专利名称：：治疗皮肤病变的组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种用于治疗皮肤病变的组合物，以及所述组合物的应用。本发明特别涉及治疗与诸如单纯疱渗的病毒感染相关的皮肤病变的组合物。
背景技术：
：疱渗是由单纯疱渗病毒(HSV)引起的性传播疾病。有两种类型的HSV:单纯疱渗病毒1(HSV1)和单纯疱瘆病毒2(HSV2)。HSV1或称嘴部疱渗通常表现为在嘴上或嘴周围的唇疱渗形式。HSV2或称生殖器疱渗是一般发现于生殖器上的剧烈得多的一种毒抹。然而，两种类型都可以发现于嘴或生殖器区域。可能是同时被HSV1和HSV2感染了。被一种毒林感染并不会使人对另一种产生免疫。疱渗病毒的复发发作一般在分阶段进行之后。这些阶段容易辨别，包括前驱症状、长疱、溃疡、结痂和愈合。前驱症状一般为短期的麻刺感、发痒、麻木或灼烧感，而没有发作的可见症候。疱由一个或多个充满液体的水泡形成，经常成簇状，通常周围有生疮发红的皮肤。在溃疡阶段水泡开口形成疼痛的溃疡或开放的疮。在疮的边缘，软或硬的黄色痂开始形成。这个阶段一直存在溃疡和疼痛、生疮、发红的皮肤。在结痂阶段，渗出性掩或溃疬开始被痂或疤所完全覆盖。不再有溃疡或水泡。随着痂、肺胀、疼痛和发痒的消失，进入治愈阶段。由于病毒感染，特别是疱疹病毒引起的皮肤出渗一般具有延续10-60天的正常感染过程，这取决于引起感染的病毒种类和感染的解剖学位置。在最初的发作之后，病毒通常在皮肤或神经组织中休眠(潜在状态)，直至有什么引发了另一次发疹或位点感染。当病毒被再次激活时，通常会在它第一次进入机体时的位点上生疮。通常引发物是未知的，但是对于有些人来说，过度暴露于阳光中，发烧，生理应激或感情压力，激素变化例如怀孕或月经，或某种食物或药物似乎会激活所述病毒。另一方面，一般认为生殖器疱瘆是性传播的。估计全世界有4千万人具有慢性病毒感染的生殖器疱渗。每年大约500,000人患上新的有症状的疱渗，更多的人则没有症状。估计大约世界人口的20%患有生殖器疱渗，90%患有口腔疱渗(唇疱瘆)。至今，还没有防止疱渗感染的疫苗，也没有任何方式从身体上除去该病毒。实际上，疱渗病毒隐藏至神经系统中而使其难以被完全消除。以前对疱渗病毒感染的治疗包括局部施用5wt%的阿昔洛韦(Zovirax)、口服盐酸伐昔洛韦(valacyclovirHC1,Valtrex)和诸如Lectroject⑧的激光治疗。这些治疗中的每一个对于病人来说都较昂贵，并且起效很慢而且通常很疼。当重复使用阿昔洛韦时常见诸如头疼和恶心的副作用，而治疗疱渗的Lectroject⑧激光疗法增加了疤痕组织形成的可能性。所以，仍然对有效治疗皮肤病变，特别是诸如疱渗的病毒感染相关的皮肤病变的需求。大部分疱渗药物的作用是"抑制"机体内部的病毒以减少其发作。相反，本发明人开发了一种组合物，通过在发作位点的直接接触来基本除去所述病毒来起作用，这加速了病毒发作的痊愈时间，并减少了所述疾病的麻烦和困窘。
