8:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>将2國氯-2'-羟基N-乙酰苯胺(8.0g，43.1mmo1)(参见EgyptianJournalofPharmaceuticalSciences1991，32，251-61)、MOMC1(5.1mL，65mmol)和DIEA(22.5mL，129mmol)在DCM(86mL)中的混合物在室温搅拌1小时。加入水后，将反应混合物用DCM萃取。合并的有树目用水、盐水洗涤并干燥(Na2S04)。在减压下浓缩并进行珪胶快速色镨，得到中间体10.8,为无色油；ES-MS:M+H=230;HPLC:t&产3.15min。中间体ll.l:类似于中间体1.1的制备，通过缩合中间体1.2(25mg，0.063mmol)和中间体11.2(20.2mg，0.095mmo1)，合成中间体11.1。白色无定形物质；ES-MS:M+H-625;HPLC:t&尸4.59min。中间体11.2:类似于中间体2.2的制备，通过还原氨化中间体2.3(3,0g，13.8mmo1)和2M乙基胺的THF溶液(10.3mL，20.6mmo1)，合成中间体11.2。白色无定形物质；ES-MS:M+H-246;HPLC:t&尸2.36min。中间体12.1:102类似于中间体1.1的制备，通过缩合中间体1.2(300mg,0.76mmol)和中间体12.2(244mg,0.98mmol),合成中间体12.1。白色无定形物质；ES-MS:M-'Boc=534;HPLC:t化产3.70min。中间体12.2:类似于中间体5.5的制备，通过还原中间体12.3(1.68，6.63mmo1)，合成中间体12.2。白色无定形物质；ES-MS:M+H=212;HPLC:t^尸2.19min。中间体12.3:类似于中间体3.5的制备，通过烷基化5-硝基愈创木酚(5.0g,29.6mmo1)，合成中间体12.3。白色无定形物质；ES-MS:M+H=242;HPLC:t及e产3.63min。中间体13.1:103类似于中间体5.3的制备，通过烷基化中间体12.1(230mg，0.39mmol)，合成中间体13.1。白色无定形物质；ES-MS:M+H=618;HPLC:t^尸4.03min。中间体14.1:类似于中间体1.1的制备，通过缩合中间体1.2(300mg，0.76mmol)和中间体14.2(194mg，0.99mmo1)，合成中间体14.1。白色无定形物质；ES-MS:M」Boc=318;HPLC:W=4.45min。中间体14.2:类似于中间体5.5的制备，通过还原中间体14.3(8.4§，37.311111101),合成中间体14.2。白色无定形物质；ES-MS:M+H=196;HPLC:t&尸2.19min。中间体14,3:类似于中间体3.5的制备，通过烷基化5-硝基-o-甲酚(5.0g，32.6mmo1)，合成中间体14.3。白色无定形物质；ES-MS:M+H=226;HPLC:t&尸4.06min。中间体15.1:类似于中间体5.3的制备，通过烷基化中间体14.1(260mg，0.45mmo1)，合成中间体15.1。白色无定形物质；ES-MS:M+H=602;HPLC:t&产5.02min。实施例16:类似于实施例1的制备，通过脱保护中间体16.1(132mg，0.25mmo1)，合成实施例16。白色固体；ES画MS:M+H-440;HPLC:t^产3.82min。中间体16.1:类似于中间体1.1的制备，通过缩合中间体16.2(120mg，0.31mmo1)，合成中间体16.1。白色无定形物质；ES-MS:M+H=540;HPLC:t&尸5.03min。中间体16.2:类似于中间体1.2的制备，通过水解中间体16.3(382mg，0.96mmo1)，合成中间体16.2。白色固体；ES-MS:M+H=383;HPLC:t^产4.16min。中间体16.3:将中间体1.3(100mg，0.23mmol)和BH3-THF复合物(1.38mL，1.38mmol)在THF(3mL)中的1MTHF溶液的混合物在室温搅拌3小时。向反应混合物补充水并用Et20萃取。合并的有机相用水洗涤并干燥(Na2S04)。在减压下浓缩并进行珪胶快速色i普，得到中间体16.3，为无色油；ES画MS:M+H=397，HPLC:t/^尸4.75min。106类似于实施例16的制*成表2中所列的以下实施例。对于市售不可得的情形而言，用于制备实施例17-26化合物的中间体的合成在以下表2中i^L。星号(*)标示所示部分结合至剩余分子所经由的键的末端。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>表2<table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table>中间体17.1:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula>类似于中间体1.1的制备，通过缩合中间体16.2(120mg，0.31mmol)和中间体2.2(106mg，0.41mmol)，合成中间体17.1。白色无定形物质；ES-MS:M+H=623;HPLC:W=4.89min。中间体18.1:类似于中间体l.l的制备，通过缩合中间体16.2(200mg，0.52mmol)和中间体3.2(143mg，0.68mmol),合成中间体18.1。