专利名称：：Dpp-iv抑制剂和格列酮的直接压片的制剂和制备方法DPP-IV抑制剂和^^酮的直接压片的制剂和制^^方法
技术领域：
：本发明涉及片剂，特别是由二^iJWiv(DPP-rv)^制剂化^和格列酮经直"^压片得到的片剂，制备该片剂的方法，还涉;^新的药物制剂以;^新的包含DPP-IV抑制剂和^^酮的制剂的片剂粉末，该粉末能够直接压制成片剂。本发明另外涉及片剂的制备方法，该方法包括将活性成分与特定的赋形剂^^成新的制剂，而后直"^压片形威JD^压片片剂。;^发明主要涉及的MDPP-IV抑制剂4^^描i^:^下^^文中"DPP-IV抑制剂，，还可以包括其活性代棘和前药，例如DPP-IV抑制剂的活性代谢物和前药。"代谢物，，指的是在DPP-rV抑制剂被代谢时产生的DPP-IV抑制剂的活性f汴生物。"前药，，指的是可以代^^成为DPP-IV抑制剂或者代谢为与DPP-IV抑制剂相同的代谢物的化合物。DPP-IV抑制剂^M^页域中是/^P的。例如，DPP-IV抑制剂已经被;fet^具体iik/^f在下列文献中，例如WO98/19998、DE19616486Al、WO00/34241、WO95/15309、WO01〃2290、WO01/52825、WO9310127、WO9925719、WO9938501、W09946272、WO9967278和WO9967279。优选的DPP-IV抑制剂在以下专利申请中描ii:WO02053548，尤其是^r^物1001-1293以及实施例1-124;WO02067918,尤其是4t^物1000-1278和2001-2159;WO02066627，尤其是其所描述的实施例；WO02/068420，尤其是絲是在报告IC50的表中所列的2(28)、2(88)、2(119)、2(136);WO02083128，特别是实施例1-13;US2003096846，尤其是那些特别描述的^^物；WO2004/037181，尤其是实施例1-33和权矛溪求3-5的化^7;WO0168603,尤其是实施例1-109的化合物；EP1258480,尤其是实施例1-60的化合物；WO0181337,尤其是实施例1-118;WO02083109，尤其是实施例1A-1D;WO030003250，尤其是实施例1-166的化^，最做实施例1-8的化#;WO03035067，尤其是实施例中所描述的^^的；WO03/035057，尤其是实施例中所描述的4^物；US2003216450，尤其是实施例1450;WO99/46272，尤其是权利^"求12、14、15和17的化合物；WO0197808，尤其是权利要求2的化^r，WO03002553，尤其是实施例1-33的化^;;WO01/34594，尤其是实施例14中所述的^^的；WO02051836，尤其是实施例1-712;EP1245568,尤其是实施例l-7;EP1258476,尤其是实施例1-32;US2003087950，尤其;l^斤述的实施例；WO02/076450，尤其是实施例1-128;WO03000180,尤其是实施例1-162;WO03000181，尤其是实^fe例l-66;WO03004498，尤其是实施例1-33;WO0302942，尤其是实施例l-68;US6482844，尤其;l^斤述的实施例；WO0155105，尤其是实施例1和2中所列化合物；WO0202560，尤其是实施例1-166;WO03004496，尤其是实施例1-103;WO03/024965，尤其是实施例1-54;WO0303727，尤其是实施例1-209;WO0368757，尤其是实施例1-88;WO03074500，尤其是实施例1-72、实施例4.14.23、实施例5.1-5.10、实施例6.1-630、实施例7.1-7.23、实施例8.1-8.10、实施例9.1-930;WO02038541，尤其是实施例1-53;WO02062764,尤其是实施例1-293,M实施例95的化^(2-(P-(^Jl甲基H"丁|1^-2-新/^^-1-氧^"1,2二1^异》##}|^4乙^^盐^);WO02308090，尤其是实施例1-1至1-109、实施例2-l至2-9、实施例3、实施例11至4-19、实施例5-1至5-39、实施例6^1至6^4、实施例7-1至7-10、实施例8-l至8-8、第90页中的实施例7-1至7-7，第91-95页中的实施例8"1至8"59、实施例9-l至9-33、实施例10-1至10-20;US2003225102，尤其;K^^1-115、实施例1-121的^r^，^i^M^^a)至z)，aa)至az)，ba)至bz),ca)至cz)和da)至dk);WO0214271，尤其是实施例1-320和US2003096857;WO2004/052850，尤其是如实施例142特别描述的^M^^和^f'J^求1的化合物；DE10256264Al，尤其是如实施例1-181所述的^^和权矛J^"求5的^^;WO04/076433,尤其是如表A所特别列出的化^称，^^4B所列的化合物，伏选4^^I-XXXXVH，或权利要求6^49的化合物；WO04/071454，尤其是那些特别描述的^^HM^^1-53，或表Ia-If的4^^;，或权利要求L55的^^;WO02/068420，尤其是那些特描述的4^物，Ht^I-LXin或Beispielel和类似物1-140，或Beispiele2和类4以物1-174，或Beispiele3和类4以物1，或Beispiele4國5,或Beispide6和类似物1-5，或Beispiele7和类似物1-3，或Beispiele8和类似物1,或Beispiele9,或Beispiele10和剡以物1-531，特别优选的是权矛JJ^求13的4^物；WO03/000250，尤其是那些特别描述的化合物，如4t^1-166，实施例l-9的化洽物；WO03/024942，尤其是那些特别描述的4化物，例:M^物1-59，表l的4t^(l-68)，^'溪求6、7、8、9的^^;WO03024965，尤其是那些特别描述的^^物，如^^/l-54;WO03002593，尤其;|_那些特别描述的4t^，如表1的^^或权矛J^求2-15的^^;WO03037327，尤其是那些特别描述的^^物，如实施例1-209的化洽物；WO03/000250，尤其是那些特别描述的^^物，如4^物1-166，他逸实施例1-9的化^;WO03/024942尤其是那些特别描述的^^物，M^^物1-59，表l的化合物(1-68)，权矛J^求6、7、8、9的^^;WO03024965，尤其是那些特别描述的4^^，Mt^1-54;WO03002593，尤其是那些特别描述的^^，如表1的4^^或^^'J^求2國15的化合物；WO03037327，尤其是那些特别描述的^M^物，如实施例1-209的化合物；WO0238541;WO0230890;U.S.申请vf列号09〃88173,提交日为2001年2月16日0J(^^^^I档案号(attoraeyffle)LA50),尤其p^/斤描述的实施例；WO99/38501，尤其^1所描述的实施*例，W099/46272，尤其^/斤描述的实施^例；和DE19616486A1，特别是val-pyr、val-瘗"^^thiazolidide)、异亮氨itr蓉舰、异亮氨i^比咯^异亮氨ifer瘗wl^^异亮氛^^比略坑的富马酸盐；WO0238541，尤其是那些特别描述的4^物，例如实施例1-53的化合物；WO03/002531，尤其是那些特别描述的4t^物，舰第9至13页所列的化合物，最伊逸实施例146的化合物，特别优选实施例9的化合物；U.S.专利6395767，优选实施例1-109的化合物，最M实施例60的化合物。另夕卜M的DPP-IV抑制剂包M利号为6124305和US6107317的美国专利、公布号为WO9819998、WO9515309和WO9818763的国际专利申请中公开的务沐实施例，例如1[2-[(5-築基p比咬-2-基)M乙1^^外匕咯絲(28)"1-[(28)~2^^-3，3-二甲基丁^^-2-处咯烷甲腈。WO9819998^Hf了N-(N'^^代的甘^t^)-2-^J^比咯烷，特别是1-[2-[5-Hij"比咬-2-基]^J^]-乙#^乙ife^-2-^J^(S)"P比咯烷。在WO03/002553中所述的伏i^ft^的为其第9-11页中列出的，将这些都纳A^申请中作为参考。公开的乙^^-2-ILi^比咯;^N-(取代的甘^jlfe^)"4-^^P比咯烷。有关的DPP-IV抑制剂特别是那些^M'J要求14中记栽的抑制剂。特别是这些申请中描述了化#H[(3-^-l々刚^)^Jj乙Sfe^j-2-^J^S)-p比咯效也可称为LAF237)。WO9515309^JHj1了2-^J^比咯烷ilfe^可作为DPP-IV抑制剂，WO95296917>开了0^"#^^^^^二酯>(^物的肽>^^1"生物，特别;^那些^t^^酸或相关结构的衍生物。有关的DPP-IV抑制剂特别是在表l-8中记载的那些。在WO01/72290中有关的DPP-IV抑制剂是特别在实施例1和权禾'虔求1、4和6中记栽的那些。WO9310127公开了用作DPP-IV抑制剂的脯氨酸硼酸酯，有关的DPP-IV抑制剂特别是在实施例1-19中记载的那些。^^的专利申请WO9925719,了sulphostin，一种通it^^^霉菌属(Streptomyces)t仏物制备的DPP-IV抑制剂。WO9938501公开了N"^代的冬至&元杂环。有关的DPP-IV抑制剂特别是^^又利要求15-20中记载的那些。WO9946272公开了作为DPP-IV抑制剂的含^^^物。有关的DPP-IV抑制剂特别是^^又矛决求1-23中记载的那些。其它优选的DPP-IV抑制剂是在专利申请WO03/057200的第14-27页中么听的式I、n或m^^物。最M的DPP-IV抑制剂是在第28和29页中特别描述公开的专利申请WO9967278和WO9967279公开了A-B^C形式的DPP-IV前药和抑制剂，其中C是稳定或不稳定的DPP-IV抑制剂。舰N-R^-0-芳^J^^是如式VH的^^或其药学上可接受的盐(VII)其中j是0、l或2;Re^表示天^ij^俯騰并且RS2表示^f^^li^、#^^、卤素或硝基。/M^发明的一^NNr别优选的实施方案中，N-肽基-0-芳酰基^^是式VHa化N-H絲或其药学上可接受的盐:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>N-肚基-O-芳酰基羟胺，例如，式VII或VHa，它们的制备由H.U.Demuth等4"酶抑制杂志(J.EnzymeInhibition)"1988,第2巻129-142页，特别^130-132页中进行了描述。最优选的抑制剂是游离形式或紛口成盐形式的如式(I)的N-(取代的甘皿基)-2-緣比咯烷类化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中R是取代的金刚^;并且n是0-3。术语"取代的金刚^^"指的是被一个或多w例如两个)f^j^代的金刚烷拟例如l-或2凌刚娱基)，所ii^l^RJ^自烷基、-01^或-]\112113,其中Ri、R2和R3独立地为氢、烷基、(<:1-<:8-烷11&)、氨基甲^i^"CO-NR4R5，其中R(和R5独立地为;^、未取4仏取代的芳基并且Rj和Rs中的一^Hi可以是氩，或Rt和Rs共同表示C2-C7的亚烷基。术语"芳基"^f^^示苯基。取代的苯基"^i^被一个或多^(例如两个)^f堪取代，所述:^^i^自如B、^f^、卤素和三氟甲基。术语指的;1^>0-。术语"囟素"或"卣代"指的是氟、氯、溴和碘。术语"亚烷基"指的是2-7个碳原子的直的^(chainbridge),^3-6个碳原子，最伊逸5个碳原子。本发明的伏^^^^是式OM^的，其中在金刚g上的取^J-键合在M处或键合在#^相邻的亚曱基么。