在糖尿病治疗中用作glk激活剂的杂芳基苯甲酰胺衍生物的制作方法

专利名称：在糖尿病治疗中用作glk激活剂的杂芳基苯甲酰胺衍生物的制作方法
专利说明在糖尿病治疗中用作GLK激活剂的杂芳基苯甲酰胺衍生物 本发明涉及苯甲酰基氨基杂环化合物，其可用于治疗或预防由葡萄糖激酶(GLK或GK)介导的疾病或医学病症，降低胰岛素分泌的葡萄糖阈值。此外，所述化合物可望通过增加肝葡萄糖摄取而降低血糖。这些化合物可用于治疗2型糖尿病和肥胖。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物和用所述化合物治疗由GLK介导的疾病的方法。
在胰β-细胞和肝实质细胞中，主要的细胞质膜葡萄糖转运体为GLUT2。在生理葡萄糖浓度下，GLUT2转运葡萄糖穿过细胞膜的速率并非这些细胞中葡萄糖摄取总速率的限制速率。葡萄糖摄取速率受由葡萄糖激酶(GLK)催化的葡萄糖磷酸化为葡萄糖-6-磷酸(G-6-P)的速率所限制[1]。GLK对葡萄糖具有高的(6-10mM)Km，并且不受生理浓度的G-6-P抑制[1]。GLK表达限于几种组织和细胞类型，最值得注意的为胰β-细胞和肝细胞(hepatocytes)[1]。在这些细胞中GLK活性为葡萄糖利用的限制速率，从而调节葡萄糖诱导的胰岛素分泌和肝糖元合成的程度。这些过程在保持整个体内葡萄糖内环境稳定中很关键，并且在糖尿病中两者都异常[2]。
在一种糖尿病亚型中，即2型青春晚期糖尿病(MODY-2)，该糖尿病是由GLK功能缺失突变造成的[3，4]。MODY-2患者的高血糖症是由胰脏和肝脏中葡萄糖利用缺陷引起的[5]。MODY-2患者胰脏中葡萄糖利用缺陷导致对葡萄糖刺激的胰岛素分泌的阈值升高。相反，罕见的GLK激活突变降低该阈值，从而导致家族性高胰岛素症[6，6a，7]。除在MODY-2糖尿病中观察到GLK活性降低外，在2型糖尿病中肝葡萄糖激酶的活性也有所降低[8]。重要的是，GLK的总体或肝选择性过表达阻止或逆转了该疾病的饮食模型和遗传模型中糖尿病表现型的产生[9-12]。此外，用果糖对2型糖尿病的急性治疗通过刺激肝葡萄糖利用而提高了葡萄糖耐量[13]。相信该结果是通过下面描述的机制，通过果糖诱导的肝细胞中胞质GLK活性增加而介导的[13]。
肝GLK活性通过与GLK调节蛋白(GLKRP)缔合被抑制。GLK/GLKRP复合物通过果糖-6-磷酸(F6P)与GLKRP的结合而稳定化，通过用果糖-1-磷酸(F1P)置换该糖磷酸而去稳定化。F1P由果糖激酶介导的膳食果糖的磷酸化产生。随后，GLK/GLKRP复合物完整性和肝GLK活性以营养依赖型方式被调节，在所述方式中，F6P在吸收后状态中占优势，而F1P在食后状态中占优势。与肝细胞相反，胰β-细胞在没有GLKRP时表达GLK。因此，β-细胞GLK活性广泛地由其底物葡萄糖的可利用性调节。小分子可直接或通过使GLK/GLKRP复合物去稳定化而激活GLK。前者类型的化合物预计能刺激肝脏和胰脏中的葡萄糖利用，而后者预计能选择性作用于肝脏。但是，具有两种特性的化合物预计都能有效治疗2型糖尿病，因为该疾病的特征为两种组织中葡萄糖利用缺陷。
GLK、GLKRP和KATP通道在下丘脑神经元中表达，下丘脑为大脑中调节能量平衡和控制食物摄取的重要区域[14-18]。这些神经元已显示可表达增进食欲和厌食神经肽[15，19，20]，且被假定为下丘脑中的葡萄糖-感觉神经元，其可随周围葡萄糖浓度的变化而被抑制或刺激[17，19，21，22]。这些神经元感觉葡萄糖水平变化的能力在糖尿病的许多种遗传和实验诱导的模型中有缺陷[23-28]。作为葡萄糖激酶的竞争性抑制剂的葡萄糖类似物的脑室内(icv)灌注可刺激瘦大鼠的食物摄取[29，30]。相反，葡萄糖的icv灌注会抑制摄食[31]。因此，GLK的小分子激活剂可通过对GLK的中枢效应而降低食物摄取和体重增加。因此，除糖尿病之外，GLK激活剂可有利于治疗进食障碍，包括肥胖。在2型糖尿病的治疗中，下丘脑效应会对作用于肝脏和/或胰脏的同样化合物使葡萄糖内环境稳定正常化的效应起累加或协同作用。因此，GLK/GLKRP系统可被描述为强效的“糖尿病和肥胖症(Diabesity)”靶(有益于糖尿病和肥胖症)。
GLK还在特异性肠内分泌细胞中表达，其中其被认为可分别控制肠促胰岛素肽GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)和GLP-1(高血糖素样肽-1)从肠K-细胞和L-细胞的葡萄糖敏感性分泌(32，33，34)。因此，作为刺激GIP和GLP-1从这些肠内分泌细胞分泌的结果，GLK的小分子激活剂对胰岛素分泌、b-细胞功能和存活率以及体重具有另外的有益效果。
在WO00/58293和WO01/44216(Roche)中，描述了作为葡萄糖激酶激活剂的一系列苄基氨基甲酰基化合物。通过检测将这些化合物在GLK活性与NADH生成联系起来的测定中(NADH的产生又用光学方法检测，详见下文中描述的体外测定)的直接效应而评估这些化合物激活GLK的机制。本发明的化合物可直接激活GLK或可通过抑制GLKRP与GLK的相互作用而激活GLK。
在WO03/095438(取代的苯基乙酰胺，Roche)、WO03/055482(羧酰胺(carboxamide)和磺酰胺衍生物，Novo Nordisk)、WO2004/002481(芳基羰基衍生物，Novo Nordisk)和WO03/080585(氨基取代的苯甲酰基氨基杂环，Banyu)中描述了另外的GLK激活剂。
我们的国际申请号WO03/000267中描述了一组作为葡萄糖激酶(GLK)激活剂的苯甲酰基氨基吡啶基羧酸。
我们的国际申请号WO 2005/054233中描述了一组在苯环上被与氧连接的苯并稠合的二醚取代的苯甲酰基氨基吡啶基羧酸，得到以下化合物，例如 6-{[(3-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯(benzodioxin)-6-基氧基)-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)羰基]氨基}吡啶-3-羧酸和 6-{[(3-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氧基)-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)羰基]氨基}吡啶-3-羧酸。本发明不包括苯甲酰基氨基吡啶基羧酸。
我们的国际申请号WO03/015774中描述了式(A)的化合物
其中R3为除羧酸取代的吡啶基之外的取代杂环。
国际申请WO2004/076420(Banyu)中描述了通常为WO03/015774中描述的化合物的亚组的化合物，其中例如R1为(取代的)烷基醚，R2为(取代的)苯氧基。
我们惊讶地发现一小组化合物，选自WO 03/015774描述的化合物的亚组，通常对GLK酶具有强效，并具有更多有益的物理性质，例如包括较高的水溶性、较高的渗透性和/或较低的血浆蛋白结合率。因此，具有这些特性的完美组合的这些化合物在口服后预计可显示出较高的血浆游离药物水平，并在体内具有强效，如在口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中所测定。因此这组化合物预计可在较低的剂量提供优良的口服承受性(oral exposure)，从而特别适用于治疗或预防由GLK介导的疾病或医学病症。与本领域已知的其他GLK激活剂以及WO03/015774中所述的那些物质相比，本发明的化合物还可具有强效和/或有利的物理性能(如上所述)和/或有利的毒性特性和/或有利的代谢特性。
因此，本发明的第一方面提供了式(I)化合物或其盐或前药
其中 R1选自异丙基、丁-2-基、1，1，1-三氟丙-2-基、1，3-二氟丙-2-基、丁-1-炔-3-基、1-羟基丙-2-基、羟基丁-3-基、1-羟基丁-2-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-甲氧基丙-2-基、1-甲氧基丁-2-基、2-羟基丙-1-基、2-甲氧基丙-1-基、2-羟基丁-1-基、2-甲氧基丁-1-基、1-氟甲氧基丙-2-基、1，1-二氟甲氧基丙-2-基和1-三氟甲氧基丙-2-基； HET-1为包含2-位氮原子和任选1或2个独立选自O、N和S的另外的环杂原子的C-连接的5-或6-元杂芳环；所述环任选在任何氮原子上被选自R7的取代基取代和/或在任何有效碳原子被1或2个独立选自R6的取代基取代； HET-2为包含1、2或3个独立选自O、S和N的环杂原子并与苯环稠合的5-7元杂环(条件是在环内不存在O-O、S-O或S-S键)，其中任何环碳或硫原子可任选被氧化，且其中HET-2任选在任何氮原子上被选自R2的取代基取代和/或在任何有效碳原子被1或2个独立选自R3的取代基取代； R2选自(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、苄基、(1-4C)烷基羰基、(1-4C)烷基磺酰基、羟基(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基； R3选自(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、(1-4C)烷氧基、羟基、氟和氯； R4选自氢、氟和氯； R6独立选自(1-4C)烷基、卤基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-3； R7独立选自(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-3； HET-3为包含1、2或3个独立选自O、N和S的环杂原子、通过C-或N-连接的5-或6-元未取代的杂芳环； p每次出现时独立为0、1或2。
在本发明的另一方面提供了如上定义的式(I)化合物，其中R1选自异丙基、丁-2-基、1，1，1-三氟丙-2-基、1，3-二氟丙-2-基、丁-1-炔-3-基、1-羟基丙-2-基、羟基丁-3-基、1-羟基丁-2-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-甲氧基丙-2-基、1-甲氧基丁-2-基、1-氟甲氧基丙-2-基、1，1-二氟甲氧基丙-2-基和1-三氟甲氧基丙-2-基。
在本发明的另一方面提供了如上定义的式(I)化合物，其中R1选自异丙基、1，1，1-三氟丙-2-基、1，3-二氟丙-2-基、丁-1-炔-3-基、1-羟基丙-2-基、羟基丁-3-基、四氢呋喃基、1-甲氧基丙-2-基、1-氟甲氧基丙-2-基、1，1-二氟甲氧基丙-2-基和1-三氟甲氧基丙-2-基；R2选自(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基和苄基。
应理解的是，HET-2可为不饱和(如果可能，包括芳族)、部分或完全饱和的环体系。
应理解的是，如果在HET-2环上存在多于一个氮原子，任何或全部可被R2基团(各基团可相同或不同)取代，则R2可存在于任何氮原子上，条件是被取代的氮不因此被季铵化。
应理解的是，R3可存在于杂环中的任何或全部有效碳原子上；各碳原子可被1或2个R3基团取代，各基团可相同或不同，条件是由此形成的结构稳定(例如不包括偕二羟基取代)。
式(I)化合物可形成在本发明范围内的盐。虽然其他盐可用于例如分离或纯化化合物，但优选药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明涉及如上文定义的式(I)化合物或药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明涉及如上文定义的式(I)化合物或其前药。式(I)化合物的前药的合适实例为式(I)化合物的体内可水解的酯。因此在另一方面，本发明涉及如上文定义的式(I)化合物或其体内可水解的酯。
在该说明书中，通用术语“烷基”包括直链和支链烷基。但是提到个别烷基例如“丙基”时仅指直链形式，提到个别支链烷基例如叔丁基时仅指支链形式。例如“(1-4C)烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。类似的惯例应用于其他通用术语。
为了避免疑问，当提到基团HET-1在2-位包含氮原子时，是指相对于HET-1与酰胺氮原子连接点的2-位。例如HET-1包括但不局限于以下结构
HET-1为如上文定义的通过C-连接的5-或6-元杂芳环，其合适的实例包括噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、唑基、异唑基、二唑基和三唑基。
通过HET-2与苯并环稠合形成的双环体系的合适的值包括其中HET-2为呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、1，3-二氧杂环戊烯基、1，4-二氧杂环己烯基(1，4-dioxolanyl)、唑基、噻唑基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、吡喃基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、高硫代吗啉基、氧硫杂环己烷基和高氧硫杂环己烷基的那些双环体系。其他合适的值包括其中HET-2为氧硫杂吖庚因基(oxathiazepinyl)、二氢噻吩基、二氢呋喃基和哌啶基的那些双环体系。其他合适的值还包括其中HET-2选自呋喃基、噻吩基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、哌啶基、吡咯基、吡咯烷基、唑基、噻唑基、异唑基、异噻唑基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、高硫代吗啉基、氧硫杂吖庚因基、氧硫杂环己烷基和高氧硫杂环己烷基的那些双环体系。其他合适的值包括其中HET-2环中的一个或多个碳原子被氧化为羰基和/或HET-2环中的一个或多个硫原子被氧化为S(O)或S(O)2基团的环体系。
应理解的是，当HET-2为1，3-二氧杂环戊烯基时，本文提到的通过HET-2与苯并环稠合形成的体系是指以下结构
应理解的是，当HET-2为1，4-二氧杂环己烯基(1，4-dioxolanyl)时，本文提到的通过HET-2与苯并环稠合形成的体系是指以下结构
例如通过HET-2与苯并环稠合形成的双环体系的合适的值包括以下体系(其中各R2a为氢或选自如上文定义的R2，R3a为氢或选自如上文定义的R3，各R4如上文所定义)
其他实例为
其他实例包括
在另一方面，通过HET-2与苯并环稠合形成的双环体系选自式A-M(其中R2a为氢或选自如上文定义的R2，R3a为氢或选自如上文定义的R3，各R4如上文所定义)
一方面，通过HET-2与苯并环稠合形成的双环体系选自
特别是，其中R2a为氢或为甲基，R4如上文所定义，例如R4为氢或氟，或例如R4为氢。
在另一方面，通过HET-2与苯并环稠合形成的双环体系选自
特别是，其中R3a均为氢，R2a为氢或为甲基，R4如上文所定义，例如R4为氢或氟，或例如R4为氢。在该方面的一个实施方案中，通过HET-2与苯并环稠合形成的双环体系为式E。在该方面的另一个实施方案中，通过HET-2与苯并环稠合形成的双环体系为式F。在该方面的另一个实施方案中，通过HET-2与苯并环稠合形成的双环体系为式G。在该方面的另一个实施方案中，通过HET-2与苯并环稠合形成的双环体系为式H。
在另一方面，通过HET-2与苯并环稠合形成的双环体系为式(Z)
其中Rz为氢或氟，Z1为CH2或NR2a，R2a为氢或甲基，Z2为C(＝O)或SO2。
在另一方面，HET-2为包含1、2或3个独立选自O、S和N的环杂原子、与苯环稠合的任选取代的5-7元杂环(条件是在环内不存在O-O、S-O或S-S键)，其中任何环碳或硫原子可任选被氧化，条件是当HET-2包含两个环杂原子时，不均为氧(例如HET-2不为二氧杂环戊烯基或二氧杂环己烯基(1，4-dioxolanyl))。
应理解的是，当HET-1至HET-3杂环基团的定义包括氮原子上可被取代的杂芳环时，该取代不会导致产生带电荷的四价氮原子或不稳定结构。应理解的是，HET-1至HET-3的定义不包括任何O-O、O-S或S-S键。应理解的是，HET-1至HET-3的定义不包括不稳定结构。
(1-4C)烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基；(3-6C)环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基；卤基的实例包括氟、氯、溴和碘；(1-4C)烷基羰基的实例包括甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基和叔丁基羰基；羟基(1-4C)烷基的实例包括羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-羟基异丙基和4-羟基丁基；(1-4C)烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和叔丁氧基；(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基的实例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、叔丁氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、甲氧基丙基、2-甲氧基丙基和甲氧基丁基；(1-4C)烷基S(O)P(1-4C)烷基(其中p为0、1或2)的实例包括甲基亚磺酰基甲基、乙基亚磺酰基甲基、乙基亚磺酰基乙基、甲基亚磺酰基丙基、甲基亚磺酰基丁基、甲基磺酰基甲基、乙基磺酰基甲基、乙基磺酰基乙基、甲基磺酰基丙基、甲基磺酰基丁基、甲基硫代甲基、乙基硫代甲基、乙基硫代乙基、甲基硫代丙基和甲基硫代丁基；(1-4C)烷基磺酰基的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基和叔丁基磺酰基；氨基(1-4C)烷基的实例包括氨基甲基、氨基乙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基、1-氨基异丙基和4-氨基丁基；(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基的实例包括(N-甲基)氨基甲基、(N-乙基)氨基甲基、1-((N-甲基)氨基)乙基、2-((N-甲基)氨基)乙基、(N-乙基)氨基乙基、(N-甲基)氨基丙基和4-((N-甲基)氨基)丁基；二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基的实例包括二甲基氨基甲基、甲基(乙基)氨基甲基、甲基(乙基)氨基乙基、(N，N-二乙基)氨基乙基、(N，N-二甲基)氨基丙基和(N，N-二甲基)氨基丁基。
应理解的是，由于一个或多个不对称碳原子的存在，某些上述定义的式(I)化合物可为光学活性或消旋形式，本发明在其定义中包括任何这些具有直接刺激GLK或抑制GLK/GLKRP相互作用特性的光学活性或消旋体形式。可采用本领域中众所周知的有机化学标准技术进行光学活性形式的合成，例如从光学活性的起始原料合成或拆分消旋形式来合成。还应理解的是，某些化合物可为互变异构形式，本发明也涉及任何和所有可激活GLK的本发明化合物的互变异构形式。
还应理解的是，式(1)的某些化合物及其盐可为溶剂化以及非溶剂化形式，例如水合形式。应理解的是，本发明包括所有可激活GLK的这些溶剂化形式。
在本发明的一个实施方案中提供了式(I)化合物，在一个可选的实施方案中提供了式(I)化合物的盐，在一个可选的实施方案中提供了式(I)化合物的药学上可接受的盐，在另一个可选的实施方案中提供了式(I)化合物的体内可水解的酯，在另一个可选的实施方案中提供了式(I)化合物的体内可水解的酯的药学上可接受的盐。
每个可变基团的优选值如下。这些值可适当用于任何值、定义、权利要求、方面或上下文定义的实施方案。特别地，每个值可被用作式(I)广泛定义的个别限制。另外，每个下述值可与一个或多个下述其他值联合应用来限制式(I)的广泛定义或限制上下文的任何方面的式(I)的任何较窄的定义。
(1)R1为亚式(sub-formula)X
其中Rx选自甲基、三氟甲基、乙炔基、羟甲基、羟乙基、甲氧基甲基、氟甲氧基甲基、二氟甲氧基甲基和三氟甲氧基甲基； (2)R1为亚式X，Rx选自甲基、乙基、三氟甲基、乙炔基、羟甲基、羟乙基、甲氧基甲基、氟甲氧基甲基、二氟甲氧基甲基和三氟甲氧基甲基，优选Rx选自甲基、乙基、三氟甲基、乙炔基、羟甲基、羟乙基、甲氧基甲基、氟甲氧基甲基和二氟甲氧基甲基； (3)R1为亚式Y
其中Ry选自羟甲基和甲氧基甲基； (4)R1为1-羟基丙-2-基且构型优选为(S)，即R1-O-为
(5)R1为1-甲氧基丙-2-基且构型优选为(S)，即R1-O-为
(6)R1选自异丙基、1，3-二氟丙-2-基、丁-1-炔-3-基、1-羟基丙-2-基、羟基丁-3-基和1-甲氧基丙-2-基； (7)R1为1，1，1-三氟丙-2-基、1-氟甲氧基丙-2-基、1，1-二氟甲氧基丙-2-基或1-三氟甲氧基丙-2-基； (8)R1为1-氟甲氧基丙-2-基、1，1-二氟甲氧基丙-2-基或1-三氟甲氧基丙-2-基，优选1-氟甲氧基丙-2-基或1，1-二氟甲氧基丙-2-基； (9)R1为1，1-二氟甲氧基丙-2-基，特别是具有立体化学