白色固体；ES-MS:M+H=630;HPLC:t及e产4,99min。类似于中间体l.l的制备，通过缩合中间体16.2(205mg，0.54mmol)和中间体4.2(185mg，0.70mmo1)，合成中间体19.1。白色固体；ES-MS:M+H=630;HPLC:t&产4.78min。中间体20.1:\o类似于中间体1.1的制备，通过缩合中间体20.2(300mg，1.24mmol)和中间体2.2(417mg，1.60mmo1)，合成中间体20.1。白色无定形物质；ES-MS:M+H=563;HPLC:W=3.84min。中间体20.2:类似于中间体1.2的制备，通过水解中间体20.3(1.57g，4.4mmo1)，合成中间体20.2。白色固体；ES-MS:M+H=323;HPLC:t^尸3.00min。中间体20J:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>类似于中间体16,3的制备，通过还原中间体6.4(2.0g，5.7mmo1)，合成中间体20.3。白色固体；ES-MS:M+H=337;HPLC:t,3.71min。中间体21.1:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>类似于中间体1.1的制备，通过缩合中间体16.2(197mg，0.55mmol)和中间体8.2(149mg,0.71mmo1)，合成中间体21.1。白色固体；ES-MS:M+H=641;HPLC:t化尸5.07min。中间体22.1:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>类似于中间体l.l的制备，通过缩合中间体16.2(150mg，0.39mmo1)和中间体22.2(152mg，0.59mmo1)，合成中间体22.1。白色固体；ES-MS:M+H-625;HPLC:t&尸5.19min。中间体22.2:o类似于中间体2.2的制备，通过还原氨化中间体2.3(3.3g，15mmo1)，合成中间体22.2。无色油；ES-MS:M+H=261;HPLC:t&尸2.74min。中间体23.1:o类似于中间体2.3的制备，通过中间体20.1(200mg,0.36mmoI)和3，5-二甲氧基千基溴(99mg，0.42mmol)的烷基化，合成中间体23.1。白色固体；ES-MS:M+H=713;HPLC:W=4.97min。中间体24.1:112<formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula>将中间体24.2(215mg，0.31mmol)、4-羟基苯基代硼酸(64mg，0.47mmol)、K3P04(132mg，0.62mmol)和Pd(PPh3)4(35mg，0.03mmol)在二噁烷(5mL)和H20(lmL)中的混合物在60oC搅拌2小时。加入H20后，将反应混合物用EtOAc萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤并干燥(MgS04)。在减压下浓缩并进行硅胶快速色语，得到中间体24.1，为白色无定形物质；ES曙MS:M+H=639;HPLC:t&尸4.22min。中间体24.2:将中间体20.1(230mg，0.41mmol)、Tf20(83pL，0.49mmol)和DIEA(0.18mL，l.Ommol)在DCM(4mL)中的混合物在-78。C搅拌30分钟。加入饱和NaHC03溶液后，将反应混合物用DCM萃取。合并的有才^目用水、盐水洗涤并干燥(MgS04)。在减压下浓缩并进行珪胶快速色镨，得到中间体24.2。无色无定形物质；ES-MS:M+H=695;HPLC:t&产5.46min。中间体25.1:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>类似于中间体1.1的制备，通过缩合中间体25.2(155mg，0.33mmol)和中间体2.2(lllmg，0.43mmo1)，合成中间体25.1。白色固体；ES-MS:M+H=713;HPLC:W=4.60min。中间体25.2:类似于中间体1.2的制备，通过水解中间体25.3(162mg，0.33mmo1)，合成中间体25.2。白色无定形物质；ES-MS:M+BN473;HPLC:t^产4.26min。中间体25.3:类似于中间体16.3的制备，通过还原中间体10.3(280mg，0.56mmo1)，合成中间体25.3。白色固体；ES-MS:M+H-487;HPLC:t&尸4.90min。中间体26.1:\O类似于中间体1.2的制备，通过水解中间体26.2(87.1mg，0.12mmo1)，合成中间体26.1。白色无定形物质；ES-MS:M+H-697;HPLC:t&产4.13min。中间体26.2:oo类似于中间体24.1的制备，通过偶联中间体24.2(400mg，0.58mmo1)和[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2二氧杂borolan-2-基)苯氧基-乙酸乙酯(265mg,0.86mmol，WO2000027853),合成中间体26，2。白色无定形物质；ES-MS:M+H-725;HPLC:W=4.78min。权利要求1.