专利名称：：以包含药物、成膜聚硅氧烷和至少一种挥发性溶剂为基础的经皮药物的控制释放的制作方法以包含药物、成膜聚硅繊口至少一种挥发性翻伪基础的经皮药物的控制释放本发明涉及局部给药的药物制剂领域。技术背景药物駄皮肤的低渗透(和部分穿过角质层的渗透)通常会限制局部制剂的疗效。基本上，舰的渗透可舰以下方法得以提高(i)增加药物在舰的扩散系数(ii)增加药物在舰的溶解度，禾口/或(iii)增加药物在制剂中的饱和度。然而，过饱和的制剂与传统制剂相比增加了药物的饱和度，其往往是不稳定的，这主要是因为药物的结晶作用。发明推，本发明提供一种经皮药物的控制释放方法，该方^^括含有至少一种被增溶的药物、鹏聚硅氧烷和至少一种挥发性翻啲组合物的局部给药。更特别的是，本发明提供一种方法，其中药物渗透作为贮库的]±层，并在释放到真皮层以前聚集。所述药物的例子可以是维生素D或维生素D^j以物，例如骨化三醇，质甾醇例如氯倍他索或17-丙酸氯倍他索，单独或组合^f顿。附图给出了转白试验(blanchingtest)的结果，其用例2所述的Deimova1⑧、Daivobe烦、Diprolen^乳膏或i^^:膏局部给药后随时间的可纟艰亥平^Kt，。
发明内容发明A^现，含有至少一种被增溶的药物、聚硅，和至少一种挥发性溶剂的局部用组合物，其允许经皮药物的控制释放，同时表现出良好的稳定性。药物的释放缓優并且持久，从而使低剂量成为可能。因此，药物的给药剂量可以比包含同样药物但不含鹏聚硅敏和挥发性凝啲组合物的齐糧低。药物根据申的零级动力学渗透到皮肤，这意tt药物浓度随时间M线变化，并且这种渗透是恒定而持续的。药物首先维持在皮肤的上层，也就是说_角质层，-透明层，-粒状层，和-生育层(包括棘层和基底层)。药物到下层(即真皮和皮下组织)的释放通过药物的原位过饱和来控制。当组，施用到j^Jl时，翻嚥发后达到过饱和。蒸发使药物在输l」中繊,这有利于药物渗透到皿的上层并且形成贮库效应。同时，聚硅，可控制溶剂的蒸发动力学和控制药物的结晶，这也有利于渗透。这里描述的组，包括至少一种药物，即一种药物活性成分。特别是其可包含两种药物。有用的药物的例子是维生素D和维生素D类似物。术语"维生素D"是指维生素D的多种形式，例如维生素D、D2、D3或维生素D4。术语"维生素D對以物"的意思是指表现出类似于维生素D生物学特性的化合物，特别是维生素D响应元素转活性性能(VDRE)，例如维生素D受体的激动剂或拮抗剂活性。这^^七合物,包含侧链修饰的维生素D骨架和/或在该骨架中也包含修饰的合成化合物。这些类似物可包括结构类似的，特别是双芳靴合物。维生素D类似物，选自由骨化三醇、1,25-二羟维生素D3、度骨化醇、secalcitol、马沙骨化醇、西奥骨化醇、他卡西醇(他骨化醇)、帕立骨化醇、氟骨三醇、la，24S-二羟基-维生素D2、1(5)，3(11>二羟基-20(^[((3-(2-羟基-2-丙基)-苯基)~甲氧基)_甲萄]-9,10-开^孕甾^),7向，10(19>三烯及其混雄组成的组。最骨^3醇。进一步的例刊括那些在文献WO02/34235、WO00/64450、EP1124779、EP1235824、EP1235777、WO02/94754、WO03/050067和WO00/26167中描述的维生素D對以物。文献WO00/26167中描述的化合物涉及维生素D的结构类似物，其对细胞增殖和分化表现出选择性活性，同时没有表现出任何高血钙活性。