专利名称：：含胃动素样肽的稳定的缓冲的药物组合物的制作方法含胃动素样肽的稳定的缓冲的药物组合物交叉参考其他相关申请本申请主张2005年6月17日提交的美国临时申请案60/691,599的权利，其内容通过引证的方式并入于此。本发明涉及含有胃动素样肽的药物组合物。更具体地，本发明涉及含有在延长储存期后仍保持稳定并保持其效价和结合亲和力的胃动素样肽的药物组合物。
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：胃动素肽是一种刺激哺乳动物胃肠道运动活性的胃肠道直链多肽激素。胃动素通过调节消化间期肌电复合波增强胃蠕动。给予人患者服用胃动素会加速其肠道转运和增强胃排空[Christofides等，Gastroenterology76,903-907(1979)]。体外研究表明胃动素促进人和兔十二指肠平滑肌条和分离的胃肠道平滑肌细胞的收缩。据报道胃动素刺激糖尿病胃轻瘫患者的固体和液体排空[Peeters等，Gastroenterology100,A480(1991)]，已被用于治疗因胃肠道癌引起的麻痹性肠梗阻患者[Meyer等，Med.Klin.86，515-517(1991)]。胃动素的缺点之一是其相对较短的体内半衰期(Christofldes，1979,op.cit.))，因此必需持续灌注给予该激素以诱导达到疗效。为了解决这一缺点，已经开发出合成胃动素样肽，它模拟胃动素的活性但具有增强的代谢稳定性。美国专利5,422,341对这些肽进行了报道和描述，此专利通过引证的方式并入于此。美国专利5,422,341中描述的所述合成胃动素样肽已表明可有效刺激胃肠道活性，并在相关器官组织匀浆物中对生物降解表现出更高的稳定性。但是，与天然存在的胃动素一样，所述合成胃动素样化合物有可能在给药前因水解，氧化或其他化学过程而被快速降解。己知通过将肽配制为含水组合物可稳定某些在储存过程中易于降解的肽，并因此使其可储存更长时间而不会损失其生物活性。比如，美国专利5,482,931公开了一种含水组合物用于给予肽，比如催产素，加压素和上述物质的类似物以及衍生物，所述含水组合物可在室温下较长时间内保持稳定。所述溶液含有缓冲剂，季胺防腐剂或消毒剂和渗透压控制剂。根据美国专利5,482,931，所述含水肽组合物在室温下储存几周后仍保持有效的保质期。美国专利5,916,582禾n6，068,850公开了稳定的含水肽制剂的其他例子。这些专利描述了高浓度促黄体激素释放激素(LHRH)的含水肽制剂，可于升高的温度下(比如37t:)保存更长时间。欧洲专利EP437,621Al描述了"稳定的"胃动素组合物的一个例子。胃动素含水溶液和冻干组合物在pH值为4.0-5.5的溶液中表现出稳定性。其中描述的胃动素包括犬胃动素，猪胃动素，人胃动素和某些胃动素衍生物(比如，13亮氨酸-猪胃动素)。这些胃动素和胃动素衍生物在60'C下保存7天后保持了约94%的胃动素含量。尽管现有技术认识到某些溶液对特定肽的稳定作用，而且欧洲专利EP437，621Al表明天然(全长)胃动素可制备为稳定的含水或冻干组合物，但此处提供的结果不能预测其他胃动素衍生物或胃动素样肽在类似的含水溶液中或冻干组合物中会表现如何。这是因为对于特定肽而言，肽结构的某些差异和和带电的官能团和酸/碱官能团存在与否显著地影响其溶解度，pH/溶解度曲线，等电点和pKa值，因此使得某肽与其它相关肽有足够大的差异。因此，无法有把握地预测是否可配制胃动素衍生物的稳定含水制剂或是冻干制剂。正如美国专利5,422,341所描述，所述胃动素样肽与天然胃动素结构差异明显。下文将更详细述及的这些结构差异，使得确定胃动素样肽是否在含水溶液或冻干溶液中保持其稳定性变得很难。由于胃动素样肽提供的上述优点，合需的是提供包括所述胃动素样肽的含水药物组合物。