(10)R1为四氢呋喃基或四氢吡喃基； (11)R1为四氢呋喃基； (12)R1为(S)构型的四氢呋喃基，即
(13)R1为(R)构型的四氢呋喃基，即
(14)R1为4-四氢吡喃基
(11)R1为2-羟基-丁-3-基且构型优选R1-O-为
(15)R1为1-羟基丁-2-基或1-甲氧基丁-2-基； (16)R1选自异丙基、丁-2-基、1，1，1-三氟丙-2-基、1，3-二氟丙-2-基、丁-1-炔-3-基、1-羟基丙-2-基、2-羟基丁-3-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-甲氧基丙-2-基、1-氟甲氧基丙-2-基、1，1-二氟甲氧基丙-2-基和1-三氟甲氧基丙-2-基； (17)R1选自2-羟基丙-1-基、2-甲氧基丙-1-基、2-羟基丁-1-基和2-甲氧基丁-1-基； (18)R1选自1-羟基丙-2-基、1-甲氧基丙-2-基、1-羟基丁-2-基、异丙基、四氢呋喃基和1，3-二氟丙-2-基； (19)R1选自1-羟基丙-2-基、1-甲氧基丙-2-基、1-羟基丁-2-基、异丙基和四氢呋喃基； (20)R1选自1，3-二氟丙-2-基、四氢呋喃基和二氟甲氧基丙-2-基； (21)HET-1为5-元杂芳环； (22)HET-1为6-元杂芳环； (23)HET-1被1或2个独立选自R6的取代基取代； (24)HET-1被1个选自R6的取代基取代； (25)HET-1被1个选自R7的取代基取代； (26)HET-1未被取代； (27)HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、唑基、异唑基、二唑基和三唑基； (28)HET-1选自甲基吡嗪基、吡嗪基、吡唑基、5-甲基-NH-吡唑基、噻二唑基(特别是1，2，4-噻二唑-5-基，更特别是3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)、噻唑基、吡啶基、氟吡啶基、异唑基和甲基噻唑基； (29)HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基和二唑基； (30)HET-1选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基； (31)HET-1选自噻唑基、吡唑基和唑基； (32)HET-1选自噻二唑基和二唑基； (33)HET-1选自1，3，4-噻二唑基和1，3，4-二唑基； (34)HET-1选自1，2，4-二唑基和1，2，4-二唑基 (35)HET-1为吡唑基，特别是N-甲基吡唑； (36)HET-1为吡嗪基，特别是甲基吡嗪基； (37)HET-1选自噻唑基、吡唑基、噻二唑基和吡嗪基； (38)HET-1选自在碳或氮上任选被甲基或乙基取代(条件是氮不因此被季铵化)的吡唑基、噻二唑基和吡嗪基； (39)HET-1选自吡唑基、N-甲基吡唑基、N-乙基吡唑基、甲基噻二唑基(特别是3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)和甲基吡嗪基(特别是5-甲基-吡嗪-2-基)； (40)HET-1选自吡唑基、甲基噻二唑基(特别是3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)和甲基吡嗪基(特别是5-甲基-吡嗪-2-基)； (41)HET-1选自在碳或氮上任选被甲基或乙基取代(条件是氮不因此被季铵化)的吡唑基、噻二唑基和吡嗪基；R1选自1-羟基丙-2-基、1-甲氧基丙-2-基、1-羟基丁-2-基、异丙基、四氢呋喃基和1，3-二氟丙-2-基；当HET-1为未取代的吡唑基(即NH-吡唑基)时，特别是R1选自1-甲氧基丙-2-基、异丙基和四氢呋喃基； (42)HET-1选自吡唑基、甲基噻二唑基(特别是3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)和甲基吡嗪基(特别是5-甲基-吡嗪-2-基)，R1选自1-羟基丙-2-基、1-甲氧基丙-2-基、1-羟基丁-2-基、异丙基、四氢呋喃基和1，3-二氟丙-2-基；当HET-1为未取代的吡唑基(即NH-吡唑基)时，特定的R1选自1-甲氧基丙-2-基、异丙基和四氢呋喃基； (43)R6选自(1-4C)烷基、卤基、羟基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-3； (44)R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基； (45)R6选自(1-4C)烷基、卤基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基； (46)R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基； (47)R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基和甲氧基甲基； (48)R6选自甲基、乙基、溴、氯和氟； (49)R6为甲基； (50)R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、羟甲基和甲氧基甲基； (51)R6选自甲基、乙基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、羟甲基和甲氧基甲基； (52)R6选自甲基、乙基、异丙基和甲氧基甲基； (53)当存在2个取代基R6时，均选自甲基、乙基、溴、氯和氟，优选均为甲基； (54)R6选自(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-3； (55)R6为HET-3； (56)R7选自(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-3； (57)R7选自甲基、乙基、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基； (58)R7选自(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基； (59)R7选自甲基、乙基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基； (60)R7选自甲基、乙基、羟甲基和甲氧基甲基； (61)R7选自甲基和乙基； (62)R7为甲基； (63)HET-3选自呋喃基、吡咯基和噻吩基； (64)HET-3为呋喃基； (65)R2为(1-4C)烷基，优选甲基； (66)R2选自(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基和苄基； (67)R2为苄基； (68)R2为(3-6C)环烷基； (69)R2选自(1-4C)烷基羰基、(1-4C)烷基磺酰基、羟基(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基； (70)R2选自(1-4C)烷基(例如甲基或乙基)、苄基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基(例如甲氧基甲基)； (71)R3为(1-4C)烷基，优选甲基； (72)R3为羟基； (73)R3为氟或氯； (74)R3为(3-6C)环烷基； (75)R3为(1-4C)烷氧基； (76)R3为(1-4C)烷基或卤基，例如甲基或氟； (77)HET-2被两个R3取代且均为甲基或氟； (78)HET-2为被两个R3偕位取代且均为甲基或氟； (79)R4为氢； (80)R4为氟； (81)R4为氯； (82)R4为氢或氟； (83)HET-2为5-元环； (84)HET-2为6-元环； (85)HET-2为7-元环； (86)HET-2未被取代； (87)HET-2在有效氮原子上被R2取代； (88)HET-2在各有效氮原子上被取代基R2取代，其中各R2独立选自(1-4C)烷基和苄基； (89)HET-2在有效氮原子上被1或2个R3取代； (90)HET-2在多于一个有效碳原子上被独立选自R3的取代基取代。
本发明的其他特征提供了本发明化合物的以下优选的基团 在一方面，提供了如上文定义的式(I)化合物或其盐或前药，其中 R1选自异丙基、丁-2-基、1，1，1-三氟丙-2-基、1，3-二氟丙-2-基、丁-1-炔-3-基、1-羟基丙-2-基、羟基丁-3-基、1-羟基丁-2-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-甲氧基丙-2-基、1-甲氧基丁-2-基、2-羟基丙-1-基、2-甲氧基丙-1-基、2-羟基丁-1-基、2-甲氧基丁-1-基、1-氟甲氧基丙-2-基和1，1-二氟甲氧基丙-2-基； HET-1为包含2-位氮原子和任选1或2个独立选自O、N和S的另外的环杂原子、通过C-连接的5-或6-元杂芳环；所述环任选被(1-4C)烷基取代； HET-2为包含1、2或3个独立选自O、S和N的环杂原子、与苯环稠合的5-7元杂环(条件是在环内不存在O-O、S-O或S-S键)，其中任何环碳或硫原子可任选被氧化，且其中HET-2任选在任何氮原子上被选自R2的取代基取代和/或在任何有效碳原子被1或2个独立选自R3的取代基取代； R2选自(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基和苄基； R3选自(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、(1-4C)烷氧基、羟基、氟和氯； R4选自氢、氟和氯； p每次出现时独立为0、1或2。
在另一方面，提供了如上文定义的式(I)化合物或其盐或前药，其中 R1选自异丙基、丁-2-基、1，1，1-三氟丙-2-基、1，3-二氟丙-2-基、丁-1-炔-3-基、1-羟基丙-2-基、羟基丁-3-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-甲氧基丙-2-基、1-氟甲氧基丙-2-基和1，1-二氟甲氧基丙-2-基； HET-1为包含2-位氮原子和任选1或2个独立选自O、N和S的另外的环杂原子、通过C-连接的5-或6-元杂芳环；所述环任选被(1-4C)烷基取代； HET-2为包含1、2或3个独立选自O、S和N的环杂原子、与苯环稠合的5-7元杂环(条件是在环内不存在O-O、S-O或S-S键)，其中任何环碳或硫原子可任选被氧化，且其中HET-2任选在任何氮原子上被选自R2的取代基取代和/或在任何有效碳原子被1或2个独立选自R3的取代基取代； R2选自(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基和苄基； R3选自(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、(1-4C)烷氧基、羟基、氟和氯； R4选自氢、氟和氯； p每次出现时独立为0、1或2。
在另一方面，提供了式(I)化合物或其盐或前药，其中 HET-1选自噻唑基、噻二唑基、吡嗪基和吡唑基；其中HET-1任选被(1-4C)烷基取代； R1为1-羟基丙-2-基、1-甲氧基丙-2-基或异丙基； R4为氢、氟或氯； HET-2为包含1-3个独立选自O、N和S的杂原子的5-7元环，其中环碳或硫原子任选被氧化，环氮原子任选被选自R2的取代基取代，环碳原子任选被1或2个独立选自R3的取代基取代； R2选自苄基和(1-4C)烷基；和 R3选自(1-4C)烷基、氯和氟。
在其他方面，提供了式(I)化合物或其盐或前药，其中 HET-1选自噻唑基、噻二唑基、吡嗪基和吡唑基；其中HET-1任选被(1-4C)烷基取代； R1为1-羟基丙-2-基； R4为氢、氟或氯； HET-2为包含1-3个独立选自O、N和S的杂原子的5-7元环，其中环碳或硫原子任选被氧化，环氮原子任选被选自R2的取代基取代，环碳原子任选被1或2个独立选自R3的取代基取代； R2选自苄基、甲基和乙基；和 R3选自甲基和氟。
在其他方面，提供了式(I)化合物或其盐或前药，其中 HET-1选自噻唑基、噻二唑基、吡嗪基和吡唑基；其中HET-1任选被(1-4C)烷基取代； R1为1-氟甲氧基丙-2-基，1，1-二氟甲氧基丙-2-基或1-三氟甲氧基丙-2-基，特别是1-氟甲氧基丙-2-基或1，1-二氟甲氧基丙-2-基； R4为氢、氟或氯； HET-2为包含1-3个独立选自O、N和S的杂原子的5-7元环，其中环碳或硫原子任选被氧化，环氮原子任选被选自R2的取代基取代，环碳原子任选被1或2个独立选自R3的取代基取代； R2选自苄基和(1-4C)烷基；和 R3选自(1-4C)烷基、氯和氟。
在其他方面，提供了式(I)化合物或其盐或前药，其中 HET-1选自噻唑基、噻二唑基、吡嗪基和吡唑基；其中HET-1任选被(1-4C)烷基取代； R1为1-氟甲氧基丙-2-基，1，1-二氟甲氧基丙-2-基或1-三氟甲氧基丙-2-基，特别是1-氟甲氧基丙-2-基或1，1-二氟甲氧基丙-2-基； R4为氢、氟或氯； HET-2为包含1-3个独立选自O、N和S的杂原子的5-7元环，其中环碳或硫原子任选被氧化，环氮原子任选被选自R2的取代基取代，环碳原子任选被1或2个独立选自R3的取代基取代； R2选自苄基、甲基和乙基；和 R3选自甲基和氟。
在另一方面，提供了式(I)化合物或其盐或前药，其中 HET-1选自噻唑基、噻二唑基、吡嗪基和吡唑基；其中HET-1任选被(1-4C)烷基取代； R1为1-羟基丙-2-基、1-甲氧基丙-2-基、异丙基、1，3-二氟丙-2-基或1-羟基-丁-2-基； R4为氢、氟或氯； HET-2为包含1-3个独立选自O、N和S的杂原子的5-7元环，其中环碳或硫原子任选被氧化，环氮原子任选被选自R2的取代基取代，环碳原子任选被1或2个独立选自R3的取代基取代； R2选自苄基和(1-4C)烷基；和 R3选自(1-4C)烷基、氯和氟。
在另一方面，提供了式(I)化合物或其盐或前药，其中 HET-1选自噻唑基、噻二唑基、吡嗪基和吡唑基；其中HET-1任选被(1-4C)烷基取代； R1为1-羟基丙-2-基、1-甲氧基丙-2-基、异丙基或1，3-二氟丙-2-基； R4为氢、氟或氯； HET-2为包含1-3个独立选自O、N和S的杂原子的5-7元环，其中环碳或硫原子任选被氧化，环氮原子任选被选自R2的取代基取代，环碳原子任选被1或2个独立选自R3的取代基取代； R2选自苄基和(1-4C)烷基；和 R3选自(1-4C)烷基、氯和氟。
在另一方面，提供了式(I)化合物或其盐或前药，其中 HET-1为任选被甲基或乙基取代的吡唑基； R1为1-羟基丙-2-基、1-甲氧基丙-2-基、异丙基或1，3-二氟丙-2-基； R4为氢、氟或氯； HET-2为包含1-3个独立选自O、N和S的杂原子的5-7元环，其中环碳或硫原子任选被氧化，环氮原子任选被选自R2的取代基取代，环碳原子任选被1或2个独立选自R3的取代基取代； R2选自苄基和(1-4C)烷基；和 R3选自(1-4C)烷基、氯和氟。
在另一方面，提供了式(I)化合物或其盐或前药，其中 HET-1为任选被甲基或乙基取代的吡唑基； R1为1-羟基丙-2-基、1-甲氧基丙-2-基、四氢呋喃基、1，3-二氟丙-2-基、异丙基或1-羟基丁-2-基； R4为氢、氟或氯； HET-2为包含1-3个独立选自O、N和S的杂原子的5-7元环，其中环碳或硫原子任选被氧化，环氮原子任选被选自R2的取代基取代，环碳原子任选被1或2个独立选自R3的取代基取代； R2选自苄基和(1-4C)烷基；和 R3选自(1-4C)烷基、氯和氟。
在其他方面，提供了式(I)化合物或其盐或前药，其中 HET-1为任选被甲基或乙基取代的吡唑基； R1为1-羟基丙-2-基、1-甲氧基丙-2-基或异丙基； R4为氢、氟或氯； HET-2为包含1-3个独立选自O、N和S的杂原子的5-7元环，其中环碳或硫原子任选被氧化，环氮原子任选被选自R2的取代基取代，环碳原子任选被1或2个独立选自R3的取代基取代； R2选自苄基和(1-4C)烷基；和 R3选自(1-4C)烷基、氯和氟。
在其他方面，提供了式(I)化合物或其盐或前药，其中 HET-1为N-甲基吡唑基； R1为1-羟基丙-2-基； R4为氢、氟或氯； HET-2为包含1-3个独立选自O、N和S的杂原子的5-7元环，其中环碳或硫原子任选被氧化，环氮原子任选被选自R2的取代基取代，环碳原子任选被1或2个独立选自R3的取代基取代； R2选自苄基、甲基和乙基；和 R3选自甲基和氟。
在其他方面，提供了式(I)化合物或其盐或前药，其中 HET-1为任选被甲基或乙基取代的吡唑基； R1为1-氟甲氧基丙-2-基，1，1-二氟甲氧基丙-2-基或1-三氟甲氧基丙-2-基，特别是1-氟甲氧基丙-2-基或1，1-二氟甲氧基丙-2-基； R4为氢、氟或氯； HET-2为包含1-3个独立选自O、N和S的杂原子的5-7元环，其中环碳或硫原子任选被氧化，环氮原子任选被选自R2的取代基取代，环碳原子任选被1或2个独立选自R3的取代基取代； R2选自苄基和(1-4C)烷基；和 R3选自(1-4C)烷基、氯和氟。
在其他方面，提供了式(I)化合物或其盐或前药，其中 HET-1为N-甲基吡唑基； R1为1-氟甲氧基丙-2-基、1，1-二氟甲氧基丙-2-基或1-三氟甲氧基丙-2-基，特别是1-氟甲氧基丙-2-基或1，1-二氟甲氧基丙-2-基； R4为氢、氟或氯； HET-2为包含1-3个独立选自O、N和S的杂原子的5-7元环，其中环碳或硫原子任选被氧化，环氮原子任选被选自R2的取代基取代，环碳原子任选被1或2个独立选自R3的取代基取代； R2选自苄基、甲基和乙基；和 R3选自甲基和氟。
在另一方面，提供了式(I)化合物或其盐或前药，其中 HET-1为任选被甲基或乙基取代的吡唑基、吡嗪基或噻二唑基； R1为1-羟基丙-2-基、1-甲氧基丙-2-基、四氢呋喃基、1，3-二氟丙-2-基、异丙基或1-羟基丁-2-基； R4为氢、氟或氯； HET-2为包含1-3个独立选自O、N和S的杂原子的5-7元环，其中环碳或硫原子任选被氧化，环氮原子任选被选自R2的取代基取代，环碳原子任选被1或2个独立选自R3的取代基取代； R2选自苄基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基和(1-4C)烷基；和 R3选自(1-4C)烷基、氯和氟，特别是(1-4C)烷基和氟。
在另一方面，提供了式(I)化合物或其盐或前药，其中 HET-1为任选被甲基或乙基取代的吡唑基、吡嗪基或噻二唑基； R1为1-羟基丙-2-基、1-甲氧基丙-2-基、四氢呋喃基、1，3-二氟丙-2-基、异丙基或1-羟基丁-2-基；但是当HET-1为未取代的吡唑基(即NH-吡唑基)时，R1选自1-甲氧基丙-2-基、异丙基和四氢呋喃基； R4为氢、氟或氯； HET-2为包含1-3个独立选自O、N和S的杂原子的5-7元环，其中环碳或硫原子任选被氧化，环氮原子任选被选自R2的取代基取代，环碳原子任选被1或2个独立选自R3的取代基取代； R2选自苄基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基和(1-4C)烷基；和 R3选自(1-4C)烷基、氯和氟，特别是(1-4C)烷基和氟。
在另一方面，提供了式(I)化合物或其盐或前药，其中 HET-1为任选被甲基或乙基取代的吡唑基、吡嗪基或噻二唑基； R1为1-羟基丙-2-基、1-甲氧基丙-2-基、四氢呋喃基、1，3-二氟丙-2-基、异丙基或1-羟基丁-2-基；但是当HET-1为未取代的吡唑基(即NH--吡唑基)时，R1选自1-甲氧基丙-2-基、异丙基和四氢呋喃基； R4为氢、氟或氯； 通过HET-2与苯并环稠合形成的双环体系选自如上文定义的式A至L； R2选自苄基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基和(1-4C)烷基；和 R3选自(1-4C)烷基、氯和氟，特别是(1-4C)烷基和氟。
在另一方面，提供了式(I)化合物或其盐或前药，其中 HET-1为任选被甲基或乙基取代的吡唑基、吡嗪基或噻二唑基； R1为1-羟基丙-2-基、1-甲氧基丙-2-基、四氢呋喃基、1，3-二氟丙-2-基、异丙基或1-羟基丁-2-基；但是当HET-1为未取代的吡唑基(即NH-吡唑基)时，R1选自1-甲氧基丙-2-基、异丙基和四氢呋喃基； 通过HET-2与苯并环稠合形成的双环体系为式Z；
其中Rz为氢或氟，Z1为CH2或NR2a，R2a为氢或甲基，Z2为C(＝O)或SO2。
在另一方面，方面A提供了式(I)化合物或其盐或前药，其中 HET-1为吡唑基、甲基噻二唑基(特别是3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)或任选取代的吡嗪基，其中任选的取代基选自甲基和乙基； R1为1-羟基丙-2-基、1-甲氧基丙-2-基、四氢呋喃基、1，3-二氟丙-2-基、异丙基或1-羟基丁-2-基；但是当HET-1为未取代的吡唑基(即NH-吡唑基)时，R1选自1-甲氧基丙-2-基、异丙基和四氢呋喃基； 通过HET-2与苯并环稠合形成的双环体系为式Z； 其中Rz为氢或氟，Z1为CH2或MR2a，R2a为氢或甲基，Z2为C(＝O)或SO2。