有利的是，在组合物中溶解形式的维生素D或维生素D类似物的量从0.00001到5Q/ow/w，鹏从0.0001至lj3Q/ow/w，以及更雌从0.0003到l%Ww。另一种单独或组合维生素D或维生素D类似物使用的药物是皮质甾类。术语"皮质甾类"的意思是I、II、III或IV组的局部类固醇(强或弱)。更特别的是，其可选自由倍{絲松、氯倍他索、氯倍他松、去羟米松、二氟可龙、二氟拉松、醋酸氟轻松、二氟美松、丙酮化氟新龙、氟地松、氟泼尼定、氯氟舒松、皮质醇、糠酸莫米松、去炎松、药学上可接受的酯或其丙酮化物组成的组。酯或丙酮化物的例子包括17-戊酸酯、17-丙酸酯、17^21-二丙酸酯，丙酮化物、丙酮化物-21-N-苯甲StS-2-甲基-p-丙氨酸酯、丙酮化物-21-(3,3-二甲基丁酸酯)和17-丁酸酯。最优选的是，皮质甾类是氯倍他索或n-丙酸氯倍他索。有利的是，在组合物中溶解形式的皮质甾类的量为0.0001到l。/。w/w，优it;人0.0005到3%w/w，以及更ifci^为0.001到0.1%w/w。在一^^的实施方式案，活性成分溶解在相同，um种溶剂中。、鋭l腿自药学上可接受的化合物，即适用于局部给药的化合物。的挥发性、翻抱括鹏享类、烷基二醇类、烷基酮类，和/或包含1到6个碳原子，特别是1到4个碳原子的烷基部分的烷基酯类，例如乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、丙酮及其混合物。特别是当药物是骨4tH醇和n-丙酸氯倍他索时，im的挥发、凝i伪乙醇。有利的是，组⑩中翻啲量是1到50%w/w(基于组合物总重量)，雌2到40%wAv,以及更优选5到20%w/w。本发明使用的成膜聚硅^^包括至少一种聚硅f^性体。术语"聚硅氧烷弹性体"在这里是指任何的显示出化学交联并具有粘弹性质的硅氧烷聚合物。根据本发明，合适的聚硅，弹性体是在专利US4,980,167和US4,742,142中描述的那些。使用的聚硅氧烷特别可以是硅氢化的加成产物(加合物)，和/或由(i)具有不饱和基团，例如乙烯基或烯丙基的聚硅氧烷，例如链接至少一个原子，辨ii)可参与加成反应的另一种硅产品，例如有机氢化聚合硅氧烷，加成得到的聚合产物。根据一个特殊的实施方案，聚硅氧烷弹性体可以至少一种挥发性硅油的形式存在，即具有2到10个硅原子的直链或环状的聚硅氣院油。术语"聚硅氧烷油"在这里是指与皮肤、粘膜或角蛋白纤维接触后能蒸发的任何硅油，雌在常温和常压下蒸发逝呈小于1小时。在本发明中使用的聚硅氧院油，例如是具有2到10个硅原子的直链或环状聚硅氧烷，任选包括具有l到22个碳原子的烷基或烷氧基。本发明中使用的硅油有利的是表现出至多6xl(^m2/3(6厘沲)的粘度。合适的挥发性硅油特别包括低分子量的环甲硅油禾n/或聚二甲基硅氧院。在该范围内，环状的聚硅氧烷，特别是环状甲M的聚硅氣院，具有4到12个的硅氧烷环，例如八甲基环四硅氧烷和十甲基环五硅氧烷。其他合适的挥发性硅油是十二甲基环六硅氧烷、七甲基己基三硅氧烷、七甲基辛基三硅氧烷、六甲基二硅氧烷、八甲基三硅氧烷、十甲基四硅氧烷、十二甲基五硅，及其混合物。根据本发明的一种特别合适的成膜聚硅氧烷包括十甲基四硅氧烷的聚硅氧烷弹性体。在该范围内，优选的硅产品即DOWCORNING时STElastomer10"，其配制成粘稠及半透明的)疑胶。