专利名称：：稳定化的组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新的药物组合物。更具体地，本发明涉及包含苯并咪唑类化合物的稳定的固体药物组合物。
背景技术：
：一些苯并咪唑类化合物具有质子泵抑制作用，且被广泛地用作胃溃疡、反流性食管炎、十二指肠溃癌、吻合处溃疡、佐-埃综合征等的治疗药。据认为质子泵抑制剂通过抑制在胃粘膜的胃壁细胞中位于胃酸分泌机制的最后阶段的质子泵活性显示其以上所述的药理学作用。但是，一些苯并咪唑类化合物对酸或水不稳定，且易于降解。因此，包含这类苯并咪唑类化合物的药物组合物在贮存期间可能由于药物制剂中的酸性物质的作用而降解或可能当内服至胃中因胃酸而降解，因此不能获得所需的药理学作用。因此，当制备包含以上所述苯并咪唑类化合物的药物组合物时，有必要采取特别措施，诸如确保化合物不与酸性物质接触，与碱性物质混合或做成药物在胃中不溶的肠溶制剂。为了稳定这类不稳定的苯并咪唑类化合物的目的已开展了各种研究。阐述这些研究结果的相关技术文献包括以下例如，专利文献1描述了在有抗溃疡活性的苯并咪唑或其衍生物中混合碱性无才几镁盐和/或钙盐组成的药物组合物。另外，专利文献2描述了包含酸不稳定化合物诸如奥美拉唑的口服药物制剂，其中药物制剂包含含酸不稳定化合物和M应性化合物的核心、溶于水中或在水中可迅速降解的包含片剂赋形剂或者是聚合物的水溶性膜形成化合物的中间层、及肠溶衣层。专利文献3描述了包含含有酸不稳定药物诸如基于总量其用量约为12%重量或更多的质子泵抑制剂的主成分层、在主成分表面形成的中间包衣层、和在中间包衣层上形成的肠溶衣层，其中颗粒包含碱性无机盐且具有约600nm或更大的平均粒度。专利文献4描述了緩释小丸，其包含(a)惰性核心；(b)覆盖在惰性核心外的活性药物层，由苯并咪唑类化合物、可溶于水的惰性、非碱性聚合物和一种或多种可药用惰性赋形剂组成；(cl)由可溶于水的惰性、非碱性聚合物和一种或多种可药用惰性赋形剂形成的中间层；(c2)包含可溶于水的惰性、非碱性聚合物和不溶于水的非碱性聚合物的具有调释体系的中间层；和(d)包含肠溶衣层的外层。专利文献5描述了以在核心物质表面包含交联聚维酮的层(l)、紧邻含聚维酮层的包含氢氧化钠的层(2)、和紧邻含氢氧化钠层的包含苯并咪唑类化合物或其可药用盐的层(3)为特征的药物组合物。专利文献l:JP-A-62-277322专利文献2:JP-A-62-258316专利文献3:JP-A-2003-192579专利文献4:JP-A-2001-199878专利文献5:WO2005/01163
发明内容但是，这些文献中描述的技术有必要混合碱性物质以确保苯并咪唑类化合物的稳定性。例如，在专利文献l至3和5中描述的技术中，除了苯并咪唑类化合物以外，亦混合了碱性物质，且如果其中不混入碱性物质就会发生降解。专利文献4中描述的技术涉及到为了减緩药物的溶出使用的所谓的緩释成分，意味着不能期望其快速起效的性质。因此，需要尽早意识到可能迄今尚不了解，不与碱性物质混合的、对混在药物制剂中的酸性物质或胃酸稳定且在到达小肠后可迅速地释放苯并咪唑类化合物的药物组合物。考虑到这些情况，作为为解决以上问题深入研究的结果，本发明人发现这些问题可以出乎意料地通过在以上所述的苯并咪唑类化合物相同的衣层中与不溶于水、且一般用于延緩药物溶出的乙基纤维素混合而解决，借以取得本发明。本发明具体地是(1)药物组合物是以核心物质用包含苯并咪唑类化合物和乙基纤维素的主成分层包衣为特征。本发明亦包括以下方面。(2)根据以上(1)所述的药物组合物，特征是药物组合物还用含肠溶聚合物的外层在主成分层的外侧包衣。(3)根据以上(2)所述的药物组合物，其中肠溶聚合物是选自羟丙基曱基纤维素邻苯二曱酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、甲基丙烯酸曱基丙烯酸曱酯共聚物、曱基丙烯酸丙烯酸乙酯共聚物、羧曱基乙基纤维素和醋酸纤维素邻苯二曱酸酯中的一种或多种。(4)根据以上(2)或(3)所述的药物组合物，其中在主成分层和外层之间包一层或多层中间层的衣层。(5)才艮据以上(4)所述的药物组合物，其中包有两层中间层。(6)根据以上(4)或(5)所述的药物组合物，其中中间层包含选自非水溶性聚合物、水溶性聚合物和润滑剂中的一种或多种。(7)根据以上(4)至(6)所述的任何一条的药物组合物，其中中间层包含含有非水溶性聚合物、水溶性聚合物和润滑剂的第一层、和含交联聚维酮的第二层。(8)根据以上(1)至(7)所述的任何一条的药物组合物，其中基于包含苯并咪唑类化合物和乙基纤维素一层的总量，乙基纤维素的重量不超过25。/。。(9)根据以上(1)至(8)所述的任何一条的药物组合物，其中苯并咪唑类化合物是质子泵抑制剂。(10)根据以上(9)所述的药物组合物，其中质子泵抑制剂是选自雷贝拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、奈帕拉唑、来明拉唑、艾美拉唑、2-[[[4-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基甲基亚磺酰基-lH-苯并咪唑及其可药用的盐的一种或多种。(11)根据以上(9)或(10)所述的药物组合物，其中的质子泵抑制剂是雷贝拉唑、2-[[[4-(2，2-二甲基-l，3-二噁烷-5-基)-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基曱基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑或其可药用的盐。(12)根据以上(l)至(ll)所述的任何一条的药物组合物，其中核心物质是具有选自糖、糖醇、纤维素和淀粉的一种或多种组分的颗粒物质。