提供含有可在长期储存后给药至患者的所述胃动素样肽的组合物也是合需的。此外，合需的是提供基本阻止胃动素样肽降解的组合物，但所述化合物在存储期中保持了其最大效价水平。还合需的是提供即用型的含水肽组合物，储存于环境温度条件下以及暴露于更高温度，比如但不限于蒸汽灭菌的温度后，该肽组合物仍保持稳定(并维持效价)。合需的是提供各种浓度的含水组合物形式或冻干形式的所述合成胃动素样肽。合需的是提供含有合成胃动素样肽的组合物，若有必要，其可于几种不同的容器中任何一种中储存更长时间并仍保持稳定。最后，合需的是提供无需另外缓冲剂的含水环境中的胃动素肽。发明概述—方面，本发明涉及药物组合物，其含有约0.5ptg/ml到100mg/ml的合成胃动素样肽，该肽具有不超过16个氨基酸和下文述及的结构。所述组合物可以提供为具有3到9的pH值和约为10-500mOsm/kg的渗透压的含水组合物。另一方面，本发明涉及含有合成胃动素样肽的组合物，该肽具有下述结构并含有不超过16个氨基酸，其中所述组合物提供为包括选定量的肽的浓縮形式，其中稀释后，所述含水组合物包括0.5/xg/ml-100lUg/ml的所述多肽，具有3-9之间的pH值和约10-500mOsm/kg的渗透压。另一方面，本发明涉及含有合成胃动素样肽的冻干组合物，该肽具有下述结构并含有不超过16个氨基酸，其中重建后，所述重建组合物含有0.5/ig/ml-100pg/ml的肽，并具有3到9之间的pH值和约为10-500mOsm/kg的渗透压。附图简述图l是一张表示本发明缓冲的组合物中的肽在长达24个月储存期的稳定性的图。图2是一张表示本发明组合物中的肽高压灭菌后稳定性的图。图3是一张表示本发明缓冲的组合物中浓度为5/_tg/ml的合成胃动素样肽储存于选定玻璃容器中的稳定性的图。图4是一张表示本发明缓冲的组合物中浓度为30昭/ml的合成胃动素样肽储存于选定玻璃容器中的稳定性的图。图5是一张表示本发明组合物中肽储存后的稳定性的图，其中所述组合物为冻干的，以冻干形式储存并随后重建。图6是一张表示本发明未缓冲的含水组合物中的肽在14天储存期后的稳定性的图。图7是一张表示本发明未缓沖的组合物中的肽在高温灭菌和储存多达14天后的稳定性的图。发明详述本发明的药物组合物包括可以有效治疗胃肠道疾病，比如但不限于术后肠梗阻、糖尿病胃轻瘫和麻痹性肠梗阻的合成胃动素样肽。本发明所述药物组合物包括在选定缓冲液中以选定浓度包括合成胃动素样肽，或其药用盐类。所述药物组合物还具有选定的pH值和渗透压以在更长时间内维持所述肽的稳定性。本发明所述药物组合物在常见储存温度下比如但不限于，约4'C到约3(TC之间长期保存比如至少12个月，优选地至少为18个月，并多达24个月下仍保持稳定。本发明所述药物组合物在所述时间段以及所述温度下表现出极低的降解和肽效价的极低下降。本发明所述药物组合物的所述胃动素样肽即使在暴露于升高的温度后，比如但不限于蒸汽灭菌温度(比如12rc)后仍保持化学上的稳定和生物学效力。正如本说明书所使用，所指稳定性意为经生物学检测测定的肽降解程度和肽残余效价。比如，经化学纯度分析法测定，储存后仍有95%未降解的胃动素样肽经生物学检测仍保持95%的效价。在本发明所述药物组合物中，所述胃动素样肽基本没有降解并基本保持其效价和对胃肠道疾病治疗的有效性。本发明的药物组合物包括，一般而言，选定量的合成胃动素样多肽。所述合成肽可以为有效治疗或刺激胃肠道运动活性的胃动素样肽。用于剌激胃肠道活性的胃动素样肽对胃动素受体表现出高的亲和力。所述胃动素样多肽的例子见于美国专利5,422,341，此专利已在前文通过引证方式并入于本申请，所述专利公开了合成胃动素样肽的氨基酸序列。本发明的一个优选具体实施方式中，本发明所述组合物含有的所述合成胃动素样肽是截短的。