根据一个待别的实施方案，本发明方法中使用的皿聚硅，是通过下列物质在催化剂存在下交联获得的聚硅鄉产物(A)具有sSIH基团的聚硅氧烷；(B)o^CO"二烯；(g具有低^f量的聚硅氧烷。在该范围内，聚硅，(A)有利的包括一种或多种具有如下分子式(A1)、(A2—"和(A")之一的化合物R3MSiO(R152SiO)a(R16HSiO)bSiR314(A1)HR214SiO(R152SiO)a(R16HSiO)bSiR214H(A2.1)，HR214SiO(R152SiO)cSiR2'4H(A2'2)其中-R14、R"和R's是相同或不同的，并且每一个4具有1到6^h碳原子的烷基；-a是0至lj250的整数，-b是]至IJ250的整数；并且-c是0至ij250的整数。-地，聚硅，(A)包含具有上述^T式(A2")和/或(A2-2)的化^，■与具有分子式(A')的化合物一起，摩尔比(A2—^A,(A"雌为0到20之间，特别是0到5。a^-二烯(B)为式CH2<:H(CH2)dCH=CH2的化^J,其中d是1到20的整数。合适的0^>二烯的代表性例子特别是1,4-戊二烯、1,5-己二烯、1,6-庚二烯、1，7-辛二烯、1,8-壬二烯、1，9-癸二烯、l，ll-十二碳二烯、1，13冲四碳二烯和1,19-二十碳二烯。聚硅，(C)可特别的包括下列物质的一种或其组合(Cl)直链、支链或环状的挥发性甲基硅，，例如-选自六甲基二硅氧烷、八甲基三硅氧烷、十甲基四硅氧院、十二甲基五硅，、十四甲基六硅氧烷、禾口/或十六甲基七硅，的挥发性甲氧基硅氧烷。-环状挥发性甲基硅氧垸，例如六甲基化环三硅氧院、八甲基化环四硅fl^、十甲基化环五硅織、和/或十二甲割七环六硅繊。-支链挥发性甲基硅織，例如七甲基3-[(三甲基甲硅烷)氧基]-三硅繊、六甲基-3，3-双[(三甲基甲硅烷)flS]-三硅氧烷、和/或五甲對(三甲基甲硅烷)氧基]-环三硅氧'烷；(C2)烷基和/或芳基硅氧烷，其是直链或环状的，和挥发性或非挥发性的，特别;^氏好量非挥发性粘度在100到1000mmVs(厘銜的化合物，特别是那些如下通式描述的化合抓其中-e值鹏SO到375，-R"和RW为具有1到20个碳原子的烷基，或例如苯基的芳基，例如聚二甲基硅氧院、聚二乙基硅氧烷、聚甲基乙基硅氧烷、聚甲基苯基硅皿和/或聚二苯基娃^^;(C3)官能化硅氧烷，其为直链或环状，特别是液雜氧烷，例如用选自丙烯醐安、丙烯酸酯、醐安、氨基、甲醇、羧基、氯化烷基(chloroalkyles)、环氧<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>基二醇、长春胺、巯基甲酯、全氟和硅醇的基团官能化的。雌地，聚硅^^(C)为选自挥发性聚甲基鹏的低針硅油，其为直链或环状。根据本发明，适宜用作成膜聚硅g其他聚硅氧院为平均分子量至少为10000(例如从10000到10000000)的硅聚合物。这类聚硅鄉的例预括交联硅氧烷的共聚物，特别是聚二甲基硅氣院或聚二甲基硅氧烷衍生物的共聚物，例如硬脂酰基甲基-二甲基硅氧烷共聚物(例如GrantIndustries的《GransilSR-CYC》)、《Polysilicone-ll》类型的共聚物(在环甲基硅氧烷的存在下，通过乙烯基端接的硅氣院与甲基氢化聚二甲基硅皿反应生成的交联硅氧烷弹性体)、交联的鲸脂基聚二甲基硅^/乙烯聚二甲基硅，共聚物(即与乙烯基二甲硅，交联的鲸脂基聚二甲基硅氧烷共聚物)、交联的聚二甲基硅ft^/苯基乙烯錢二甲基硅織共聚物(即与苯基乙烯基聚二甲基硅縱交联的二甲皿硅氧烷共聚物)和交联的聚二甲基硅，乙烯二甲基硅皿共聚物(即与乙烯驟二甲基硅鄉交联的二甲基聚硅織共聚物)。