(13)根据以上(1)至(12)所述的任何一条的药物组合物，其是颗粒。(14)根据以上(1)至(12)所述的任何一条的药物组合物，其是片剂或装嚢制剂。(15)根据以上(13)所述的药物组合物，其是另含增稠剂的用管子施用的药物制剂。(16)根据以上(2)至(15)所述的任何一条的药物组合物，其特征在于在使用pH5.5或更高的试验溶液的溶出试验中，75%或更多的苯并咪唑类化合物或质子泵抑制剂在30分钟内溶解。(17)根据以上(1)至(16)所述的药物组合物，其是用于由胃酸引起的障碍或症状的治疗或预防药。(18)根据以上(17)所述的药物组合物，其中所述由胃酸引起的障碍或症状是胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合处溃疡、反流性食管炎、佐-埃综合征、症状反流性食管炎、内镜阴性反流性食管炎、胃食管反流性疾病、NUD(非溃疡性消化不良)、咽喉异常、巴雷特氏食管炎、NSAID-诱发性溃疡、胃炎、胃出血、出血性胃炎、消化道出血、消化性溃疡、出血性溃疡、应激性溃疡、胃酸过多症、消化不良、胃轻瘫、老年性溃疡、顽固性溃疡、急性胃粘膜损伤、胃灼热、睡眠呼吸暂停综合征期间的胃灼热、磨牙症、胃痛、胃不消化(heavystomach)、干呕、恶心、颞颌关节病症或胃糜烂。(19)根据以上(17)所述的药物组合物，其中所述由胃酸引起的障碍或症状是胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合处溃疡、反流性食管炎、佐-埃综合征、症状反流性食管炎、内镜阴性反流性食管炎、非糜烂性反流性食管炎或急性胃粘膜损伤。(20)根据以上(17)所述的药物组合物，其中由胃酸引起的障碍或症状是反流性食管炎或症状性反流性食管炎。(21)根据以上(17)所述的药物组合物，其中所述由胃酸引起的障碍是胃溃疡或十二指肠溃疡。(22)根据以上(1)至(16)所述的任何一条的药物组合物，其是用于胃幽门螺杆菌的细菌消除剂或细菌消除辅助剂。根据本发明的药物组合物可有效阻止苯并咪唑类化合物的降解。另外，当内服时，可以防止苯并咪唑类化合物在胃中的溶出，从而阻止苯并咪唑类化合物被胃酸降解，另外，当药物组合物到达小肠时，药物迅速溶解，从而使药物起效的时间缩短。根据本发明的药物组合物，可获得甚至儿童易于服用的颗粒制剂。因为该颗粒制剂可M在水中或类似中，使用管子甚至可以给予不能自己服用药物制剂的嬰儿。另外，获得的颗粒制剂可做成各种剂型，诸如通过压片做成的片剂或通过填充胶嚢的装嚢制剂。图l显示了根据本发明的颗粒制剂的溶出试验结果；和图2显示了根据本发明的颗粒制剂的溶出试验结果。实施本发明的最佳方式在本发明中，不特别地限于苯并咪唑类化合物，且优选的实施例可包括质子泵抑制剂。这种质子泵抑制剂的实例包括雷贝拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、奈帕拉唑、来明拉唑、艾美拉唑、2-[[[4-(2，2-二甲基-1，3-二5悉烷-5-基)-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基]曱基]亚磺酰基-lH-苯并咪唑钠盐。更优选的实例包括这些化合物的可药用盐，诸如其钠、钾、镁和钙盐或其水合物。优选的是雷贝拉唑和2-[[[4-(2，2-二曱基-1，3-二噁烷-5-基)-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基甲基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑或其可药用盐。在本发明中，核心物质(下文有时称"芯"(seed))是充当通过吸附药物成分、添加剂和类似物质在层中的核心表面形成颗粒形状的核心的物质。芯的成分不特别地限制，尽管优选使用基本上不与药物组合物中的其他成分反应的物质，像糖成分诸如蔗糖或乳糖、糖醇诸如甘露醇或赤藓糖醇、纤维素诸如结晶纤维素、或淀粉诸如玉米淀粉或土豆淀粉。表述"基本上不反应，，意思是对苯并咪唑类化合物的稳定性无负面影响。商业上可获得的球形颗粒或通过一种或多种上文所述的成分混合、混合物制粒、得到的颗粒篩分制备的球形颗粒可用作芯。另外，亦可使用不同的添加剂加入一种或多种选自糖、糖醇、纤维素和淀粉通过随意混合和制粒制备的芯。不特别地限制芯的形状，尽管优选地芯有大的表面积诸如球形、类球形或,球形的形状，这些形状具有优秀的流动性。对于球形颗粒，平均粒度通常是约80至2000nm,优选为100至800nm。且更优选为100至500jim。可易于获得的商业化丸芯包括Nonpareil101、Nonpareil103、Nonpareil105、Nonpareil108(均来自FreundCorporation)、和Celphere(AsahiKaseiCorporation)。根据本发明的药物组合物，通过在与苯并咪唑同一层中混合乙基纤维素，苯并咪唑类化合物的稳定性得到了改善，有效地防止了降解。该层是通过在以上所述的核心物质上包衣或喷雾含苯并咪唑类化合物和乙基纤维素的包衣溶液形成的。基于形成该层时溶解或分散在衣层溶液中的固体物质的总量，乙基纤维素混合的量是1至30%，且优选为5至25°/o。如果混合的量超过30%，苯并咪唑类化合物在小肠中的溶出被延緩，这不是所需的。当制备衣层溶液时使用的溶剂可以是例如，水、乙醇、乙醇水溶液、异丙醇、丙酮等。优选地，溶剂是水、乙醇或乙醇水溶液。因为根据本发明的药物组合物包含作为基本成分的可被酸或水降解的苯并咪唑类化合物，所以优选地用肠溶性聚合物在包含苯并咪唑类化合物的层外侧包衣以便其不在胃中溶解。