优选情况下所述合成胃动素样肽将通常含有不超过16个氨基酸，更优选地含有11-16个氨基酸。在一具体实施方式中，所述胃动素样肽具有下式结构<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中A是亲脂的脂肪族氨基酸的L-型立体异构体；B是L-脯氨酸或L-丙氨酸；D是亲脂的脂肪族氨基酸的L-型立体异构体；E是芳香族、亲脂的脂肪族或脂环族氨基酸的L-型立体异构体；F是芳香族或杂芳香族氨基酸的L-型立体异构体；G是甘氨酸或D-丙氨酸；H是L-谷氨酸或L-谷氨酰胺；I是L-谷氨酰胺；J选自Z,Z-Leu，Z-Leu-Gin,Z-Leu-Gln-Glu,Z-Leu-Gln-Glu-Lys，其中Z选自D-精氨酸，D-高精氨酸，D-谷氨酰胺，D-天冬酰胺和D-丙氨酸；R1是低级烷基或烯丙基；R2选自氢，低级烷基，炔丙基和烯丙基；R3选自氢，低级烷基，和烯丙基；R4为环烷基或芳香基，所述环烷基或芳香基可以是未取代的，或者被一个或多个选自卤素，羟基和低级垸氧基的取代基取代；R5选自-CH2CONH2，含有1到3个碳原子的氨基垸基，和含有2或3个碳原子的胍基烷基；R6为-COOH或-CONH2;以及星号表示可以为D或L构型的不对称碳原子，并且每个低级垸基含有1到4个碳原子，前提是(i)只有当J为Z-Leu时，Rs才是-CH2CONH2。在一优选具体实施方式中，本发明所述药物组合物含有的所述肽可进一步地在12位处包括D-精氨酸。本发明所述肽也可含有单烷基化，优选地为三垸基化(比如甲基化)的N端。此外，所述合成胃动素样肽可在多肽链C端羧基官能团处含有酰胺基(-CONH2)，此基团可改变胃动素样肽(与天然胃动素相比)的pKa曲线和电荷，也被认为可影响溶解度。本发明一个特别优选的具体实施方式包括所述合成胃动素样肽的受体激动剂，其包括SEQIDNO.:1，并表示为下列结构式:01e3N)+Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-Leu-Lys-NH2，其中下列縮写符号代表的氨基酸Phe-L-苯丙氨酸Tyr-L-酪氨酸Leu-L-亮氨酸Val-L-缬氨酸Pro-L-脯氨酸Ile-L-异亮氨酸Thr-L-苏氨酸Gly-甘氨酸Glu-L-谷氨酸Gin-L-谷氨酰胺D-Arg-D-精氨酸Lys-L-赖氨酸当本发明所述组合物含有这样的肽，即包括SEQIDNO.:1的胃动素样肽时是特别有效的，并表现出增强的稳定性和延长的效价，且适于进行高压蒸汽灭菌(见下文)。上述指明的肽的所有药用盐类也包含在本发明范围内。其他与本申请所描述的包括SEQIDNO.:1的所述肽基本类似的肽，包括美国专利5,422,341所公开的肽，可能也会在本发明的所述组合物中表现出增强的稳定性。这可以包括，比如在引用专利中描述的其它合成胃动素样肽，这些肽与人胃动素样肽的N端序列基本同源(即超过50%，优选地至少为60%-70%)。本发明所述组合物含有的所述胃动素样肽的量提供为约0.5Mg/ml到100mg/ml。更优选地，其中所述组合物为"即用型"(即不需要进一步稀释或重建)，所述胃动素样肽的量可以介于约1^g/ml和1mg/ml之间，甚至更优选地为1/ig/ml-50/ig/ml，通常介于1pg/ml-30/ig/ml的范围内。由于所述肽的效价，低浓度的所述组合物在所需量的所述肽的可控给药时可以是有利的。毋庸置疑，仍具体体现本发明的所述肽的更高浓度的组合物可以稀释成便于给药的溶液。在一具体实施方式中，其中所述组合物提供为"即用"型，所述胃动素样肽可以溶解于缓冲液中以提供含水组合物。所述缓冲液选定以维持所述药物组合物的pH值介于约3到9之间，在此pH区间内所述肽表现出显著增强的稳定性和效价的保持。