特别是得自GrantIndustries的由硅氧烷制成的;赚。这些搬的例刊寺别包括-环甲基硅，和聚^il^-11的混合物，例如商品《GransilGCM5》，-环四硅氧烷和聚硅il^-11的混合物，例如商品《GransilPS"4》，-环五硅^和聚硅$1^-11的混合物，例如商品《GransilPS-5》，-环五硅敏、聚二甲基硅鄉和聚硅氧烷-11的混合物，例如商品《GransilDMCM-5》，-环四硅氧烷、聚二甲基硅辦和聚硅氧烷-11的混合物，例如商品《GransilDMCM4》，-聚硅^^-1和异十二烷的混合物，例如商品《Grans!lIDS》，-环甲基硅氧院、聚硅，-11和鞘氨醇的混合物，例如商品《GransilSPI#》。其他的例子是环五硅氧垸和聚二甲基硅氧像乙烯基聚二甲基硅氧垸交联聚合物的^1^，例如GeneralElectricCompany的《SPE839》。其他的还有那些市场上购自Shin-EteuCompany的以下标号KSG-15、KSG-I6和KSG-17的硅鄉亂根据一个待别的实施方案，在本发明方法使用的组合物不含具有烷基基团的聚硅氧烷。不论其实际性质如何，本发明方法中成膜聚硅氧烷在组合物中有利的浓度为占组合物总重量的20到90%M，30到80%之间。这里描述的组合物可进一步地包括油性添加剂，例如棕榈酸异丙酯、二辛醚、聚二甲基硅，或其混合物。这里描述的组合物还可包括香味加强剂、防腐剂，例如对羟基苯甲酸酯、稳定剂、水分调节剂、pH调节剂、渗透压调节剂、乳化剂、UV-A和UV-B防晒剂、和抗氧化剂，例如a-生育酚、丁基羟基茴香醚或丁基羟基甲苯、超氧化物歧化酶、泛醇，皿些螯合剂。ttm，组激的形式歸剂、》赚抓软膏剂戯膏剂。地，组合物基本上不含水，即包含少于5%的7&雌少于3%，更优选0%的水。,的组^包括-棕榈酸异丙酯-环五硅繊-环状聚二甲基硅，5/聚二甲基硅氧烷交联聚，-n-丙酸氯倍他索-乙醇。在一^N^的实施方案中，组合#&括棚麟丙酉^).5-2%-环五硅氧烷10-20%-环状聚二甲基硅織5/聚二甲基硅氧烷交联聚合物70-80%-骨^￡醇0.0001-0.0005%-17-丙酸氯倍他索0.01-0.05%-乙醇5-10%。实施例实施例h控释制齐啲制备下面描述的步骤是包含一种维生素D类似物和一种皮质甾类的硅氧烷软膏剂的一般制造方法。所述步骤在室温2(TC到25'C之间进行。第一步包含硅鄉的相(相I)的制备对相啲成分("ElastomerST10"、硅油和油性添加物)进行称重并方JlA烧杯中。将混合物均质化至得到均匀的凝胶。第二步包含活性成分的相(相n)的制备在适当的、凝诉口抗氧化剂中，制备包含维生素D對以物的母液。搅拌溶液皿活性物质溶解。将皮质甾类称量并方M、翻忡。搅拌溶髓到活性物质溶解。在搅拌下，将两种活性相并入到相I中。混合物均质化。当两种活性成分的翻湘同时，在维生素D對以物的母液中加入皮质甾类。