同时这样的肠溶性聚合物不受限制，实例包括羟丙基曱基纤维素邻苯二甲酸酯(商品名HP-55、HP-55S和HP-50,Shin-EtsuChemicalCo.，Ltd.)、羟丙基甲基醋酸纤维素琥珀酸酯(商品名Shin-EtsuAQOAT，Shin-EtsuChemicalCo"Ltd.)、曱基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物(商品名EudragitL100、EudragitL100-55、EudragitSIOO，RohmPharma)、甲基丙烯酸丙烯酸乙酯共聚物(商品名EudragitL-30D55,RohmPharma)、羧甲基乙基纤维素(商品名CMEC，FreimdCorporation),聚乙烯醇醋酸邻苯二曱酸酯(商品名Opa-dryEnteric,Colorcon，Inc.)和醋酸纤维素邻苯二曱酸酯(:商品名CAP,WakoPureChemicalIndustries,Ltd.)。当制备肠衣溶液时使用的溶剂可以是例如，水、乙醇、乙醇水溶液、异丙醇、丙酮等。优选地，溶剂是水、乙醇或乙醇水溶液。此外，溶解或分軟于包衣溶液中的固体物质的量以重量计通常是1至30%，且优选为5至20%。在本发明中，当实施肠溶包衣时，考虑到本步骤的目的，包含苯并咪唑类化合物和乙基纤维素的该层(下文中，有时指"主成分层")在核心物质表面上形成，然后肠溶衣层(下文中，有时指"外层")在其外面形成。另外，根据本发明的药物组合物在包含苯并咪唑类化合物和乙基纤维素主成分层和包含肠溶聚合物的外层之间可提供一层和多层惰性中间层。术语"惰性中间层"意指对苯并咪唑类化合物的稳定性没有负面影响的层。该中间层可任选地包含非水溶性聚合物、水可降解或水可分散物质、水溶性聚合物、润滑剂等。该中间层带来的结果是，苯并咪唑类化合物的稳定性可被更进一步地改善，因为可防止与酸性物质的肠溶聚合物接触。可包含在中间层中的非水溶性聚合物和水可分散物质的实例包括乙基纤维素(商品名Ethocel，TheDowChemicalCompany)、纤维素醋酸酯(EastmanChemicalCompany)、羧曱基乙基纤维素(商品名CMEC，FreundCorporation),氨基烷基甲基丙烯酸共聚物RS(商品名EudragitRS，RhomPharma)、交联聚维酮(商品名KollidonCL，BASFAG)、蜡、虫胶(TheJapanShellacIndustriesLtd.)、醋酸乙烯树酯、聚乙烯醇缩醛醋酸二乙基氨基醋酸酯(商品名AEA，SankyoCo.,Ltd.)、丙烯酸乙基曱基丙烯酸甲酯共聚物(商品名EudragitNE,RhomPharma)、羧甲基纤维素(商品名Carmellose，NichirinChemicalIndustries,Ltd.)、4氐取叶戈羟丙基纤维素(商品名L-HPC，Shin-EtsuChemicalCo.，Ltd.)和结晶纤维素(商品名Avicel，Ceolus，AsahiKaseiCorporation)。此外，可包含在中间层中的水溶性聚合物和水可降解物质的实例包括羟丙基纤维素(Shin-EtsuChemicalCo"Ltd.,NipponSodaCo.，Ltd.)、羟丙基甲基纤维素(商品名TC-5,Shin-EtsuChemicalCo.,Ltd.)、曱基纤维素(商品名Metolose，Shin-EtsuChemicalCo.,Ltd.)、乙基纤维素(商品名Ethocel，TheDowChemicalCompany),羧曱基纤维素钠(商品名Serogen,Dai画ichiKogyoSeiyakuCo.,Ltd.)、羧甲基纤维素钙(商品名CarmelloseCalcium,NichirinChemicalIndustries,Ltd.)、羧甲基淀粉钠(商品名Explotab，KimuraSangyoCo.，Ltd.)、交联羧甲基纤维素钠(KiccolateND-200,NichirinChemicalIndustries,Ltd.)、聚乙烯醇(商品名Gohsenol，NipponSyntheticChemicalIndustryCo.,Ltd.)、交联聚维酮(商品名KollidonVA64,BASFAG;PlasdoneS-630,ISPJapanLtd.)、聚乙烯吡咯烷酮(商品名Kollidon，BASFAG;Plasdone,ISPJapanLtd.)和聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(商品名KollicoatIR，BASFAG)。可混合在所述中间层中的以上所述润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸4丐、硬脂富马酸钠、滑石粉、合成硅酸镁、巴西棕榈蜡、氢化油和微晶蜡。再者，包含一种或多种非水溶性聚合物、水可降解或水可M、水溶性聚合物或润滑剂的中间层可分成两层或多层。这样的中间层可通过制备包含相同或不同的成分的一种或多种包衣溶液形成并分成两层或多层。例如，第一层中间层可提供包含非水溶性聚合物、水溶性聚合物，且任选润滑剂诸如石更脂酸镁，并可提供包含非水溶性聚合物诸如交联聚维酮的第二层中间层。特别地当苯并咪唑类化合物是易于氧化的物质时，优选地提供两层或多层中间层。当制备以上所述的中间层包衣溶液时使用的溶剂可以是例如，水、乙醇、乙醇水溶液、异丙醇、丙酮等。优选地，溶剂是水、乙醇或乙醇水溶液。另外，溶解或^R在包衣溶液中的固体物质的量通常以重量计是1至30%,且优选地以重量计是5至20%。如果根据本发明的药物组合物使用pH5.5或更高、且优选为6.5或更高pH的试验溶液进行溶出试验，优选地75%或更多的苯并咪唑类化合物在30分钟内溶出。