式0Mb称，其中甘^ltM^-2-^J^比咯烷部分键合在絲处，金刚)^iJi的R'取^J^她为3-羟基。式om^^，其中甘舰基-2-^^比咯烷部^#合在相邻的亚甲基上，金刚g上的R'取^RJ^i^本发明特别涉及游离形式或药学上可接受的船口成盐形式的式OA)或(IB)的其中R'表示羟基、CrC7^|^、CrCs烷ifeliJ^R5R4N-CO-0画，其中1^和115独立地为^^C^^代的d-C7^iUr苯基，^^J^自d-C7)^、crc7^J^、面素和三氟甲基，并且R4还可以組；或R4和R5共同表示C3-C6的亚錄且R"表示氢；或R'和R"各自独立iiL4示CrC7。这些式(I)、(IA)或(IB)的DPP-IV抑制剂化^是已知的，在U.S.专利6166063(2000年12月26日授权)和WO01/52825中进行了描述。特别乂/Hf了(S)"l-(2曙[5-(^J^比咬-2基ytjq乙^&tt乙iti4誦2隱^i^比咯絲(s)-i画[(3-羟基-l^r刚娱基)^J^]乙酰^^-2-^J^比^^(LAF237)。它们可以以游离形式或#成盐形^4在。尽管其它的盐也可是可用的，例如^^发明化合物的分离或纯化中，但药学上可掩t:的，即ib4的和生^h可掩菱的益^:M的。虽然优迤的酸加成盐AiL雌，但是甲^MilL、A^L、^Wl、柠^^L、乳,和乙紗^>;1可以^^1的。>^4的DPP-IV抑制剂是MonaPatd和col.所描述的那些(ExpertOpinionInvestigDrugs.2003年4月；12(4):623-33)，在第5段，尤其是P32/98、K画364、FE國999011、BDPX、NVP-DDP-728等，这些出版物，特别是細述的DPP國IV抑制剂，^t匕引入作为参考。FE-99卯11描述在专利申请WO95/15309第14页中，为化合物18。另-~^4的抑制剂是^^BMS477118，7》青在U.S.专利6395767(实施例60的^fc^),稀为(18,38,58>2-[(28)"2~#^國2画(3-^^环[3.3丄13'7冬1-基)-1-氧代乙基-2-氮杂双环[3丄0己&3-曱腈苯甲酸盐(1:1)，在专利申请WO2004/052850的第2页中描述为式]\1,其相应的游离^(18>38，58)-2-1(28>2-#^^2-(3-幾基-三环[33丄l3，7参l-基)"l-氧代乙基]-2-氮杂X3UH3丄0己^r3-甲腈(M')和它的一7jC絲(M")，均描述在专利申请WO2004/052850的第3页中的式M中。另一个M的抑制剂是在WO03/002531(实施例9)中》听的4t^GSK23A，杨为(2S，4S)-l-((2R)^^J^3-[(4^甲氧节基)^4-3-甲基丁^&>4-氟P比咯^r2-甲腈盐録。本发明的其它特别M的DPP-IV抑制剂在国际申请WO02/076450(特别是实施例l-128)中有描述，并且被WallaceT.Ashton(生物有#药物化学快报(Bioorganic&MedicinalChemistryLetters)14(2004)859-863)所描述，特别是化#1和表1和表2中所列的化^的。这些他逸的化合称为下式的化^21e(表1):P32/98或P3298(CAS号251572國86>8)，杨为3-[(28538>2^1>3誦甲基曙1-氧代^J^]嚷^，能以3-[(2S3S)-2^^J^3-甲基-l-氧代/sl4l^"l^K2E)^-丁烯二^(2:1)的混^偵^)，如下所示并iMtWO99/61431描述为生物前药，也称为化合物P93/01。1-5的化合物。最优选的DPP-IV抑制剂是特别实施例1-13和权矛]^"求6~10描述其它M的DPP-IV抑制剂描述在专利申请WO2004/037169中，特别是实施例148;和WO02/062764中，特别A^斤述的实施例1-293,更特别她的化#是第7页中的3-(#^甲基>2-异丁基-1-氧^4-苯基-1，2-二|^6>异+沐甲,和2-{[3-(氨基甲基>2-异丁基-4-苯基-1-氧/^1，2-二11^异##基]|1^}乙鹏;还有专利申请W02004/024184，特别是参照实施例14。其它优选的DPP-IV抑制剂描述在专利申请W003/004498，特别是实施例1-33,并最M下式的^^:MK-0431^4笛述于实;^例7，M为MK-0431。M的DPP-IV抑制剂还描錄专利申请WO2004/037181,特别是实施例1-33，最^^f又矛J^求3-5中所述的^ft^。N-(取代的甘^J^M-絲p比咯烷、N-(N'本代的甘^MJ^2-絲p比咯烷、减^t^瘗^、N-t^ti^比咯烷、L"别-异亮^^酰^^、L^苏-异亮^^b比咯;^L-另寸-异亮氨酰p比咯烷、l-2"[(5-^Jj^t-2-基)^Jj乙^i^Jj乙St^-2-^J^-(S)-化匕咯#其药学上可M的盐。特别她l-《2曙(5"^iJ"t^-2-基)^J^乙^&tJ4乙ifcS-2(S)-^J^比咯;^盐,(DPP728)，其结构如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>特别是它的二盐鉱和(S)-l-[(3-羟基-l"^T刚^)^^乙^i^-2-^J^比^^;^(LAF237)，结构如下以及L-苏-异亮嚴觥蓉w，如上所述，根据生物前药的化^KV马为P32/98)、MK画0431、GSK23A、BMS477118、3-(絲甲基>2-异丁基國氧^U-苯基-l，2-二IU-^^甲ib^2-([3-C^甲基)"2-异丁基-4-苯基-l-lt/Rrl，2-二lU-异"t^基M4乙缺^Hi^其任何药学上可接受的盐。DPP728和LAF237;I^L特别舰的^^，分别/i^f在WO98/19998的实施例3和WO00/34241的实施例1中。DPP-IV抑制剂P32/98(如上所述)特别描it/^t尿病(Diabetes)1998，47，1253-1258中。DPP728和LAF237可按照WO98/19998的第20页或WO00/34241中所述制成制剂。LAF237的^i^药制剂在US临时申请60/604274中有描述。术语"^^'J汀"(vildagliptin)包括^t晶型，M，列汀的"A"晶型。^^'J汀的晶型("晶型A")用X射线衍射图进行絲，在大约16.6°、17.1°、17.2。+/-0.3度20处具有峰值；或用X射线衍射图进行絲，在大约12.0。、13.5。、16.6。、17.1。、17.2。、20.1。、22.5。、27.4。、28.1。+/-(U度20处具有賴。jtk^t晶型在国际专利申请PCT/US2006/001473中有描述。特别舰口月说性DPP-IV抑制剂。适合的粉'j酮是，例如，(S)-((3，4-二lir2-(苯基-甲基)-2H-l-苯并P比喃-6"基)甲基-瘗<|2,4-二酮(恩浙|〗鄉、5"{[4-(3-(5-曱基-2-苯基"4-鳴>11^1-氧代丙基)"苯基-甲基}-#"撒2,4^二酮(达粉'鄉、5^[4-(l-甲基-环己基)甲ftfe-苯基l甲基}-塞^r2，4-二酮(WS^酮)、M[4"(2-(l-吲^fe乙liJ-)苯基甲基}-#^2,4-二酮(DRF2189)、5-(4-2-(5-甲基-2-苯基-4-噍^)-乙氧J-)节基—^^r2,4-二酮(BM-13.1246)、5-(2-萘基^^瘗^r2，4國二酮(AY-31637)、双{4-[(2，4國二氧代-5-#1^^)甲基苯基}甲^0^1268)、5"{4~2-(5-甲基-2-苯基4-鳴<*^1^2-羟基乙IL^千基"-噢^r2，4-二酮(AD-5075)、5^4-(1-苯基-1-环丙^1^>千基-瘗^r2，4-二酮(DN-108)、5^{4-(2-(2，3-二氢1-基)乙HiL)苯基甲基}-瘼顿-2，4-二酮、5-[3-(4-^苯基)l-2-丙;^^-5-^titS)瘗^^r2，4-二酮、5^[3-(4-絲基)-2-丙^^-5-(4-ft^lJti^^)^^2，4-二酮、5^[4"(2-(甲基-2-p比"^^-^基)-乙氧基)苯基曱基卜^^2,4-二酮(罗粉ij酮)、5"{4^(2-(5-乙基-2-*^^)乙fij^)苯基]一甲基}嚷伊|2,4-二酮01^^酉^1)、5^[本((3，4-二ilr6"羟基-2，5,7，8-四甲基-2H-l-苯并p比喃-2-基)甲ltJ^苯基-甲基卜蓉^r2,4-二酮(曲粉iJ酉^、S[6<2-1^苄liJ^)S"2-基甲基]-瘗^^r2+二酮(MCC555)、5^{[2-(2-萘基)-苯并噁喳-5-基]國甲基》瘗^^r2,4画二酮(T-174)和5"(2，4"二氧代塞^^S基曱基)-2-甲錄-]\-(4^三氟甲基-爷基)苯甲1^(1^297)。^prf^列酮、罗格列酮和曲格列酮。在单独治疗或与>^^类、二曱^J3^胰岛素糊治疗时，ACTOS斷pJ^寸酮)的日剂量不应超过45mg。在与二甲X5U3I^用时，ACTOS的船会剂量为15mg或30mg,每日一次。ACTOS为15mg、30mg和45mg的片剂。AVANDIA⑧(罗^^g^)可以以4mg^f会剂量每日单:^药或在早晚分次给药。对于8-12周治疗后表现出响应不足的患者，如由FPG减少所决定，在单独治疗或与二甲MW用时可增加日剂量至8mg。以单次剂量或一日两次分剂量使用时，AVANDIA的日剂量;^ff^8mg。AVANDIA为2mg、4mg和8mg的片剂。在每种情况下，特别是在^fc^权利要求以及关于终产物的工作实施例中，所M的与终产物、药物制剂和权矛虔求的主题有关的出;&物或专利申:**扭匕引AJ，沐申请中作为参考。DPP-rv抑制剂化r^或格列酮类以;M目关的药学上可接受的^。成盐，都可以与一种或多种药学上可接受的载体^Hi^—种或多种其它常M物助剂合用，并可以以片剂、絲剂、^:剂絲场内给药，例如口月良；或以灭菌可注射溶M悬浮液的形式胃肠夕卜给药，例>#乐條药。肠it^L胃肠夕卜给药的组^^可以按常财糊备。DPP-IV抑制剂化合物，例如式(I)的化^或格列酮类以及它们相应的药学上可接受的船。成盐，可以配制^it^药和胃肠外给药的包含对DPP-IV抑制作用介导的疾病治疗有效量的活性物质的药物组絲，该药物组*在,剂型中，并包含药学上可^t的栽体。DPP-iv抑制剂化合物，例如式0Mt^物，包括其次一级范围内的和实施例中的每^H^物，可以以对ft^纯的形^"药，例3>98%，优选>99%;或和g对^-"^药，例如以外消旋形式。以上剂量范围;I^于式(IM^物而言的，不包括R对映体的量。考虑到抑制DPP-IV的能力，DPP-IV抑制剂化合物，例如式OM^物和它们相应的药学上可接受的船口成盐，可用于治疗由DPP-IV抑制作用介导的病症。才財居上述情;#文^^现，预期文中所乂^的4t^能够用于治疗以下病症，如非胰岛素絲型糖尿病、关节炎、月C^、^^多^#^素-骨质^^症。另外，才N^胰高J64I^样肽如GLP-1和GLP-2的作用以及它们和DPP-IV抑制作用的关系，预期文中所^^f的4^^能够用于例如产生镇静或抗焦虑作用，或减小手术后分^f戈谢的变^^激素对应激的响应，或减少心M^的死亡率和;^率，或用于治疗与可被GLP-1和/或GLP-27jc平介导的上述作用相关的病症。更特别的是，例如DPP-IV抑制剂^^，例如式(IM^^以及它们相应的药学上可接受的妙^JL，能够改善口服葡萄耠^1的早期胰岛素响应，并因此可用于治疗非胰乌素^l'^lt尿病。^^发明中^^的DPP-IV抑制剂^f^^，特别是式I、IA或IB(^^汀)^^/都是有吸湿性的，存^^急定性问题，本身不具可压性。因此，就需要提供一种可自由流动并有净洽性的组*，该组絲能够直接压絲可被的体外溶出性能的坚固的(strong)片剂。片剂可定:^包含药物JL^或不^ii当的填充剂的固体药物剂型。可通ita制或压紧包含活性成^某些在制备过程中，助作用并能改善产品性能的赋形剂的制剂制成。