发明内容本发明主要提供一种用于治疗与微生物如单纯疱渗感染相关的皮肤和粘膜病变的局部制剂和方法。在第一方面中，本发明提供了一种用于局部治疗皮肤或粘膜病变的组合物，其包括如下成分的协同组合4同4匕合物；和金丝桃提取物。所述组合物可进一步包括皮肤保护剂。所述组合物可进一步包括防腐剂。优选地，所述防腐剂为GermallPlus(来自ISPSutton实验室的DiazolidinylUrea(尿素醛)和lodopropyynylButylcarbamate)。优选地，所述组合物包括(a)大约5~9%(w/w)的铜化合物；(b)大约0.05-0.15%(v/v)的金丝桃提取物；(c)大约1~5%(w/w)的皮肤保护剂；(d)可含或不含大约0.1~0,3%(w/w)的防腐剂；和(e)余量为水。所述铜化合物的形式优选为硫酸铜、氯化铜或水杨酸铜。更优选的，所述铜化合物为石克酸铜形式，更优选为五水合石克酸铜。优选地，所述铜化合物为大约59y。(w/w)的硫酸铜，更优选是五水合辟u酸铜。典型地，所述铜化合物提供大约1~5。/。(w/w)浓度的铜离子。优选地，所述好u酸铜的浓度为大约5wt%。更优选地，所述五水合石克酸铜的浓度为约7.8wt%。金丝桃(hypericumperforatum)为植物提取物(花提取物)，可以通过溶剂(乙醇)抽提来得到或制备。优选地，所述金丝桃的体积浓度为约0.1%。所述组合物进一步包括真,荟(aloevera)。真,荟由属于百合科的仙人掌样植物的AloeBarbadenisis植株得到，并可以通过溶剂(乙醇)抽提得到或制备。优选地，所述真,荟的浓度为大约1.0wt%。在一个实施方式中，所述组合物可进一步包括抗坏血酸钠。优选地，所述抗坏血酸钠的浓度为大约3~10%(w/w)。在另一个实施方式中，所述组合物可进一步包括过氧化氢。优选地，所述过氧化氢的浓度为大约3~10%(w/w)。优选地，所述皮肤保护剂选自由甘油或山梨醇所组成的组中。更优选的，所述皮肤保护剂为甘油。优选以大约5.0wt。/。的浓度使用所述皮肤保护剂。优选水的重量百分比浓度为大约60-85%。优选所述组合物的形式选自膏状物、洗液、润肤剂、凝胶或乳液。在第二方面中，本发明提供了一种治疗或防止皮肤病变的方法，包括将治疗有效量的根据本发明的第一方面所述的组合物施用于所述病变处。在第三方面中，本发明提供了根据本发明的第一方面所述的组合物在用于治疗或预防病毒相关的皮肤或粘膜病变的药物的生产中的应用。每次病毒感染优选施用所述组合物一次。所述組合物优选施用于可见的和成熟的病变上。在一个优选的形式中，所述病变位于嘴上或嘴周围。在另一个优选形式中，所述病变位于受试者的生殖器区域或其周围。优选地，所述病变为与皮肤感染相关。更优选地，所述皮肤感染可与细菌、真菌或病毒感染相关。优选所述病变与病毒感染相关。更优选所述病毒感染选自单纯疱渗病毒、带状疱渗病毒、脊髓灰质炎病毒、带状疱渗相关病毒、水痘带状疱療病毒、水痘相关病毒或人类免疫缺陷病毒。优选所述病毒为单纯疱渗病毒。优选所述病变为与真菌感染相关。更优选所述真菌感染为癣。使用的载体、赋形剂和/或稀释剂应是人类或兽医应用可接受的。这样的载体、赋形剂和/或稀释剂为本领域技术人员所公知。适于使用的载体和/或稀释剂包括任何所有的溶剂、分散介质、水溶液、涂层、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。除了与所述活性成分不相容的常规介质或制剂活性成分也可以加入到所述组合物中。在第四方面中，本发明提供了一种制备用于治疗病毒相关的皮肤或粘膜病变的组合物的方法，所述方法包括由铜化合物形成铜溶液；向所述铜溶液中加入甘油；向所述铜溶液中加入金丝桃；用水将所述溶液调至所要的浓度；加入或不加入防腐剂；和过滤以除去沉淀或不进行过滤。除非上下文需要，本说明书通篇的用语"包括(comprise)"，或其变体如"comprises(单数第三人称)，，或"comprising(动名词)，，，应理解为暗示包含所述的元件、整体或步骤，或元件、整体或步骤的组，但不排除任何其他的元件、整体或步骤，或元件、整体或步骤的组。