根据本发明的药物组合物的剂型不被特别限制，并可以是例如颗粒制剂或细粉制剂。片剂或装胶嚢制剂可通过压片或充填颗粒制剂或细粉制剂制备。根据本发明的药物组合物优选地是颗粒制剂或细粉制剂。药物制剂亦可以通过根据本发明的颗粒与增稠剂混合制成。当服用药物产品时粉状颗粒*于水或类似溶剂中，且得到的溶液经口或通过诸如鼻饲管(管子)施用。因为以管子施用，根据本发明的药物组合物可以被可靠地给予，甚至给予不能自己服用药物组合物的婴儿、残疾人或老年人。以上所述增稠剂的实例包括甲基纤维素(商品名MetoloseSM，Shin-EtsuChemicalCo.，Ltd.)、海藻酸丙二醇酯(商品名Kimiloid，KimicaCorporation)、黄原股(商品名Echogum，DainipponPharmaceuticalCo.，Ltd.)、纯化明胶(商品名纯化明胶，MiyagiChemicalIndustrialCo"Ltd.)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇(商品名Macrogol，NOFCorporation).优选的是海藻酸丙二醇酯或曱基纤维素。当根据本发明作成的药物组合物是颗粒或细粉时，颗粒粒度通常是50至5000阿、优选为100至2000nm、且更优选为200至800,。如果药物组合物是用于管子施用的颗粒制剂，颗粒粒度优选小，约50至500jim。如果药物组合物被填充入胶嚢，颗粒粒度可超过2000pm。根据本发明的药物组合物可以下面的方式制备，例如苯并咪唑类化合物和乙基纤维素溶解或M于乙醇或纯化水中以制备第一层衣层的溶液。包衣溶液喷在药理惰性的核心物质上，然后干燥并获得根据本发明的颗粒。此外，肠溶性聚合物可溶解或M在乙醇或纯化水中以制备第二层衣溶液。该衣层溶液喷在以上获得的颗粒上，然后干燥获得肠溶性颗粒。任选地，包含非水溶性聚合物、水可降解或水分散性物质、水溶性聚合物或润滑剂的一层或多层中间层，亦可形成在第一层包衣层和第二层包衣层之间。用于喷雾在上述衣层溶液的方法的实例包括离心流化制粒机/包衣机、流化床制粒机/包衣机和Wurster-型流化床制粒机/包衣机。实施例本发明现在将用以下实施例作为参考描述更多的细节。但是，本发明不限于这些实施例。制备实施例2-[[[4-(2，2-二甲基-l，3-二噁烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡咬-2-基曱基亚磺酰基-lH-苯并咪唑钠盐(1)2，3，5-三曱基吡啶1-氧化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>2,3,5-三甲基p比咬(1.43kg,11.80mol)在15分钟内加入到乙酸(1.43kg，23.83mol)中。在15分钟后，35。/o过氧化氢水溶液(1.38kg,14.2moI)在30分钟内滴入到溶液中。得到的溶液然后在90至95。C搅拌过夜。反应溶液加入亚硫酸钠(220g)。该反应混合溶液加入碳酸钠(2.5kg)和水(12L)，且得到的溶液用氯仿(3.0Lx4)萃取。得到的有机层浓缩直至产生结晶沉淀。沉淀物加入正己烷(2.5L)，溶液在冰冷却下搅拌过夜。过滤得到的结晶获得1.53kg标题化合物。(2)2，3，5-三甲基-4-硝基吡啶1-氧化物[式2]yo22，3，5-三甲基恍咬l-氧化物(1.38kg，10.1mol)加至98。/。硫酸中(4.93kg，49.3mol)。97。/。硝酸(1.44kg)在50分钟内滴入溶液中，然后将溶液在85°C加热4h。反应溶液加至碳酸氢铵(10.6kg)和水(9.0L)的混合物中，得到的混合物用乙酸乙酯(3.0Lx3)萃取。浓缩得到的有机层然后真空干燥过夜得到1.50kg的标题化合物。(3)4_氯-2，3，5-三甲基吡啶1-氧化物[式32，3，5-三曱基-4-硝基吡啶l-氧化物(850g，4.67mol)加入水(400g)和36%浓盐酸(1.69kg)，得到的溶液加热至70X:。然后该溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺(115mL)并加热至IOO"C。一旦反应结束，溶液冷却至20"C并加入碳酸钾(1.40kg)和水(7L)的混合物中。得到的混合物用氯仿萃取(1.0Lx3)，用石克酸钠干燥并浓缩。得到的粗产物在二异丙醚(500mL)和正己烷(1.0L)的混合溶液中搅拌2h,然后抽滤得到的溶液。得到的湿物质真空干燥过夜得到666.4g标题化合物。(4)4-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基甲氧基)-2，3，5-三曱基吡啶1-氧化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>4-氯-2，3，5-三甲基吡啶l-氧化物(840g)、(2，2-二曱基-1，3-二喁烷-5-基)曱醇(688g)和甲苯(2.52L)的混合物加热回流同时除湿。同时继续恒沸除水，混合物用3小时45分钟的时间加入氢氧化钾(0.58kg)，恒沸除水再继续另外2.5小时。反应体系冷却至30。C或更^f氐然后加入乙酸乙酯(2.5L)和17%盐水溶液(3.5L)。得到的溶液放置过夜。收集乙酸乙酯层，水层用乙酸乙酯萃取(1.0Lx3)。合并的乙酸乙酯层用硅藻土过滤，然后减压浓缩得到1.20kg的标题化合物。(5)[4-(2，2-二甲基-l，3-二噁烷-5-基)甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基曱醇一水合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>乙酸酐(1.10kg)1.5小时内滴入加热至50至60。