片剂可以包衣或不包衣，并由粉末、晶型原^rt'j成。它们可以包含^t稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂，并且在多种情况下，包含着色剂。所用的赋形剂根據它们所起的作用分类。例如，助流剂可以用于改J"^"末^^M^t斗里以;^入片剂才Wr里的流动性。自十九i^后期，片剂就^皮广泛应用，市场上大多数药物剂型都是片剂。片剂流行的主^v承因^一其剂型简洁、价^^造'lfe复。其它原因包括药物产品稳定、易于包装、运^^调配。对于患者或消费者而言，片剂给药方便、易于掌握,剂量、坚实紧密、可携带、口味的平淡、易于给药并具有美，贿特色的夕卜观。片剂可以是素的、^J^或糖树分的、浮雕的、分层的例如^ir(例如，本发明的制剂仅为片剂中的一层)或持续#^的。第二层可以是例如包裹片芯的包M的形式。它们可以制^种大小、形状和颜色。片剂可以吞咽、咀嚼或口腔或舌下含月gi^解。它们可以溶解在水中局部使用。无菌片剂通常用于胃肠夕卜给药溶液和用于皮下駄。除了活'^iU台疗成^t，片剂还^i午多称为赋形剂的情f^f、料。可以才娥它们在最终片剂中的作用进行分类。J^的组^/包^l真充剂、粘合剂、润滑剂和助流剂。在咀嚼片剂中，其它给予最终片剂物理特性的赋形剂M色剂和^^木剂。没有赋形剂，多数药物和药物组分都不能直接压成片剂。这主要是由于多数药物的流动'^M給性肯嫩差。通常，将赋形剂加入制剂能为被压片的原料提供^的流动'I"沐可压性。通过预处理步骤，如湿、^^粒、节涌、喷雾干^i化或结晶，这些赋形剂便可获得以上性能。通常，加入润滑剂以防止压片时原^W占连冲头，^a片过程中的摩擦减到最小，^f妙得的片可脱离才錄。此类润滑剂通常包括在最终片剂^^中，按重射絲量通常低于l%。另外，片剂还常常包^#释剂，其加入可增加^^的^^p、重量，ii5'J用于压制的片剂的实际大小。当药物剂4^目对较小时，i^t常是必要的。另一类在片剂中经常使用的赋形剂是津給剂。津^^'J是可以提^^^W占合性质的物质。通常使用的粘^^包括淀^瞎，例如蔗糖、葡萄糖、右旋腿。片剂中经常包含崩解剂以使片剂具有适当的崩解速率。典型的崩解剂包括淀粉衍生物和羧曱Uf维素的盐。其它赋形剂需要的性能包括以下所述-具有在较低压力下即可制备坚固片剂的高JL可压性；-能够改善制剂中其它赋形剂流动性的缺流动性能；和-津給l"生(以防止片剂在制备、运肿处理过程中破碎)。有讀商业上重要的制备压制片剂的方法湿法制粒法，直接压片法衬法制粒法(节涌或g)。选#^，^^方法和赋形剂类型，以j吏片剂剂型具有所需要的适合^i4^制片剂的物理特性。压制后，片剂需^"-些另外的属性，如外观、現变、崩解能力和可接受的溶出特性。填充剂和其它赋形剂的选棘决于药物的物理化学'I"錄、在制备过程中^^的'1"錄和最终片剂的棒I"生。应进行处方前研究以确定活性成分与i^！的赋形剂的物理化学上的相容性。药物的'^t、其剂型以及辦的经济性决定了片剂的最佳制备工艺。湿法制粒法和直接压片法均可用于片剂的制备。干法制粒方法可在一种组分，包括药物或稀^^，j,具有;t够的制备片剂的粘性时应用。该方法包4^給、组分节涌、干舰筛、润滑作用和压制。湿法制粒方法^_#^末;^^物制成适当的可用于制片的流动4沐格性的颗粒。该方法包括^t当的^tt器中^^^末，而后在剪切作用下##^^^口入到^^#末中，制，粒。湿Wt随即通itit当的筛网过筛，并^j^e盘中或j^匕^Jl干燥。或者，可以将湿iWhf燥^if过^t机。全部的过程包括称重、混合干燥粉末、湿法制粒、干燥、碾奮、混合、润滑并压制。^jM并，粉^^殳有足够的以形^^更实的颗粒的粘着'Jli^給l"生。因为大多数粉^^N生差，通常需要津W'J^^^丰i^^来。对湿热敏感的药物通常不能采用湿法制粒制备。由于加工费用高，所以大量的^t步^p操怍时间成为问题。已知湿法制并iii可能斷氐一些药物赋形剂的可压缩性，例:fc^:晶纤维素。iU直接压片法为相对'^i的方法，其中粉^f料直"^压制而不M药物的物理化学'l^t。扭制到片剂中前，将活性成分、可直接压片的赋形剂和其它辅助物质，例如助流剂和润滑剂，^壳体^^器或类似的低剪切装置中';a^。认为这种类型的混合是制备"药学上可接受的"剂型所必需的。一些药学领域的科学斜目信在制剂中加入润滑剂的方式必须小心控制。因此，润滑剂通常都是通过温和的^^加AJ，J颗粒当中的。而且，4^f言，延长润滑剂与颗粒的^^时间会显著地影响制得片剂的石￡1和崩解时间。润滑剂与颗粒成^K/itl^^f^^立不透水，从而降低片剂的石狄和压制片剂的强度。由于这些原因，高剪切^NH^不净皮用于直^^压制剂型的制备。直接压片法的优点包^^給的均匀性、较少的加工步戮例如4^p过程涉;^末的称重、^^^压制)、由此而来的较低花费；去除了加热和润湿，使颗粒解离并絲理稳定性。由于制备时间^费用上的优势，与湿法或干法制粒方法相比，药品制M更喜iii:接压片技术。然而，直接压片法通常限于在药物或活性成分具有形成药学上可M的片剂的物理特性时^^J。但是，由f^午多组分不^^义、要的特性，在^^直接压片法前，通常必须#^种或多种赋形剂与活性成分^^0因为加入制剂的每种赋形剂可增加最终片剂产品的大小，所以制造脊常常,釘艮制在#-"压制片剂包^^氐剂t活性成分的制剂中^U直接压制法。包含高剂量药物的固体剂型，即药物本身占总片重的相当大的部分，如果药物本身具有足够的可^i且分直接压片的物理特性，例如格性，才可以直接压制。例如，认为如式O)所示的DPP-IV抑制剂是高剂量的药物。多数片剂剂型每片包括70-85Yo重量的DPP-IV抑制剂。该高剂量药物，对直《^压片来讲，理'f鍾相当差，不能辆直接压片，;^，j备最终片剂。另外，活性成分在7jc^在下稳定性差，是不能^^I湿法制粒方法的另一个影响因素。直接压片作为制备片剂的方法的另一个限制是医制片剂的潜在大'J、。如果活性成分的量较高，药物制剂设计者可选择将活性成分与其它赋形剂湿法制粒，以得到包M要量的活性成，适当大小的片剂。因为湿法制粒方法提供了片剂所需要的物理H贫，所以在湿法制粒中，所需的填充剂、粘^^或其它赋形剂的量低于直接压片法所需的量。羟丙甲Uf维素在制药工业中作为制备固体剂型的直接压片法的赋形剂。羟丙甲jjf维素是^口工的纤维素，可控制药物从固体剂型中释改。尽管直接压片法具有一些优点，如斷氐制备时间和费用，俾显法制净iiE是在工业上广^J于制备固体剂型。湿'絲'讨iit常优于直接压片法是因为湿法制粒更容易^艮制剂中不同组分的物理'l^t有关的树问题。它可以提供具有需要的流动斗沐格J"生的原料，以制得可接受的固体剂型。同直接压片法t嫩，湿法制粒法的i^亍基于至少三^Ht吝、。第一，湿、;i^粒育y^供具有更好润湿性的可压原料，特别是^7M生药物的情况中。亲水性赋形剂的加入使得發u7j^生药物表面更具亲7jO性，减少崩解和溶出的问题。第二，^ji！湿法制粒法，固体剂型含量的均匀性通常得到改善，原因;D斤有颗丰iit常会包含等量的药物。絲，可以狄药物>^^形剂中分离出来。直接压片法的一个潜在问M药物的分离。湿法制粒';^f吏包^^用于压制的颗粒的粒子的大小W^^佳。^A因为当干燥固体湿法制丰i^，津W，J，粒"胶粘"在^，使它们^^粒。尽管湿法制粒多数情况下有这些优势，但是由于4^^在7K4在下不稳定，仍需M含高剂量dpp-iv抑制剂(如式O)所示的)进行直接压片。在工业上需要采用直接压片法制备高剂量dpp-iv抑制剂片剂的^M^药物赋形剂。因为W^汀是一种高剂量的"M^I的直接压片的物理'I"鍾的药物，将其同另一种^t尿病4^的(例如^'J酮)^^f'J^^成最终片剂具有很高难度。本发明的一个目的是提供自由流动津^的片剂^^末形式的制剂(formulation),该制剂能够直接压制成片剂，其中包含与格列酮混合的DPP-IV抑制剂。^>发明另一目的是提供包含DPP-IV抑制剂和格列酮的直"^压片的4^剂型的片剂，^"有可接受的溶出棒性，以及可接受的石t;l和^m能力，并具有较短的崩解时间。本发明另一目的是提供通过直接压片制备包含DPP-IV抑制剂和粉'J酮的单位剂型压制片剂的方法。本发明提供了直接压片的、片剂賴^^形式的自由流动的颗粒DPP-IV抑制剂制剂，该制剂包含为粉ij酮的另一种活性成分，所述制剂能够直接压片制成片剂，有;L够的石itl、快的崩解时间并具有可接受的溶出模式。除活性成W卜，片剂粉末包^i午多情^W料，#^为赋形剂。它们可#4^在最终片剂中的作用分类。*^的组#包^*充剂、津^f，或稀释剂、润滑剂、崩解剂和助流剂。在p且嚼片剂中，其它可以赋予最终片剂物理特性的赋形剂是着色剂和^^木剂。通常，将赋形剂加入到制剂中，使J^压制的原料具有^的流动性和压缩特性。本发明M的制剂包括以下所述活性成分，其为DPP-IV抑制剂化合物和粉'J酮；津^，j或稀释剂，其为微晶纤维素和享UI;崩解剂，其为羧曱^定^4内;和润滑剂，其为^^旨酸镁。可以选择一种、两种、三种或多种稀释剂。药学上可接受的填充剂和药学上可接受的稀释剂包括斜P艮于嫩、可压缩糖、葡^t结合剂、糊清、葡萄糖、享Ut、甘綠醇、微晶纤维素、粉状纤维素、山梨糖醇、蔗胁滑石粉。填充剂和/或稀释剂的含量例如占组合物重量的约1540%。M的稀释剂包括微晶纤维素，其A^稀iL^L^^舰过0!"纤维素的控制性7jC解制备而成，c^纤维素是城物纤维原料中以果浆形^f到。水解完成后，将7K解纤维素近虑纯化，将含水浆液喷雾干燥得到干^N圣广泛分布的多^!"生颗粒。适当的微晶纤维素的平均丰到圣大约为20-200rnn。微晶纤维素可以从数个供应商那里购得。适当的微晶纤维素包括AvicelPH101、AvicelPH102、AvicelPH103、AvicelPH105和AvicelPH200，由FMC公司生产。在本发明的实施中特别MAvicelPH102，其具有最小的表面积^^U!^构。伏选的是，微晶纤维素在片剂制剂中的^*按重*^十算约为20%-70%。该原料另一>1^^范围是约23%-55%(重量)；另"H^范围是约30%-48%(重量)。另一种稀释剂为孝ut。舰的是，在制^^j剂前，将孝UI研磨至平均并到圣为约50-500/mi。專在片剂制剂中的^*为约5%40%(重量)，还可以是约18%-35%(重:1:)，最M为约20%-25%(重^:)。可以选择一种、两种、三种或多种崩解剂。药学上可接受的崩解剂包括^限于淀餘粘土；纤维素；藻縱；树胶；交联聚絲，如交联聚乙*比咯烷酮、交微甲狄维素钓和交微甲M维素钠;M多糖；和瓜尔胶。崩解剂，如^^在的话，例如，可以占组絲重量的约0.5%-20%，例如约0.5%-10%，例如约7%。崩解剂也是^^的但对于片剂制剂来i^l有用成分。崩解剂可以使片剂具有可接受的崩解速率。典型的崩解剂包括淀粉衍生物桐變甲狄维素盐。羧甲U定^t内是该制剂M的崩解剂。崩解剂如^4在的话，^^其在片剂制剂中的含量为约0.5%-10%(重量)，可以为约0.5%4%(重量)，最^i^可以为约1.5%画2.5%(重量)。可以选择一种、两种、三种或多种润滑剂。药学上可接受的润滑剂和药学上可接受的助流剂的例子包括^^限于胶^^氧化珪、三^i^镁、淀粉、滑石粉、磷酸钓、石B旨酸镁、石划旨酸铝、石^旨酸钓、碳酸镁、氧4战、聚乙二醇、粉状纤维素和孩i晶纤维素。润滑剂按重ii十算^i且合物中的^i:可以为例如大约0.1%-5%;然而助流剂，^:为例如大约0.1-10%(重量)。通常加入润滑剂防止片剂原料祐连冲头，使压片过程中的摩擦减到最小并使片剂可以脱离模具。此类润滑剂通常包括在最终片剂^^中，按重ii十絲量通常低于的1%。润滑剂组分可以是疏水I"生或亲水1"生的。这些润滑剂的示例包括石划旨酸、滑石#^石動旨酸镁。石^旨酸镁减小扭制和弹出片剂时^和片剂^^间的摩擦力。这有助于防止片剂和冲头;s^錄间的粘连。^J3旨酸镁i5^粉^^斗内和iiA^的粉末的流动性有帮助。