更优选地，所述药物组合物的pH值介于4到6之间，更优选地为4.5到5.5之间，最优选地为4.8到5.2之间。在这些pH值水平时，胃动素样肽的一种优选例子，SEQ.ID.l的肽，在储存过程中表现出极低的降解。(所述组合物的优选pH值也可以测定，其部分决定于所述组合物是制备为含水组合物还是冻干制剂，这将在下文讨论)。适于与本发明所述药物组合物配合使用的缓冲液包括比如醋酸钠/醋酸缓冲液，磷酸氢钠缓冲液和柠檬酸钠/柠檬酸缓冲液。为本领域技术人员知晓的其它缓冲液系统，比如但不限于，酒石酸盐，琥珀酸盐，TRIS，组氨酸和甘氨酸，也可以为所述组合物提供落于上述指明的pH值范围内足够的缓冲。正如前文已指出，在一个具体实施方式中，醋酸钠/醋酸缓冲液与所述胃动素样肽组合，以提供含水组合物。当提供为即用型溶液时，所述药物组合物中的缓冲液浓度可以为5到250mM，更优选地5到50mM，为许多具体实施方式的最优选的浓度约5-25mM，以达到并维持优选的pH值。当所述缓冲的组合物提供为需要稀释的浓縮形式时，缓冲液的浓度可明显更高，比如但不限于，高至10倍或高达2-3M。(在所述浓缩溶液中，肽的浓度将也会相应更高)。然后用稀释剂稀释所述浓縮组合物以达到缓冲液和肽的优选浓度和含量(比如分别为5-250mM和1/ig/ml-100/xg/ml),此时其渗透压适于给药。合适的药用稀释剂包括但不限于无菌水，无菌氯化钠溶液，无菌葡萄糖溶液(如5%)和其他糖类等。本发明所述含水药物组合物可以为低渗，基本等渗或高渗，具有介于10-500mOsm之间的渗透压。更优选地，所述组合物则为等渗或轻微低渗或轻微高渗，尽管100mOsm以下渗透压甚至50mOsm以下渗透压的低渗组合物也可以有效。然而一般情况下，所述药物组合物的渗透压可以介于270-320mOsm之间。若有需要，所述药物组合物的渗透压可采用氯化钠(NaCl)或其他渗透压调节添加剂比如甘油，甘露醇，蔗糖和其他还原糖，或其他为本领域技术人员知晓的试剂调下面的表1总结了本发明所述的即用型和浓縮型缓冲的药物组合物的优选组分和条件。表1<table>complextableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>在一优选的即用型缓冲的具体实施方式中，本发明的含水药物组合物包括1Mg/ml-100昭/ml的SEQ.ID.No.1的所述合成胃动素样肽，配制于pH值约为4.8-5.2和渗透压约为300±20mOsm的10mM醋酸钠/醋酸缓冲液中。除了含水即用型组合物或需要稀释的浓縮型组合物，本发明所述组合物也可以冻干形式储存。冻干形式的所述组合物可以包括上表1列出的相对量的肽和缓冲液(以及其他试剂)。应了解，由于所述组合物已储存为冻干形式，所述组合物重建后即可给药，使得重建的组合物的长期保存稳定性问题不再那么重要，并因此使得缓冲剂的存在成为任选的。无论如何，在冻干制剂的一种具体实施方式中，所述可选缓冲剂可以为柠檬酸盐/柠檬酸，其优选pH值约为4.7,更优选则为6.0。此外，所述冻干制剂可以进一步包括一种或多种填充剂，比如但不限于，蔗糖，甘露醇和甘氨酸和/或它们的组合。包含的填充剂浓度可以为0.5-15%w/v。本发明所述含水药物组合物提供了以前未知的优点。本发明药物组合物中的所述胃动素样肽在宽泛的温度范围下存储长时间后仍保持稳定。比如，当所述组合物储存于室温或其优选的4'C-5'C低储存温度时，可在很长一段时间内保持其大部分活性。比如，在约25°C的储存温度下时，本发明所述组合物所含的所述肽至少可在12个月内，更优选地为至少18个月，甚至更优选地则达到甚至超过约24个月内保持稳定，并且保持90%或更多的效价，如图1所示。