式I化合物，其中R1是氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基或者未取代或取代的环烃基；R2是未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的环烃基，或酰基；W是选自式IA、IB和IC的部分，其中星号(＊)表示所述部分W被结合至式I中哌啶环上4-碳的位置，和其中X1、X2、X3、X4和X5独立地选自碳和氮，其中式IB中的X4和式IC中的X1可具有这些含义之一或进一步选自S和O，其中碳和氮环原子可携带所需数量的氢或取代基R3或(如果存在处于以下所给出的限度内)R4，以使来自环碳的键数完整为四、来自环氮的键数完整为三；条件是在式IA中，X1至X5的至少2个、优选至少3个是碳，和在式IB和IC中，X1至X4的至少一个是碳，优选X1至X4的两个是碳；y是0、1、2或3；z是0、1、2、3或4；(必须的部分)R3仅可结合至X1、X2、X3和X4的任何一个(而不是无R3的虚构环中的氢和替代之)，是未取代或取代的C1-C7-烷基、未取代或取代的C2-C7-烯基、未取代或取代的C2-C7-炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的环烃基、卤代、羟基、醚化或酯化的羟基、未取代或取代的巯基、未取代或取代的亚磺酰基(-S(＝O)-)、未取代或取代的磺酰基(-S(＝O)2-)、氨基、单-或二取代的氨基、羧基、酯化或酰胺化的羧基、未取代或取代的氨基磺酰基、硝基或氰基；R4(其优选结合至非R3所结合的环原子)--如果y或z是2或更大--独立地选自以下取代基未取代或取代的C1-C7-烷基、未取代或取代的C2-C7-烯基、未取代或取代的C2-C7-炔基、卤代、羟基、醚化或酯化的羟基、未取代或取代的巯基、未取代或取代的亚磺酰基(-S(＝O)-)、未取代或取代的磺酰基(-S(＝O)2-)、氨基、单-或二取代的氨基、羧基、酯化或酰胺化的羧基、未取代或取代的氨基磺酰基、硝基和氰基；D和E各自是氢，或者D和E一起形成氧代基(＝O)；和R11是氢、C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、环烃基、卤素取代的环烃基或氰基，或其(优选药学可接受的)盐。2.根据权利要求l的式I化合物，其中一般表述具有以下含义"低级"或"CVCV"定义具有不超过和包括最多7个、尤其不超过和包括最多4个碳原子的部分，所述部分为支链的(分支一次或多次)或直链的并经由末端或非末端碳结合；卣代或卣素优选是氟代、氯代、溴代或碘代，最优选氟代、氯代或溴代，其中如果没有明确或隐含地另外指出，卣代还可代表在部分如烷基、烷酰基等中的多于一个卣素取代基；未取代或取代的烷基是CrC2o-烷基、优选d-CV烷基，其是直链或支链的(分支一次或如果需要和可能的话，分支多次)，和其是未取代的或被一个或多个、例如不超过三个选自以下的部分取代未取代或取代的芳基或芳氧基，其中在这两种情况中的芳基均如下文所述，尤其如下文针对未取代或取代的芳基所述的各自是未取代或取代的苯基、萘基、苯氧基或萘氧基，如下所述的未取代或取代的杂环基，尤其P比咯基、呋喃基、瘗吩基、瘗唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、氧杂环丁烷基、3-(d-CV烷基)-氧杂环丁烷基、吡咬基、嘧咬基、吗啉代、硫吗啉代、哌咬基、P底溱基、吡咯烷基、四氢吹喃酮基、四氢吡喃基、吲味基、1H-indazanyl、苯并呋喃基、苯并參汾基、壹啉基、异奮啉基、1，2，3,4-四氢-1，4-苯并噁嗪基、2H-l，4-苯并噁噪-3(4H)-酮基、2H,3H-1，4-苯并二噁烯基或苯并[1，2，5]噁二唑基，其如下文针对未取代或取代的杂环基所述的各自是未取代或取代的；如下所述的未取代或取代的环烃基，尤其环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其如下文针对未取代或取代的环烃基所述的各自是未取代或取代的；卣代、羟基、C广Cr烷氧基、闺代-C广C"烷氧基如三氟曱氧基、羟基-CrCV烷氧基、d-C7-烷氧基-d-CT烷氧基、苯基-或萘基-d-CV烷氧基、d-O烷酰氧基、苯曱酰基氧基或萘甲酰基氧基、d-CV烷硫基、卣代-d-CV烷硫基如三氟甲硫基、C广C7國烷氧基誦Ci画C7-烷硫基、苯J^克基或萘1^L基、苯基-或萘基-d-Cr烷硫基、d-CV烷酰硫基、苯甲酰基硫基或萘曱酰基硫基、硝基、氣基、单-或二-(d-CV烷基和/或d-C"烷氧基-CVC7烷基)-氨基、单-或二-(萘基-或苯基-CVC7-烷基)-氨基、CrCV烷酰基氨基、苯甲酰基-或萘甲酰基M、C广C"烷基磺酰基M、苯基-或萘基磺酰基M，其中苯基或萘基是未取代的或被一个或多个、尤其一至三个d-CV烷基部分取代的；苯基画或萘基-C广C7-烷基磺酰基M、羧基、C广CV烷基-羰基、C广CV烷氧基画羰基、苯基-或萘氧基羰基、苯基-或萘基-d-C7画烷氧基羰基、M曱酰基、N-单-或N,N-二-(d-C7-烷基)-氨基羰基、N-单-或N，N-二-(萘基-或苯基-C广CV烷基)-氨基羰基、氰基、d-C"亚烯基或-亚炔基、d-CV亚烷二氧基、羟基硫基、亚磺酰基、d-CV烷基亚磺酰基、苯基-或萘基亚磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或被一个或多个、尤其一至三个CrCr烷基部分取代的；苯基-或萘基-d-C7-烷基亚磺酰基、磺酰基、d-Q-烷基磺酰基、苯基-或萘基磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