它的粒径范围为450-550微米，密度范围为1.00-1.80g/mL。它在压片混^中是稳定的并不^i聚合。M的润滑剂，石划旨酸#^应用在该制剂中。在片剂制剂中的润滑剂的^*为约0.25%-6%;M约0.5%4%(重量)；最M约0.1%-2%(重量)。其它可能的润滑剂包括滑石粉、聚乙二醇、^J^和硬4^i物油。^L^发明的一个可选实^T案中，制剂中不包含润滑剂，将润滑剂喷^^錄或沖头上而不AJL接加入制剂中。其它常规的固^t真充剂或载体，例如玉iM定粉、^4丐、石it^钩、石tl旨酸钩、石^旨酸娱、石B旨酸、甘油单和^5^旨酸酯、山梨糖醇、甘染瞎醇、明胶、天然或合^^如羧甲基纤维素、甲基纤维素、藻酸盐、葡彩瞎、阿拉伯胶、刺梧4^#胶、豆角胶、黄蓍胶等，稀释剂、#^，J、润滑剂、崩解剂、着色剂和^^木剂可以任选寸汰药学上可接受的粘合剂的例子包括^r;限于淀餘纤维素及^^生物，例如微晶纤维素、羟丙狄维素、羟乙狄维素和羟丙曱狄维素；蔗糖；葡萄糖；玉米浆；多糖；和明胶。按重:fi十算，津^'J可以例如为组^^的约10%>40%。有用的赋形剂的其它例子在下面的文献中有描述，《药物赋形剂手册》(Handbookofpharmaceuticalexcipients),第3氣由A.H.Kibbe编辑，美国药学1^tAmericanPharmaceuticalAssociation)出版，WashingtonDC,ISBN:0-917330-9&X或《药物赋形剂手册》，第4版，由RaymondCRowe编辑，ScienceandPractice出版，将上狄*^匕引入作为参考。因此，在一个实施方案中，本发明涉及药物组^称，该药物组絲包舍(a)两种活性成分，其由以下物质《JL^:i)游离形式或^r口成盐形式的DPP-IV抑制剂，M^列汀；和ii)游离形式或^^^JL形式的格列酮，伏选ptb^列酮或罗格列酮；(b)药学上可接受的稀释剂，其中在扭剂型中，活性成納如^N^J汀+p,U鄉的干重^#释剂的片重比为0.2-1.5，0.4-1.2，；^lM0.4-1。如上所述的组^，其中至少一^#释剂是微晶纤维素，其中在賴剂型中，活性成納如^^汀+p,'j鄉的干重和微晶纤维素的片重比为1.9-0.4，M1.6-0.5，最^i41.5-0.6。如上所述的组^，该组絲包含20-120mg的LAF237，舰25國100mg的LAT237或其药学上可接受的^成盐。如上所述的组，，该组^^包含25、50、100或150mg的^^汀。如上所述的组^^,该组^^包含2-60mg的^^酮，M245mg的銜'J酮类或其药学上可接受的船口成盐。如上所述的组^^，该组^^i^包含7.545mg的Ptbf^ij酮或0.5-8mg的如上所述的组合物，该组#包含7.5、15、30或45mg的p比格列酮或包含0.5、1、2、4或8mg的罗粉'J酮。如上所述的组合物，其中稀释剂选自微晶纤维素和孝UI，微晶纤维素和孝Ut絲都雄絲中。如上所述的组絲，该组絲还包舍.(c)0-20。/。干重的药学上可接受的崩解剂；并4i^，(d)0.1-10%千重的药学上可接受的润滑剂。^i^如上所述的组絲，该组"^还包舍(c)0-6干重的药学上可接受的崩解剂；^H3a,(d)0.25"6%干重的药学上可接受的润滑剂。以J^t于活性成鄉PP-IV抑制剂和粉i〗鄉^#释剂的比率都狄于干重得到的。扭剂型，是指4封可形式的药物剂型，如胶嚢剂、片剂、颗粒剂、p且嚼片等。在另一实施方案中，本发明涉及药物组*，该药物组^包舍(a)5-65%、^^10-60%干重的两种活性成分，其由以下物质《M:i)游离形式或^成盐形式的DPP-IV抑制剂；ii)游离形式或^成盐形式的格列酮；(b)30-95%干重的药学上可接受的稀释剂；((00-20%干重的药学上可接受的崩解剂；并^4(d)0.1-10%干重的药学上可接受的润滑剂。本发明絲涉及药物组*，该药物组*包舍(a)20-60%、員25-55%或30-50%干重的两种活性成分，其由以下物质纟且成i)游离形式或^^^JL形式的DPP-IV抑制剂；ii)游离形式或^成盐形式的格列酮，Mptb^列酮；(b)30-95%干重的药学上可接受的稀释剂；((:)0-10%千重的药学上可接受的崩解剂；(d)0.25_6%干重的药学上可接受的润滑剂。本发明最M涉及药物纽/^,该药物組*包^:(a)2S"55。/。干重的两种活性成分，其由以下物质^EJ成i)游离形式或船n成盐形式的DPP-IV抑制剂；ii)游离形式或^成盐形式的格列酮，伏选p,'J酮；(b)40-80%干重的药学上可被的稀释剂；(c)0-10"/。干重的药学上可接受的崩解剂；^Hi^(d)0.25^6%干重的药学上可接受的润滑剂。本发明最M涉及文中所述的药物组合物，该药物组^/包含(a)30-50。/o干重的两种活性成分，其由以下两种物质《J^:i)游离形式或B成盐形式的DPP-IV抑制剂；ii)游离形式或船口成盐形式的格列酮，伏选Phb^列酮。本发明最M涉及如文中所述的药物组^，该药物组^包^:(a)30-50。/o干重的两种活性成分，其由以下两种物质*赋i)游离形式或i^成盐形式的DPP-IV抑制剂；ii)游离形式或胁錄形式的粉'J酮，^^^tb^'J酮；和(b)45-75%或50-70%干重的药学上可接受的稀释剂。上iil且杨中，DPP-IV抑制剂占活性成^;20。/o-95。/0，舰占活性成賴30%-85%或35%-80%。上iii且絲中，粉'J酮是p,'J酮，DPP-iv抑制剂是^^汀，并JiiN^列汀占活性成賴30%-85%,絲占活性成賴35%-80%。在本申请中，药学上可接受的稀释剂意指至少一种稀释剂，也包括例如2或3种稀释剂的^^。如上所述的组^;包舍i)一种选自微晶纤维素和乳糖的稀释剂，ii)微晶纤维素和乳糖两种稀释剂，iii)30-95%、优选40-80%干重的药学上可接受的微晶纤维素，iv)30-95%、伊逃40-80%干重的药学上可接受的孝1#;或v)23-55%、优选3048%干重的药学上可接受的微晶纤维素和7-33%、她15-25%干重的專1#。上^^且*最^包^"~种或两^#释剂，所述稀释剂选自如AvicelPH102的微晶纤维素和IUI。按重4i十算，上^^且絲包含0.5~20%或0.5-10%、絲0.5-6%或0.5~4%或1.5-2.5%干重的药学上可接受的崩解剂。在另一佑4实;^案中，按重量计算，文中所述组*包含0.54%干重的药学上可M的崩解剂。按重量计算，上iti且^^包含0.1-10%、他逸0.25-6%干重的药学上可^^的润滑剂。#申请中，药学上可接受的崩解剂意指至少一种崩解剂，还包括2或3种崩解剂的^^。#申请中，药学上可接受的润滑剂意指至少一种润滑剂，还包括2或3种润滑剂的混^。文中所述的药物组^^最她包含药学上可絲的润滑剂(d)。优选的DPP-iy抑制剂是LAF237，M的格列酮类是Ptb^刮酮和罗格列酮，^^的稀释剂是微晶纤维素或專UI或^^微晶纤维素和專Ut的組"^，m的崩解剂A^甲^iJ定^4内，伊逸的润滑剂是石烈旨酸镁。在^^且*中^^组^4口下(包含)(a)20-60%或30-50%干重的两种活性成分，其由以下两种物质《1^:i)游离形式或船口i^L形式的DPP-IV抑制剂；ii)游离形式或^口成盐形式的格列酮，伏选p,ij酮；(b)23-55%干重的药学上可接受的微:晶纤维素；(c)7-33Vo干重的药学上可接受的IUI;((!)0-10%干重的药学上可被的羧甲^定#4内，^f链(e)0.25-6%干重的;^旨酸镁。在^|0/^中^^组*下(包含)(a)20-60%或30-50%干重的两种活性成分，其由以下两种物质《J^:i)游离形式或紛。^JL形式的DPP-IV抑制剂；ii)游离形式或粉口成盐形式的格列酮，伏选phb^列酮；(b)3048%干重的药学上可接受的微晶纤维素；(c)15-25。/。干重的药学上可M的孝Ut;(d)0-10V。干重的药学上可接受的羧甲基淀粉钠，并4链(e)0.25^6%干重的>^1旨酸镁。另一^的组^H!口下(包含)(a)25-55%、>^30-50%干重的两种活性成分，其由以下两种物质《赋i)游离形式或^成盐形式的DPP-IV抑制剂；ii)游离形式或^p成盐形式的格列酮，^Ptb^列酮；(b)23-55%、M3048。/。干重的药学上可接受的微晶纤维素；(c)7-33%、伊逸15-25。/。干重的药学上可M的孝Ut;(d)0-4%、^0-2.5%或14%干重的药学上可^的羧甲差^定粉钠，并任选(e)0.54%、0.1-2%干重的石划旨酸镁。上^l且^包含大约0.1%-2%干重的石^旨酸镁。上iiM^^存在不包含崩解剂的情况。上^^且*包含0.5-20%、*0.54%干重的崩解剂，伏选羧甲基淀粉钠。在另外的实施方案中，本发明涉及^^r一种上iiM絲，其中药学上可被的润滑剂(d)^OI^^包含在制剂中。但是药学上可接受的润滑剂(d,包含在组^7中。^i^，对于压制的片剂，特别^Jl接压制的片剂，上iiM絲包含10-40%、最优选15-30%干重的游离形式或^成盐形式的DPP-IV抑制剂，尤其是LAF237。另外的常MJ^形剂可^^M口A^文中所述的制剂中，例如上述的常规固体填充剂或载体。上述的制剂特别适用于药物片剂的生产，例如压制片剂或M直接压片的片剂、薄膜衣片iU^，并且提供^4页域"fit才支权员所需的必要的物理'^t、溶出和药^#^特性。因jtb^另一实施方案中，本发明涉及^^T上述制剂在制备药物片剂、薄膜衣片舰嚢，特别是制粒、直接压片衬法制樹节涌或船)中的用途。上述制剂ii特别用于片剂的制备，尤其是压制片剂，^L^^直4^压片的片剂。特别地，由上述制剂制得的片剂，尤其是当以直接压片片剂或以下描述的直接压片片剂的形式进^ft^工时，有极其少的易碎问题、非常缺的破^H虽度、改善的制造稳固性、最佳的片厚与片重比(直接压片的片剂)、制剂尤其;OL接压片的片剂中含水量低，根悟1988年英国药典，狄的^L性，所述片剂有^的^崩解时间DT。DPP-IV抑制剂和格列酮直^^压片的;^发明的方法涉;Sj^^fp压制。赋形剂船'J的选#^考虑到净封刦圣控制到能使粉末^^均匀且使DPP-IV抑制剂与粉'j酮^i:均一的范围。这防止了粉^直接压片期间^^斗中分离。^JD这些赋形剂的优点是它们可以提^^末^^的可压输It、格,流动性。另外，应用直接压片'^^提供^^竟争力的^i产品絲、5&#期限、^^>热和湿汽、4顿粒解离、物^l定'It^保，^N圣均一。要求保护的组合物的所述优点对于例如g或湿法制津iil填皿嚢也是非常有用的。M中所述的药物组^称的开发中，申请Aj^现医制片剂尤其AJ[接压片片剂是特别有利的，如果i)包含DPP-IV抑制剂的颗粒的粕4圣分布小于250/mi，10-250;on,和/或ii)在25。C、60%室内^^,*下，一周后片剂含水量低于10%，和/或iii)片厚与片重比为0.002-0.06mm/mg，和/或iv)片剂中至少60。/o的^^酮貌^的粒径分布小于250pm，M为10-250因此，本发明涉及包含游离形式或粉口成盐形式的格列酮和DPP-IV抑制剂的压制的药物片剂，伏i^O:接压片的药物片剂，其中的格列嗣和dpp-iv抑制剂具有不太可能或鄉直接压片的物理'I^t。舰的DPP-IV抑制剂是LAF237。因此在第一个实施方案(a)中，本发明涉及包含DPP-IV抑制剂和格列酮的压制的片剂，伏选直接压片的药物片剂，其中^L物包含颗粒，该颗粒包含游离形式或^口成盐形式DPP-IV抑制剂，^LAF237，并且其中片剂中至少60%，80%，最^J490%的颗津^^^圣^^布4氐于250或^i^10-250卩m。本发明涉及包含DPP-IV抑制剂和格列酮的压制的片剂，M直^压片的药物片剂，其中^lt物包含颗粒，该颗粒包含游离形式或^成盐形式的DPP-IV抑制剂，^LAF237，其中片剂中至少60%、优逸80%、最銜逸90%颗粒的丰雄分布大于10/im。术语"其中至少60%、优选80%、最优选90%"意思是为至少60%、M至少80%、最^4至少90%。