通常可观察到，所述组合物于5'C储存时，可储存多达至少18个月，降解极少(并至少可保持90-95%的效价)。本发明所述药物组合物的另外一个优点是当所述组合物经受高温至如蒸汽灭菌温度时其肽的稳定性。许多肽本质上不稳定，因此加热后一般仅在数分钟或更短时间内便会迅速降解。相比之下，即使在本发明所述组合物(1)进行蒸汽灭菌(约10(TC-128'C下，一般为121'C，至少10分钟，可长达60分钟)，(2)随后在较低的温度下，为药物组合物通常所处温度，比如约4匸-5X:到约25r)储存于适宜容器中后(见下文)，本发明所述组合物的所述肽仍基本上保持其稳定性(即基本未被降解并保持相当大比例的起始效价)。正如图2和下文实施例1所示，本发明的缓冲的药物组合物的样品于I型玻璃瓶容器中蒸汽灭菌，并随后储存于所述容器，所述肽即使于5'C，25'C，4(TC，甚至55'C下储存3个月依旧保持其大部分比例的起始效价(以及结合亲和力)。在另一具体实施方式中，所述组合物可以提供为含有前述肽(即不超过16个氨基酸)但不含缓冲剂的含水组合物。所述组合物可以具有3到9之间的pH值和约10-100mOsm/kg的渗透压。当本发明的不含缓冲剂的含水组合物储存于如图6和图7所示的不同温度下时，至少14天内仍保持稳定。正如图6和图7进一步所示，所述组合物甚至在约12rC下高温灭菌30分钟后仍保持肽的稳定性。通过将本发明所述组合物储存于合适容器中可进一步阻止肽的降解并因此保持其效价和结合亲和力。尽管已经证明许多不同类型的玻璃和一些塑料效果令人满意，对于长期储存，蒸汽处理的硅质瓶更优选。所述蒸汽处理的I型Plus硅瓶可从市面购得，比如以商品名SchottI型Plus二氧化硅包覆瓶从SchottofLebanon,Pennsylvania购得。其它合适的储存容器包括I型USP瓶，I型玻璃安瓿和预包装的玻璃注射器。—些塑料也被证实能有效地辅助稳定所述肽组合物。在这方面，优选的塑料为环烯烃共聚物，比如从WestPharmaceuticals公司购得的品名为CZ树脂瓶的塑料瓶，或从Schott购得的品名为TopPac的塑料瓶，或从Alcanpackaging购得的品名为TiconaTopas血清瓶的塑料瓶。本发明所述组合物也可储存于PVC，以及非PVC的软袋中。当储存于上述玻璃或塑料容器中时，可在上述储存温度下实现上述储存时间，但对于至少18个月的储存期时，优选地为I型Plus(蒸汽处理硅)瓶和I型Plus玻璃安瓿。正如图3和图4所显示，含有约5昭/ml(图3)或30pg/ml(图4)的所述序列SEQID1的合成胃动素样肽的本发明缓冲的含水组合物在5°C到55'C的储存温度下储存于SchottI型瓶中可保持稳定(并维持高水平效价)达几个月。本
技术领域：
人员应了解，在高温比如4(TC或更高下测得的药物组合物的稳定性为预测其在更常见的储存温度下比如20-25°C或4-8'C储存更长时间后的稳定性奠定了基础。这类"加速储存"研究在本发明所属领域内很常见。实施例1高温灭菌和储存后胃动素样肽的稳定性所述SEQIDNO.:1胃动素样肽在10mM，pH为5.0的醋酸钠缓冲液中溶解为30Mg/ml的浓度。储存于I型玻璃瓶中的所述肽溶液样品于121'C下高温灭菌15分钟，高温灭菌后的样品储存于5'C,25°C,4(TC或55°C。通过检测储存l周，2周，3周，1个月，和3个月后的样品，随着时间测量每个温度下储存后所述肽的效价。采用HPLC测定效价，以测量每份样品中残留未降解肽的量。正如图2所示，所述肽在高温灭菌并甚至在升高的储存温度55。C下储存3个月后，保持了90%以上的效价。本发明所述药物组合物甚至在升高的储存温度下在储存期后表现出出色的稳定性。本领域技术人员应了解，在所述升高温度下获得的稳定性数据(比如加速储存条件)可以用于预测更常见的更低储存温度下储存更长时间后肽的稳定性。