或被一个或多个、尤其一至三个C广(V烷基部分取代的；苯基-或萘基-C广CV烷基磺酰基、^J^磺酰基、N-单或N，N-二-(c广c"烷基、苯基、萘基、苯基-<:1-€;7-烷基或萘基-<:1-(:7-烷基)-M磺酰基，和在相对于结合碳的2位或更高位的(否则将导致落入酰基项的未取代或取代的烷酰基)氧代基；未取代或取代的烯基具有2至20个碳原子和包括一个或多个双键，更优选是CVCr烯基，其如上文针对未取代或取代的烷基所述的是未取代或取代的，其中优选乙烯基或烯丙基；未取代或取代的炔基优选具有2至20个碳原子和包括一个或多个三键，更优选是C2-CV炔基，其如上文针对未取代或取代的烷基所述的是未取代或取代的，其中优选丙-2-炔基；未取代或取代的芳基是具有6至22个碳原子的单-或双环芳基部分，尤其苯基(非常优选)或萘基(非常优选)，和是未取代的或被一个或多个、尤其一至三个优选独立地选自以下的取代基取代的式-(Co-CV亚烷基)-(X)r-(d-CV亚烷基)-(Y)s-(Co-CV亚烷基)-H的取代基，其中Q-亚烷基是指存在键而不是被结合的亚烷基，r和s彼此独立地是O或l,和X和Y各自，如果存在，彼此独立地是-O-、-NV-、-S-、C(=0)、-G(=S)、-OCO—、-CO—O-、-NV—CO—、CO—NV—、-NV—S02—、-S02-NV、-NV-CO-NV-、-NV國CO-O-、-O-CO画NV-、-NVS02-NV-，其中V是氢或如下文定义的未取代或取代的烷基；尤其选自d-CV烷基、苯基、萘基、苯基-或萘基-d-C7-烷基和囟代-d-C7-烷基；例如d-CV烷基如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、羟基-d-C7-烷基、<:1-(:7-烷氧基-<:1-(:7-烷基如3-曱氧基丙基或2-甲氧基乙基、d-CV烷氧基-d-C7-烷氧基-d-C7-烷基、d-Cr烷酰氧基-d-C7-烷基、d-C7-烷氧基羰基-d-CV烷基、氨基-Q-CV烷基如氨基甲基、(N-)单-或(N，N-)二-(d-C7-烷基)-氨基-CrCV烷基、d-CV烷氧基-d-C7-烷基氨基-c广cv烷基、单-(萘基-或苯基)-氨基-d-CV烷基、单-(萘基-或苯基-d-CV烷基)-氨基-CVCV烷基、d-Cr烷酰基氨基-d-CV烷基、d-CV烷基-O-CO-NH-d-C"烷基、d-C7-烷基磺酰基氨基-d-CV烷基、d-CV烷基NH-CO画NH-d-C7-烷基、C广C7-烷基-NH画S02國NH画d-C7-烷基、C广CV烷氧基、羟基-d-CV烷氧基、d-CV烷氧基-d-C7-烷氧基、d-CV烷酰基氨基画d-C7-烷氧基、M-d-CV烷氧基、d-C7-烷氧基羰基-d-CV烷氧基、单-或二-(d-C7-烷基)-氨基羰基-d-C7-烷氧基、d-C"烷酰氧基、单-或二-(d-CV烷基)-氨基、单-或二-(萘基-或苯基-d-CV烷基)-氨基、N-单-d-C7-烷氧基-d-CV烷基氨基、d-CV烷酰基氨基、cvcv烷基磺酰基氨基、d-CV烷基-羰基、闺代-CrCV烷基羰基、羟基-d-C7-烷基羰基、d-C7-烷氧基-d-Cr烷基羰基、氨基-d-C"烷基羰基、(N-)单-或(N，N-)二-(C广C7-烷基)-氨基-d-C7-烷基羰基、C广C7-烷酰基氨基-d-CV烷基羰基、d-CV烷氧基-羰基、羟基-d-C"烷氧基羰基、d-CV烷氧基-d-C7-烷氧基羰基、氨基-CrCV烷氧基羰基、(N-)单-(C广CV烷基)-氨基-CrC7-烷氧基羰基、CrC7，烷酰基氨基-d-CV烷氧基羰基、N-单-或N，N-二-(d-C7-烷基)-氨基羰基、N-CrO烷氧基-d-C7-烷基氨基甲酰基或N-单-或N，N-二-(d-C7-烷基)-^磺酰基；选自QrC7-烯基、C2-C"炔基、苯基、萘基、杂环基，尤其如下文针对杂环基定义的，优选选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、吡唑烷酮基、N-(d-CV烷基、苯基、萘基、苯基-CrC7-烷基或萘基-d-C7-烷基)-吡唑烷酮基、三唑基、四唑基、氧杂环丁烷基、3-d-Cr烷基-氧杂环丁烷基、吡咬基、嘧咬基、吗啉代、哌咬基、哌溱基、吡咯烷基、四氢呋喃酮基、四氢吡喃基、吲咮基、吲唑基、1H-巧1唑基、苯并呋喃基、苯并瘙吩基、奮啉基、异唤啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并噁溱基、2H-l，4-苯并噁。秦-3(411)-酮基、苯并[l,2,5]噁二唑基或2H，3H-l，4-苯并二噁烯基；苯基-或萘基-或杂环基-d-CV烷基或-CrCV烷氧基，其中杂环基如下文定义的，优选选自p比咯基、呋喃基、噻吩基、嘧"^&、吡唑基、他喳烷酮基、N-(C广C7-烷基、苯基、萘基、苯基-d-CV烷基或萘基-d-C7-烷基)-吡唑烷酮基、三唑基、四唑基、氧杂环丁烷基、吡咬基、嘧《基、吗淋代、艰t基、旅漆基、四氢吹喃酮基、吲哚基、吲唑基、1H-indazanyl、苯并吹喃基、苯并噻吩基、会啉基、异奮啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并噁溱基、2H-l，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮基-或苯并[l，2，5]噁二唑基；如爷基或萘