包括在本申请文件中的任何关于文献、操作、材料、装置、物品等的讨论的目的仅仅为本发明提供背景，而并不意味这承认其在本申请公开的发明的优先权之前在澳大利亚存在而构成现有技术基础或本领域公知的部分。为了更清楚地理解本发明，在此结合下列实施例说明优选的形式。具体实施例方式先前的局部药物治疗有时使用高至10%重量比的高浓度的硫酸铜。已发现高浓度铜会引起有潜在致命危险的血液毒性。相反，本发明意外地显示用5~9wt。/。浓度的铜化合物与0.05~0.15wt。/。的金丝桃提取物一起使用在皮肤病变的治疗中得到了协同的抗病毒效果。较低浓度的铜的使用得到安全的组合物，提供甚至在开放的伤口上局部使用的有效剂量。而现有技术的应用表明，高浓度的硫酸铜的使用对提供足够的抗病毒活性是必需的。明人发现才艮据本发明用铜化合物或金丝桃提取物相比显然更加有效，并且在更低浓度时具有抗孩i生物作用。—现已发现一种包括铜(优选为五水硫酸铜形式)和草本抗病毒剂(如金丝桃)的协同组合的组合物能够有效地显著降低诸如疱渗病变的病毒的治愈时间，停止从首次发作期的病毒发作的正常进行，并减少该病毒的进一步复发，这也是本发明的主题。本发明的组合物是在草本基水溶液中以铜作为活性痕量金属的含铜的溶液。本发明涉及用于治疗与病毒相关的皮肤和粘膜病变的化学添加物组合物的应用。本发明人已经发现优选为硫酸铜形式的铜和草本抗病毒剂金丝桃提取物的组合，在治疗皮肤病变中具有协同的抗病毒作用。在这方面，提供了一种治疗病与毒相关的皮肤和/或口腔粘膜病变的组合物和方法。该方法包括对病人给以有效量的优选包括硫酸铜和金丝桃的组合物。而这并不意味着本发明以任何方式被根据本发明的铜和金丝桃的作用模式的理论解释所限制，目前认为这些活性成分可以通过组合物的轻微酸性导致其对所述病毒的腐蚀而发挥其抗病毒和治愈作用。并且，制备所述组合毒保护被膜的硫分子，并且使之与病毒直接接触并随之破坏所述病毒。本发明的组合物在药物领域中公认为适合局部施用，并包括但不限于，膏状物、洗液、液体乳液、凝胶、水溶液等。本发明的组合物优选包4舌含量为约5~9wt%，优选7.8wt。/。的五水合硫酸铜，或约1~5wt/。的铜离子(相当于大约3~7%的橫^酸铜)，优选为5wt%;约5wty。的甘油；和约0.05~0.15wt。/。的金丝桃提取物，优选0.1wt。/。。仔细选择本发明组合物的成分提供了最优的抗病毒作用，产生出人意料的增强效果。除了增强的治疗效果，目的组合物的优点还有它是安全的，且没有已知的副作用，不像许多先前的含铜制剂。所述组合物也可以安全用于兽医中。所述皮肤保护剂在皮肤表面形成屏障来保护其免受由于接触和摩擦等导致的刺激。所述皮肤保护剂还在所述病变上形成保护屏障，防止活性成分由于唾液的作用而损失。在优选的实施方式中，所述皮肤保护剂为甘油。除了上述成分，本发明的组合物可包括其他成分，例如制药工业领域技术人员公知的通常存在于这种配方中的成分。这些成分包括但不限于，一种或多种防腐剂、渗透压调节剂、增稠剂、调味剂、芳香剂、润滑剂、湿润剂、着色剂、色素等。本领域技术人员明了的是，可以根据施用的面积和用途用这些成分中的一些或全部来实现本发明所述组合物的配制。例如，对于要用在嘴上或嘴周围的制剂，加入调味剂来掩盖主要成分的味道是必需的。虽然通过将所述组合物涂敷于可见的成熟的病变部位可以得到最好的长期效果，但是病人们报告说早期施用该组合物在防止发作方面取得了巨大的成功。