C的4-(2，2-二甲基-1，3-二鳴烷-5-基)曱氧基-2，3，5-三甲基吡啶l-氧化物(1.20kg)和醋酸钠(0.18kg)的混合物中。在0.5小时后，该混合物在80'C加热4.5小时。然后冷却混合物以便其内部温度不超过30。C,然后静置。之后，混合物减压浓缩。得到的残留物溶解于曱醇(1.0L)，然后得到的溶液在1小时内加入至48%氢氧化钠水溶液(0.71kg)和冷水(2.85L)中。将溶液在室温搅拌5小时45分钟，然后减压浓缩。浓缩的残留物加水(3.0L)，得到的混合物用甲苯(2.3Lx4)萃取。合并的甲苯层用水(1.2L)洗涤。得到的有机层用硅藻土过滤然后浓缩。得到的残留物室温加入二异丙醚(l.15L)，然后该溶液再加入温水(45。C,74mL)。一旦结晶沉淀被证实，溶液在25'C搅拌1小时，然后再加入庚烷(3.6L)。搅拌持续过夜。在冰冷却下再搅拌5小时后，将溶液过滤得到黄色结晶。得到的黄色结晶加入二异丙醚(3.5L)并在50'C溶解。过滤除去不溶性物质，溶液緩慢冷却，在5'C陈化过夜。将得到的结晶过滤，用庚烷(0.5L)洗涤并风干得到0.69kg标题化合物。(6)2-[[[4-(2，2-二甲基-l，3-二噁烷-5-基)曱氧基-3，5-二甲基吡咬-2-基]甲基硫代]-lH-苯并咪唑甲醇一水合物(6卯g)中，进行等沸除水(2.1Lx5，1.75Lxl)。得到的浓缩产物加入甲苯(393mL)得到921g的[4-(2，2-二曱基-l，3-二喁烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基]甲醇的甲苯溶液。在氮气氛下，[4-(2，2-二甲基-l，3-二喷、烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基]甲醇的甲苯溶液(845.7g，含量百分数61.7%,含量521.8g，L855mo1)、四氢呋喃(2，609mL)、甲苯(669mL)和三乙胺(375,3g，3.709mol)相继加料在一起，且在用干水/乙醇冷却的同时搅拌得到的溶液。从冷却开始后30分钟，甲烷磺酰氯(254.9g，2.226mol)在42分钟内滴加至溶液中。一旦滴入完成，溶液边用冰浴冷却边搅拌。在约1.5小时后，溶液在2分钟内加入2-巯基苯并咪峻(334.28g，2.226mol)的四氢呋喃(3，653mL)溶液，并在室温持续搅拌约18小时。反应溶液加入甲苯(3,653mL)并加入20%(w/w)氢氧化钠水溶液(1852.4g)，得到的溶液再加入H20(2，322mL),萃取并分离混合物。有机层用20。/。(w/w)氯化铵水溶液洗涤两次，然后再用水(4，147mL)洗涤。得到的有机层减压浓缩(40'C)得到棕色、油状物质(2.40kg,含l，446mL甲苯和168mL的四氢呋喃，从1H-NMR谱计算得知)。得到的棕色、油状物质从结晶容器中移出，用甲苯(119mL)洗涤，并在室温搅拌。在10分钟后，溶^口入叔丁基曱基醚(134mL)，在室温下持续搅拌。20分钟后，溶液再加入叔丁基曱基醚(127mL)，在室温下持续搅拌。在30分钟后，更多的叔丁基甲基醚(266mL)在20分钟内滴加至溶液中，在室温下持续搅拌。一分钟后，更多的叔丁基甲基醚(522mL)滴加至溶液中。八分钟后证实产生了结晶沉淀。总计1小时20分钟完成滴加。在此之后，在1小时17分钟将庚烷滴加入溶液，室温下再搅拌40分钟。溶液在室温下搅拌过夜。庚烷滴加约15.5小时。然后抽滤沉淀的结晶，用曱苯/叔丁基曱基船庚烷(587mL/391mL/587mL)洗涤，然后抽干。得到的湿结晶吹干(50。C)得到标题化合物。产量619.0g;含量百分数96.5%;含量597,3g;收率百分数77.8%(含量为基础)；HPLC纯度98.0%〈HPLC分析条件(反应检查，HPLC纯度检查，和定量)>色i瞽柱YMC-PackProC18AS-302(5nm，4，6mmx150mmI.D.)洗脱剂A溶液(MeCN/20mMAcONH4aq.=100/900(v/v)B溶液(MeCN/20mMAcONH4aq.=800/200(v/v)流速l.OmL/min检测UV254nm柱温25X:样品温度25C梯度条件(时间/B溶液浓度)0.01min/0%—25min/100%—30min/100%—30.01min/0%—40min/停RT=18.4min(7)2-[[[4-(2，2-二曱基-l，3-二喷、烷-5-基)甲氧基-3，5-二曱基吡咬-2-基]曱基亚磺酰基l-lH-苯并咪唑钠盐粗品反应中要使用的2-[[[4-(2，2-二甲基-l，3-二噁烷-5-基)曱氧基-3,5-二曱基吡咬-2-基甲基硫代-lH-苯并咪唑、甲苯、L-(+)-酒石酸二乙酯和N，N-二异丙基乙胺中的水分含量用卡尔费休氏法测定(总量0.885g)。在氮气氛下，2-[[[4-(2，2-二曱基-l,3-二噁烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基甲基硫代-lH-苯并咪唑(580.3g，含量百分数96.5%，含量560.0g,1.354mol)、甲苯(3,864mL)和水(2.81g,0.156mol)相继加在一起，在加热至60。C下搅拌得到的溶液。6分钟后，L-(+)-酒石酸二乙酯(122.9g,0.596mol)加至混悬液中，得到的溶液用曱苯(560mL)洗涤。在30分钟后，证实溶解。8分钟后，四异丙氧基钬(IV)(77.0g，0.271mol)加至溶液中。然后溶液用甲苯(56mL)洗涤并加热至相同的温度下搅拌1小时。将溶液冷却至8。