基甲基、囟代-d-C7-烷6基如三氟甲基、苯氧基-或萘氧基-C广CV烷基、苯基-d-CV烷氧基-或萘基-d-C7-烷氧基画C广C7-烷基、二-(萘基-或苯基)-氨基-d画C7-烷基、二-(萘基-或苯基-d-C7-烷基)-氨基-d-CV烷基、苯甲酰基-或萘曱酰基氨基-d-CV烷基、苯基-或萘基磺酰基氨基-d-cv烷基，其中苯基或萘基是未取代的或被一个或多个、尤其一至三个d-CV烷基部分取代；苯基-或萘基-d-CV烷基磺酰基M-d-Cr烷基、皿-d-CV烷基、卣代、尤其氟代或氯代、羟基、苯基-d-CV烷氧基，其中苯基是未取代的或被d-C7-烷氧基和/或卣代取代、卤代-d-CV烷氧基如三氟曱氧基、苯基氧基或萘基氧基、苯基-或萘基-d-cv烷氧基、苯基-或萘基-氧基-d-CV烷氧基、苯甲酰基氧基或萘曱酰基氧基、卤代-c广cv烷硫基如三氟曱硫基、苯基硫基或萘基硫基、苯基-或茶基-C广Cr烷硫基、苯甲酰基-或萘甲酰基硫基、硝基、氨基、二-(萘基-或苯基-d-CV烷基)-氨基、苯曱酰基-或萘甲酰基氨基；苯基-或萘基磺酰基氨基，其中笨基或萘基是未取代的或被一个或多个、尤其一至三个d-CV烷氧基-CrC7-烷基或d-CV烷基部分取代的；苯基-或萘基-d-CV烷基磺酰基氨基、絲、(N,N-)二-(C广C7國烷基)-氨基曙C广CV烷氧基餘、卤代-C广C"烷氧基羰基、苯基-或萘基氧基羰基、苯基-或萘基-d-CV烷氧基羰基、(N，N-)二-(C广CV烷基)-氨基-C广C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单或N，N-二-(萘基-、苯基-、CrC7-烷氧基苯基和/或d-CV烷氧基-萘基-)氨基羰基、N-单-或N，N-二-(萘基画或苯基画C广C7-烷基)-絲羰基、絲；d-CV亚烷基，其是未取代的或被不超过四个d-CV烷基取代基取代的和被结合至所述芳基部分的两个相邻环原子；CVC7-亚烯基或-亚炔基，其^L结合至所述芳基部分的两个相邻环原子；羟基硫基、亚磺酰基、CrCV烷基亚磺酰基；苯基-或萘基亚磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或被一个或多个、尤其一至三个d-C7誦烷氧基-C广C7-烷基或C广C7-烷基部分取代的；苯基-或萘基-C广CV烷基亚磺酰基、磺酰基、d-CV烷基磺酰基、卣代-d-CV烷基磺酰基、羟基-d-CV烷基磺酰基、d-C7-烷氧基-d-CV烷基磺酰基、^J^CVCV烷基磺酰基、(N，N-)二-(CVC"烷基)-氨基-d-C7-烷基磺酰基、CVCV烷酰基氨基-d-C7-烷基磺酰基；苯基-或萘基磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或被一个或多个、尤其一至三个d-CV烷氧基-CrC7-烷基或d-C7-烷基部分取代的；苯基-或萘基-CrCV烷基磺酰基、氨基磺酰基和N-单或N，N-二画(d画CV烷基、苯基-、萘基、苯基-d國C7-烷基和/或萘基-C广C7-烷基)曙氨基磺酰基；其中更优选的芳基是苯基或萘基，其各自是未取代的或被一个或多个、例如不超过三个独立地选自以下的取代基取代d-CV烷基、羟基-d画CV烷基、C广C7-烷氧基陽d-C7画烷基、d-C7-烷氧基-d-C7-烷氧基-d画C7-烷基、M曙C广CV烷基、C广C7-烷氧基國C!-C7-烷基JiJ^d画C7-烷基、國C广CV烷基、d-C7-烷氧基羰基-d-Cr烷基、卣代、尤其氟代、氯代或溴代、羟基、d-C7-烷氧基、羟基-d-CV烷氧基、d-C7-烷氧基-d-CV烷氧基、^J^-CVC"烷氧基、N-d-CV烷酰基氨基-CVC7-烷氧基、j^-cvcv烷氧基、C广Cr烷氧基羰基-d-C7-烷氧基、氨基甲酰基-d-C"烷氧基、N-单-或N，N-二-(C广C7-烷基)-氨基甲酰基-C广O烷氧基、吗啉代-d-0烷氧基、吡^^-d-C7國烷氧基、#J^、C广CV烷酰基^J^、C广C"烷酰基、C广CV烷氧基-c广C7-烷酰基、、氨基曱酰基、]\-(<:1-(:7-烷氧基-<:1-(:7-烷基)-氨基甲酰基、吡唑基、吡唑基-d-CV烷氧基、4-C广C7-烷基哌咬-l-基、硝基和氰基；未取代或取代的杂环基是单-或多环、尤其单-或双环杂环部分，其具有不饱和、部分饱和或饱和环系，所述环系具有优选3至22个(更优选3至14个)环原子和具有一个或多个、优选一至四个独立地选自氮(=]\-、-NH-或取代的-NH-)、氧和硫(-S-、S^0)-或S-(-0)2-)的杂原子，其是未取代的或被一个或多个、例如不超过三个取代基取代的，所述取代基优选独立地选自上文针对芳基提及的取代基和选自氧代基(-O)和硫代基(-S);优选未取代或取代的杂环基选自以下部分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula><image>imageseeoriginaldocumentpage11</image><formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中在存在结合至环原子的氢、带星号的键连接相应杂环基部分与该分子其余部分的每种情况下，所述氢可被所述键替代，和如果存在，一个或多个另外的结合至环原子的H原子可被一个或多个刚才所述的取代基替代，其中优选未取代或取代的杂环基是吲咮基或2H-l，4-苯并噁溱-3(4H)-酮基，其各自是未取代的或#:一个或多个、尤其不超过三个独立地选自上文针对取代的芳基提及