在另一方面，提供了式(I)化合物或其盐或前药，其中 HET-1为任选被甲基或乙基取代的吡唑基、吡嗪基或噻二唑基； R1为1-羟基丙-2-基、1-甲氧基丙-2-基、四氢呋喃基、1，3-二氟丙-2-基、异丙基或1-羟基丁-2-基；但是当HET-1为未取代的吡唑基(即NH-吡唑基)时，R1选自1-甲氧基丙-2-基、异丙基和四氢呋喃基； 通过HET-2与苯并环稠合形成的双环体系选自式E、F、G和H，特别是E、F和G；
两个R3a均为氢； R2a为氢或甲基； R4为氢或氟，特别是氢。
在另一方面，方面B提供了式(I)化合物或其盐或前药，其中 HET-1为吡唑基、甲基噻二唑基(特别是3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)或任选取代的吡嗪基，其中任选的取代基选自甲基和乙基； R1为1-羟基丙-2-基、1-甲氧基丙-2-基、四氢呋喃基、1，3-二氟丙-2-基、异丙基或1-羟基丁-2-基；但是当HET-1为未取代的吡唑基(即NH-吡唑基)时，R1选自1-甲氧基丙-2-基、异丙基和四氢呋喃基； 通过HET-2与苯并环稠合形成的双环体系选自式E、F、G和H，特别是E、F和G； 两个R3a均为氢； R2a为氢或甲基； R4为氢或氟，特别是氢。
在另一方面，方面C提供了式(I)化合物或其盐或前药，其中 HET-1选自吡嗪基(任选被甲基取代)、吡唑基(任选在碳上被甲基取代)、甲基噻二唑基(特别是3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)、噻唑基(任选被甲基取代)、吡啶基((任选被氟取代))和异唑基； R1为1-羟基丙-2-基、1-甲氧基丙-2-基、四氢呋喃基、1，3-二氟丙-2-基、异丙基或1-羟基丁-2-基；但是当HET-1为未取代的吡唑基(即NH-吡唑基)时，R1选自1-甲氧基丙-2-基、异丙基和四氢呋喃基； 通过HET-2与苯并环稠合形成的双环体系为式Z； 其中Rz为氢或氟，Z1为CH2或NR2a，R2a为氢或甲基，Z2为C(＝O)或SO2。
在另一方面，方面D提供了式(I)化合物或其盐或前药，其中 HET-1选自吡嗪基(任选被甲基取代)、吡唑基(任选在碳上被甲基取代)、甲基噻二唑基(特别是3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)、噻唑基(任选被甲基取代)、吡啶基((任选被氟取代))和异唑基； R1为1-羟基丙-2-基、1-甲氧基丙-2-基、四氢呋喃基、1，3-二氟丙-2-基、异丙基或1-羟基丁-2-基；但是当HET-1为未取代的吡唑基(即NH-吡唑基)时，R1选自1-甲氧基丙-2-基、异丙基和四氢呋喃基； 通过HET-2与苯并环稠合形成的双环体系选自式E、F、G和H，特别是E、F和G； 两个R3a均为氢； R2a为氢或甲基； R4为氢或氟，特别是氢。
本发明其他优选的化合物为实施例(及其盐和前药)的每个化合物，它们各自提供了本发明的其他独立方面。在其他方面，本发明还包括各实施例的任何两种或多种化合物及其盐和前药。
本发明的具体化合物包括以下任何一种或多种化合物或其药学上可接受的盐或前药 3-[(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺； 3-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氧基)-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺； 3-[(8-氟-2，3-二甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺； 3-[(7-氟-5，5-二氧化-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧杂硫杂庚英-8-基)氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺； 3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-[(1-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺； 3-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基氧基)-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺； 3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺； 3-(1-苯并噻吩-5-基氧基)-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺； 3-[(9-氯-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺； 3-[(4-苄基-9-氟-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺； 3-[(8-氯-3-乙基-2-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；和 3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；和/或 3-[(7-氟-5，5-二氧化-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧杂硫杂庚英-8-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；和 3-[(1，1-二氧化-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧杂硫杂吖庚因-7-基)氧基]-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；和/或 3-[(9-氯-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺； 3-[(8-氯-2，3-二甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺； 3-[(9-氯-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯甲酰胺； 3-[(2，3-二甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺； N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]苯甲酰胺； 3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺； 3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-5-[(9-氟-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺； 3-[(9-氯-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}苯甲酰胺； 3-[(9-氯-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺； 3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；和 3-[(8-氯-2，3-二甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-5-{[(1S)-1-(羟基甲基)丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；和/或 3-[(1，1-二氧化-2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺； N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-3-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]苯甲酰胺； N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-3-[(9-氟-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯甲酰胺； 3-[(9-氟-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺； 3-[(7-氟-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺； 3-[(9-氯-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺； 3-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；和/或 3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(2，2，3-三甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]苯甲酰胺； N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]-5-[(2，2，3-三甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]苯甲酰胺； 3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-[(2，2，3-三甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]苯甲酰胺； 3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺； 3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺； 3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺； 3-({2，2-二甲基-3-[(甲基氧基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基}氧基)-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺； 3-({2，2-二甲基-3-[(甲基氧基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基}氧基)-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺； 3-({2，2-二甲基-3-[(甲基氧基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基}氧基)-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺； 3-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-5-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺； 3-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-5-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺； 3-[(2，2-二甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺； 3-[(2，2-二甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺； 3-[(2-甲基-1，1-二氧化-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧杂硫杂吖庚因-7-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺； 3-[(1，1-二氧化-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧杂硫杂吖庚因-7-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺； 3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺； 3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-N-1H-吡唑-3-基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺； 3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺； 3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺； 3-[(9-氯-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺； N-(5-甲基吡嗪-2-基)-3-[(1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氧基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺； 3-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-1H-吡唑-3-基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺； 3-[(2-甲基-1，1-二氧化-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧杂硫杂吖庚因-7-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺； 3-[(1，1-二氧化-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧杂硫杂吖庚因-7-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺； 3-[(5，5-二氧化-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧杂硫杂庚英-8-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺； 3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺； 3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺； 3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺； 3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺； 3-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺； 3-[(2，3-二甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺； 3-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺； 3-[(7-氟-5，5-二氧化-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧杂硫杂庚英-8-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺； 3-[(7-氟-5，5-二氧化-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧杂硫杂庚英-8-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺； 3-[(7-氟-5，5-二氧化-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧杂硫杂庚英-8-基)氧基]-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺； 3-[(5，5-二氧化-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧杂硫杂庚英-8-基)氧基]-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；和 3-[(5，5-二氧化-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧杂硫杂庚英-8-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺； 本发明的其他具体化合物包括以下任何一种或多种化合物或其药学上可接受的盐或前药 3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺； 3-[(7-氟-5，5-二氧化-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧杂硫杂庚英-8-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺； 3-[(1，1-二氧化-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧杂硫杂吖庚因-7-基)氧基]-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺； N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]苯甲酰胺； 3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺； N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-3-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]苯甲酰胺； 3-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺； 3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺； 3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺； 3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺； 3-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-5-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺； 3-[(2-甲基-1，1-二氧化-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧杂硫杂吖庚因-7-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺； 3-[(1，1-二氧化-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧杂硫杂吖庚因-7-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺； 3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺； 3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-N-1H-吡唑-3-基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺； 3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺； 3-[(2-甲基-1，1-二氧化-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧杂硫杂吖庚因-7-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺； 3-[(1，1-二氧化-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧杂硫杂吖庚因-7-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺； 3-[(5，5-二氧化-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧杂硫杂庚英-8-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺； 3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺； 3-[(7-氟-5，5-二氧化-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧杂硫杂庚英-8-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺； 3-[(7-氟-5，5-二氧化-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧杂硫杂庚英-8-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺； 3-[(7-氟-5，5-二氧化-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧杂硫杂庚英-8-基)氧基]-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺； 3-[(5，5-二氧化-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧杂硫杂庚英-8-基)氧基]-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；和 3-[(5，5-二氧化-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧杂硫杂庚英-8-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺。