C，加入N，N-二异丙基乙胺(56.01g，0.742mol)，然后<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>用曱苯(280mL)洗涤。IO分钟后，47分钟内滴加异丙基苯氢过氧化物(259.2g,1.422mol)的甲苯(840mL)溶液，得到的溶液在8'C下搅拌约18.5小时，溶液加入冷却的30。/。w/w硫代硫酸钠水溶液(2，240g)，然后搅拌12分钟。弃去水层，有机层加入4。/。w/w氢氧化钠水溶液(2，240g)，搅拌并静置。然后收集水层得到棕黄色混悬液的2-[[[4-(2，2-二甲基-l，3-二噁烷-5-基)曱氧基-3，5-二曱基吡咬-2-基I甲基亚磺酰基-lH-苯并咪唑氢氧化钠水萃取物。2-[[[4-(2,2-二曱基-l，3-二噁烷-5-基)曱氧基-3，5-二甲基吡咬-2-基]曱基亚磺酰基-lH-苯并咪唑氢氧化钠水萃取物(2.98kg)加至甲苯(7，840mL)中，并搅拌得到的溶液。该混合物在搅拌下相继加入20。/。w/w醋酸水溶液(400mL)、8%NaOH水溶液(50ml)和20%w/w醋酸水溶液(8ml)用于调节溶液的pH至8.64。溶液静置分离出溶液，弃去水层。有机层用5%w/w盐7jC溶液(2，240g)洗涤，分离的液体得到黄棕色溶液2-[[[4-(2，2-二甲基-l，3-二噁烷-5-基)曱氧基-3,5-二曱基吡啶-2-基甲基]亚磺酰基-lH-苯并咪唑的曱苯萃取物(7,31kg，2-[[[4-(2，2-二甲基-l，3-二噁烷-5-基)曱氧基-3，5-二曱基吡啶-2-基l曱基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑(含量567.7g,1.322mol))。得到的甲苯萃取物室温搅拌下用1分钟的时间加入28.3%甲醇钠的曱醇(245，6g，1.286mol)溶液。然后，叔丁基甲基醚(l，120mL)3分钟内滴加至该溶液中，得到的溶液在室温下搅拌。6分钟后，证实有结晶沉淀形成，持续搅拌约30分钟。叔丁基曱基醚(7，840mL)用2小时40分钟的时间滴加，然后室温下持续搅拌过夜。在滴加叔丁基甲基醚后约13小时，抽滤沉淀的结晶，用甲苯/叔丁基甲基醚(l,047mL/l，193mL)洗涤，然后抽干15分钟。得到的湿结晶减压干燥(40。C)得到标题化合物。产量546.8g;含量百分数101.7%;含量546.8g(假定100%含量)；收率百分数卯.9%(以含量为基础)；HPLC纯度98.2%;对映体过量100%ee〈HPLC分析条件(反应检查、HPLC纯度检查、和定量)>色镨柱YMC-PackProC18AS-302(5nm,4.6mmx150mmI.D.)洗脱剂A溶液(MeCN/20mMAcONH4aq.=100/900(v/v)B溶液(MeCN/20mMAcONH4aq.=800/200(v/v)流速l.OmL/min检测UV254nm柱温25。C样品温度25X:梯度条件(时间/B溶液浓度)0.01min/0%—25min/100%—30min/100%—30.01min/0%—40min/停RT=14.1min<HPLC分析条件(对映体过量)>色i普柱DeicelChiralpakIA(4.6mmx150mmI.D.)洗脱剂EtOH/MTBE=150/800(v/v))流速l.OmL/min检测UV284腿柱温25°C样品温度25C(8)纯化的2-[[[4-(2，2-二曱基-l，3-二喁烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡咬-2-基甲基亚磺酰基-lH-苯并咪唑钠盐(式8)2-[[[4-(2，2-二曱基-l，3-二噁烷-5-基)曱氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基曱基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑(536.8g，1.189mol)加入乙醇(l，074mL)。得到的混合物在室温溶解，然后再加入叔丁基甲基醚(l，074mL)。该溶液使用HyfloSuper-Celbed(107.4g，用乙醇/叔丁基甲基醚(l，074mL/l，074mL)和叔丁基甲基醚(537mL)连续洗涤的产物)抽滤，然后用乙醇/叔丁基甲基醚(215mL/215mL)洗涤。得到的滤液移至结晶容器中，用乙醇/叔丁基曱基醚(54mL/54mL)洗涤，然后在室温下搅拌。在6分钟里滴加叔丁基曱基醚(l，610mL)并在室温下持续搅拌。ll分钟后，叔丁基曱基醚(268mL)2分钟内滴加并持续搅拌。一分钟后，证实结晶沉淀形成，室温下持续搅拌31分钟。9分钟的时间内滴加叔丁基曱基醚(268mL)。室温下搅拌8分钟后，再在另1小时10分钟内滴加叔丁基甲基醚(8，589mL)。室温下持续搅拌。在叔丁基曱基醚结束滴加的22小时后，通氮气的同时过滤收集沉淀的结晶。结晶相继用乙醇/叔丁基甲基醚(107mL/966mL)和叔丁基甲基醚(1,074mL)洗涤，并抽干8分钟。得到的湿结晶(584.54g)减压干燥(50。C)得到标题化合物531.10g。产量"9.6g;HPLC纯度:99.4%;<HPLC分析条件(HPLC纯度检查和定量)>色i普柱YMC-PackProC18AS-302(5nm,4.6mmx150mml.D.)洗脱剂A溶液(MeCN/20mMAcONH4aq.=100/900(v/v)B溶液(MeCN/20mMAcONH4aq.=800/200(v/v)流速1.0mL/min检测UV254nm柱温25。