术语"其中至少25%、优选35%、最优逸45%"意思是为至少25%、M至少35%、最^^少45%。特别地，本发明涉及包含DPP-IV抑制剂和格列酮的压制的片剂，伏逸直接压片的药物片剂，其中^tt物包含颗粒，该颗粒包含游离形式或i^a成盐形式的DPP-rV抑制剂，^LAF237，并且其中片剂中至少25%，^35%、最M45%颗*立的津^[圣^"布为50-150pm。在第二个实施方案(b)中，本发明涉及包含DPP-IV抑制剂和格列酮的压制的片剂，伊逸直接压片的药物片剂，其中^t物包含颗粒，该颗粒包含游离形式或歸口成盐形式的DPP-IV抑制剂，MLAF237，并且其中片厚和片重比为0.002-0.06mm/mg，0.01-0.03mm/mg。上i^一和第二实施方案(a)和(b)的组合，提供了有^f的压缩特性的压制片剂，伏i^AJL"^压片片剂。因jtk^发明还涉及包含DPP-IV抑制剂和粉'J酮的压制的片剂，^AJ:接压片的片剂，其中^t物包含颗粒，该颗粒包含游离形式或^口成盐形式的DPP-IV抑制剂，^fei^LAF237，并且其中i)片剂中至少60%、M80%、最他逸90%的颗粒的招4圣分布低于250pm或M10-250;tm,且ii)片厚与片重之比为0.002-0.06mm/mg或0.01-0.03mm/mg絲其中i)片剂中至少25%、伏选35%、最佑^45%的颗丰封到圣分布为50-150;mi，且ii)片厚与片重之比为0.002-0.06mm/mg或0.01-0.03mm/mg。在第三个实施方案中，本发明涉及包含DPP-IV抑制剂和格列酮的压制的片剂，伊逸直接压片的药物片剂，其中^:物包含颗粒，该颗粒包含游离形M酸加成盐形式DPP-IV抑制剂，^LAF237，并且其中i)片剂中至少600/。、他迤80%、最优选90。/o的颗丰i^到圣分布低于250/mi,10-250拜，ii)在25。C、600/oRH条件下，一周后片剂含水量低于10%,例如1.5-8%，且iii)片厚与片重之比为0.002-0.06mm/mg。本发明M涉及包含DPP-rv抑制剂和格列酮的压制的片剂，最^i^直接压片的药物片剂，其中^i:物包含颗粒，该颗粒包含游离形式或^成盐形式DPP-IV抑制剂，她LAF237，并且其中i)片剂中至少25%、舰35%、最舰45%的颗粒的丰到圣分布为50-150pm，ii)在25X:、60。/oRH条件下，一周后片剂含水量低于10%，例如1.5-8%,且Ui)片厚与片重之比为0.0024).06mm/mg。本发明M涉及包含DPP-IV抑制剂和格列酮的压制的片剂，最M直接压片的药物片剂，其中^L物包含颗粒，该颗粒包含游离形式或^成盐形式DPP-IV抑制剂，^LAF237，并且其中i)片剂中至少25%、舰35%、最舰45%的颗粒的丰到圣分布为50-150/un，ii)在25。C、60。/oRH糾下，一周后片剂含水量低于7%，例如2-7%,且Ui)片厚与片重之比为0.002^0.06mm/mg。本发明M涉及包含DPP-rv抑制剂和格列酮的压制的片剂，最M直接压片的药物片剂，其中^L物包含颗粒，该颗粒包含游离形式或^口成盐形式DPP-IV抑制剂，^LAF237，并且其中i)片剂中至少25%、优逸35%、最优逸45%的颗粒的扭径分布为50-150pim，ii)在25匸、60。/oRH糾下，一周后片剂含7jC量低于7%，例如2-7%，且iii)片厚与片重之比为0.01-0.03mm/mg。在一^N^的实施方案中，^EX中所描述的压制片剂，最皿直接压片片剂中，至少60%、他逸80%并最优选90%的^^酮颗粒的津到圣分布低于250)111，10-250拜。在一个极m的方面，上述的三个实施方案，即压制片剂和直接压片片剂，包^^本^^斤述的组*，例如药物组"^，所述药物组^^包舍(a)5-65%、佑逸10-60%干重的两种活性成分，其由以下两种物质症JLA:i)游离形式或^。成盐形式的DPP-IV抑制剂；ii)游离形式或^成盐形式的格列酮；(b)30-95%干重的药学上可接受的稀释剂；(c)0-20y。干重的药学上可接受的崩解剂；并4^(d)0.1-10%干重的药学上可接受的润滑剂。伊逸的药物组^包舍.(a)20-60%，M25-55。/。或30-50。/o干重的两种活性成分，其由以下两种物质城i)游离形式或船口成盐形式的DPP-IV抑制剂；ii)游离形式或^成盐形式的格列酮，MpJt^列酮；(b)30-95%干重的药学上可接受的稀释剂；((00-10%干重的药学上可接受的崩解剂；并4ii^(d)0.25-6%千重的药学上可^的润滑剂。^i^，DPPIV颗津立，尤其是LAF237颗粒，包^^过70%的DPPIV抑制剂，最伊^^^1过90%或95%、更最^^过98。/。的DPPIV抑制剂。^i4^，LAF237^^立包^^过70。/。的LAF237，最^^过90%或95%、^^^1过98%的LAF237。已经发5^斤选#^DPPIV抑制剂、尤其是LAF237的颗净^N圣分布对于包含DPP-IV抑制剂g列酮的片剂的最佳紧密性是特别重要的。如上所iiJL确选择格列酮的颗丰封到圣分布能改善片剂的紧密性。在另一，&实施方案中，所选辆赋形剂(b)、(c)和/或(d)的颗津M到圣分布类似于DPP-IV抑制剂的颗丰^f圣分布，DPP-IV抑制剂颗粒^i^为LAF237颗粒。术语"类似，，意思是片剂中的赋形剂颗丰^^f圣分布为5^400pm，或10-300gm，^i^10-250戸。^i^的有适当颗丰l^到圣分布的赋形剂可以从例如RaymondCRowe"编辑，ScienceandPractice出版的《药物赋形剂手册》(第4版)中选取。药物的丰到圣，例如LAF237的丰到圣，是通战晶、干^V或^^/过筛(非限制性实施例在下面进行了描述)加以控制的。颗丰^^￡可以^^1411￡和>511^/过筛加以顺。制备适当颗丰封到圣的方法是财技术中已知的，如在"药物剂型(Pharmaceuticaldosageforms):第2巻第二氣编者H.A.Lieberman,LLachman,J.B，Schwartz(第3章粉碲SIZEREDUCTION))"中有描述。对多重颗净封i^ii行了研究并且已经发m^i^斤述的特定的粒径范围提供了直接压片法意想不到的结果。通过筛分法种辦M雄分布筛分法、光子相关光镨或'fct^射法(国际标准(standart)ISO13320-1)或电子传感区i^浙electronicsensingzone)、i4^'法(lightobstruction)、5冗1^^法或^/^:镜方法都是^4页域^MO^员z^的方法，iM这些方法测定颗^l^圣分布。筛分是通it^^^圣分布^ii行粉末分级的最古老的方法。该方法已为众所周知的，并^iW技术中在^N"分析化学教科书或美国药^SP)出版物USP-NF(2004-Chapter786~(TheUnitedStatesPharmacopeialConvention,Inc.,RockvillejMD))中有描述，其中后者描述了美国食品与药品管^(FDA)的强制性标准。在H.A.Lieberman,LLachman,J.B.Schwartz编辑的"药物剂型"第2巻，第2版中描述的应用技术^l一个m^的例子。其中还彬'j了另外的方法(笫187页):电子传感区域法、iM;法、空气渗透法、在气M液体中沉降的方法。^t颗丰封立径的空气喷射筛分测量中，空气从一个旋转的狭缝向上^Ait过筛网，使得篩网上的原料^f匕。同时在筛网底部;^负压，将细颗丰封多至收H^置中。通iti^续应用单筛网，M^^到圣分布的细粉端，^F多除确定净刻圣分析和平均颗丰i^到圣。还可以参见"丰到圣测量(ParticleSizeMeasurement)"，第5版第178页，第1巻;T.Allen,Chapman&Hall,London,UK^1997，其中有更多的细节描述。对于本4页域技术人员而言，这样的粒径测^A—种常规方法。片剂的含7K量可使用干燥失重法或Karl-Fischer法加以测定，这些方法对于4^页域技^Mv员都^L熟知的(例如含水量可通过thermogrametry用干燥失重法测定)。这样的方法是^^的，并JL^W技术中有描述，例如在^^分析化学教科书中均有描ii(J.A.Dean,分析化学手^(AnalyticalChemistryHandbook),Section19，McGraw-Hill,NewYorK1995)，或^述美国食品与药品管S^(FDA)的强制4封示〉何(2004-USPChapter921)的美国药典(USP)出版物USP誦NF(2004)中有描述。片剂厚度^^JL^、游标卡尺、螺旋测量^UU^T测量直径的电子方法测量。将以mm为^^的片厚除以以mg为^的片重，得到上述比例。这些方法是公知的，^^贿技术中有描述，例如^^可分析化学教科书中或描述了美国食品与药管顆(FDA)强制'lt^示准的美国药麵SP)出版物USP-NF(2004)。品剂，其能够在545^4中内在水中a，得到可以通过孑W圣为710;mi筛网的^a物，这符^^:片剂的文中定义的英国药典{6卫.>|^!']^求。才娥>^发明的片剂，除能够在水中'^4^t,还具有在^ft时间和^bt量(即通过710/on的筛网)J^F合英国药^CB,P.)的綠片剂检测要求的优点。伊Ci4i也，#^本发明的片剂的*时间小于15分钟，更M小于12分钟，最m小于10^4中。才娥本发明的片剂的另外的优点是，由于形^目对细的^lt物，片剂具有较短的溶出时间，并因此药物可以较快地吸J^Ajfe。此外，本发明的片剂所具有的较快錄时间和得到相对细的^fL物对于吞食片剂也是有利的。因》L^发明的片剂可以在水中^:，也可以直接良。本发明的预^^膨胀的片剂^f^薄膜包衣以助于;^咽。在另外的实施方案中，本发明涉及具有改善溶出速率(药物的溶出)的压制片剂，其中分散物包棘列酮药物或颗粒，以及DPPIV抑制剂颗粒，尤其是LAF237颗粒，所述DPPIV抑制剂颗粒包含游离形式或^皿形式的DPP-IV抑制剂，LAF237,其中片剂中至少60%、优选80%、最他逸90%的DPP-IV抑制剂颗^Cf^LAF237颗粒)的粗4圣分布为10-250mm,并且其中i)0-10^4中内，85-99.5%的活性成^#^1，且ii)10-15^4中内，90-99.5%的活性成^#^,絲其中i)0-10^4中内，88-99.5%的活性成^#^文，且ii)10-15^4中内，95^99.5%的活性成^#^1，i)0-10^4中内，89-94%的活性成^#^1,且ii)10-15^4中内，96-99。/。的活性^^^^L在测量药物溶出率(％#^)的桨法中使用lOOOmlO.OlN的HCl。这些方法是/>的，^W技术中有描述，例如在树分析化学教科书中，或描述了美国食品与药品管鹏(FDA)强制'1^示准的美国药麵SP)出版物USP-NT(2004^Chapter711)。本发明还提供了制备4^i剂型压制片剂的方法，该片剂包含DPP-IV抑制剂和粉'J酮，并且其中i)片剂中至少60%、絲80%、最舰90%颗粒的净到圣分布为10-250jwm,所，粒包含游离形式或^^JL形式的DPP-IV抑制剂，LAF237,ii)在25X:、60。/。RH糾下，一周后片剂含7K量低于10。/。，且iii)片厚与片重之比为0.002-0.06mm/mg，该方法包括(a)^^干重百^^b^^:(i)5-65%、她10-60%干重的两种活性成分，其由以下物质《試1)游离形式或粉口^JL形式的DPP-IV抑制剂，MLAF237;2)游离形式或^成盐形式的格列酮，优选p,ij酮；(ii)至少一种选自稀释剂、任賴解剂和/或润滑剂的赋形剂，形成能够直接压成片剂的片剂粉末形式的DPP-IV抑制剂和格列酮片剂制剂；和(b)将步戮a辨到的制剂压制，形^^剂型的DPP-IV抑制剂/粉'J酮压制片剂。(a)^干重的百分IW^合(i)20"60。/。