本发明的化合物可以前药形式给药。前药为在体内可降解产生本发明化合物的生物前体或药学上可接受的化合物(例如本发明化合物的酯或酰胺，特别是体内可水解的酯)。本领域中已知各种形式的前药。例如这些前药衍生物可参见 a)Design of Prodrugs(药物设计)，H.Bundgaard编辑，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology(酶学方法)，第42卷，第309-396页，K.Widder等编辑(Academic Press，1985)； b)A Textbook of Drug Design and Development(药物设计与开发教程)，Krogsgaard-Larsen编辑； c)H.Bundgaard，第5章“Design and Application of Prodrugs(前药的设计与应用)”，H.Bundgaard，第113-191页(1991)； d)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews(先进的药物传输综述)，8，1-38(1992)； e)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和 f)N.Kakeya等，Chem Pharm Bull，32，692(1984)。
上述引用文献的内容在此通过引用结合到本文中。
前药的实例如下。例如包含羧基或羟基的本发明化合物的体内可水解的酯为在人体或动物体内产生母体酸或醇的药学上可接受的酯。合适的羧基的药学上可接受的酯包括C1-C6烷氧基甲基酯(例如甲氧基甲酯)、C1-C6烷酰基氧基甲酯(例如新戊酰基氧基甲基酯)、酞基酯、C3-C8环烷氧基羰基氧基C1-C6烷基酯(例如1-环己基羰基氧基乙酯)；1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯(1，3-dioxolen-2-onylmethyl esters)(例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯)；和C1-6烷氧基羰基氧基乙酯。
包含羟基的本发明化合物的体内可水解的酯包括无机酸酯例如磷酸酯(包括环氨基磷酸酯(phosphoramidic cyclic esters))和α-酰氧基烷基醚以及酯体内水解所得的相关化合物，其可降解得到母体羟基。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。体内可水解形成羟基的酯的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基以及取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧基羰基(得到烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。
本发明化合物的合适的药学上可接受的盐例如为具有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，所述酸例如无机或有机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸。此外，具有足够酸性的本发明苯并嗪酮(benzoxazinone)衍生物的合适的药学上可接受的盐为碱金属盐(例如钠或钾盐)、碱土金属盐(例如钙或镁盐)、铵盐或与可提供生理可接受的阳离子的有机碱所成的盐，例如与甲基胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺的盐。
本发明的其他特征为包含如上定义的式(I)化合物或其盐或前药以及药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
本发明的另一方面提供了用作药物的如上定义的式(I)化合物或其盐或前药。
本发明的另一方面提供了用作用于治疗由GLK介导的疾病特别是2型糖尿病的药物的如上定义的式(I)化合物或其盐或前药。
本发明还提供了式(I)化合物或其盐或前药在制备用于治疗由GLK介导的疾病特别是2型糖尿病的药物中的用途。
将化合物适当配制为药物组合物而用予所述用途。
本发明的另一方面提供了一种治疗GLK介导的疾病特别是糖尿病的方法，所述方法包括给予需要该治疗的哺乳动物有效量的式(I)化合物或其盐或前药。
可用本发明化合物或组合物治疗的具体的疾病包括降低2型糖尿病的血糖，同时没有严重低血糖风险(且有效治疗1型糖尿病)、血酯异常、肥胖症、胰岛素抵抗、代谢综合征X和葡萄糖耐量降低。
如上所述，GLK/GLKRP系统可被认为是强效的“糖尿病和肥胖症(diabesity)”靶(可同时有益于糖尿病和肥胖症)。因此，本发明的另一方面提供了式(I)化合物或其盐或前药在制备用于联合治疗或预防糖尿病和肥胖症的药物中的用途。
本发明的另一方面提供了如上定义的式(I)化合物或其盐或前药用作联合治疗或预防(特别是治疗)糖尿病(特别是2型糖尿病)和肥胖症的药物。
本发明的另一方面提供了式(I)化合物或其盐或前药在制备用于治疗或预防肥胖症的药物中的用途。
本发明的又一方面提供了一种联合治疗肥胖症和糖尿病的方法，所述方法包括给予需要该治疗的哺乳动物有效量的式(I)化合物或其盐或前药。
本发明的又一方面提供了一种治疗肥胖症的方法，所述方法包括给予需要该治疗的哺乳动物有效量的式(I)化合物或其盐或前药。
本发明化合物特别适于用作药物，例如由于其良好的物理和/或药代动力学特性和/或良好的毒性特征和/或良好的代谢特征。
有利的毒性特性可例如通过使用Ames试验测定和/或测试hERG离子通道来说明。有利的代谢特性是指例如代谢速率降低，导致化合物从体内的清除率降低，因此提高化合物的承受性，或者有利的代谢特性是指例如不形成活性代谢产物(在某些情况下认为活性代谢产物可能是不合乎需要的)。
例如方面A-D的化合物可具有有利的毒理学特性。
本发明的组合物可为合适的口服形式(例如片剂、锭剂、硬或软胶囊、水性或油性混悬液、乳剂、散剂(dispersible powders)或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)、局部应用形式(例如乳膏剂、软膏剂、凝胶剂或水性或油性溶液剂或混悬剂)、通过吸入给药的形式(例如细粉末(finelydivided powder)或液体气雾剂(liquid aerosol))、通过吹入法给药的形式(例如细粉末)或胃肠外给药形式(例如用于静脉注射、皮下注射、肌内注射或肌内给药的无菌水性或油性溶液或用于直肠给药的栓剂)。优选适于口服的剂型。
可通过本领域中众所周知的常规方法采用常规药物赋形剂来制备本发明组合物。因此，用于口服的组合物可例如包含一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
用于片剂制剂的合适的药学上可接受的赋形剂，例如包括惰性稀释剂例如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；粒化和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸(algenic acid)；粘合剂，例如淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉；防腐剂，例如对-羟基苯甲酸乙酯或对-羟基苯甲酸丙酯；以及抗氧化剂，例如抗坏血酸。片剂制剂可为未包衣或包衣的，以修饰其崩解及随后活性成分在胃肠道吸收，或改善其稳定性合/或外观，在两种情况下均可采用本领域中众所周知的常规包衣剂和方法。
用于口服的组合物可为硬胶囊形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混和，或为软胶囊形式，其中活性成分与水或油(例如花生油)、液体石蜡或橄榄油混和。
水性混悬剂通常包含细粉形式的活性成分以及一种或多种悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基-吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；分散或湿润剂例如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩合物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯(polyoxethylene stearate))、或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合物(例如十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合物(例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)、或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合物(例如十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合物(例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇脱水物的偏酯的缩合物(例如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。水性混悬剂还可包含一种或多种防腐剂(例如对-羟基苯甲酸乙酯或对-羟基苯甲酸丙酯)、抗氧化剂(例如抗坏血酸)、着色剂、调味剂和/或甜味剂(例如蔗糖、糖精或阿司帕坦(aspartame))。
油性混悬剂可通过将活性成分悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中制备。油性混悬剂还可包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或十六醇。可加入如上所述的甜味剂和调味剂以提供可口的口服制剂。可通过加入抗氧化剂(例如抗坏血酸)来保存这些组合物。
适于通过加入水来制备水性混悬剂的散剂和颗粒剂通常包含活性成分以及分散或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。上面已经示例了合适的分散或湿润剂和悬浮剂。还可存在另外的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可为水包油乳剂形式。油相可为植物油(例如橄榄油或花生油)或矿物油(例如液体石蜡)或任何这些的混合物。合适的乳化剂可例如为天然树胶(例如阿拉伯胶或西黄蓍胶)、天然磷脂(例如大豆卵磷脂)、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如脱水山梨醇单油酸酯)和所述偏酯与环氧乙烷的缩合物(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。乳剂还可包含甜味剂、调味剂和防腐剂。
糖浆剂和酏剂可与甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨醇、阿司帕坦或蔗糖)一起制备，还可包含缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
药物组合物还可为无菌可注射水性或油性混悬液，其可采用以上提到的一种或多种适当的分散或湿润剂和悬浮剂根据已知方法制备。无菌可注射制剂还可为在无毒胃肠外可接受稀释剂或溶剂(例如1，3-丁二醇酯)的无菌注射液或混悬液。
通过吸入给药的组合物可为常规加压气雾剂，将活性成分配制为包含细粉末或小液滴的气雾剂。可用常规气雾剂推进剂例如挥发性氟代烃或烃类化合物，用气雾剂装置可方便地调剂计量的活性成分。
为了进一步获得制剂方面的信息，推荐读者参考ComprehensiveMedicinal Chemistry(药物化学大全)(Corwin Hansch；Chairman ofEditorial Board)，Pergamon Press 1990的第5卷中的第25.2章。
根据所需治疗的宿主和具体的给药途径，活性成分与一种或多种赋形剂混和以产生单一剂型的量可做必要的调整。例如人口服给药制剂通常例如包含0.5mg-2g活性成分与适当和合适量的赋形剂混配，赋形剂的量其可为组合物总重量的约5-约98％。单位剂型通常包含约1mg-约500mg活性成分。为了进一步获得给药途径和给药方案的信息，推荐读者参考Comprehensive Medicinal Chemistry(药物化学大全)(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990的第5卷第25.3章。
根据病症的性质和严重性、动物或患者的年龄和性别以及给药途径，根据众所周知的医学原理，用于治疗或预防目的的式(I)化合物的剂量大小自然会有所不同。
在使用式(I)化合物作为治疗或预防目的时，其通常的给药日剂量例如为0.5mg-75mg/kg体重，若需要的话分次给予。当采用胃肠外给药途径时，通常给予较低剂量。因此，例如对于静脉注射，通常采用0.5mg-30mg/kg体重的剂量。同样，对于吸入给药，通常采用0.5mg-25mg/kg体重的剂量。但是优选口服给药。
本文描述的GLK活性高度可被用作单独治疗或与一种或多种其他物质和/或需要治疗的适应症的治疗法联合使用。这种联合治疗可通过同时、相继或分开给药个体治疗成分的方式来进行。同时治疗可给予单个片剂或分开的片剂。例如在治疗糖尿病时，化学治疗可包括下列主要治疗方法 1)胰岛素和胰岛素类似物； 2)促胰岛素分泌剂包括磺酰脲类(例如格列本脲和格列吡嗪)、膳食葡萄糖调节剂(例如瑞格列奈、那格列奈)； 3)提高肠促胰岛素活性的药物(例如二肽基肽酶IV抑制剂和GLP-1激动剂)； 4)胰岛素增敏剂包括PPARγ激动剂(例如吡格列酮和罗格列酮)和同时具有PPARα和γ活性的药物； 5)调节肝葡萄糖平衡的药物(例如二甲双胍、果糖1，6二磷酸酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂(glycogen phopsphorylase抑制剂)、糖原合成酶激酶抑制剂)； 6)降低葡萄糖从肠吸收的药物(例如阿卡波糖)； 7)阻止葡萄糖被肾重吸收的药物(SGLT抑制剂)； 8)治疗长期高血糖症并发症的药物(例如醛糖还原酶抑制剂)； 9)抗-肥胖症药物(例如西布曲明和奥利司他)； 10)抗-血脂异常药物，例如HMG-CoA还原酶抑制剂(例如他汀类药物)；PPARα激动剂(氯贝特，例如吉非贝齐)；胆汁酸多价螯合剂(考来烯胺)；胆固醇吸收抑制剂(植物甾醇(plant stanols)、合成抑制剂)；胆汁酸吸收抑制剂(IBATi)以及烟酸和类似物(烟酸和缓释制剂)； 11)抗高血压药物例如β阻滞剂(例如阿替洛尔、普奈洛尔)；ACE抑制剂(例如赖诺普利)；钙拮抗剂(例如硝苯地平)；血管紧张素受体拮抗剂(例如坎地沙坦)；α拮抗剂和利尿剂(例如呋塞米、苄噻嗪)； 12)止血调节剂例如抗血栓药、纤溶激活剂和抗血小板药物；凝血酶拮抗剂；Xa因子抑制剂；VIIa因子抑制剂)；抗血小板药物(例如阿司匹林、氯吡格雷)；抗凝血剂(肝素及其低分子量类似物、水蛭素)和华法林； 13)拮抗胰高血糖素作用的药物；和 14)抗炎药例如非甾体抗炎药(例如阿司匹林)和甾体抗炎药(例如可的松)。
本发明的另一方面提供了作为以下实施例中终产物的个体化合物及其盐和前药。
在以上其他药物组合物、工艺、方法、用途和药物制造特征中，本文所述的本发明化合物的可选和优选的实施方案同样适用。
可用于制备这样的化合物或结构相关化合物的任何已知方法都可用来制备本发明化合物或其盐。可用常规方法对官能团进行保护和脱保护。例如保护基团例如氨基和羧酸保护基团(形成方法和最终的脱保护方法)，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groupsin Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)”，第二版，John Wiley &Sons，New York，1991。
提供了式(I)化合物的合成方法作为本发明的其他特征。因此，本发明的另一方面提供了式(I)化合物的制备方法，其中包括过程a)-e)(其中除非另外说明，否则式(I)化合物的变量如上文定义) (a)将式(III)的酸或其活化的衍生物与式(IV)化合物反应，其中R1如上文所定义或其受保护形式；
或 (b)将式(V)化合物与式(VI)化合物反应， R1-X1
(V) (VI) 其中X1为离去基团且X2为羟基，或X1为羟基且X2为离去基团，其中R1如上文所定义或其受保护形式； 过程(b)还可用其中P1为如下文描述的保护基团的式(VII)的中间体酯，然后用在其他地方描述的和本领域技术人员众所周知的方法通过酯水解和酰胺化来完成； R1-X1
(V) (VII) 或 (c)将式(VIII)化合物与式(IX)化合物反应
其中X3为离去基团或有机金属试剂且X4为羟基，或X3为羟基且X4为离去基团或有机金属试剂，其中R1如上文所定义或其受保护形式； 过程(c)还可用式(X)的中间体酯，然后用在其他地方描述的和本领域技术人员众所周知的方法通过酯水解和酰胺化来完成；
或 (d)将式(XI)化合物与式(XII)化合物反应，
其中X5为离去基团；其中R1如上文所定义或其受保护形式；或 e)将式(XIII)化合物环化为式(I)化合物
其中Y1和Y2为0-4个原子的连接基，其中各连接基原子独立地选自C、N、S或O(其中任何C或S可任选被氧化，且任何原子可任选被取代，条件是不被季铵化且不存在S-S或O-O键)，X6可为任何亲核物质，X7为离去基团，反之亦然，且其中R1如上定义或其受保护形式； 过程(e)还可使用式(XIV)的中间体酯，然后用在其他地方描述的和本领域技术人员众所周知的方法通过酯水解和酰胺化来完成；
然后，如果需要 i)将式(I)化合物转化为另一式(I)化合物； ii)除去任何保护基团；和/或 iii)形成其盐或前药。
过程b)-e)的合适的离去基团X1-X7为本领域中已知的适合这些类型反应的任何离去基团，例如卤基、烷氧基、三氟甲磺酰基氧基、甲磺酰基氧基或对甲苯磺酰基氧基；或可在原位转化为离去基团(例如氧基三苯基磷基团(oxytriphenylphosphonium group))的基团(例如羟基)。
包含羟基保护基团的R1的合适的值为本领域值已知的任何合适的羟基保护基团，例如简单醚如甲基醚、叔丁基醚或甲硅烷基醚如-OSi[(1-4C)烷基]3(其中每个(1-4C)烷基独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基)。这些三烷基甲硅烷基的实例为三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基。其他合适的甲硅烷基醚为包含苯基和取代的苯基的那些硅烷基醚，例如-Si(PhMe2)和-Si(TolMe2)(其中Tol＝甲苯)。下文给出了羟基保护基团的其他合适的值。