C样品温度25C梯度条件(时间/B溶液浓度)O.Olmin/0%—25min/100%—30min/100%—30.01min/0%—40minAf亭RT=14.1min实施例1颗粒(l)160g的雷贝拉唑钠和40g的乙基纤维素(商品名Ethocd，TheDowChemicalCompany)溶解于l，800g的无水乙醇中。该溶液使用Wurster-型流化床制粒/包衣机(商品名Multiplex,PowrexCorporation)包衣在800g的Nonpareil103(商品名，FreundCorporation)核心物质上。然后干燥包衣的核心得到颗粒。接着，137.6g的乙基纤维素(商品名Ethocel，TheDowChemicalCompany)和235g的羟丙基纤维素(商品名HPC-L，Shin-EtsuChemicalCo.，Ltd.)溶解于6，944.2g的无水乙醇中，U0.3g的硬脂酸镁(MallinckrodtInc)^t在得到的溶液中。该溶液包衣在800g的上述颗粒上，然后干燥得到中间层包衣的颗粒。接着，336.8g的羟丙基曱基纤维素邻苯二甲酸酯(商品名HP-55S，Shin-EtsuChemicalCo"Ltd.)和33.7g的二乙酰单甘油酯(Myvacet，QuestInternational)溶解于8，083，2g的80%乙醇水溶液、49.5g的混合色素(商品名PB-44044,Colorcon,Inc.)^t在得到的溶液中。溶液包衣在上述800g的中间层包衣颗粒上，然后干燥得到肠溶性颗粒。这些颗粒的平均颗粒粒度使用筛析法测定为530nm。使用850、710、600、500和355jim进行过筛，使颗粒6阶段通过。根据颗粒通过每个筛部分的重量比计算平均颗粒粒度。实施例2颗粒(2)362.8g的雷贝拉唑钠和64.8g的乙基纤维素溶解于3，848.6g的无水乙醇中。该溶液使用Wurster-型流化床制粒/包衣机(商品名Multiplex,PowrexCorporation)包衣在603.2g的Nonpareil108核心物质上。然后干燥包衣的核心得到颗粒。接着，56.5g的乙基纤维素和346.5g的羟丙基纤维素溶解于8132.7g的无水乙醇中，162.4g的硬脂酸镁分散在得到的溶液中。该溶液包衣在833.2g的上述颗粒上，然后干燥得到中间层包衣的颗粒。接着，111.1g的羟丙基纤维素溶解于2500g的无水乙醇中，166.7g的交联聚维酮(商品名CrospovidoneXL-lO，ISPJapanLtd.)^t在该溶液中。得到的包衣溶液包衣在520.6g的上述颗粒上，然后干燥得到中间层包衣的颗粒(颗粒有两层中间层)。接着，214.2g的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和21.4g的二乙酰单甘油酯溶解于5，141.4g的无水乙醇溶液中，31.5g的混合色素^L在得到的溶液中。溶液包衣在上述534.6g的上述两层中间层包衣颗粒上得到肠溶颗粒。实施例3至5和对比实施例1和2颗粒用表1中所示的处方(从制备后的干燥失重和产量计算)以如上所述相同的方法制备。在与雷贝拉唑钠相同的层中不包含乙基纤维素的对比实施例2中，主成分层的包衣阶段中发生颗粒间的粘附和聚集。^存方法变为聚酯树脂^:的瓶的实施例4和5中的降解物质情况大约与铝袋同样低。试验实施例3稳定性试验按照实施例4和5的方法制备的颗粒制剂置于聚酯树脂做的2号瓶中(不含有硅胶)并贮存于表4所示的条件下。颗粒中的雷贝拉唑用乙腈/pHll.O的硼酸盐緩冲液溶解，并离心分离。上清液用HPLC分析，并测定形成的降解物质的量。<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>从以上结果很清楚地了解所有颗粒的降解物质均低，且药物制剂是不易受外部空气中的水分影响的优秀的药物组合物。再者，当贮存于40'C时降解物质的结果甚至比中间层中含有交联聚维酮的实施例5的颗粒制剂更低。实施例10装嚢制剂30.0g的2-[[[4-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)甲氧基-3，5-二曱基吡咬-2-基]曱基]亚磺酰基HH-苯并咪唑钠盐(下文称"化合物A")、8.1g的乙基纤维素(商品名Ethocel，TheDowChemicalCompany)和16.2g的羟丙基纤维素(商品名HPC-L，Shin-EtsuChemicalCo.，Ltd.)溶解于489g的无水乙醇中。该溶液使用Wurster-型流化床制粒/包衣机(商品名Multiplex,PowrexCorporation)包衣在500.1g的核心物质Nonpareil108(商品名，FreundCorporation)上。然后干燥包衣的核心得到颗粒。接下来，48.6g的乙基纤维素(商品名Ethocel，TheDowChemicalCompany)和291.9g的羟丙基纤维素(商品名HPC-L，Shin-EtsuChemicalCo.，Ltd.)溶解于6，860g的无水乙醇中，并将136.8g的硬脂酸镁(MallinckrodtInc.)分散于得到的溶液中。溶液包衣在554.4g的上述颗粒上，然后干燥得到中间层包衣的颗粒。接下来，460.2g的羟丙基曱基纤维素邻苯二甲酸酯(商品名HP-55S,Shin-EtsuChemicalCo.，Ltd.)和45.3g的二乙酰基单甘油酯(Myvacet，QuestInternational)溶解于U，045g的80%乙醇水溶液中，42.3g的滑石粉(商品名Talc,MatsumuraSangyoCo.，Ltd.)和24.3g的二氧化钛(商品名Titanium(IV)Oxide,MerckLtd.)分散于得到的溶液中。以上溶液包衣在上述1031.7g的中间层包衣的颗粒上，然后干燥得到肠溶性颗粒。