这可以包括一有如发痒、麻刺感、发红或发炎的症状的迹象，就将所述组合物局部施用于病变部位。实施例实施例1用下面给出的配方1制备水溶液。配方1成分典型含量才全定为五水硫酸铜(CuSCV5H20)最大7.80%w/w检定相当于无水硫酸铜(CuS04)最大5.0%w/w甘油最大5.0%w/w金丝桃最大0.1%v/vGermallPlus(防腐剂)最大0.3%v/v净化的水余量配方2成分典型含量检定为硫酸铜最大9%w/w甘油最大5.0%w/w金丝桃最大0.15%v/vGermallPlus(防腐剂)最大0.3%v/v净化的水余量配方3成分典型含量检定为硫酸铜最大5%w/w甘油最大l%w/w金丝桃最大0.05。/。v/vGermallPlus(防腐剂)最大0.1%v/v<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>在合适的容器中装入大约60%的蒸馏水来制备所述溶液。在持续搅拌下，向水中加入铜化合物。持续混合所述溶液10分钟，或直至所述铜化合物完全溶解。向该溶液中加入甘油并混合几分钟。在持续搅拌下逐步加入金丝桃。緩慢加入所需量的水并持续搅拌约10分钟使该溶液达到最终重量。向该溶液中加入防腐剂GermallPlus,然后静置12~15小时来稳定该溶液。然后过滤该溶液以除去沉淀，并封装。实施例2用所述组合物治疗单纯疱渗病人检测实施例1中制备的溶液抗疱渗病毒的有效性。为了测定所述组合物在减少疱渗发作的治愈时间和/或减少该发作的复发中的有效性，观察了51个病人。在用所述组合物治疗的51个病人中，34个病人患有与单纯疱渗病毒1相关的嘴部病变，19个病人患有与单纯疱渗病毒2相关的生殖器病变(2个病人既患有嘴部病变又患有生殖器病变)。在病毒相关的病变区域局部施用所述组合物之后，51个病人中的38个报告了所述病变的治愈时间的显著减少(24小时内结痂形成)，其中的47个病人报告了病毒发作的复发减少。所有病人都才艮告了在施用所述组合物之后所述病变相关的疼痛和不适的实质性降低。实施例3患有单纯疱渗病变(HSV1和HSV2)的病人中所述组合物的安全性、耐受性和功效评价的预期、比较研究该研究涉及150个年龄在18~55岁之间的单纯疱渗(HSV1和HSV2)病人，他们在外生殖器和皮肤上具有活跃的病变。受试者被随机分为两组(A和B)。A组中的受试者局部施用实施例1中所述的组合物，转移2-4滴(根据病变面积)到湿棉签(足以将其浸透)上，临床上仅仅在病变部位涂一次。B组中的受试者每天两次(早一次晚一次)局部施用0.5~1.5克的对比品(阿昔洛韦5%膏状物)以覆盖病变部位，共用7天。A组中的病人在第2、3、8和14天前来测定的功效和安全性。B组的病人在第3天和第8天前来评价功效，并在第14天随访。从第1天到第14天中病人还每天记录他/她对病人的症状的评价。在整个研究中，用不良事件报告来评价安全性。在最初筛选和第14天(研究的结束)的随访中获得血液学检验和临床化学检验室的检验、验尿、以及基础系统的体检。治疗在第l天开始，此时实验室研究的结果未出。如果在实验室研究报告中出现不正常的值，那么该病人立即退出该研究。在48小时内应完成功效终点评价，以测定大于等于50%生痂/结疤或治愈溃疡的时间。皮肤检测包括红斑的消失、溃疡中的生痂/结疤、疼痛的消失和发痒和灼烧感的消失。A组中，皮肤功效检测应在第2、3和8天的每次观察时进行，而B组则在第3和8天进行或直至观察到100%结痂。