式(III)-(XV)的化合物可购买得到，或为本领域中已知的，或可由本领域中已知的如以下实施例中所显示的方法或如下所述的方法制得。有关制备此类化合物的方法的其他信息请参考我们的PCT公开WO 03/000267、WO 03/015774和WO 03/000262及其中的参考文献。通常应理解的是，通过任选在合适的碱存在下的亲核取代或金属催化过程可形成任何芳基-O或烷基-O键。
式(III)、(IX)、(X)和(XI)的化合物中的基团R1可通过合适的前体与式(V)化合物或其衍生物反应制备，根据R1基团的性质，例如通过亲核置换式(V)化合物中的离去基团X1。式(V)化合物通常可得自商品化合物或通过简单的官能团互变由商品化合物制得，或通过文献方法得到。其他信息得自WO2004/076420、WO2005/054200、WO2005/054233、WO 2005/044801和WO 2005/056530。使用各种R1基团的某些示例性的实施例在以下流程和/或在附随的实施例中给出，且通常可类似地应用于以下未表示的R1基团。

[PG为保护基团，Ts为对甲苯磺酰基]。
本领域技术人员众所周知的式(I)化合物转化为另一式(I)化合物的实例包括官能团互变，例如水解、氢化、氢解、氧化或还原，和/或通过标准反应例如酰胺或金属催化的偶合反应或亲核置换反应的其他官能化作用。
应理解的是，取代基R2、R3、R4、R6和/或R7可在任何方便的时候在合成顺序中引入分子中或可存在于起始原料中。在以上工艺步骤a)-e)的过程中，这些取代基中的一种的前体可存在于分子中，随后在最终的步骤转化为所需取代基，形成式(I)化合物；然后，如果需要 i)将式(I)化合物转化为另一式(I)化合物 ii)除去任何保护基团；和/或 iii)形成其盐或前药。
以上反应的基团反应条件如下，其中当P1为保护基团时，优选P1为(1-4C)烷基，例如甲基或乙基 过程a)-本领域中众所周知的氨基与羧酸的偶合反应生成酰胺。例如 (i)用合适的偶合反应，例如用EDAC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)在二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷(DCM)、氯仿或二甲基甲酰胺(DMF))中，在室温下进行的碳二亚胺偶合反应；或 (ii)通过与草酰氯在合适的溶剂(例如DCM)存在下反应将羧基活化为酰氯。然后所述酰氯可与式(IV)化合物在碱(例如三乙胺或吡啶)存在下，在合适的溶剂(例如氯仿或DCM)中，在0℃-80℃下反应。
过程b)-可将式(V)和(VI)的化合物一起在合适的溶剂(例如DMF或四氢呋喃(THF))中反应，采用碱(例如氢化钠或叔丁醇钾)，温度0℃-200℃，任选采用微波加热或金属催化(例如乙酸钯(II)、钯碳、乙酸铜(II)或碘化亚铜(I))；或者可将式(V)和(VI)的化合物一起在合适的溶剂(例如THF或DCM)中反应，采用合适的膦(例如三苯基膦)和偶氮二羧酸酯(例如偶氮二甲酸二乙酯)；过程b)还可采用式(VII)的酯的前体(例如芳基腈或三氟甲基衍生物)来进行反应，然后如前所述将其转化为羧酸并形成酰胺； 过程c)-可将式(VIII)和式(IX)化合物一起在合适的溶剂(例如DMF或THF)中反应，采用合适的碱(例如氢化钠或叔丁醇钾)，温度0℃-200℃，任选采用微波加热或金属催化(例如乙酸钯(II)、钯碳、乙酸铜(II)或碘化亚铜(I))；过程c)还可采用式(X)化合物的酯的前体(例如芳基腈或三氟甲基衍生物)来进行反应，然后如前所述将其转化为羧酸并形成酰胺； 式(VIII)化合物可购买得到或可由可购买得到的材料通过本领域技术人员众所周知的方法制备，例如官能团互变(例如水解、氢化、氢解、氧化或还原)和/或通过标准反应(例如酰胺或磺酰胺或金属催化的偶合反应或亲核置换反应或亲电取代反应)的其他官能化作用和/或环化。
例如通过如下所示的向羟基苯甲酰胺化合物中加入甲酰基
或通过如下所示的亲核置换反应
过程d)-式(XI)化合物与式(XII)化合物的反应可在极性溶剂(例如DMF)或非极性溶剂(例如THF)中，采用强碱(例如氢化钠或叔丁醇钾)、在0℃-200℃下进行，任选采用微波加热或金属催化(例如乙酸钯(II)、钯碳、乙酸铜(II)或碘化亚铜(I))。
过程e-将式(XIII)化合物环化为式(I)化合物为本领域众所周知的；例如， i)使用偶合试剂或酰氯使氨基与羧酸偶合反应(参见过程a)，形成酰胺键； ii)在合适的碱(例如吡啶或三乙胺)存在下，在合适的溶剂(例如DCM、甲苯或吡啶)中，在0℃-80℃下，氨基与磺酰氯偶合反应，形成磺酰胺基团； iii)采用合适的溶剂(例如DMF或四氢呋喃(THF))与碱(例如氢化钠或叔丁醇钾)，在0-200℃下反应，任选使用微波加热或金属催化(例如乙酸钯(II)、钯碳、乙酸铜(II)或碘化亚铜(I))；或者在合适的溶剂(例如THF或DCM)中，采用合适的膦(例如三苯基膦)和偶氮二羧酸酯(例如偶氮二甲酸二乙酯)反应； iv)亲电取代反应(例如弗瑞德克来福特反应，对于式(XIII)化合物，其中Y1为直接键且X6＝H，或Y2为直接键且X7为H)； 式(XIII)化合物可由式(XV)化合物制备，其中各R基团独立地为简单的取代基(例如卤基或氰基)或氢，通过本领域技术人员众所周知的方法制备，例如官能团互变(例如水解、氢化、氢解、氧化或还原)和/或通过标准反应(例如酰胺或磺酰胺或金属催化的偶合反应或亲核置换反应或亲电取代反应)的其他官能化作用；式(XV)化合物可由可购买得到的材料通过如过程a)-e)中所述的方法制备。

应理解的是，可由前体和苯氧基连接在一步法中形成HET-2环，因此不清楚过程c)或过程e)是否确实为最终的步骤。以下流程说明这一点，其中说明SNAr反应、脱保护和环化形成HET-2可在相同的反应器中进行
在某些情况下，还可发生HET-2环重排，例如
式(III)、(VI)、(VII)、(IX)、(XI)和/或(XIII)的某些中间体被认为是新颖的，并包含本发明的独立方面。
式(I)化合物的某些中间体式(III)、(IX)和/或(XI)(其中R1如本文中所定义)被认为是新颖的，并包含本发明的独立方面。
在制备过程中，在对分子内的官能团进行保护是有益的。可通过任何文献中描述的或熟练的化学人员已知的适合除去所提及的保护基团的便利的方法来除去保护基团，在所述方法中选择对分子中其他基团影响最小的保护基团除去方法。
为了方便，下面给出了保护基团的具体实例，其中“低级”表示所用基团优选具有1-4个碳原子。应理解的是，这些实例并不是穷举性的。同样下面给出的除去保护基团的方法的具体实例也不是穷举性的。未明确提到的保护基团的使用和脱保护方法当然也在本发明的范围内。
羧基保护基团可为形成酯的脂肪醇或芳基脂肪醇(araliphaticalcohol)的残基或为形成酯的硅烷醇的残基(所述醇或硅烷醇优选包含1-20个碳原子)。羧基保护基团的实例包括直链或支链(1-12C)烷基(例如异丙基、叔丁基)；低级烷氧基低级烷基(例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丁氧基甲基)；低级脂肪族酰氧基低级烷基(例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰基氧基甲基)；低级烷氧基羰基氧基低级烷基(例如1-甲氧基羰基氧基乙基、1-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基低级烷基(例如对甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、二苯甲基和酞基)；三(低级烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；三(低级烷基)甲硅烷基低级烷基(例如三甲基甲硅烷基乙基)；和(2-6C)烯基(例如烯丙基和乙烯基乙基)。
特别适合除去羧基保护基团的方法包括例如酸-、金属-或酶催化的水解作用。还可使用氢化。
羟基保护基团的实例包括甲基、叔丁基、低级烯基(例如烯丙基)；低级烷酰基(例如乙酰基)；低级烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低级烯基氧基羰基(例如烯丙基氧基羰基)；芳基低级烷氧基羰基(例如苯甲酰基氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、邻硝基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基)；三低级烷基/芳基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基)；四氢吡喃-2-基；芳基低级烷基(例如苄基)；和三芳基低级烷基(例如三苯基甲基)。氨基保护基团的实例包括甲酰基、芳烷基(例如苄基和取代苄基，例如对甲氧基苄基、硝基苄基和2，4-二甲氧基苄基和三苯基甲基)；二对茴香基甲基和呋喃基甲基；低级烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低级烯基氧基羰基(例如烯丙基氧基羰基)；芳基低级烷氧基羰基(例如苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、邻硝基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基)；三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；亚烷基(例如亚甲基)；亚苄基和取代的亚苄基。
除去羟基和氨基保护基团的合适的方法包括例如氢化、亲核置换、酸-、碱、金属或酶催化的水解反应，对例如邻硝基苄氧基羰基的基团的催化氢解或光解，对甲硅烷基用氟离子。例如可用三甲基甲硅烷基碘除去羟基的甲基醚保护基团。可通过水解除去羟基的叔丁基醚保护基团，例如采用盐酸/甲醇进行水解。
酰胺基保护基团的实例包括芳烷氧基甲基(例如苄基氧基甲基和取代的苄基氧基甲基)；烷氧基甲基(例如甲氧基甲基和三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)；三烷基/芳基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基)；三烷基/芳基甲硅烷基氧基甲基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基、叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基)；4-烷氧基苯基(例如4-甲氧基苯基)；2，4-二(烷氧基)苯基(例如2，4-二甲氧基苯基)；4-烷氧基苄基(例如4-甲氧基苄基)；2，4-二(烷氧基)苄基(例如2，4-二(甲氧基)苄基)；和链烷-1-烯基(例如烯丙基、丁-1-烯基和取代的乙烯基，例如2-苯基乙烯基)。
可通过将酰胺基与适当的芳烷氧基甲基氯反应而将芳烷氧基甲基引入到酰胺基团，可用催化氢化除去所述保护基团。可通过将酰胺与适当的氯化物反应而引入烷氧基甲基、三烷基/芳基甲硅烷基和三烷基/甲硅烷基氧基甲基，可通过酸除去所述保护基团，或在包含甲硅烷基的情况下，用氟离子。可通过与适当卤化物的芳基化反应或烷基化反应方便地引入烷氧基苯基和烷氧基苄基，可通过与硝酸高铈铵的氧化作用除去所述保护基团。最后，可通过将酰胺与适当的醛反应而引入链烷-1-烯基，可用酸除去所述保护基团。
实施例 以下实施例是为了示例的目的而不是为了限制本申请的范围。每个示例的化合物表示本发明的具体和独立的方面。在以下非限制性实施例中，除非另有声明，否则 (i)蒸发通过旋转真空蒸发进行，后处理程序在通过过滤除去残留固体(例如干燥剂)后进行； (ii)操作在室温下，即18-25℃，在惰性气体(例如氩气或氮气)气氛下进行； (iii)给出产量/产率仅是为了示例而非最大可得到的产量/产率； (iv)除非另外说明，否则式(I)化合物最终产物的结构由场强度(对质子)为300MHz(通常用Varian Gemini 2000)或400MHz(通常用Bruker Avance DPX400)的(通常为质子)核磁共振(NMR)和质谱技术确证；质子磁共振化学位移值以δ表示，峰多重性如下所示s，单重峰；d，双重峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽峰；q，四重峰，quin，五重峰； (v)中间体通常不全部表征，其纯度由薄层色谱法(TLC)、高效液相色谱法(HPLC)、红外光谱(IR)或NMR分析测定； (vi)除非另外说明，否则用色谱法纯化通常是指硅胶快速柱色谱法。柱色谱法通常采用预填充的硅胶筒(从4g-400g)例如RedisepTM(例如可购自Presearch Ltd，Hitchin，Herts，UK)或Biotage(Biotage UK Ltd，Hertford，Herts，UK)，洗脱使用泵和馏分收集器系统。通过固相萃取(SPE)法纯化通常是指使用填充SPE材料例如ISOLUTESCX-2柱(例如购自International Sorbent Technology Ltd，Dryffryn BusinessPark，Hengoed，Mid Glamorgan，UK)的色谱筒； (vii)质谱(MS)数据在LCMS系统上产生，其中HPLC组件通常包含Agilent 1100或waters Alliance HT(2790 & 2795)设备，并在Phemonenex Gemini C 18 5μm，50×2mm柱(或类似的)上运行，可用酸性洗脱液(例如采用梯度为0-95％的水/乙腈与5％的1％甲酸的50∶50的水∶乙腈(v/v)溶液的混合物；或采用等同的甲醇代替乙腈溶剂系统)，或用碱性洗脱液(例如采用梯度为0-95％的水/乙腈与5％的0.1％880氨的乙腈溶液的混合物)洗脱；MS组件通常包含Waters ZQ光谱仪。产生电雾化(ESI)正和负基峰强度的色谱图和220-300nm的UV总吸收色谱图，给出m/z值；通常除非另外说明，否则仅记录表示母体质量的离子，所述值为(M-H)-； (viii)合适的微波反应器包括“Smith Creator”、“CEM Explorer”、“Biotage Initiator sixty”和“Biotage Initiator eight”。
缩写 DCM 二氯甲烷； DEAD偶氮二甲酸二乙酯； DIAD偶氮二甲酸二异丙酯； DIPEA N，N-二异丙基乙基胺； DMSO二甲基亚砜； DMF 二甲基甲酰胺； DMA 二甲基乙酰胺； EDAC1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐； HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐； HPLC 高压液相色谱法； HPMC 羟丙基甲基纤维素； LCMS 液相色谱法/质谱法； NMPN-甲基-2-吡咯烷酮； NMR核磁共振波谱法； RT 室温； THF四氢呋喃； TFA三氟乙酸； CDCl3 氘代氯仿； 所有化合物的名称采用ACD NAME计算机程序包获得。
实施例13-[(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
将3-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基氧基)-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(0.20g，0.493mmol)、(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)硼酸(303mg，1.5mmol)、乙酸铜(II)(0.202g，1.11mmol)、三乙胺(0.52ml，3.71mmol)和新制活化的4分子筛(1g)在DCM(40ml)中的溶液于室温和周围气氛下搅拌2天。将反应混合物通过硅藻土过滤，用DCM(2×10ml)洗涤，真空除去DCM。将3.5M的盐酸(0.5ml)加至残余的油状物溶解于甲醇(5ml)中的溶液，随后将该混合物于室温下搅拌20分钟。用饱和碳酸氢钠溶液中和该溶液，真空除去甲醇，随后将残余的溶液在乙酸乙酯(50ml)和水(10ml)之间分配。分离乙酸乙酯层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，将残余物用硅胶色谱法纯化，用包含3％甲醇的DCM洗脱，得到所需化合物(3.1mg)。
1H NMRδ(CDCl3)1.30(d，3H)，1.95(t，1H)，3.78(m，2H)，3.81(s，3H)，4.55(m，1H)，6.72(m，1H)，6.78(m，2H)，6.80(m，1H)，6.98(m，1H)，7.00(d，1H)，7.18(s，1H)，7.26(m，1H)，8.30(brs，1H)；m/z 448(M+H)+ 采用与上述类似的方式，同样由3-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基氧基)-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺和适当的硼酸制备以下化合物
以下描述3-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基氧基)-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备 3-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基氧基)-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
将3-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基氧基)-5-(苯基甲基)氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(1.8g，3.64mmol)溶解于甲醇(50ml)中，随后将烧瓶抽真空并用氮气吹扫(3次)。加入10％的钯碳(0.2g)，随后将烧瓶再次抽真空，最后用氢气吹扫。将反应混合物于室温下搅拌16小时，直至完全。将反应混合物抽空并用氮气吹扫(3次)。滤除催化剂，将滤液真空浓缩，得到所需化合物(1.45g)。
1H NMRδ(d6-DMSO)0.02(d，6H)，0.83(s，9H)，1.18(d，3H)，3.66(m，2H)，3.72(s，3H)，4.51(m，1H)，6.42(m，1H)，6.52(m，1H)， 6.90(s，1H)，7.02(s，1H)，7.55(m，1H)，9.58(brs，1H)，10.59(br s，1H)，m/z 406(M+H)+ 3-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基氧基)-5-(苯基甲基)氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
将DIPEA(4.06g，23.4mmol)加至3-{(苯基甲基)氧基}-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)苯甲酸(2.43g，5.84mmol)、1-甲基-1H-吡唑-3-胺(0.85g，8.76mmol)和HATU(4.66g，12.3mmol)在DMF(50ml)中的悬浮液，并于室温下搅拌16小时。将所得到的混合物部分真空减压，倒入水(100ml)中，随后用乙醚(2×50ml)萃取。将萃取物用水和盐水洗涤，随后干燥(MgSO4)，过滤并减压，得到部分结晶的不透明的胶状物。粗产物用柱色谱法纯化，用包含0-100％乙酸乙酯的异己烷洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(1.87g)。
1H NMRδ(d6-DMSO)0.02(d，6H)，0.84(s，9H)，1.21(d，3H)，3.68(d，2H)，3.76(s，3H)，4.58(m，1H)，5.13(s，2H)，6.56(m，1H)，6.70(m，1H)，7.18(s，1H)，7.24(s，1H)，7.29-7.46(m，5H)，7.57(m，1H)，10.74(br s，1H).m/z 496(M+H)+ 3-{(苯基甲基)氧基}-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)苯甲酸
将3-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲酯(3.0g，6.98mmol)溶解于THF(50ml)和水(10ml)中，随后加入一水合氢氧化锂(586mg，13.95mmol)。搅拌下将所得到的混合物于45℃下加热2小时，随后于室温下搅拌16小时，随后于45℃下再搅拌4小时。加入水(40ml)，真空除去溶剂。所得到的溶液用1M的柠檬酸(2当量)仔细酸化，用水和盐水洗涤，随后干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发，得到标题化合物，为无色胶状物(2.58g)。
1H NMRδ(d6-DMSO)0.02(d，6H)，0.84(s，9H)，1.17(d，3H)，3.66(m，2H)，4.43(m，1H)，5.05(s，2H)，6.56(br s，1H)，7.10(br s，1H)，7.17(br s，1H)，7.25-7.44(m，5H)，7.60(br s，1H). 3-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲酯
于0℃下，将(2R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙-2-醇(3.31g，17.4mmol)加至3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯(3.00g，11.6mmol)在THF(50ml)中的溶液，随后加入三苯基膦(4.57g，17.4mmol)，然后加入DIAD(3.43ml，17.4mmol)，让反应升温至室温，随后搅拌16小时。用水(100ml)和乙醚(400ml)猝灭反应物，将有机层分离，随后干燥(MgSO4)并蒸发。用柱色谱法纯化，用1∶15-1∶5的乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(4.00g，80％)。
1H NMRδ(CDCl3)0.03(s，3H)，0.05(s，3H)，0.89(s，9H)，1.29(d，3H)，3.63(dd，1H)，3.78(dd，1H)，3.92(s，3H)，4.44(m，1H)，5.08(s，2H)，6.77(m，1H)，7.40(m，7H) 3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯
向搅拌的3，5-二羟基苯甲酸甲酯(5.95mol)在DMF(6升)中的溶液中加入碳酸钾(9mol)，将悬浮液于氩气气氛、室温下搅拌。在1小时内向该悬浮液中缓慢加入苄基溴(8.42mol)，伴有轻微放热，并将反应混合物于室温下搅拌过夜。用氯化铵溶液(5升)，然后用水(35升)小心猝灭反应物。水性悬浮液用DCM(1×3升和2×5升)萃取。合并的萃取物用水(10升)洗涤，干燥过夜(MgSO4)。将溶液真空蒸发，将粗产物分3批用色谱法纯化(快速柱，3×2kg硅胶，用包含10％DCM的己烷→纯DCM→包含50％乙酸乙酯的DCM梯度洗脱)以除去起始原料。粗洗脱液以175g批量再次用色谱法纯化(Amicon HPLC，5kg正相硅胶，用包含20％v/v乙酸乙酯的异己烷洗脱)，得到所需化合物(21％产率)； 1H NMRδ(d6-DMSO)3.8(s，3H)，5.1(s，2H)，6.65(m，1H)，7.0(m，1H)，7.05(m，1H)，7.3-7.5(m，5H)，9.85(br s，1H). (2R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙-2-醇
将叔丁基(二甲基)甲硅烷基氯(5.90g，39.5mmol)加至(2R)-丙-1，2-二醇(3.00g，39.5mmol)在DCM(100ml)中的溶液，随后加入二异丙基乙基胺(7.10g，55.3mmol)，并将反应在氩气气氛下搅拌72小时。用乙醚(500ml)和水(140ml)稀释反应物，将有机层分离，随后干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。用柱色谱法纯化，用1∶15-1∶10的乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(6.00g，80％)。
1H NMRδ(CDCl3)0.10(m，6H)，0.92(s，9H)，1.14(d，3H)，2.42(d，1H)，3.38(dd，1H)，3.60(dd，1H)，3.82(m，1H). 该数据与文献报道一致(J.Org.Chem.1998，53，2300)。
实施例23-[(8-氟-2，3-二甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
将碳酸钾(152mg，1.1mmol)加至8，9-二氟-4-甲基-3，4-二氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-5(2H)-酮(117mg，0.55mmol)和3-((1 S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基氧基)-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(223mg，0.55mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(10ml)中的溶液，随后将该混合物于140℃下加热3天。将混合物真空浓缩，将残余物悬浮于乙酸乙酯(20ml)中。将悬浮液通过硅藻土Celite过滤，随后蒸发。残余物用柱色谱法纯化(用包含0-20％甲醇的DCM洗脱)，得到无色胶状物，由包含30％甲醇的DCM蒸发固化，得到标题化合物，为无色固体(109mg，33％)。
1H NMRδ(CDCl3)1.22(d，3H)，1.59(d，3H)，2.97(s，3H)，3.52(m，2H)，3.75(s，3H)，4.55(m，1H)，4.85(m，1H)，5.75(q，1H)，6.53(d，1H)，6.78-6.87(m，2H)，7.20(m，1H)，7.42(m，1H)，7.56-7.61(m，2H)，10.83(s，1H)；m/z 485(M+H)+ 3-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基氧基)-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备见述于实施例1。
以下描述8，9-二氟-4-甲基-3，4-二氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-5(2H)-酮的制备 8，9-二氟-4-甲基-3，4-二氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-5(2H)-酮
将DIPEA(0.68ml，3.9mmol)加至2，3，4-三氟苯甲酰氯(500mg，2.6mmol)在DCM(5ml)中的溶液，随后加入N-甲基乙醇胺(0.31ml，3.9mmol)。将该混合物搅拌20小时。用甲醇(10ml)稀释该溶液，随后通过ISOLUTESCX-2 SPE柱。将溶液蒸发。将残余物溶解于DMF中，随后在5分钟内分批加入氢化钠(60％在矿物油中的分散体，0.11g，2.7mmol)。将所得到的混合物搅拌20小时。滴加水(100ml)，随后将该混合物用乙醚(3×200ml)萃取。将合并的乙醚萃取物干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱法纯化(用1∶1的乙酸乙酯∶异己烷→纯乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物(117mg，20％)，为无色固体。
1H NMRδ(CDCl3)3.20(s，3H)，3.59(t，2H)，4.51(t， 2H)，6.93(m，1H)，7.59(m，1H)；m/z 214(M+H)+ 实施例33-[(7-氟-5，5-二氧化-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧杂硫杂庚英-8-基)氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
将3-[(2，4，5-三氟苯基)磺酰基]二氢呋喃-2(3H)-酮(126mg，0.45mmol)和3-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基氧基)-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(203mg，0.50mmol)在乙腈(3.5ml)中的溶液用碳酸铯(650mg，2.0mmol)处理，随后在微波反应器中于150℃下加热1.5小时。将反应混合物过滤并真空浓缩。随后残余物用硅胶色谱法纯化，用包含0-10％甲醇的乙酸乙酯梯度洗脱，得到标题化合物(78mg)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.23(d，3H)，2.17-2.26(brm，2H)，3.43-3.59(bm，4H)，3.76(s，3H)，4.15(m，2H)，4.57(m，1H)，4.85(t，1H)，6.55(m，1H)，6.92(m，2H)，7.23(m，1H)，7.45(m，1H)，7.57(m，1H)，7.73(d，1H)，10.84(brs，1H).m/z 506(M+H)+504(M-H)- 3-[(2，4，5-三氟苯基)磺酰基]二氢呋喃-2(3H)-酮
将亚硫酸钠(153mg，1.21mmol)和碳酸氢钠(306mg，3.63mmol)在水(3ml)中的溶液用2，4，5-三氟苯磺酰氯(280mg，1.21mmol)处理，随后在微波反应器中于150℃下加热400秒。所得到的混合物用3-溴二氢呋喃-2(3H)-酮(299mg，1.82mmol)处理，随后在微波反应器中于150℃下加热500秒。将混合物冷却至10℃，随后滤除所得到的固体并真空干燥，得到标题化合物(60mg)。
1H NMRδ(d6-DMSO)2.66-2.76(brm，2H)，4.31-4.45(brm，2H)，4.92(t，1H)，7.92-8.07(brm，2H)m/z 279(M-H)- 3-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基氧基)-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备见述于实施例1。
实施例43-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-[(1-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
将10％的盐酸(0.5ml)加至3-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-5-[(1-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(120mg，0.22mmol)在甲醇(5ml)中的溶液。将该反应于室温下搅拌1小时，加入饱和碳酸氢钠溶液，随后将甲醇蒸发。将水性残余物调节至pH为2，随后用萃取乙酸乙酯。将萃取物合并，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发，得到粗产物，用硅胶色谱法纯化，用包含1％甲醇的乙酸乙酯洗脱，得到所需产物(85mg)。
1H NMRδ(CDCl3)1.3(d，3H)，2.2(t，1H)，3.6-3.7(m，2H)，3.7(s，3H)，3.8(s，3H)，4.5(m，1H)，6.4(d，1H)，6.7(d，1H)，6.8(d，1H)，6.9(m，2H)，7.1(m，2H)，7.20(m，3H)和8.75(s，1H).m/z 421(M+H)+ 由适当的甲硅烷基醚，采用类似的方式制备以下化合物。

以下描述3-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-5-[(1-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备 3-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-5-[(1-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
将3-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基氧基)-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(202mg，0.5mmol)、1-甲基吲哚-5-硼酸(131mg，0.75mmol)、乙酸铜(II)(138mg，0.75mmol)、三乙胺(0.35ml，2.5mmol)和新制活化的4分子筛(1g)在DCM(10ml)中的溶液于室温和周围气氛下搅拌2天。将反应混合物通过硅藻土Celite过滤，用DCM(2×10ml)洗涤，真空除去DCM，将残余的油状物在乙酸乙酯(25ml)和水(25ml)之间分配。分离乙酸乙酯层，用碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，将残余物用硅胶色谱法纯化，用包含40％乙酸乙酯的异己烷洗脱，得到所需化合物(128mg)。
1H NMRδ(CDCl3)0.0(m，6H)，0.85(s，9H)，1.3(d，3H)，3.6-3.8(m，2H)，3.75(s，3H)，3.8(s，3H)，4.45(m，1H)，6.4(d，1H)，6.7(d，1H)，6.75(d，1H)，6.8(m，2H)，7.1(m，2H)，7.20(m，3H)和8.4(s，1H).m/z 535(M+H)+ 采用类似的方式，由3-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基氧基)-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺或3-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-{(1S)-1-甲基-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙氧基}苯甲酰胺制备用于制备实施例4a和4b的甲硅烷基醚。

以下描述用于合成实施例4c的3-(1-苯并噻吩-5-基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-{(1S)-1-甲基-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙氧基}苯甲酰胺的制备 3-(1-苯并噻吩-5-基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-{(1S)-1-甲基-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙氧基}苯甲酰胺
将碳酸铯(163mg，0.05mmol)加至3-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-{(1S)-1-甲基-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙氧基}苯甲酰胺(225mg，0.5mmol)、溴化三(三苯基膦)合铜1(93mg，0.1mmol)和5-溴苯并噻吩(107mg，0.5mmol)在二甲基乙酰胺(2.5ml)中的溶液，随后将该搅拌的混合物在“Biotage Initiator”微波中于200℃下加热4小时。将该混合物冷却至室温和周围压力，倒入水(40ml)中，随后用乙酸乙酯(3×15ml)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，将残余物用硅胶色谱法纯化，用包含40％乙酸乙酯的异己烷洗脱，得到所需化合物(100mg)。
m/z 580(M+H)+。
用于制备实施例4和4a的3-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基氧基)-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备见述于实施例1。
以下描述用于制备实施例4b和4c的3-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-{(1S)-1-甲基-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙氧基}苯甲酰胺的合成 3-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-{(1S)-1-甲基-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙氧基}苯甲酰胺
在氩气气氛下，将10％的钯碳加至3-(苄氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-{(1S)-1-甲基-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙氧基}苯甲酰胺(21.7g，40.4mmol)在无水THF(480ml)中的溶液。将反应混合物脱气，随后置于氢气气氛下，搅拌16小时。用氩气置换气氛，随后将混合物通过硅藻土过滤，随后将滤液蒸发并在高真空下干燥1小时，得到标题化合物(18.2g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.05(s，18H)，1.05-1.1(m，3H)，1.3(d， 3H)，3.7(m，1H)，3.8(s，3H)，3.9(m，1H)，4.5(m，1H)，6.6(s，1H)，6.8(s，1H)，7.0(m，2H)，7.20(s，1H)，7.3(s，1H)，8.7(s，1H).m/z 448(M+H)+，446(M-H)- 3-(苄氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-{(1S)-1-甲基-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙氧基}苯甲酰胺
将HATU(23.5g，61.8mmol)加至3-(苄氧基)-5-{(1S)-1-甲基-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙氧基}苯甲酸(23.6g，51.5mmol)，随后加入DMF(140ml)，随后冷却至0℃。加入1-甲基-1H-吡唑-3-胺(6.00g，61.8mmol)，随后加入DIPEA(21.3ml)，在氩气气氛下，将反应物于0℃下搅拌3小时。将溶剂蒸发，随后将残余物溶解于乙酸乙酯(500ml)中，随后用柠檬酸溶液(200ml)、碳酸氢钠溶液(150ml)和饱和盐水溶液(2×150ml)洗涤。将有机层分离并干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。用柱色谱法纯化，用1∶4-1∶1的乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(21.7g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.05(s，18H)，1.05-1.1(m，3H)，1.3(d，3H)，3.7(m，1H)，3.8(s，3H)，3.9(m，1H)，4.5(m，1H)，5.1(s，2H)，6.7(s，1H)，6.8(s，1H)，7.0(m，2H)，7.1(s，1H)，7.3(s，1H)，7.35-7.5(m，5H)，8.5(s，1H).m/z 538(M+H)+ 3-(苄氧基)-5-{(1S)-1-甲基-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙氧基}苯甲酸
将一水合氢氧化锂(12.14g，0.289mol)的水(100ml)溶液加至3-(苄氧基)-5-{(1S)-1-甲基-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙氧基}苯甲酸甲酯(62g，0.131mol)在THF(300ml)中的溶液，随后升温至43℃。将反应物搅拌16小时，真空除去THF，随后使用10％w/v柠檬酸将所得到的混合物酸化至pH为5。用乙酸乙酯(2×300ml)萃取，随后将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到标题化合物(60.2g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.05(s，18H)，1.05-1.1(m，3H)，1.35(d，3H)，3.7(m，1H)，3.9(m，1H)，4.5(m，1H)，5.1(s，2H)，6.8(s，1H)，7.3-7.5(m，7H).m/z 457(M-H)- 3-(苄氧基)-5-{(1S)-1-甲基-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙氧基}苯甲酸甲酯