15.0g的轻质无水珪酸(商品名日本药典Aerosil-200,NipponAerosilCo"Ltd.)和15.0g的滑石粉(Hi-filler弁17，MatsumuraSangyoCo"Ltd.)力口至l，603，8g的上述肠溶颗粒中。得到的混合物使用容器型混合机(商品名2/5Lvessal國type混合机，ToyoPackingCo"Ltd.)，然后装入胶嚢中4吏每粒胶嚢填装lmg化合物A。实施例11装嚢制剂按照以下处方以与实施例10相同的方法制备颗粒。颗粒装入胶嚢中佳L每粒胶嚢填装10mg化合物A。[表5<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>试验实施例4溶出试验按照实施例10的方法制备的颗粒制剂使用桨法、pH调至6.8的50mM磷酸緩冲液进行溶出试验(照日本药典中所述的方法)。取样溶液用HPLC法进行测定，计算化合物A的溶出速率。结果示于图2。从溶出试验结果很清楚地了解根据本发明的片剂是化合物A在30分钟内溶出几乎100%的优秀的药物制剂。权利要求1.药物组合物，其特征在于核心物质用包含苯并咪唑类化合物和乙基纤维素的主成分层包衣。2.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于药物组合物还用含肠溶聚合物的外层在主成分层的外侧包衣。3.根据权利要求2的药物组合物，其中肠溶聚合物是选自羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丙烯酸乙酯共聚物、羧曱基乙基纤维素和醋酸纤维素邻苯二甲酸酯中的一种或多种。4.根据权利要求2或3的药物组合物，其中在主成分层和外层之间包一层或多层中间层的衣层。5.根据权利要求4的药物组合物，其中包有两层中间层。6.根据权利要求4或5的药物组合物，其中中间层包含选自非水溶性聚合物、水溶性聚合物和润滑剂中的一种或多种。7.根据权利要求4至6的任意一项的药物组合物，其中中间层包含含有非水溶性聚合物、水溶性聚合物和润滑剂的第一层、和含交联聚维酮的第二层。8.根据权利要求1至7的任意一项的药物组合物，其中基于包含苯并咪唑类化合物和乙基纤维素一层的总量，乙基纤维素在所述层中的重量不超过25%。9.根据权利要求1至8的任意一项的药物组合物，其中苯并咪唑类化合物是质子泵抑制剂。10.根据权利要求9的药物组合物，其中质子泵抑制剂是选自雷贝拉唑、奥美拉哇、泮托拉峻、兰索拉喳、奈帕拉峻、来明拉唑、艾美拉哇、2-[[[4-(2，2_二甲基-1，3-二噁烷_5-基)-甲氧基_3，5-二甲基吡啶基]甲基亚磺酰基-lH-苯并咪唑及其可药用的盐的一种或多种。11.根据权利要求9或10的药物组合物，其中的质子泵抑制剂是雷贝拉唑、2-[[[4-(2，2-二曱基-1，3-二噁烷-5-基)-甲氧基-3,5-二甲基吡咬-2-基甲基亚磺酰基l-lH-苯并咪唑或其可药用的盐。12.根据权利要求1至11的任意一项的药物组合物，其中核心物质是具有选自糖、糖醇、纤维素和淀粉的一种或多种组分的颗粒物质。13.根据权利要求1至12的任意一项的药物组合物，其是颗粒。14.根据权利要求1至12的任意一项的药物组合物，其是片剂或装嚢制剂。15.根据权利要求13的药物组合物，其是另含增稠剂的用管子施用的药物制剂。16.根据权利要求2至15的任意一项的药物组合物，其特征在于在使用pH5.5或更高的试验溶液的溶出试验中，75%或更多的苯并咪唑类化合物或质子泵抑制剂在30分钟内溶解。17.根据权利要求1至16的任意一项的药物组合物，其是用于由胃酸引起的障碍或症状的治疗或预防药。18.根据权利要求17的药物组合物，其中所述由胃酸引起的障碍或症状是胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合处溃疡、反流性食管炎、佐-埃综合征、症状反流性食管炎、内镜阴性反流性食管炎、胃食管反流性疾病、NUD(非溃疡性消化不良)、咽喉异常、巴雷特氏食管炎、NSAID-诱发性溃疡、胃炎、胃出血、出血性胃炎、消化道出血、消化性溃疡、出血性溃疡、应激性溃疡、胃酸过多症、消化不良、胃轻瘫、老年性溃疡、顽固性溃疡、急性胃粘膜损伤、胃灼热、睡眠呼吸暂停综合征期间的胃灼热、磨牙症、胃痛、胃不消化、干呕、恶心、颞颌关节病症或胃糜烂。19.根据权利要求17的药物组合物，其中所述由胃酸引起的障碍或症状是胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合处溃疡、反流性食管炎、佐-埃综合征、症状反流性食管炎、内镜阴性反流性食管炎、非糜烂性反流性食管炎或急性胃粘膜损伤。20.根据权利要求17的药物组合物，其中由胃酸引起的障碍或症状是反流性食管炎或症状性反流性食管炎。321.根据权利要求17的药物组合物，其中所述由胃酸引起的障碍是胃溃疡或十二指肠溃疡。22.根据权利要求1至16的任意一项的药物组合物，其是用于胃幽门螺杆菌的细菌消除剂或细菌消除辅助剂。全文摘要本发明意欲提供包含质子泵抑制剂且即使长时间储存也稳定的药物组合物。本发明还意欲提供药物组合物，其含有对酸敏感的质子泵抑制剂，且在胃中不溶解，但在小肠中溶解以迅速地释放主要的药物。通过特征在于含有质子泵抑制剂和乙基纤维素的层、含有肠溶性聚合物的层、以及如有必要由一层或多层在无药理活性的核心物质上形成的中间层，可以到达本目的。所述的中间层由水不溶性聚合物、水溶性聚合物、润滑剂等组成。文档编号A61K31/4439GK101208090SQ200680022749公开日2008年6月25日申请日期2006年4月17日优先权日2005年4月28日发明者高见典茂,鵜饲宏治申请人:卫材R&D管理有限公司