、舰2555%或30-50%干重的两种活性成分，其由以下物质组成1)游离形式或^口成盐形式的DPP-IV抑制剂；2)游离形式或船口成盐形式的格列酮，伏i^^tb^列酮；(ii)30-95%、^40-80%干重的药学上可接受的##剂；(叫0-10%干重的药学上可接受的崩解剂；(iv)0.1-10%干重的药学上可接受的润滑剂，形成能够直接压成片剂的片剂粉末形式的DPP-IV抑制剂的制剂；和(b)将步W(a辨到的制剂压制，形^i剂型的DPP-IV抑制剂的压制片剂。;f^^^，该方法包括(a)^^干重的百分lfc^合(i)20-60°/。、储25-55%或30-50%干重的由以下物质《咸的两种活性成分:1)游离形式或^口成盐形式的DPP-IV抑制剂；2)游离形M^成盐形式的格列酮，优选pJ^刮酮；(ii)40-80%干重的药学上可接受的稀释剂；(1)0-10%干重的药学上可接受的崩解剂；#^(iv)0.25-6%干重的药学上可接受的润滑剂，形成能够直接压成片剂的片剂粉末形式的DPP-IV抑制剂的制剂；和(b)将步W(a辨到的制剂压制，形^^剂型的DPP-IV抑制剂的压制片剂。伊Cit^，在步戮a)中应用的混^^且^^选自本i^斤述的^^i^制剂。M的DPP-IV抑制剂是LAF237，M的粉'j酮是Ptb^iJ酮和罗粉'J酮，伊逸的稀释剂是微晶纤维素或專UI或^^^微晶纤维素和吝'Ut的组^^,M的崩解剂^m甲基j定粉的，以;s^^的润滑剂另L鄉旨酸镁。在最佳的实施方案中，该方法包拾(a)^fe干重的百分^数^^:(i)20-60%、他逸25"55%或30-50。/。干重的由以下物质症M的两种活性J^分1)游离形式或^成盐形式的DPP-IV抑制剂；2)游离形式或妙成盐形式的粉悄同，^i^,ij酮；(ii)23-55%或^3048%干重的药学上可接受的微晶纤维素，如AvicelPH102;(iii)7-33%或^1^25%干重的药学上可接受的^41;(1力0-10%或优选14%干重的药学上可接受的羧甲基淀粉钠；并4链(v)0.25-6。/。或M0.54%干重的药学上可接受的石^旨酸镁，形成能够直接压成片剂的片剂粉末形式的DPP-IV抑制剂的制剂；和(b)将步戮a辨到的制剂压制，形^^:剂型的DPP-IV抑制剂/格列酮的压法，该方法包括(a)^^重的百^"数^^:(1)30-32%干重的，20-60%、M25"55o/o或30-50。/o干重的由以下物质《M的两种活性成分1)游离形式或船口成盐形式的DPP-IV抑制剂；2)游离形式或^成盐形式的格列酮，伏选Ptb^列酮；(ii)23-55%或优选3048%干重的药学上可接受的微晶纤维素(AvicelPH102);(m)7-33%或他&15^25。/。干重的药学上可接受的豸Ut;iv)14%千重的药学上可接受的羧甲基淀粉钠；和v)0.1-2%干重的石^旨酸镁，形成能够直接压成片剂的片剂粉末形式的DPP-IV抑制剂的制剂；和(b)将步鄉a辨到的制剂压制，得到^剂型的DPP-IV抑制剂/格列酮的压制片剂。在医制步^)之前，伊Ci^j"制剂进行筛^骤，以差^f^去团块，即除^f壬何絲物/饼。在另一实施方案中，本发明涉及^^r一种上i^且合物，其中游离形式的或酸加成盐形式的DPP-rV抑制剂，尤其;li^列汀，具有以上所描述的压制片剂所定义的颗树雄分布。因此，在另一实施方案中，本发明涉狄中所述的组絲，其中^:物包含颗粒，该颗粒包含游离形式或^成盐形式的DPP-IV抑制剂，尤其;IJ^刮汀，其中i)制剂中至少40。/。、^i^6(T/o的颗爭i^到圣分布小于250/mi，和/或ii)制剂中至少40。/。、M60%的颗^^到圣分布为10-250Atm，和/或iii)制剂中至少60%、舰80%的颗净^*到圣分布为10-250pm，和/或iv)制剂中至少25%或至少35%的颗^*到圣分布为50-150/mi。在另外的实施方案中，上面的制剂中的药物赋形剂的颗粒的净到圣分布为5"400/mi。在其它实施方案中，本发明包括包含上述药物组合物的胶嚢，^^，其中i)在胶嚢中，至少60%、优选80。/o和最M卯o/o的颗丰i^到圣分布为10-500"in,所ii^^立包含游离形式或^成盐形式DPP-IV抑制剂，^i^LAF237。ii)在25。C、60。/oRH条降下，一周后片剂的含水量低于10%。所述的方法中，DPP-IV抑制剂，MLAF237，以如下形式应用，其中至少60%、优选80%、；^优选90。/o的颗粒丰i^圣^^布为10-250/on，所ii^粒包含游离形式或船口成盐形式的DPP-IV抑制剂，MLAT237。更M包含上述药物组^的^ft，^i^其中i)胶嚢中至少60%、絲80%和最她90%的颗^^到圣分布为10-250所述颗粒包含游离形式或粉口成盐形式DPP-IV抑制剂，MLAF2370ii)在25"C、60%朋条降下，一周后片剂的含7K量低于5。/。。^f]常规的制片或类似的机器，将最终产品制备成片剂、胶嚢剂或相似产品。最M地，本i^斤述的制剂、片剂、压制片剂或制备方法中的DPP-IV抑制剂选自1-{2-[(5-^1^比咬-2-基)#^乙^tj^乙ifc^-2(S)"^J^比咯^l盐酸盐、(S)4-[(3-羟基-l^r刚娱基)^^]乙酸基-2-^J^比咯烷、L-苏-异亮募觥瘗w拔、MK画0431、GSK23A、BMS>477118、3-(絲甲基)"24丁基画l画氧^Rr4-苯基-1^2画二itr6-异^甲it^2-P-(M甲基)-2-异丁基-4-苯基-l-氧Rrl，2-二iU^会啉基llj^乙酰胺及4ii^的其^f^f可形式的可药用盐。最舰的DPP-IV抑制剂是1-[3-^-<^刚^1-乙Hbft-p比咯^r2(S)"曱腈(LAF237或W^'j汀)。伏选包含25400mg^列汀，伏逸含25、50或100mg^W丁或其盐。最伊Ci^i也，文中所述制剂、片剂、压制片剂或制备方法中的格列酮选自p比格列酮和罗格列酮或它们的盐。M2-60mg格列酮，优逸2"45mg格列酮或其药学上可接受的^成盐。他47.545mg他格列酮和0.5-8mg罗格列酮或7.5、15、30或45mgPtb^刮酮和0.5、1、2、4或8mg罗銜'J酮，8.25、33或49,5mg吡本i^斤述的组^、片剂iy^嚢包舍(c)0.5-20%、M0.5-6%、最^^0.54%或1.5-2.5%干重的药学上可#^的崩解剂，例如羧甲U定^4内；和/或(d)0.1-10%、优^0.25-6%或0.5"4%干重的药学上可接受的润滑剂，例如硬脂酸镁。本发明还包括本^^斤述的药物制剂或片剂，其中向制剂中加入另外一种治疗药，例如:^l尿病药物，如二甲g。本^^斤述的药物制剂或片剂可以以一层的形式存在于多层或礼艮片剂中。所述的多层或^r片剂，可以在例如第二层中包含另外的治疗药物，如^t尿病药，例如二甲g;或格列酮，例>比咯列酮或罗格列酮；或^t^类药物。本i^斤述的制剂或片剂可以另外包含称险，所，粒包^目同或另外的治疗药物，例如^lt尿病药物，如二甲X50胍。所述的糖尿病治疗药物C^I尿病药)包括例如胰岛素制剂(例如从牛或猪的月^1_取的动物胰岛素制剂；在基因工程中通过;U^杆菌(E.coli)或酵母合成的人胰岛素；锌胰岛素；精蛋白锌胰岛素；胰岛素片絲衍生物(例如INS-1等))、胰岛素^^改善药物(例如pj^'〗酮盐酸盐、Lociglytazone(马来^L)、GI-262570、Reglix肌e(JTT-501)、Netoglitazone(MCC画555)、YM-440、KRP-297、CS"Oll、FK-614、罗格里4L(Ragaglitazar)(NN-622)、Tesaglitazar(AZ^242)、DMS~298585、EML-16336、WO99/58510中描述的4^^(例如，(EH^[4"(S曱基-2-苯基4鳴^甲HJ0苄^i^^fe4-苯基丁酸))、PPARY激动剂、PPARy拮抗剂、PPARVa双重激动剂、(fr葡糖苷i^制剂(例如伏4l^波糖、阿卡波糖，Mgritol、Emiglytate、X5(JMI药物(例如苯乙双胍、二曱X50胍、丁二胍或它们的盐)(例如盐、富马^、自自,))、胰岛素分泌^i^剂(^^类药物(例如甲^t丁脲、粉'J械、粉'齐特、絲丙脲、妥4^t脲、醋磺己脲、粉iJpWUGlymepyride、Glypizide、格列丁喳等)、絲刮奈、色那列奈、那格列奈、iM^U奈或它们的钙盐水#)、GLP-1受体激动剂(例如GLP-1、NN-2211、AC-2993(exedin4)、BM-51077、Alb(835)hGLP-l(7j37)NH2)、amyline激动剂(例如Plamlintide、磷酸酪氨酸^H抑制剂(例如4K^)、jS3激动剂(例如CL"316243、SR-58611國A、UL-TG~307、SB-226552、AJ-9677、BMS-196085、AZ40140)、新^(neosugar)抑制剂(例dMt原^H抑制剂、葡萄糖-6^^H抑制剂、胰高血^*拮抗剂、生长抑素受体激动剂)、钠-葡萄糊办同^i^蛋白(SGLT)^制剂(例T-1095)等等。另一方面，本发明涉;SJl中所述的制剂、^剂、片剂、压制片剂、直接压片片剂在治疗病症中的用途，以产生镇静或抗焦虑作用，减少手术后的分J^f戈谢^和激素应^态，斷氐心M^E的发病率和死亡率，治疗由GLP-l和/或GLP-27jc平介导的上述作用相关的病症，所述病症例如为非胰岛素絲型糖尿病、关节炎、月C^!i、W^多植、FH丐素-骨质^^症、心力衰竭、受损的葡萄糖代谢、IGT(受损的葡萄,受)、神经变性疾病，如阿耳茨海默氏病和帕金森氏病、与高月旨血Ml^f氐VLDL、LDL和Lp(a)7jC平相关的调节性病症、心血管或肾脏疾病，例:Mt尿病性心肌炎、左或右心室肥大、动乐ji^/或;tjfe管内劉巴大性增厚、肠系MJ3^管肥大、肾小^巴大、神经变性疾病^iA^P障碍。在每种情况中，特别是在^^权利要求以及关于终产物的工作实施例中，所M的与^f产物、分析和测量方法(如USP文献)、！^f^ii^津^^f圣的方法、药物制剂、赋形剂和^，虔求的主题有关的出版物或专利申请在比引4申请中作为参考。本发明将由以下实施例进一步^^'H兌明实施例1为制备25mg汀片剂(直接压片片剂)，按与下面雞剂對目应的量制备了7kg批量25mg的4^^l-[3-羟基凌刚^rl-^&tJ^-乙itft-p比咯^r2(S)-甲腈和每4^15mg的Ptk^列酮与35.1mg孩t晶纤维素、17.5mg无7j014l和1.6mg羧甲基淀糊》^^。预混合在可商购的混^^(binblender)中进行，然后通过500jwm或850pm筛网。;^^再錄^^l貪中^^，然后加入必需量(使每25mg片剂中含有0.8mg石划旨酸镁)的石划旨酸镁。每步^^经大约150450次旋转，以确保"給均匀。再錄^^箱中混^^后，混^可以在常规压片机器中进行压片。该混合物为能够压制为所需片剂的具有良好可压性能的粉末。实施例2用与上述实施例l中相同的方法制备下面的片剂，伏i^直接压片片剂，其中包含25-100mg汀和7.5~45mgPtb^酮。下表中的重量^fi为mg。<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>MgSt:酸镁在一个可选的^^T案中，崩解剂M甲U定IH^(USP，Ph.Eur-Explotab)包含在上述的片剂中，剂量:^兑明书中所述。M大约2%的羧甲1^定#4内(USP，Ph.Eur-Explotab)包含在上述制剂中。片剂A另夕卜含2mg羧甲l^定糊，总片重107.5mg。片剂B另夕卜含2.5mg羧甲^^定IH内，总片重130.5mg。片剂C另夕卜含2.8mg羧甲li定糊，总片重145.8mg。片剂D另夕卜含45mg羧曱^i^定糊，总片重230,5mg。片剂E另夕卜含4.8mg羧曱U定IH内，总片重245.8^。片剂F另夕卜含8.4mg羧甲^iJ定IH内，总片重430.4mg。