于0℃下，将(2R)-1-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]丙-2-醇(56.1g，242mmol)加至3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯(50g，194mmol)和三苯基膦(63.5g，242mmol)在无水THF(500ml)中的溶液，随后在氩气气氛下，在45分钟内加入DIAD(47.6ml，242mmol)。将反应物于0℃下搅拌1小时，随后在1小时内升至室温，并于室温下搅拌1小时。将THF蒸发，随后加入乙酸乙酯(80ml)和己烷(120ml)的混合物。将该混合物搅拌2小时，随后过滤。沉淀物用乙酸乙酯(20ml)和己烷(180ml)的混合物洗涤，随后将滤液蒸发。残余物用柱色谱法纯化，用1∶20-1∶10的乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到标题化合物(65.5g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.05(s，18H)，1.05-1.1(m，3H)，1.35(d，3H)，3.7(m，1H)，3.9(m，1H)，3.9(s，3H)，4.5(m，1H)，5.05(s，2H)，6.75(s，1H)，7.2(s，1H).7.3-7.5(m，6H).m/z 471(M-H)- (2R)-1-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]丙-2-醇
于0℃下，在15分钟内将三异丙基甲硅烷基氯(83.8ml，390mmol)缓慢加至(2R)-丙-1，2-二醇(29.7g，390mmol)在DMF(100ml)中的溶液，保持内部温度低于15℃。随后加入咪唑(66.4g，975mmol)，随后让反应混合物升至室温，并在氩气气氛下搅拌20小时。用1M的盐酸/乙醚(300ml/800ml)猝灭反应物。将有机层分离，随后依次用1M的盐酸和饱和盐水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。于10mmHg、90-104℃下蒸馏纯化，得到标题化合物，为无色油状物(69.5g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.05(s，18H)，1.05-1.1(m，3H)，1.05(d， 3H)，2.55(s，1H)，3.45(dd，1H)，3.7(dd，1H)，3.85(m，1H). 3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯的制备见述于实施例1。
实施例53-[(9-氯-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
将3-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基氧基)-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(250mg，0.163mmol)、9-氯-8-氟-4-甲基-3，4-二氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-5(2H)-酮(140mg，0.611mmol)和碳酸铯(397mg，1.22mmol)在DMF(3ml)中的悬浮液在150℃微波下加热2小时。加入水(5ml)，随后将该混合物用DCM(3×15ml)萃取。合并的有机萃取物用水(2×15ml)和饱和盐水溶液(15ml)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到橙色油状物。通过制备HPLC纯化，用包含5-95％乙腈/水的梯度洗脱液在Phenomenex Luna 10u C18(2)100A柱上洗脱，得到灰白色泡沫(70mg)。
1H NMRδ(CDCl3)1.22(d，3H)，3.09(s，3H)，3.44-3.54(m，2H)，3.58(t，2H)，3.76(s，3H)，4.47(t，2H)，4.52-4.59(m，1H)，4.82(t，1H)，6.53(s，1H)，6.77(s，1H)，6.87(d，1H)，7.15(s，1H)，7.42(s，1H)，7.57(s，1H)，7.59(d，2H)，10.82(s，1H).m/z 501(M+H)+ 3-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基氧基)-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备见述于实施例1。
以下描述9-氯-8-氟-4-甲基-3，4-二氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-5(2H)-酮的制备 9-氯-8-氟-4-甲基-3，4-二氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-5(2H)-酮
将氢化钠(28mg，0.723mmol，60％在矿物油中的分散体)缓慢加至3-氯-2，4-二氟-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺(180mg，0.723mmol)在DMF(4ml)中的溶液，随后将反应物于室温下搅拌16小时。将水加至反应物中，随后将该混合物用DCM(3×30ml)萃取。合并的有机相用水(5×25ml)和饱和盐水溶液洗涤，随后干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到所需产物，为油状物(140mg)。
1H NMRδ(CDCl3)3.21(s，3H)，3.54(t，2H)，4.52(t，2H)，6.97(dd，1H)，7.72(dd，1H).m/z 230(M+H)+ 3-氯-2，4-二氟-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺
于0℃下，将3-氯-2，4-二氟苯甲酰氯(211mg，1mmol)的DCM(1ml)溶液加至搅拌的N-甲基氨基乙醇(83mg，1.1mmol)在DCM(1ml)和10％氢氧化钠溶液(1ml)的混合物中的溶液。酰氯加入完毕后，让混合物升至室温，随后搅拌约4小时。将两层分离，水层用DCM(3×30ml)萃取。将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到无色油状物(180mg)。
1H NMRδ(CDCl3)3.01(s，3H)，3.37(t，1H)，3.74(t，2H)，3.92(t，2H)，7.06(td，1H)，7.28-7.37(m，1H). 3-[(9-氯-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺还可采用下述路线制备 将N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-氯-2，4-二氟-N-甲基苯甲酰胺(100mg，0.275mmol)加至3-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-{(1S)-1-甲基-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙氧基}苯甲酰胺(123mg，0.275mmol)和碳酸钾(76mg，0.551mmol)在无水二甲基乙酰胺中的溶液。将该混合物在Smith Creator微波中于160℃下加热2小时。将水(25ml)加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。用硅胶柱色谱法纯化，用包含50-100％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物，为浅黄色油状物(500mg)。
1H NMRδ(CDCl3)1.29(d，3H)，2.09(t，1H)，3.23(s，3H)，3.59(t，2H)，3.71-3.76(m，2H)，3.79(s，3H)，4.54(t，2H)，4.50-4.57(m，1H)，6.74(t，1H)，6.77(d，1H)，6.80(d，1H)，7.04(t，1H)，7.23(t，1H)，7.28(d，1H)，7.70(d，1H)，8.52(s，1H) N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-氯-2，4-二氟-N-甲基苯甲酰胺
于0℃下，将3-氯-2，4-二氟苯甲酰氯(1.92g，9.1mmol)缓慢加至搅拌的(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)甲基胺(1.89g，10.0mmol)在10％氢氧化钠溶液和DCM的1∶1混合物中的溶液。随后让反应混合物升至室温并搅拌5小时。将各相分离，水相用DCM(3×50ml)萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到浅黄色油状物。用硅胶柱色谱法纯化，用包含0-50％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(2.26g)。
1H NMRδ(CDCl3)0.00(s，6H)，0.82(s，9H)，2.93(s，3H)，3.58(t，2H)，3.81(t，2H)，6.95(dtd，1H)，7.16-7.22(m，1H) (2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)甲基胺
在氩气气氛下，将DIPEA(2.45ml，14.0mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.51g，10.0mmol)加至2-(甲基氨基)乙醇(751mg，10.0mmol)在无水DCM(25ml)中的溶液，随后将反应混合物于室温下搅拌16小时。将乙醚(50ml)和水(50ml)加至反应混合物，水相用乙醚(3×30ml)萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到浅黄色油状物，在高真空下干燥，得到标题化合物(1.91g)。
1H NMRδ(CDCl3)0.00(s，6H)，0.84(s，9H)，2.38(s，3H)，2.61(t，2H)，3.65(t，2H) 3-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-{(1S)-1-甲基-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙氧基}苯甲酰胺的制备见述于实施例4。
实施例63-[(4-苄基-9-氟-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
将3-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-{(1S)-1-甲基-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙氧基}苯甲酰胺(200mg，0.447mmol)、4-苄基-8，9-二氟-3，4-二氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-5(2H)-酮(140mg，0.611mmol)和碳酸铯(136mg，0.418mmol)在DMA(3ml)中的悬浮液在微波中于150℃下加热1小时。加入水(5ml)，随后将该混合物用DCM(3×30ml)萃取。合并的有机萃取物用水(2×20ml)和饱和盐水溶液(15ml)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到橙色油状物。用柱色谱法纯化，用包含50-100％乙酸乙酯的己烷洗脱，随后用制备HPLC纯化，用包含5-95％乙腈/水的梯度洗脱液在Phenomenex Luna 10u C18(2)100A柱上洗脱，得到灰白色泡沫(20mg)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.22(d，5H)，3.44-3.56(m，5H)，3.61(t，2H)，3.76(s，4H)，4.34(t，2H)，4.49-4.59(m，2H)，4.75(s，2H)，4.83(t，2H)，6.54(s，1H)，6.81(s，1H)，6.92(dd，1H)，7.18(s，1H)，6.92(dd，1H))，7.41(s，1H)，7.55(d，1H)，7.57(s，1H)，10.82(s，1H).m/z 561(M+H)+，559(M-H)- 3-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-{(1S)-1-甲基-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙氧基}苯甲酰胺的合成见述于实施例4b。
以下描述4-苄基-8，9-二氟-3，4-二氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-5(2H)-酮的制备 4-苄基-8，9-二氟-3，4-二氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-5(2H)-酮
将氢化钠(25mg，0.615mmol，60％在矿物油中的分散体)缓慢加至N-苄基-2，3，4-三氟-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺(190mg，0.615mmol)在DMF(3ml)中的溶液，随后将该浅黄色溶液于室温下搅拌16小时。将水加至反应物中，随后将该混合物用DCM(4×30ml)萃取。合并的有机相用水(3×20ml)和饱和盐水溶液洗涤，随后干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到所需产物，为无色油状物(130mg)。
1H NMRδ(CDCl3)3.5(t，2H)，4.3(t，2H)，4.8(s，2H)，6.92(dd，1H)，7.3-7.4(m，5H)，7.7(m，1H) N-苄基-2，3，4-三氟-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺
于0℃下，将2，3，4-三氟苯甲酰氯(195mg，1mmol)的DCM(1ml)溶液加至搅动的N-苄基氨基乙醇(166mg，1.1mmol)在DCM(1ml)和10％氢氧化钠溶液(1ml)的混合物中的溶液。酰氯加入完毕后，让混合物升至室温，随后搅拌约4小时。将两层分离，水层用DCM(3×30ml)萃取。将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到无色油状物(190mg)。
1H NMRδ(CDCl3)3.74(t，2H)，3.82(t，2H)，4.5(s，2H)，4.85(s，1H)，7.06(td，1H)，7.15(m，1H)，7.28-7.37(m，1H).m/z 310(M+H)+ 实施例73-[(8-氯-3-乙基-2-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
将3-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-{(1S)-1-甲基-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙氧基}苯甲酰胺(330mg，0.738mmol)、9-氯-4-乙基-8-氟-3，4-二氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-5(2H)-酮(180mg，0.74mmol)和碳酸铯(240mg，0.74mmol)在DMA(2ml)中的悬浮液在微波中于150℃下加热1小时。加入水(5ml)，随后将该混合物用DCM(3×30ml)萃取。合并的有机萃取物用水(2×20ml)和饱和盐水溶液(15ml)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到橙色油状物。用柱色谱法纯化，用包含50-100％乙酸乙酯的己烷洗脱，随后用制备HPLC纯化，用包含5-95％乙腈/水的梯度洗脱液在Phenomenex Luna 10u C18(2)100A柱上洗脱，得到灰白色泡沫(56mg)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.14(t，3H)，1.22(d，3H)，1.54(d，3H)，3.44-3.58(m，2H)，3.70(dd，2H)，3.75(s，3H)，4.56(六重峰，1H)，4.82(t，1H)，5.87(q，1H)，6.54(d，1H)，6.76(d，2H)，6.84(t，1H)，7.19(t，1H)，7.44(s，1H)，7.57(d，1H)，7.73(d，1H)，10.82(s，1H).m/z 515(M+H)+，513(M-H)- 3-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-{(1S)-1-甲基-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙氧基}苯甲酰胺的合成见述于实施例4b。
以下描述9-氯-4-乙基-8-氟-3，4-二氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-5(2H)-酮的制备 9-氯-4-乙基-8-氟-3，4-二氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-5(2H)-酮
将氢化钠(35mg，0.913mmol，60％在矿物油中的分散体)缓慢加至3-氯-2，4-二氟-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺(220mg，0.836mmol)在DMF(4ml)中的溶液，随后将该浅黄色溶液于室温下搅拌16小时。将水加至反应物中，随后将该混合物用DCM(3×30ml)萃取。合并的有机相用水(3×20ml)和饱和盐水溶液洗涤，随后干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到所需产物，为无色油状物(180mg)。
1H NMRδ(CDCl3)1.25(t，3H)，3.5(t，3H)，3.65(q，2H)，4.52(t，2H)，6.97(dd，1H)，7.72(dd，1H).m/z 244(M+H)+，242(M-H)-3-氯-N-乙基-2，4-二氟-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺
于0℃下，将3-氯-2，4-二氟苯甲酰氯(211mg，1mmol)的DCM(1ml)溶液加至搅动的2-(乙基氨基)乙醇(98mg，1.1mmol)在DCM(1ml)和10％氢氧化钠溶液(1ml)中的混合物中的溶液。酰氯加入完毕后，让混合物升至室温，随后搅拌约4小时。将两层分离，水层用DCM(3×30ml)萃取。将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到无色油状物(220mg)。该产物无需纯化或分析可直接使用。
实施例83-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
在氩气气氛下，将10％的钯碳(30mg)和三乙胺(2.0ml)加至3-[(9-氯-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(160mg，0.32mmol)在无水THF(4ml)和无水乙醇(4ml)中的溶液。将反应脱气，随后置于氢气气氛下，并于室温下搅拌24小时。将混合物通过硅藻土过滤，随后将滤液蒸发。用硅胶柱色谱法纯化，用包含0-5％甲醇的DCM洗脱，得到无色油状物，真空固化，得到标题化合物，为白色泡沫(62mg，33％)。
1H NMRδ(CDCl3)1.23(d，3H)，2.00(dd，1H)，3.14(s，3H)，3.51(t，2H)，3.64-3.71(m，2H)，3.73(s，3H)，4.34(t，2H)，4.46(dq，1H)，6.51(d，1H)，6.69(d，1H)，6.70-6.72(m，2H)，7.02(t，1H)，7.18(t，1H)，7.21(d，1H)，7.81(d，1H)，8.38(s，1H)m/z 467(M+H)+465(M-H)- 3-[(9-氯-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备见述于实施例5。
实施例93-[(7-氟-5，5-二氧化-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧杂硫杂庚英-8-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