实施例2胃动素样肽组合物的冻千制剂的稳定性包括SEQIDNO.:1的所述胃动素样肽溶解于pH6.0的lOmM柠檬酸缓冲液和1。/。w/v的蔗糖(填充剂)，其浓度为30ptg/ml。所述组合物采用标准技术进行冻干并于4(TC下储存于20ml的小瓶。将所述组合物重建于水中，按照图5所示时间间隔测量所述胃动素样肽的效价。采用HPLC测量每份样品残留未降解肽的含量以确定其效价。正如图5所示，所述冻干形式的胃动素样肽在几个月后保持了大部分效价(即超过90%)。当将蔗糖填充剂用0.04%w/v甘氨酸和0.4%w/v甘露醇填充剂替代后，也得到了类似的结果。(本领域技术人员还应了解，药物组合物在升高温度比如图5中的4(TC下的稳定性，可以为预测其在更常见的储存温度下比如20-25'C或4-8"C储存更长时间后的稳定性奠定基础)。不管是配制并储存为未缓冲的含水溶液，缓冲的含水溶液，即用型或浓縮型，或随后重建的冻干形式，本发明所述药物组合物在储存更长时间后仍保持效价。在5,25,40和55'C下储存至少18个月后保持约为90-100%，和某些情况下高于95%的肽效价使得本发明所述药物组合物成为胃动素样肽药物递送的优选方式。尽管本发明已在其优选的具体实施方式中得到阐述，但该具体实施方式可以存在许多不偏离本发明精神的修改，这些修改将在所附权利要求书中提出。权利要求1.一种含水药物组合物，包括(a)约为0.5μg/ml到100mg/ml的具有不超过16个氨基酸并具有下列结构的合成胃动素样肽id="icf0001"file="A2006800216310002C1.gif"wi="119"he="32"top="54"left="43"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中A是亲脂的脂肪族氨基酸的L-型立体异构体；B是L-脯氨酸或L-丙氨酸；D是亲脂的脂肪族氨基酸的L-型立体异构体；E是芳香族，亲脂的脂肪族，或脂环族氨基酸的L-型立体异构体；F是芳香族或杂芳香族氨基酸的L-型立体异构体；G是甘氨酸或D-丙氨酸；H是L-谷氨酸或L-谷氨酰胺；I是L-谷氨酰胺或L-丙氨酸；J选自Z，Z-Leu，Z-Leu-Gln，Z-Leu-Gln-Glu，Z-Leu-Gln-Glu-Lys，其中Z选自D-精氨酸，D-高精氨酸，D-谷氨酰胺，D-天冬酰胺和D-丙氨酸；R1是低级烷基或烯丙基；R2选自氢，低级烷基，炔丙基和烯丙基；R3选自氢，低级烷基，和烯丙基；R4为环烷基或芳香基，所述环烷基或芳香基可以是未取代的，或者被一个或多个选自卤素，羟基和低级烷氧基的取代基取代；R5选自-CH2CONH2，含有从1到3个碳原子的氨基烷基，和含有2或3个碳原子的胍基烷基；R6为-COOH或-CONH2；以及星号表示可以为D或L构型的不对称碳原子，并且每个低级烷基含有1到4个碳原子，前提是(i)只有当J为Z-Leu或Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys-Gly时，R5才是-CH2CONH2；所述组合物具有3到9之间的pH值，并具有约10-500mOsm/kg的渗透压。2.权利要求1所述的组合物，其中所述合成胃动素样肽具有14个氨基酸。3.权利要求1所述的组合物，其中所述合成胃动素样肽为(Me3N)+Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-Leu-Lys-NH2。4.权利要求1所述的组合物，其中所述胃动素样肽的第12位氨基酸为D-精氨酸。5.