A组中，在第1、2、3和8天检测红斑、硬化和刺痛感来评价局部皮肤耐受性，而B组中应在第3和第8天进行这些检测或直至观察到100%结痂。肤和粘膜病变中的增强的效用。本领域技术人员应理解可以对本发明进行多种变化和/或4务改而不背离如此处广泛描述的本发明的精神或范围。所以应认为这些实施例是示例性的而不是限制性的。权利要求1、一种用于皮肤或粘膜病变的局部治疗的组合物，包括有效量的铜化合物；和金丝桃提取物。2、根据权利要求1所述的组合物，进一步包括皮肤保护剂。3、根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述铜化合物为碌u酸铜、氯化铜或水杨酸铜。4、根据权利要求3所迷的组合物，其中所述铜化合物为硫酸铜。5、根据权利要求4所述的组合物，其中所述硫酸铜为无水五水合硫酸铜。6、根据权利要求15中任一项所述的组合物，进一步包括防腐剂。7、根据权利要求6所述的组合物，其中所述防腐剂为GermallPlus。8、根据权利要求1~7中任一项所述的组合物，其中所述铜化合物的浓度为大约5~9%(w/w)。9、根据权利要求1~8中任一项所述的组合物，其中所述金丝桃提取物的浓度为大约0.05~0.15%(v/v)。10、根据权利要求29中任一项所述的组合物，其中所述皮肤保护剂的浓度为大约1~5%(w/w)。11、根据权利要求IO所述的组合物，其中所述皮肤保护剂为甘油。12、根据权利要求311中任一项所述的组合物，其中所述硫酸铜的浓度为大约7.8%(w/w)。13、根据权利要求1~12中任一项所述的组合物，其中所述铜化合物提供大约1~5%(w/w)的铜离子浓度。14、根据权利要求6~13中任一项所述的组合物，其中包括大约0.1~大约0.3%(w/w)的防腐剂。15、根据权利要求1~14中任一项所述的组合物，其中进一步包括浓度为约1.0%(v/v)的真，荟。16、根据权利要求14所述的组合物，进一步包括浓度为约3~10%(w/w)的抗坏血酸钠。17、根据权利要求14所述的组合物，进一步包括浓度为约3~10%(w/w)的过氧化氢。18、根据权利要求117中任一项所述的组合物，其形式为膏状物、洗液、润月夫剂、凝胶或乳液。19、一种治疗或防止皮肤病变的方法，包括将治疗有效量的根据权利要求1~18中任一项所述的组合物施用于所述病变。20、根据权利要求19所述的方法，其中所述病变为皮肤或粘膜病变。21、根据权利要求20所述的方法，其中所述皮肤病变与细菌、真菌或病毒感染相关。22、根据权利要求21所述的方法，其中所述病毒感染选自由单纯疱渗病毒、带状疱渗病毒、脊髓灰质炎病毒、带状疱渗相关病毒、水痘带状疱渗病毒、水痘相关病毒或人类免疫缺陷病毒所组成的组中。23、根据权利要求22所述的方法，其中所述病毒感染由单纯疱渗病毒引起。24、根据权利要求1~18中任一项所述的组合物在用于治疗或预防病毒相关的皮肤或粘膜病变的药物的生产中的应用。25、一种制备用于治疗病毒相关的皮肤或粘膜病变的组合物的方法，所述方法包括由铜化合物形成铜溶液；向所述铜溶液中加入甘油；向所述铜溶液中加入金丝桃；用水将所述溶液调至所要的浓度；力口入或不加入防腐剂；和—过滤以除去沉淀或不进行过滤。全文摘要本发明提供了一种用于皮肤和粘膜病变的局部治疗的组合物，其包括铜化合物和金丝桃提取物的协同组合。文档编号A61K36/38GK101203232SQ200680022189公开日2008年6月18日申请日期2006年6月20日优先权日2005年6月20日发明者约翰·斯普吉申请人:德耐米克利尔集团有限公司