表l:组合物成分重量百分比％(w/w)栖棕榈酸异丙酯1(油性添加剂)1环五硅氧烷2(、^^U)16环状聚二甲基硅氧烷5/聚二甲基硅氧垸交联聚合物(硅氧烷制剂3)74.95ffln:丁基化羟基甲苯(抗氧化剂)0.04骨化三醇(活性成分)0細3丙酸氯倍他索(活性成分)0.025无水乙醇(U)8CrodamolIPP!MirasilCM5'ElastomerST10实施例2:药物的辦卖释放本研究的目的是比较固定组成的骨化三醇3pg/g和丙酸氯倍他索250Hg/g(实施例1的组，)，其iiiM三禾中己上市的皮质甾类制齐啲漂白能力进行评估-Dalvobet软膏(包含维生素D350pg/g和二丙酸倍他米松500卩ig/g的固定组合)以上提及的乳膏(Dermoval、Diprolene、Daivobet)不包含硅氧烷和挥发溶剂的组合。方法学.-本研究作为单中心、研究者设盲、主动控制、个体内比较。i(验产品随机分配到预标记的2.2cm直径大小的前臂上。该方法由^31训练的实验员在漂白评估者看不见的情况下进行。试验产品作为六小时非闭合应用进行给药。用目测和薄层色谱法在应用所述产品前305H中内，以及清除多余物(应用研究产品6小时后开始清除)后10併中、2小时、4小时、6小时、18小时和22小时对血管收縮进行评估。漂白目测评分(初期的药效动力学变量)由两个不同的敬训练的评估者1顿5辦ij(0:无漂白到4:最力票白)进行判断。薄层色谱的评估(第二个药效学变量)是基于IOTChromaMeterMinoltaCR300得到的薄层参数(a"卩y值)。在本研究中，每次观察后均对所有主体进行安全评价。用于安全测量的第一参数被记录为不良反应。目测评分由两个熟练的评估者4顿下列的5湘恪自进行0皮肤颜色没有改变1轻微漂白(基本看不见)2明显漂白3强烈漂白4被认为的最大漂白对于目测评分，分析变量是两个评估者在每个部位的评分的平均值。曲线下面积sil过主体和治疗T0(在施用節到T28小时(产品移开后22小时)来计算。薄层色谱变量3*和y根据它们在应用前的基线值Aa"t)AL^来调节。曲线下面积淑主体和从T0依施用前)到T28小时(产品移开后22小时)的治疗来计算。曲线下面积通过参数来分析模型中包括主体、区域和治疗在内的因素。这种治疗舰Tukey多重比较测i^S行比较和分类，絲5%两面显著性水平下进行。结果本研究招募了24人(2个男性和22个女性健康主体，年龄在20.4到42.3岁)。24个主体根据协议完成了该研究。没有任何人从分析中排除。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>根据漂白目测评分(初期药动学变量)，将考察的产品分成收縮活性显著不同的两组，如下-.-Dermovaf乳膏〉箱^^:膏，Daivobet⑧软膏，Diprolene⑧软膏。然而，我们发现得到了一种非常特殊的收缩活性曲线，其中硅氧烷软膏的释放十分缓慢。在产品使用T0+22小时后，即28小时后仍没有达到最大效果。因此，产品的AUC不完整，并且不能适当地与其他可计算全部AUC的产品进行比较。薄层色谱参数"和aH正实了由目测评分得到的结果。以安全方式进行分析时，既没有与治疗有关的不良反应，也没有严重的不良反应报道。在研微程中，仅仅有一个不相关的不良反应(普通感冒)报道。因此，所有的测i式产品被认为是可被良好耐受的。结论硅软膏中的氯倍他索持续增加地释放，并且到28小时后仍没有到达血管收缩的最大效果。实施例三:药物的分布[根据实验记录和结果的解释对实施例进行更具体的描述〗当17-丙酸氯《剖也索应用于人类皮肤(Franz'cell)16小时后，发现其在角质层累积表3:<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>权利要求1、一种经皮药物的控制释放方法，所述方法包括含有至少一种增溶的药物、成膜聚硅氧烷和至少一种挥发性溶剂的组合物的局部给药。