片剂G另夕卜含8,7mg羧曱l^定糊，总片重444.7mg。成分每,的组絲(mg)LAF237药物50.00pjfc^列酮药物15.00孩吏晶纤维素PH102(Ph.Eur.，NF)95.68无7J0'UIDT(USP,Ph.Eur.)47.82鄉酸斷h.Eur,NT)2.50总重量，每片或每批211.0每#中的组^/(mg)(LAF237+Ptb^iJ酮HC1盐)<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>PIO/HC1盐p)t^列酮盐,1.1盐比例^(比例-pJ^列酮盐^jkMb^'J酮游离碱)。在本申请中，如果活性成分用其盐的形式，要用比例校正。其它他逸的制剂如下所述<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>实施例3:才WJi^实施例制备的片剂可进行如下检测。1.平均片重。取20片，分析天平上称重，计算平均片重。2.片剂破^虽度(kilobond-kp)。取5片，用Schleuniger破^ff虽度^r测仪分别进^#"测，计算平均破^H虽度。3.^f度(。/o^员耗)。取10片，精密称重，用Roche^f度测定^0^测10分钟。片剂除尘，再称重，并以相对于絲重量的百分数计算因脆性引缺重。4.*崩解时间DT(英国药典1988，第II巻895页-BP1988中定义的^fL片^^则方法)。才娥上it^义的BP中棘片的测^r法(无盘)^r测6片片剂。使用的水温为19-21r,5.^M量。才娥BP中的棘片的^t均匀'14^测(BP1988第n巻，895页)，在19-21X:下，将2片片剂^vl00ml水中进行:HL1.干燥失重(LOD)。可以JMComputrac^>1分析仪，设置为90X:，按照制造商制定的方法操怍，对34个样品进行颗粒中残留的含7JC量(LOD)测定。2.中值重量^^圣(WMD)。才W^J造商的指导，iM)AllenBradley声波筛粉机，将10g颗氺辨品^it当的乐辦和筛分振幅下篩分2^^中。^^I的篩网为300拜、250/im、200拜、150拜、100pm、53拜和40拜。辆计#4^踏从筛下的累悉W到圣分布的百分数计算出WMD。实施例4:改善的生产稳固性初步的紧密性^H^采用不同的制剂在压力刻机上完成，所述制剂如为LAF237+(Ptl湘刮酮或罗粉'J酮)与不同的赋形剂如微晶纤维素(AvicelPH102)的数据显示，所要求保护的组絲扭片时，絲压力增加，片剂的强度核著有^yf加。特別是例如(LAF237+pJ^'〗^I)与Avicel的混^显示对片剂强度的^^有益增加。这些结果说明，从紧密性方面来看，微晶纤维素如Avicel是伊逸的与LAF237和格列酮(例如pH^列酮或罗粉ij^I)组合的赋形剂。It^压力(压片力)增加，本发明人要求保护的制剂和所选择的范围显示可^^有皿增片剂的强度。紧密性研究(D.Becker,个Ait信(personalcommunication))在Korsch单站压片装置上进行，该装置在冲头的上下两端装有压力和移动传感器。这些数据可以清楚表明，LAF237+C'j酮或罗粉'J鄉的片剂有很差的片石^/破碎强度，除非^^足量的具有^紧密性的填充剂。发明人要求保护的制剂和选择的范围特别合适于提供所需的紧密性。扭方面，微晶纤维素，例如Avicd，是填充剂的《iy^择。实施例5:糾度ManestyBetapress用6种不同的诏產进"f1^H古拉伸速率iU在66"90rpm(63000-86000TPH)并且力为7.5>15kN。试l^f吏月平面斜面(Flat-facedBeveled-edge)(FFBE)工具，直径9mm的用于250mg片剂，直径10mm的用于310mg片剂(其它的直径的^^絲于检测片剂的重量)。选择总的片重,使9mm和10mm的FFBE片剂都包含100mg的LAF237^M目同的片厚。^f度、压片特性、拉伸率特4沐重量变4t^^皮测定出来。研究的设计和频究中得出的脆性的结果用于确定影响^^结果的变量(制剂中的颗津站到圣分布、片重、片厚和重量、片剂中的含水量等)。实^fe例6:才;ii^力(颗津lj^f圣^^r)可以由^^可形式的W^汀，例如无定形^^'J汀，通it^Ml力制备所需#到圣范围内的原料。这种应力可以通过冲击、剪切或压制得到。在多数商用而f磨设备中，这些原理是共同存在的。对于^^汀而言，^i^f^I城沖击或喷射研磨。最M的才;i^冲击研磨机可以装备^NW器、筛网、衬垫或固定平板。本发明的制备方，^i^M具有平板,器和5x2.5cm狭缝筛网的沖击研磨机。冲^^可在20-100m/s(为外周i^l)之间变化，以适^^^f可^b^J司的变化。^^发明的情况下，,器的外周ii^大约40-50m/s。权利要求1.药物组合物，该药物组合物包含(a)5-65％干重的两种活性成分，其由以下物质组成i)游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂；ii)游离形式或酸加成盐形式的格列酮，优选吡格列酮；(b)30-95％干重的药学上可接受的稀释剂；(c)0-20％干重的药学上可接受的崩解剂；并任选(d)0.1-10％干重的药学上可接受的润滑剂。2.條糊要求1的组*，该组擔包含(a)20-60%、^425-55%或30-50%干重的两种活性成分，其由以下物质组i)游离形式或粉口成盐形式的DPP-IV抑制剂；ii)游离形式或^成盐形式的格列酮，^pJfcfl剖酮；(b)30-95%干重的药学上可接受的稀释剂；(c)0-10。/。干重的药学上可接受的崩解剂；并^i^(d)0.25"10%干重的药学上可接受的润滑剂。3.##权矛]^"求1或2的组^;,该组#包^:(a)25-55。/。干重的两种活性成分，其由以下物质M^:i)游离形式或^成盐形式的DPP-IV抑制剂；ii)游离形式或^口成盐形式的格列酮，伏选Ptb^列酮；(b)40-80%干重的药学上可接受的稀释剂；(c)0-10Y。干重的药学上可接受的崩解剂；(d)0.1-10%干重的药学上可接受的润滑剂。4.才Nt权矛J^求1-3中^r-"项的组^，该組#包^:(a)30-50。/。干重的两种活性成分，其由以下物质多M:i)游离形式或粉口成盐形式的DPP-IV抑制剂；ii)游离形式或粉口成盐形式的格列酮，伏选p,ij酮。5.才娥权矛虔求1-2中j封可一项的组^7，该组#包^:(a)30-50。/o干重的两种活性成分，其由以下物质ia^:i)游离形式或^^^JL形式的DPP-IV抑制剂；ii)游离形式或紗成盐形式的粉ij酮，^i^)t^ij酮；和(b)45-75%或50-70%干重的药学上可接受的稀释剂。6.才娥;^^要求l-2中^^一项的组絲，该组絲包^:40-80%或45~75%千重的药学上可接受的稀释剂。7.才^t权矛j^求i-6中^^r一项的组絲，其中Dpp-rv抑制剂占活性成分的20-95%，舰占活性成賴30-85%或35^80%。8.才娥权利要求1-7中^^f一项的组合物，其中格列酮是p緣列酮，并且DPP-IV抑制剂是^^汀，且^^汀占活性成洲30-85%，舰占活性成分的35-80%。9.才N^5^'决求l-8中寸i^"一项的组"^，该組#包^:i)一种选自微晶纤维素和孚14I的稀释剂，ii)孩i晶纤维素和享UI两种稀^^剂，iii)30-95%、>^40-80%干重的药学上可#^的微晶纤维素，iv)30-95%、M40-80。/o干重的药学上可M的孝Ut,或v)23-55%、优选30"48%干重的药学上可接受的微晶纤维素和7-33%、她15-25%干重的享14#。10.才N&权矛J^求1-9中<封可一项的组^的，该组絲包含0，5-20%、微0.5-6%或0.S4。/。干重的药学上可接受的崩解剂。11.才N^权矛J^"求1-10中^^一项的组*,该组#包含0.1-10%、0.25~6%或0.54%干重的药学上可接受的润滑剂。12.條权顺求1的组絲，该组絲包含(a)20-60%或30-50%干重的两种活性成分，其由以下物质多赋i)游离形式或船口成盐形式的DPP-IV抑制剂；ii)游离形式或^成盐形式的格列酮，^pJt4i刮酮；(b)23-55%千重的药学上可接受的微晶纤维素；(c)7-33%干重的药学上可接受的孝1^|;((1)0-10%干重的药学上可被的羧甲^定##1，^H链(e)0.25-6%干重的石^旨酸镁。13.條权舰求1的组*，该组絲包含(a)20~60%或30-50%干重的两种活性成分，其由以下物质《試i)游离形式或船。成盐形式的DPP-IV抑制剂；ii)游离形式或^成盐形式的格列酮，^pri^列酮；(b)3048%干重的药学上可接受的微晶纤维素；(c)15-25%干重的药学上可接受的專^1;((1)0-10%干重的药学上可被的羧曱&定#4内，#<链(e)0，25-6%干重的^1旨酸镁。14.才娥权利要求l的组^，该组*包含(a)25-55%，舰30-50°/。干重的两种活性成分，其由以下物质《咸i)游离形式或^成盐形式的DPP-IV抑制剂；ii)游离形式或船口成盐形式的格列酮，伏选ptt^列酮；(b)23-55%、优选30-48%干重的药学上可^的微晶纤维素；(c)7-33%、Ml5-25。/。干重的药学上可M的孝l4t;(d)0-4%、她0-2.5%干重的药学上可被的羧曱<^定#4内，(e)0.54%、0.1-2%干重的石^旨酸镁。15.##权矛^~求12-14中任何一项的组合物，该组^^包含约0.1%-2%干重的;^旨酸镁。16.#^权利要求1-15中^^一项的组#，其中不包含崩解剂。17.才Nt;M'J^求1-15中任何一项的组合物，该组"^包含14%干重的崩解剂，絲羧甲狄敏18.根据权利要求1-17中伶f可一项的组合物，其中DPP-IV抑制剂选自H2-[(5-氛基吡咬-2-基)氨基]乙基氨基}乙酰基-2(S)"M-吡咯烷二盐酸盐、(S)-l-[(3-羟基-l^r刚娱基)^J^乙酰基-2-^J^比咯烷、L苏-异亮氨酰嚷峻院、MK-0431、GSK23A、BMS477118、3画(#^甲基)-2-异丁基-1画氧^4-苯基-152-二llr6-异^^甲it^2-U3-(絲甲基)"2丢丁基-4"苯基-l-氧^rl^二tr6^^r啉基ltJ4乙酰胺以及^^的^f可形式的可药用盐。19.才N^权利要求1-18中^^T一项的组絲，其中DPP-rV抑制剂是1-3-羟基"^刚&1-J-#J+乙酰基』比咯;^2(8)-甲腈或其可药用盐。20.才N^5U'J^求l-19中^f可一项的组^，其中粉'J酮选自p,'J酮或罗糊酮。21.压制药物片剂或直接压片的药物片剂，所述药物片剂包含两种由下列物质纟M的活性成分i)游离形式或^成盐形式的DPP-IV抑制剂；ii)游离形式或船口成盐形式的格列酮，^i^tb^列酮；其中分散物包^^有游离形式或^成盐形式的DPP-IV抑制剂的颗粒，并且其中片剂中的至少60。/。颗并M到圣分布小于250/tm。22.压制药物片剂或直接压片的药物片剂，所述药物片剂包含两种由下列物质纟JA的活性成分i)游离形式或^成盐形式的DPP-IV抑制剂；ii)游离形式或^f口成盐形式的格列酮，Mprf^刮酮；其中^t物包^^有游离形式或船口成盐形式的DPP-IV抑制剂的颗粒，并且其中片剂厚度与片重之比为0.002-0.06mm/mg，M0.0H03mm/mg。23.压制药物片剂或直"^压片的药物片剂，所述药物片剂包含两种由下列物质纟誠的活性成分i)游离形式或粉口成盐形式的DPP-IV抑制剂；ii)游离形式或^成盐形式的格列酮，伏选pJt^刮酮；其中分散物包^^有游离形式或^M形式的DPP-IV抑制剂的颗粒，并且其中i)片剂中至少60。/。的颗^^到圣分布小于250Aim，^i^为10-250^mi，并且ii)片剂厚度与片重之比为0.002-0.06mm/mg或为0.01>0.03mm/mg。24.