的取代基取代；未取代或取代的环烃基是单-或多环、更优选单环的C3-d(r环烃基，其可包括一个或多个双键(例如在环烯基中)和/或三键(例如在环炔基中)，和是未取代的或被一个或多个、例如一至三个取代基取代，所述取代基优选独立地选自上文针对芳基的取代基提及的那些；更优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；酰基是未取代或取代的芳基-羰基或-磺酰基、未取代或取代的杂环基羰基或-磺酰基、未取代或取代的环烃基羰基或-磺酰基、甲酰基或者未取代或取代的烷基羰基或-磺酰基、或未取代或取代的烷氧基羰基或-氧基磺酰基、未取代或取代的芳基-氧基羰基或-氧基磺酰基、未取代或取代的杂环基氧基羰基或-氧基磺酰基、未取代或取代的环烃基氧基羰基或-氧基磺酰基或N-单-或N，N-二-(未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的环烃基或者未取代或取代的烷基)-氨基羰基；其中未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的环烃基和未取代或取代的烷基优选如上文所述。优选C广CV烷酰基，如乙酰基、3，3-二甲基-丁酰基、2，2-二甲基-丙酰基或3，3-二曱基-丁酰基；未取代或单-、二-或三-(闺代和/或C广C7-烷基)-取代的苯甲酰基或萘甲酰基，如4-甲基-苯甲酰基；C3-CV环烃基皿，如环丁基羰基；未取代或苯基-取代的吡咯烷基羰基、尤其苯基-吡咯烷基羰基；C广CV烷基磺酰基，如曱基磺酰基(=甲磺酰基)；(苯基-或萘基)-CVC7-烷基磺酰基，如苯基甲磺酰基，或(未取代或[d-CV烷基-、苯基-、卣代-低级烷基-、卣代、氧代-d-CV烷基-d-CV烷氧基-、苯基画C广CV烷氧基-、卤代-d攀CV烷氧基國、苯氧基誦、d-CV烷酰基絲-、氰基-、d-cv烷酰基-和/或d-cv烷基磺酰基-取代的)(苯基-或萘基)-磺酰基，如苯基磺酰基(=苯磺酰基)、萘-l-磺酰基、萘-2-磺酰基、甲苯-4-磺酰基、4-异丙基-苯磺酰基、联苯基-4-磺酰基、2-三氟曱基-苯磺酰基、4-氯-苯磺酰基、3-氯-M酰基、2-氯-^t酰基、2，4-二氟-笨璜酰基、2，6-二氟-苯磺酰基、2，5-二氯-苯磺酰基、3，4-二氯-苯磺酰基、3，5-二氯-苯磺酰基、2，3-二氯-苯磺酰基、3-甲氧基-苯磺酰基、4-甲氧基-苯磺酰基、2，5-二甲氧基-M酰基、4-三氟甲氧基-^t酰基、2-节氧基-M酰基、3-三氟甲基-苯磺酰基、4-苯氧基-M酰基、4-(2-氧代-丙基)-M酰基、4-乙酰基#^-苯磺酰基、4-M-苯磺酰基、2-M-苯磺酰基、3-^-苯磺酰基、3-乙酰基-M酰基或4-甲磺酰基-,酰基、卤代-瘗吩-2-磺酰基如5-氯-瘗吩-2-磺酰基、会啉-磺酰基如喹啉-8-磺酰基；(d-CV烷酰基氨基和/或CVC"烷基)-取代的噻唑-磺酰基如2-乙酰基氨基-4-曱基-噻唑-5-磺酰基；(卣代和/或d-C"烷基)-取代的吡峻磺酰基如5-氯-l,3-二甲基-lH-吡唑-4-磺酰基；吡咬-磺酰基如吡咬-3-磺酰基，或N-单-或N，N-二-(Ci-C"烷基、(未取代或卤代-取代的)苯基或萘基、苯基-d-C"烷基、萘基-d-CV烷基或C3-Cs-环烃基)-氨基羰基，如N-叔丁基-M羰基、(3-氯-苯基)-M羰基、N-千基-g羰基、N-环己基-tJJl^、C广C7-烷基M羰基或苯基-C广C7烷基氨基羰基，或(CrCV烷基、苯基、萘基、苯基-d-C7-烷基和/或萘基-d-CV烷基)-氧基氛基，例如d-C7-烷氧基氛基如叔丁氧基羰基或异丁氧基羰基，或苯基-d-CV烷氧基羰基；"-氧基羰基-，，是指-0-<:(=0)-，"M羰基"在单取代的情况下是指-NH-C(=0)-，在双取代的情况下第二个氢也被相应的部分替代。例如，C广CV烷氧基羰基是d-C"烷基國O画C(O)-;醚化或酯化的羟基是用如上文定义的酰基酯化的羟基，尤其d-CV烷酰氧基；或优选用烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基或环烃基醚化的羟基，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基或环烃基各自是未取代或取代的和优选如上文针对相应的未取代或取代的部分所述的；更优选的是未取代或尤其取代的CrCV烷氧基，尤其具有选自以下的取代基C广Cr烷氧基；苯基、四唑基、四氢呋喃酮基、氧杂环丁烷基、3-(CrC7-烷基)-氧杂环丁烷基、吡咬基或2H，3H-l，4-苯并二噁烯基，其各自是未取代的或被一个或多个、优选不超过三个、例如1或2个取代基取代的，所述取代基独立地选自d-CV烷基、羟基、d-Cr烷氧基、其中苯基是未取代的或被Q-C7-烷氧基和/或卣代取代、优选不超过三次取代的苯氧基、其中苯基是未取代的或被c广o烷氧基和/或卤代取代、优选不超过三次取代17的苯基-C广Cr烷氧基；卤代、絲、N-单-或N，N-二-(d-C"烷基、苯基、萘基、苯基-CrCV烷基或萘基-d-C7-烷基)氨基、d-CV烷酰基-氨基、羧基、C广C7-烷氧基羰基、苯基-或萘基-C广C7-烷氧基羰基、N-单-或N，N画二(d-CV烷基、苯基、萘基、苯基國C广C7-烷基或萘基-d-C7-烷基)曙絲羰基、吗啉代、吗啉代-d-CV烷氧基、吡狄-d-CV烷氧基、吡唑基、4-C广CV烷基哌啶-l-基和氰基；或选自吗啉代；或未取代或取代的芳氧基，其具有如上所述的未取代的或取代的芳基，尤其是