2、根据权利要求1的方法，其中该药物的给药剂量比包含相同药物但不含鹏聚硅敏和挥发性翻啲组，所用的剂量低。3、根据权利要求1的方法，其中组^包括两种药物。4、根据权利要求l的方法，其中组合物包含增溶的维生素D或维生素D类似物。5、根据权利要求4的方法，其中维生素D类似物选自由骨化三醇、1,25-二羟维生素D3、度骨化醇、secalcitol、马沙骨化醇、西奥骨化醇、他卡西醇、帕立骨化醇、氟骨三醇、la,24S-二羟基-维生素D2、1(S)，3(R)^二羟基-20(RM((3^(2-羟基-2-丙基)"苯基)"甲^S)^甲萄]-9,10-开^孕甾-(Z)，7(E)，10(19》三烯及其混合物组成的组。6、根据权利要求5的方法，其中维生素D类似物是骨化三醇。7、根据权利要求l的方法，其中组合物包含一种增溶的皮质甾类。8、根据权禾腰求7的方法，其中所述颇甾魏自由倒t!l^松、氯f她索、氯倍他松、去羟米松、二氟可龙、二氟拉松、醋酸氟轻松、二氟美松、丙酮化氟新龙、氟地松、氟、腿定、氯氟舒松、皮质醇、糠酸莫米松、去炎松、药学上可接受的酯或其丙酮化物及其混合物组成的组。9、根据权利要求7的方法，其中该酯或丙酮化物选自由17-戊酸酯、17-丙酸酯、17，21-二丙酸酯，丙酮化物、丙酮化物-21-N-苯甲酰蟇2-甲基-p-丙氨酸酯、丙酮化物-21-(3,3-二甲基丁酸酯)和n-丁酸酯组成的组。10、根据权利要求7的方法，其中皮质甾类是17-丙酸氯倍他索。11、根据权利要求l的方法，其中挥发性溶剂选自由鄉醇类、烷基二醇类、烷基,、禾口/鹏基酯*賊的组，其中烷基部他含1到6个碳原子。12、据权利要求ll的方法，其中挥发性翻提乙醇。13、根据权利要求1的方法，其中成膜聚硅ft^包括至少一种聚有机硅氧烷弹性体。14、根据权利要求13的方法，其中聚有机硅，弹性体以至少一种挥发性硅油的形式存在，其是具有2到10个硅原子的直链或环状聚有机硅氧烷油。15、根据权利要求1的方法，其中硅氧烷的含量为组，总重量的20到90%重量。16、根据权利要求l的方法，其中溶剂的含量为组合物总重量的1到50%龍。17、根据权利要求l的方法，其中组^)为乳膏、》或软膏形式。18、根据权利要求l的方法，其中组，基本上不含水。19、根据权利要求1的方法，其中组合物包含-棕榈酸异丙酯-环五硅氧烷-环状聚二甲基硅皿5/聚二甲基硅氧^，，-骨化三醇-17-丙酸氯倍他索-乙醇。20、根据权利要求19的方法，其中组合物包含占组合物重量的重量比为-棕榈酸异丙酯0.5-2%-环五硅氧烷10-20%-环状聚二甲基硅氧院5/聚二甲基硅氧^联聚^)70-80%-骨^3醇0.0001-0.0005%-17-丙酸氯倍他索0.01德％-乙醇5-10%。21、根据权利要求l到20的组合物对主体给药的方法。22、使用根据权利要求1到20的组合物治疗皿病症的方法。23、根据权利要求22的治疗方法，其中皮肤病症是牛皮癣。全文摘要本发明涉及一种经皮药物的控制释放方法，该方法包括含有至少一种被增溶的药物、成膜聚硅氧烷和至少一种挥发性溶剂的组合物的局部给药。文档编号A61K47/24GK101247787SQ200680020490公开日2008年8月20日申请日期2006年5月22日优先权日2005年6月10日发明者C·马拉德,P·安德雷斯申请人:盖尔德玛公司