—种浓縮的含水药物组合物，包括a)选定量的具有不超过16个氨基酸和具有下述结构的合成胃动素样肽<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中A是亲脂的脂肪族氨基酸的L-型立体异构体；B是L-脯氨酸或L-丙氨酸；D是亲脂的脂肪族氨基酸的L-型立体异构体；E是芳香族，亲脂的脂肪族，或脂环族氨基酸的L-型立体异构体;F是芳香族或杂芳香族氨基酸的L-型立体异构体；G是甘氨酸或D-丙氨酸；H是L-谷氨酸或L-谷氨酰胺；I是L-谷氨酰胺或L-丙氨酸；J选自Z,Z-Leu,Z-Leu-Gln,Z-Leu-Gln-Glu，Z-Leu-Gln-Glu-Lys，其中Z选自D-精氨酸，D-高精氨酸，D-谷氨酰胺，D-天冬酰胺和D-丙氨酸；R1是低级烷基或烯丙基；R2选自氢，低级烷基，炔丙基和烯丙基；R3选自氢，低级烷基，和烯丙基；R4为环烷基或芳香基，所述环烷基或芳香基可以是未取代的，或被一个或多个选自卤素，羟基和低级垸氧基的取代基取代；R5选自-CH2CONH2，含有从1到3个碳原子的氨基烷基，和含有2或3个碳原子的胍基烷基；R6为-COOH或-CONH2;以及星号表示可以为D或L构型的不对称碳原子，并且每个低级烷基含有1到4个碳原子，前提是(i)只有当J为Z-Leu或Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys-Gly时，R5才是-CH2CONH2;和b)选定量的缓冲液，其中稀释后，所述稀释的含水药物组合物包括i)0.5μg/ml到100μg/ml的所述肽；ii)具有3-9之间的pH值和约10-500mOsm/kg的渗透压。6.—种冻干的药物组合物，包括a)具有不超过16个氨基酸并且具有下述结构的合成胃动素样肽:<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中:A是亲脂的脂肪族氨基酸的L-型立体异构体B是L-脯氨酸或L-丙氨酸；D是亲脂的脂肪族氨基酸的L-型立体异构体；E是芳香族，亲脂的脂肪族，或脂环族氨基酸的L-型立体异构体；F是芳香族或杂芳香族氨基酸的L-型立体异构体；G是甘氨酸或D-丙氨酸；H是L-谷氨酸或L-谷氨酰胺；I是L-谷氨酰胺或L-丙氨酸；J选自Z，Z-Leu，Z-Leu-Gln，Z-Leu-Gln-Glu，Z-Leu-Gln-Glu-Lys，其中Z选自D-精氨酸，D-高精氨酸，D-谷氨酰胺，D-天冬酰胺和D-丙氨酸；R1是低级烷基或烯丙基；R2选自氢，低级垸基，炔丙基和烯丙基；R3选自氢，低级烷基，和烯丙基；R4为环烷基或芳香基，所述环烷基或芳香基可以是未取代的，或被一个或多个选自卤素，羟基和低级烷氧基的取代基取代；R5选自-CH2CONH2，含有从1到3个碳原子的氨基烷基，和含有2或3个碳原子的胍基垸基；R6为-COOH或-CONH2;以及星号表示可以为D或L构型的不对称碳原子，并且每个低级烷基含有1到4个碳原子，前提是(i)只有当J为Z-Leu或Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys-Gly时，R5才是-CH2CONH2;其中在重建后，所述重建含水组合物包括i)0.5μg/ml到100μg/ml的所述肽；ii)具有3-9之间的pH和约10-500mOsm/kg的渗透压。全文摘要本发明公开了缓冲液中含有合成胃动素样肽的稳定的药物组合物。所述组合物提供了一种在长时间储存和蒸汽灭菌后仍保持稳定并基本保持其起始效价的肽。文档编号A61K38/10GK101203235SQ200680021631公开日2008年6月18日申请日期2006年5月23日优先权日2005年6月17日发明者拉尔夫·A·莱索尔,瓦伦·塞西,纳温尼特·普里,萨蒂什·K·佩亚娃尔申请人:巴克斯特国际公司;巴克斯特医疗保健股份有限公司