其中苯基是未取代的或被CVCV烷氧基和/或囟代取代、优选不超过三次取代的笨氧基；或未取代或取代的杂环基氧基，其具有如上所述的未取代或取代的杂环基，优选四氬吡喃氧基；取代的巯基可以是用如上所定义的酰基、尤其用低级烷酰氧基硫酯化的巯基；或优选用烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基或环烃基硫醚化的巯基，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基或环烃基各自是未取代或取代的和优选如上文针对相应的未取代或取代的部分所述的；更优选未取代或尤其取代的d-CV烷硫基或者未取代或取代的芳硫基，其具有如刚才针对醚化羟基项的相应部分所述的未取代或取代的d-C，烷基或芳基；取代的亚磺酰基或磺酰基可被烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基或环烃基取代，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基或环烃基各自是未取代或取代的和优选如上文针对相应的未取代或取代的部分所述的；更优选是未取代或尤其取代的CrCV烷基亚磺酰基或-磺酰基或者未取代或取代的芳基亚磺酰基或-磺酰基，其中具有如刚才针对醚化羟基项的相应部分所述的未取代或取代的d-CV烷基或芳基；在单-或二-取代的氨基中，氨基被一个或多个取代基取代，所述取代基选自一酰基、尤其C广CV烷酰基、苯基羰基(=苯曱酰基)、d-CV烷基磺酰基或苯基磺酰基，其中苯基是未取代的或被1至3个C广CV烷基取代；和选自一个或两个选自以下的部分烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基和环烃基，其各自是未取代或取代的和优选如上文针对相应的未取代或取代的部分所述的；更优选是CrCV烷酰基M、单-或二-(苯基、萘基、CVC7-烷氧基-苯基、d-CV烷氧基萘基、萘基-d-CV烷基或苯基-CrC7-烷基)-羰基M(例如4-甲氧基苯甲酰基M)、单-或二-(d-C"烷基和/或C广CV烷氧基画C广C7誦烷基)-絲或单-或二-(苯基、萘基、d-CV烷氧基-苯基、C广C"烷氧基萘基、苯基-d-CV烷基、萘基-d-C"烷基、d-CV烷氧基-萘基-d-C7画烷基或d-C7-烷氧基-苯基-d-CV烷基)-氨基；酯化氛基优选是烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基或环烃基氧基羰基，其中烷基、芳基、杂环基和环烃基是未取代或取代的和所述相应部分及它们的取代基优选如上文所述；优选是d-CV烷氧基羰基、苯基卜d-CV烷氧基羰基、苯氧基羰基或萘氧基羰基；在酰胺化的羧基中，酰胺功能团中结合至羰基的氨基部分是未取代的或如上文针对取代的氨基所述的那样取代，但优选不存在酰基作为氨基取代基，优选是单-或二-(d-CV烷基和/或d-CV烷氧基-d-C7烷基)-氨基羰基或单-或二-(d-C7-烷氧基苯基、d-(V烷氧基萘基、萘基-CrCy-烷基或苯基-CVCV烷基)-氨基羰基；在取代的M磺酰基中，氨基磺酰基功能团中结合至磺酰基的氨基部分是未取代的或如上文针对取代的氨基所述的那样取代，优选不存在酰基作为氨基取代基；更优选是单-或二-(C广C7-烷基和/或C广C"烷氧基-C广C7烷基)-M磺酰基或单-或二-(CrCV烷氧基苯基、CrC"烷氧基萘基、萘基-d-C7-烷基或苯基-d-C7-烷基)-氨基磺酰基；未取代或取代的d-CV烷基、未取代或取代的C2-CV烯基和未取代或取代的QrC7-炔基和它们的取代基如上文在相应的(未)取代的烷基、(未)取代的烯基和(未)取代的炔基部分项中定义的，但具有所述烷基、烯基或炔基部分中给定数量的碳原子；或其(优选药学可接受的)盐。3.根据权利要求1或2任一项的式I化合物，其中Rl是氢、C广C"烷基、C3-Q-环经基或C3-C8-环经基-Ci-C"烷基；R2是苯基、苯基-d-CV烷基、萘基、萘基-d-CV烷基、吲咮基、吲哚基-CrCV烷基、2H曙l，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮基或2H-l，4-苯并噁溱-3(4H)画酮基-d-CV烷基，其中苯基、萘基、吲咮基或2H-l，4-苯并噁噪-3(4H)-酮基各自是未取代的或优选被一个或多个、尤其不超过三个、例如两个独立地选自以下的部分取代d-CV烷基、d-CV烷氧基-d-C7-烷基、d-C7-烷氧基-CVCV烷氧基-CrC7-烷基、d-CV烷氧基、Q-CV烷氧基-d-C7-烷氧基和卣代基；W是其中X,、X2、X3、X4、X4和Xs各自是CH的式IA部分，或其中&是S、X2是N、X;j是CH和X4是CH的式IC部分，和结合至式IA的XpX2、X3或X4中的任何一个或式IC的X3和X4中的任何一个的R3选自苯基、羟基、苯氧基-CrC7-烷基和苯基-d-Cr烷氧基，其中在W的本定义中所提及的每个苯基是未取代的或被一个或多个独立地选自以下的部分取代羟基、CVCr烷氧基、羧基-CrCV烷氧基、CVCV烷氧基羰基《1-(:7-烷氧基和苯基-或萘基-<:1-0烷氧基-<:1-€:7-烷氧基；y和z各自是O(即不存在R4以替代H);D和E各自是氢，或者D和E—起形成氧代基；和Rll是氢；或其(优选药学可接受的)盐。4.根据权利要求1至4任一项的化合物，具有下式其中R1、R2、R3、D和E如所提及的权利要求任一项中对式I化合物定义的，或其(优选药学可接受的)盐。