压制药物片剂或直^压片的药物片剂，该药物片剂包含两种由下列物质纟iL^的活4生^^分i)游离形式或船口成盐形式的DPP-IV抑制剂；ii)游离形式或粉口成盐形式的格列酮，伏选p)i^列酮；其中^t物包含含有游离形式或^。成盐形式的DPP-IV抑制剂的颗粒，DPP-JV抑制剂^LAT237，并且其中i)片剂中至少60%的颗津^*到圣分布小于250^11，M为10-250jwn，ii)在25。C、60。/oRH糾下，一周后片剂的含7片量低于10%，且iii)片剂厚度与片重之比为0.002-0.06mm/mg。25.祁L^权矛漆求21-24中任何一项的压制药物片剂或直接压片的药物片剂，其中片剂的颗^^到圣分布为50-150/tm。26.##权矛)^求21-25中任何一项的压制药物片剂或直接压片的药物片剂，其中片剂中至少60。/o的粉'J酮颗^N圣分布为小于250/tm，她为10-250pm。27.才N^权利要求21-26中^^T一项的压制药物片剂或直接压片的药物片剂，其中在25。C、60。/oRH条fr下，一周后片剂的含7^量低于5%。28.才娥权矛J^求21-27中任何一项的压制药物片剂或直^^压片的药物片剂，其中片剂厚度与片重之比为0.01-0.03mm/mg。29.才NN^'澳求15^28中^^T一项的压制药物片剂或直接压片的药物片剂，其中片剂中至少60%或80%的DPP-IV抑制剂颗丰^^f圣分布为10-250/tm。30.才Nt权利要求中^f可一项的压制药物片剂或直接压片的药物片剂，其中片剂中至少25%或35%的DPP-IV抑制剂颗粒的粒径分布为50-150;tm。31.#^权矛虔求21-30中任何一项的压制药物片剂或直接压片的药物片剂，其中片剂包含才iU^权利要求1-20中4封可一项的组#。32.才N^U，虔求21-31中^^T一项的压制药物片剂或直接压片的药物片剂，其中i)在0至10分钟，85^99.5%的洽性成分，并ii)在10至15^4中，树90-99.5%的活性成分。33.才N^权矛J^求21-31中任何一项的压制药物片剂或直接压片的药物片剂，其中片剂中药物赋形剂颗粒的丰到圣分布为5"400pm。34.才Mt权利要求21-33中^f可一项的压制药物片剂或直接压片的药物片剂，其中DPP-IV抑制剂选自l-口-[(S^J^比咬-2-基)^ij乙1^4}乙酰基-2(S)"絲4b^HlL^、(S)-l-[(3-羟基-li刚^)^Jj乙ifc^-2-^J^比咯烷、L苏-异亮氨酰瘗舰、MK-0431、GSK23A、BMS477118、3-(絲甲基)-2-异丁基國l國氧^r4-苯基-l，2-二il^异^^曱i^2-U3-Cl^曱基)"2-异丁基"4-苯基-l-氧代-l，2-^Hr6-:^^#l^^|Li4乙,以;S^i^的^"^形式的可药用盐。35.根据权利要求21-33中^^可一项的压制药物片剂或直接压片的药物片剂，其中DPP-IV抑制剂是N-(取代的氨基乙酰基)-2-^i^比咯烷，是l-[3-羟基凌刚乙缺基-p比咯^2(S)"曱腈或其可药用盐。36.根据权利要求21-35中^^T一项的压制药物片剂，其;OL接压片的片剂。37.根据权利要求21-36中^^可一项的压制药物片剂或直接压片的药物片剂，其中粉'j酮选自p比格列酮或罗格列酮。38.根据权利要求1-20中^^一项的组*的固体剂型。39.根据权利要求38所述的固体剂型，其为片剂。40.根据权利要求38所述的固体剂型，其为胶嚢剂。41.根据权利要求1-20中4封可一项的组^#的固体剂型，其为压制片剂，优选为直"^压片的片剂。42.根据权利要求21-36中任何一项的直接压片的片剂的方法，所述直4^压片的片剂为,剂型，该方法包括(a)^^干重的百分lt^^:(i)5"65%、絲10-60%干重的两种由以下物质1赋的活性成分1)游离形式或粉口成盐形式的DPP-rV抑制剂；2)游离形式或^成盐形式的格列酮，伏选ptb^刮酮；和(ii)至少一种选自的稀释剂、崩解剂和润滑剂的赋形剂，以形成能够直^"压成片剂的片剂粉末形式的制剂；并(b)将步獬a辨到的制剂压制，形^MN^剂型的压制片剂。43.根据权利要求21-36中Wr—项的直接压片的片剂的方法，所述直^压片的片剂为#^剂型，该方法包括(a)^"f重的百^^数^^:(i)20-60%千重的两种由以下物质组成的活性成^:1)游离形式或船口成盐形式的DPP-IV抑制剂；2)游离形式或^成盐形式的格列酮，优选Ptb^列酮；(ii)30-95%、#40-80%干重的药学上可接菱的稀释剂；(沮)0-10%干重的药学上可接受的崩解剂；(iv)0.25"6%干重的药学上可接受的润滑剂，以形成能够直接压成片剂的片剂粉末形式的DPP-IV抑制剂制剂；并(b)将步戮a辨到的制剂压制，形^^i剂型的DPP-IV抑制剂的压制片剂。44.才N^权矛J^求43的方法，其中所ii)V^的制剂包^:i)22-55。/。或舰30-50。/。干重的两种由以下物质^SA的活性成分1)游离形式或船口成盐形式的DPP-IV抑制剂；2)游离形式或^M形式的格列酮，^Ptk^刮酮；ii)23-55%或^^3048%干重的药学上可接受的微晶纤维素，如AvicelPH102;m)7-33%或优选15-25%干重的药学上可接受的|源；iv)0-10%或#1~4%干重的药学上可接受的羧甲基J定粉的；并4i^v)0.25-6%或#0.54%干重的药学上可#^的石划旨酸镁。45.才^t权利要求42的方法，其中步戮a)所^JU的^Ha絲选自4W'J^求1-20的组#。46.根据权利要求4345中任何一项的方法，其中DPP-rV抑制剂选自1-{2-[(5-氰基吡咬-2-基)#^]乙基氨基}乙酰基-2(S)-^J^-吡咯烷二盐酸盐、(S)-l-[(3-羟基-l凌刚娱基)^J^乙酰基-2-^J^比咯烷、L"苏-异亮氨酰瘗"^院、MK-0431、GSK23A、BMS477118、3-(^J^曱基)-2-异丁基-l誦lt/Rr4誦苯基画l52誦二tr6-异^甲ilt^和2-U3-(^J^甲基)"2-异丁基-4-苯基-l-氧^rl，2-二iU^异会啉基lftJ4乙酰胺以及任逸的,形式的可药用盐。47.^U^5l^要求4345中^f一项的方法，其中DPP-IV抑制剂是l-[3-羟基-^r刚^r1-乙酰基1,比咯;^2(8)-甲腈或其可药用盐。48.根据^U'溪求4347中任何一项的方法，其中粉'J酮选自p比粉'酮或罗粉慨49.药物组^的，该药物组^包舍(a)两种由以下物质组成的活性成分i)游离形式或船口成盐形式的DPP-IV抑制剂；和ii)游离形式或船口成盐形式的格列酮；(b)药学上可接受的稀^^剂，其中在#剂型中，活性成分与稀释剂的干重之比为0.2-1.5，M0.4-1.2，最^i^0.4-1。50.权矛虔求49的药物组^，其中至少一种稀释剂是微晶纤维素，并且其中在扭剂型中，活性成分与微晶纤维素的干重之比为1.9-0.4，她1.&0.5,最1.5-0.6。51.#^权利要求49或50的组*，除孩i晶纤维素外，该组#还包*为^^^剂的IL^。52.才^l权利要求49-51中^^一项的组^的，其中DPP-IV抑制剂选自H2-[(5-氰基吡咬-2-基)氨基乙基氨基}乙酰基-2(S)-^-吡咯烷二盐酸盐、(S)小[(3-幾基-l凌刚^^)^Jj乙it^-2-^J^比咯烷、L苏-异亮氨酰漆^^、MK-0431、GSK23A、BMS477118、3-(絲甲基)-2-异丁基-l-氧^r4-苯基-l^-二IU-异^甲,和2-([3-ClL^曱基)"2-异丁基-4-苯基-l-氧^rl,2-二itr6"异会4^^ItJ4乙酰胺以及^3逸的任^f形式的可药用盐。53.才Nt^^'J^"求49-51中寸树一项的组絲，其中DPP-IV抑制剂是1-[3-羟基凌刚^rl-U^fe"乙酰基]-他咯)^2(8)-甲腈或其可药用盐。54.才NI权矛j^"求49-53中任何一项的组合物，其中格列酮选自p比格列酮或罗格列酮。55.才Nt权矛虔求49-54中^1可一项的组*，该组#另外包^:(c)0，S20o/o干重的药学上可^:的崩)W'J;和/或(d)0.1-10%干重的药学上可絲的润滑剂。56.才^l权利要求49-54中^^一项的组*，该组^另外包^:((00.5-6%干重的药学上可接受的崩解剂；和/或(d)0.25-6%干重的药学上可被的润滑剂。57.##权矛虔求49-54中4封可一项的組^^，该组^/另外包^:((00.54%或1.5^2.5%干重的药学上可被的羧甲^定#^;和/或(d)0.54%干重的石^旨酸镁。58.才^^5^要求2141中任何一项的压制药物片剂，该药物片剂包^5L利要求49-57的组*。59.#^权利要求49-57中任何一项的组^的，其为片剂。60.##权利要求49-57中^^一项的组*，其为Mit剂。61.##权利要求141或49-60中任何一项的组*或片剂，所i^M合物或片剂包含20-120mg、他逸25-100mg1-[3-羟基>^刚;^1-$#^+乙ife^p比咯烷-2(S)-甲腈或其药学上可接受的粉口成盐。62.#||权利要求141或49-61中做一项的组絲或片剂，所i^且絲或片剂包含25、50、100或150mg1-[3-鞋基^刚^1-^^)"乙酰基p比咯^r2(S)-甲腈(，列汀)或其药学上可接受的紛口成盐。63.#^权利要求1>41或49-62中任何一项的组合物或片剂，所述组^或片剂包含7.545mg的p比粉iJ酮或mg的罗格列酮。64.才N^权矛虔求1"41或49-62中^^T一项的组^^或片剂，所i^la^^或片剂包含7.5、15、30或45mg的p比粉'J酮或0.5、1、2、4或8mg的罗格列酮。65.才Nt权利要求62的组合物或片剂，所^l且合物或片剂包含7.5"45mg的a,ij酮或0.5-8mg的罗格列酮。66.#^权利要求62所述的组合物或片剂，所i^l且合物或片剂包含7.5、15、30或45mg的p比粉'J酮或0，5、1、2、4或8mg的罗格列酮。67.才娥权矛JJNU-66中4沐一项的组絲或片剂，其中^ft物包^^有尤其是^列汀的DPP-IV抑制剂或其药学上可接受的i^a成盐的颗粒，其中i)制剂中至少40。/0、他逸600/。的颗净i^刻圣分布小于250Am，和/或ii)制剂中至少400/0、60%的颗净^^到圣分布为10-250pm，和/或ffi)制剂中至少60%、^i^E少80%的颗丰1^到圣分布为10-250^n，和/或iv)制剂中至少25%或至少35%的颗津1^到圣分布为50-150pm。68.##权利要求67的组絲或片剂，其中制剂中药物赋形剂的颗丰封到圣分布为5"400/mi。69.才前述^[可一项权利要求的组絲或片剂，其中DPP-IV抑制剂是维格列汀或其药学上可接受的i^成盐。70.才^^5^'J^求1-69中任何一项的药物片剂制剂，其中该制剂以多层或双层片剂中的一层的形^#在。71.##权矛^"求1"41或49-70中任何一项的组合物或片剂，所述组*或片剂包含8.25、33或49,5mg的p比格列酮盐酸盐。72.#^;(5^，虔求1"69中^^T一项的组^的或片剂，其中制剂以多层或^Og片剂中的一层的形i^4在，其它层包含二曱g、^^il^^酮。全文摘要可以达到98.5-100％纯度的二肽基肽酶IV抑制剂(本文简称为DPP-IV)是一种高剂量的药物，它能够与格列酮和特定的赋形剂直接压制成固体剂型，如片剂和胶囊剂，该剂型具有所期的硬度、崩解能力和可接受的溶解特性。DPP-IV本身是不可压制的，因而存在制剂方面的问题。制剂中所使用的赋形剂可增强药物和压片混合物的流动性和紧密性。最佳流动性有助于模具填充均匀和重量控制。使用的粘合剂可确保足够的粘性，使DPP-IV能够采用直接压片法压片。制备的片剂可提供理想的体外溶出特性。文档编号A61K45/06GK101287495SQ200680020499公开日2008年10月15日申请日期2006年6月8日优先权日2005年6月10日发明者A·P·帕特尔,J·P·拉卡什曼,J·科瓦尔斯基申请人:诺瓦提斯公司