5.根据权利要求1至4任一项的式I化合物，其中Rl是氢、乙基或环丙基；HNR2是3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲氧基-苯基、3-(2-甲氧基乙基)-4-甲氧基-苯基、3-(3-曱氧基丙氧基)-4-甲基-苯基、3-(2-甲氧基乙基)-4-曱基-苯基、2-(2,3-二曱基苯基)-甲基、3-(3-曱氧基-丙氧基-甲基)-5-曱氧基-苯基曱基、3-(2-曱氧基-乙氧基-曱基)-5-甲氧基-苯基甲基、3-(3-曱氧基-丙氧基)-5-曱氧基-苯基甲基、3-(2-曱氧基-乙氧基)-5-甲氧基-苯基甲基、1-(3-甲氧基-丙基)-吲哚-3-基-曱基、l-(2-甲氧基-乙基)-吲哚-3-基-甲基、5-氟-l-(3-甲氧基-丙基)j引哚—3-基-甲基、5-氟-l-(2-曱氧基-乙基K引哚-3-基-甲基、6-氟-l-(3-甲氧基-丙基H引味-3-基-曱基、6-氟小(2-曱氧基-乙基H引咮-3-基-甲基、4-(3-甲氧基丙基)-2H-l，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-6-基或4-(2-曱氧基乙基)-2H-l，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-6-基，W是3-苯基-苯基、3-羟基苯基、3-(4-羟基苯基)-苯基、3-或2-[(3，5-二曱氧基-苯基)-甲氧基-苯基、3-[(4-羧基-曱基氧基)-苯基-苯基或取代或未取代的塞哇基如4-苯基-噻唑-2-基，D和E各自是氢，或者D和E—起形成氧代基；和Rll是氢；或其(优选药学可接受的)盐。6.根据权利要求l至5任一项的式I化合物，选自具有以下通式的化合物组或其(优选药学可接受的)盐。7.根据权利要求1至5任一项的式I化合物，选自由以下通式所代表的式I化合物组和其基团的定义列于下表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table>8.根据权利要求1至5任一项的式I化合物，选自由以下通式所代表的式I化合物组和其基团的定义列于下表ow<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>9.根据权利要求1至8任一项的式I化合物，具有以下通式(A)所示的构型<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>W或具有以下通式(B)所示的构型<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中R1、R2、Rll、W、D和E如所提及的权利要求任一项中对式I化合物定义的，或其(优选药学可接受的)盐。10.根据权利要求1至9任一项的式I化合物或其药学可接受的盐，用于"^断性或治疗性治疗温血动物。11.根据权利要求1至9任一项的式I化合物或其药学可接受的盐，用于根据权利要求9治疗依赖于肾素活性的疾病、尤其高血压。12.根据权利要求1至11任一项的式I化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗依赖于肾素活性的疾病、尤其高血压的药物组合物中的用途。13.根据权利要求1至8、9或10任一项的式I化合物或其药学可接受的盐用于治疗依赖于肾素活性的疾病、尤其高血压的用途。14.药物制剂，包含权利要求1至11任一项所述的式I化合物或其药学可接受的盐和至少一种药学可接受的载体物质。15.治疗依赖于肾素活性的疾病的方法，包括向需要这类治疗的温血动物、尤其人施用药学有效量的如权利要求1至11任一项所述的式I化合物或其药学可接受的盐。16.制备权利要求1至9任一项所给出的式I化合物或其药学可接受的盐的方法，所述方法包括4吏式II的碳酸或其反应性;时生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>PG其中PG是保护基，W和R11如对式I化合物定义的，与式III的M化合物反应，R1画NH-R2,其中Rl和R2如对式I化合物定义的，和如果需要，在该缩合反应之后，将可得到的式I化合物或其被保护形式转化为不同的式I化合物，将可得到的式I化合物的盐转化为所述游离化合物或不同的盐，将可得到的式I的游离化合物转化为其盐，和/或将可得到的式I化合物的异构体混合物分离为单独的异构体；其中在任何式II和/或III的原料中，除了所提及的特定保护基外，可以存在其他保护基，和在恰当的阶段除去任何保护基(尤其在"如果需要"下所提及的反应之前或之后)，以获得相应的式I化合物或其盐。全文摘要本发明涉及取代的3，4-或更高取代的哌嗪化合物；其在制备用于治疗依赖于肾素活性的疾病的药物制剂中的用途；该类化合物在治疗依赖于肾素活性的疾病中的用途；用于诊断性和治疗性治疗温血动物、尤其用于治疗依赖于肾素活性的疾病的这些化合物；包含所述化合物的药物制剂或产品；和/或包括施用所述化合物的治疗方法；制备所述化合物的方法，以及新中间体、原料和/或用于它们合成的部分步骤。所述化合物尤其是式I化合物，其中R1、R2、R11、C、E和D如说明书中定义的。文档编号A61K31/496GK101326180SQ200680019144公开日2008年12月17日申请日期2006年5月29日优先权日2005年5月31日发明者二本柳厚子,升谷敬一,岩城勇纪,鸟谷尾淳申请人:诺瓦提斯公司