将3-[(2，4，5-三氟苯基)磺酰基]二氢呋喃-2(3H)-酮(210mg，0.75mmol)、3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(254mg，0.83mmol)和碳酸钾(414mg，3.0mmol)在乙腈(4ml)中的悬浮液在Smith Creator微波中加热至150℃下3.5小时。将反应混合物过滤并蒸发，得到褐色油状物，用硅胶柱色谱法纯化，用包含0-30％甲醇的DCM洗脱，得到橙色油状物。再次在氧化铝柱上进一步纯化，用包含0-10％甲醇的DCM洗脱，得到无色油状物，在高真空下发泡，得到白色固体(200mg)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.30(d，3H)，2.26-2.32(m，2H)，3.35(s，3H)，3.52-3.59(m，2H)，3.65(t，2H)，3.84(s，3H)，4.23(t，2H)，4.85(六重峰，1H)，6.63(d，1H)，7.01(d，1H)，7.02(d，1H)，7.33(s，1H)，7.55(s，1H)，7.67(d，1H)，7.82(d，1H)，10.98(s，1H).m/z 520(M+H)+，518(M-H)- 3-[(2，4，5-三氟苯基)磺酰基]二氢呋喃-2(3H)-酮的制备见述于实施例3。
以下描述3-羟基-5-[(1 S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备 3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
往3-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺(7.07g)在THF(50ml)和甲醇(50ml)中的溶液中加入10％的钯碳(727mg)在THF(1ml)和甲醇(1ml)中的浆状物。将混合物置于真空下，并在氢气气氛下搅拌70小时。将混合物通过硅藻土过滤，随后硅藻土用甲醇(2×100ml)洗涤，随后真空蒸发。将残余物溶解于乙酸乙酯(10ml)中，用异己烷(40ml)处理，将固体滤除，随后用异己烷(50ml)洗涤，得到所需化合物(5.17g)，无需进一步纯化可直接使用。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.22(d，3H)，3.28(s，3H，被水覆盖)，3.38-3.53(m，2H)，3.76(s，3H)，4.65(m，1H)，6.44(m，1H)，6.54(m，1H)，6.93(s，1H)，7.04(s，1H)，7.57(m，1H)，9.63(br s，1H)，10.60(s，1H).m/z306(M+H)+，304(M-H)- 3-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺
将3-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸(8.73g)在DCM(150ml)中的溶液冷却至0℃。搅拌下缓慢加入草酰氯(4.81ml)和DMF(0.15ml)。让混合物升至室温并搅拌16小时，随后真空除去有机物，残余物与甲苯(75ml)共沸。将粗产物溶解于DCM(75ml)中，随后缓慢加至搅拌的3-氨基-1-甲基吡唑(3.35g)和DIPEA(14.4ml)在DCM(75ml)中的悬浮液。将混合物于室温下搅拌18小时，随后将有机物真空蒸发，将残余物溶解于乙酸乙酯(150ml)中。有机物用1M的盐酸水溶液(100ml)和盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空蒸发，得到粗产物。在200g Biotage Flash 75 SiO2柱上用色谱法纯化(用包含30-90％乙酸乙酯的异己烷洗脱)，并真空蒸发，得到所需化合物(7.07g)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.23(d，3H)，3.28(s，3H，被水覆盖)，3.40-3.52(m，2H)，3.77(s，3H)，4.70(m，1H)，5.03(s，2H)，6.56(m，1H)，6.71(m，1H)，7.18(s，1H)，7.24(s，1H)，7.32-7.47(br m，5H)，7.58(m，1H)，10.73(s，1H).m/z 396(M+H)+. 3-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸
将3-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯(77.4mmol)在THF(232ml)和甲醇(232ml)的混合物中的溶液用2M的氢氧化钠溶液(232mmol)处理，随后将反应混合物于室温下搅拌4小时。所得到的溶液用水(250ml)稀释，随后真空除去大部分有机溶剂。所得到的悬浮液用乙醚(3×200ml)洗涤，随后将有机洗液丢弃。所得到的水溶液用2M的盐酸溶液酸化至pH为4，随后用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。将萃取物合并，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到所需化合物(99％产率)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.20(d，3H)，3.46(m，2H)，4.64(m，1H)，5.15(s，2H)，6.83(app t，1H)，7.06(s，1H)，7.13(s，1H)，7.30-7.49(m，5H)，12.67(br s，1H) 3-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯
往3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯(77.4mmol)在THF中的溶液中加入载在聚合物上的三苯基膦(51.7g，3mmol/g负载，155mmol)和(R)-(-)-1-甲氧基-2-丙醇(102mmol)。将该搅拌的溶液用氩气覆盖，随后在冰浴中冷却。在10分钟内通过注射器滴加DIAD(116mmol)的溶液。将溶液搅拌20分钟，随后过滤，残余物用THF(500ml)洗涤。将滤液和洗液合并，蒸发，得到所需化合物，无需进一步纯化可直接使用。
1H NMRδ(d6-DMSO)3.26(s，3H)，3.44(m，2H)，3.82(s，3H)，4.63(m，1H)，5.14(s，2H)，6.85(s，1H)，7.05(s，1H)，7.11(s，1H)，7.30-7.47(m，5H) 1H NMR光谱还包含与少量肼-1，2-二羧酸双(1-甲基乙基)酯一致的信号。
3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯的制备见述于实施例1。
实施例103-[(1，1-二氧化-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧杂硫杂吖庚因-7-基)氧基]-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
在氩气气氛下，将10％的钯碳(30mg)加至3-{[1，1-二氧化-2-(苯基甲基)-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧杂硫杂吖庚因-7-基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(100mg，0.17mmol)在无水THF(4ml)和无水乙醇(4ml)中的溶液。将反应脱气，随后置于氢气气氛下，于50℃和20巴下搅拌24小时。将混合物通过硅藻土过滤，随后将滤液蒸发。用柱色谱法纯化，用包含50-100％乙酸乙酯的异己烷洗脱，得到无色油状物，真空固化，得到标题化合物，为白色泡沫(21mg)。
1H NMRδ(CDCl3)1.3(d，3H)，2.0(t，1H)，3.65(m，2H)，3.75(m，2H)，3.8(s，3H)，4.2(m，2H)，4.55(m，1H)，4.8(t，1H)，6.7(d，1H)，6.75(d，1H)6.77(m，2H)，7.1(s，1H)7.3(m，2H)，7.8(d，1H)，8.5(brs，1H).m/z 489(M+H)+，487(M-H)- 以下描述3-{[1，1-二氧化-2-(苯基甲基)-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧杂硫杂吖庚因-7-基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备 3-{[1，1-二氧化-2-(苯基甲基)-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧杂硫杂吖庚因-7-基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
将N-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2，4-二氟-N-(苯基甲基)苯磺酰胺(291mg，0.66mmol)加至3-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-{(1S)-1-甲基-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙氧基}苯甲酰胺(296mg，0.66mmol)和碳酸钾(183mg，1.31mmol)在无水DMA(4ml)中的溶液。将该混合物在Smith Creator微波中于150℃下加热45分钟。将水(25ml)加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。用硅胶柱色谱法纯化，用包含80-90％乙酸乙酯的异己烷洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(450mg)。
1H NMRδ(CDCl3)1.25(d，3H)，2.16-2.19(m，1H)，3.53(t，2H)，3.68-3.71(m，2H)，3.74(s，3H)，4.14(t，2H)，4.18(s，2H)，4.50(ddd，1H)，6.70(d，1H)，6.72(d，1H)，6.75(t，1H)，6.78(dd，1H)，7.09(t，1H)，7.22(ddd，1H)，7.24-7.26(m，1H)，7.28-7.29(m，5H)，7.78(d，1H)，8.45(s，1H).m/z 579(M+H)+ 3-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-{(1S)-1-甲基-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙氧基}苯甲酰胺的制备见述于实施例4b。
N-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2，4-二氟-N-(苯基甲基)苯磺酰胺
根据文献(JOC，1988，53(7)，1372)实施以下方法。于0℃下，将2，4-二氟苯磺酰氯(436mg，2.05mmol)缓慢加至搅动的2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-N-(苯基甲基)乙胺(600mg，2.26mmol)在10％氢氧化钠溶液和DCM(80ml)的1∶1混合物中的溶液。让反应混合物升至室温并搅拌5小时。将各相分离，水相用DCM(3×50ml)萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到标题化合物，为无色油状物(939mg)。
1H NMRδ(CDCl3)0.00(s，6H)，0.88(s，9H)，3.39(t，2H)，3.60(t， 2H)，4.64(s，2H)，6.96-7.04(m，2H)，7.31-7.39(m，5H)，7.98(ddd，1H).m/z442(M+H)+ 2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-N-(苯基甲基)乙胺
在氩气气氛下，将叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.50g，10.0mmol)和DIPEA(2.45ml，14.0mmol)加至2-(苄基氨基)乙醇(1.51mg，10.0mmol)在无水DCM(25ml)中的溶液，随后将反应混合物于室温下搅拌16小时。将乙醚(50ml)和水(50ml)加至反应混合物，水相用乙醚(3×30ml)萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到浅黄色油状物，用硅胶柱色谱法纯化，用0-50％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(1.91g)。
1H NMRδ(CDCl3)0.00(s，6H)，0.85(s，9H)，2.7(t，2H)，3.7(t，2H)，3.75(s，2H)，7.25(m，5H).m/z 266(M+H)+ 实施例113-[(9-氯-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
将N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-氯-2，4-二氟-N-甲基苯甲酰胺(705mg，1.94mmol)加至3-羟基-5-[(1 S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(592mg，1.94mmol)和碳酸钾(536mg，3.88mmol)在DMA(4ml)中的溶液。将该混合物在Smith Creator微波中于150℃下加热1小时45分钟。加入水(25ml)，随后反应混合物用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。有机相用水(2×30ml)和盐水(2×30ml)洗涤。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。用硅胶柱色谱法纯化，用包含20-100％乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到所需产物，为浅黄色油状物(218mg，22％)。
1H NMRδ(CDCl3)1.25(d，3H)，3.17(s，3H)，3.32(s，3H)，3.43(dd，1H)，3.50(dd，1H)，3.53(t，2H)，3.72(s，3H)，4.48(t，2H)，4.50-4.55(m，1H)，6.69(t，1H)，6.71(d，1H)，6.73(d，1H)，6.97(s，1H)，7.16(s，1H)，7.21(d，1H)，7.62(d，1H)，8.41(s，1H)；m/z 515(M+H)+513(M-H)- 采用类似的方式，由N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-氯-2，4-二氟-N-甲基苯甲酰胺和相应的酚制备以下化合物。

*实施例11a以12％的产率从与实施例11相同的反应混合物中分离。
N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-氯-2，4-二氟-N-甲基苯甲酰胺和3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备如上所述。
以下描述用于合成实施例11b的N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯甲酰胺的制备。
N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯甲酰胺
在氩气气氛下，将10％的钯碳(1.9g，50％湿重)加至N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺(19.1g，46.7mmol)在无水THF(100ml)和乙醇(100ml)中的溶液。将反应混合物脱气，置于氢气气氛下，随后搅拌16小时。将混合物通过硅藻土过滤，随后将滤液蒸发，得到褐色油状物。残余物用硅胶柱色谱法纯化，用包含40-65％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到所需产物，为澄清的油状物，静置结晶(11.35g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.21(d，6H)，1.38(t，3H)，3.32(s，3H)，3.39-3.51(m，3H)，3.98(q，2H)，4.44-4.51(m，1H)，6.54(s，1H)，6.72(d，1H)，6.92(s，2H)，7.26(d，1H)，8.18(s，1H)，8.85(s，1H)；m/z 320(M+H)+318(M-H)- N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺
将HATU(23.5g，61.83mmol)加至3-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸(16.28g，51.53mmol)，随后加入DMF(140ml)，冷却至0℃。加入1-乙基-1H-吡唑-3-胺(6.86g，61.8mmol)，随后加入DIPEA(21.3ml)，在氩气气氛下，将反应物于0℃下搅拌3小时。使溶剂体积减少，随后将残余物溶解于乙酸乙酯(500ml)中，用柠檬酸(200ml)、碳酸氢钠溶液(150ml)和饱和盐水溶液(2×150ml)洗涤。将有机层分离并干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。用硅胶柱色谱法纯化，用包含10-50％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物，为浅黄色油状物(19.1g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.23(d，3H)，1.38(t，3H)，3.33(s，3H)，3.42(dd，1H)，3.50(dd，1H)，3.97(q，2H)，4.49(六重峰，1H)，4.99(s，2H)，6.66(t，1H)，6.75(d，1H)，6.98(s，1H)，7.02(s，1H)，7.26(d，1H)，7.28-7.37(m，5H)，8.58(s，1H)；m/z 410(M+H)+ 3-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸的制备如上所述。
1-乙基-1H-吡唑-3-胺的制备见述于文献[Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Transl.)，11，1975，212]。
实施例123-[(2，3-二甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
将甲酸铵(122mg，1.9mmol)一次性加至3-[(8-氯-2，3-二甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(100mg，0.19mmol)在乙醇(3ml)中的溶液。将反应物用氩气覆盖，随后加入10％的钯碳(20mg)。将混合物在Smith Creator微波中加热至140℃下10分钟，随后发现完全转化为所需产物。将反应混合物通过硅藻土过滤，滤板用乙酸乙酯充分洗涤。将滤液真空蒸发，随后残余物用硅胶柱色谱法纯化，用包含60-100％乙酸乙酯的己烷洗脱，通过氧化铝色谱法纯化，用包含20-60％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物，为无色油状物，在高真空下发泡(50mg)。
1H NMRδ(CDCl3)1.29(d，3H)，2.09(t，1H)，3.23(s，3H)，3.59(t，2H)，3.71-3.76(m，2H)，3.79(s，3H)，4.54(t，2H)，4.50-4.57(m，1H)，6.74(t，1H)，6.77(d，1H)，6.80(d，1H)，7.04(t，1H)，7.23(t，1H)，7.28(d，1H)，7.70(d，1H)，8.52(s，1H) 采用类似的方式，由相应的氯化合物制备以下化合物。

用于制备实施例12的3-[(8-氯-2，3-二甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的合成见述于实施例11a。
用于制备实施例12a的3-[(9-氯-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯甲酰胺的合成见述于实施例11b。
用于制备实施例12b的3-[(9-氯-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的合成见述于实施例11。
实施例133-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-5-[(9-氟-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
将3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(100mg，0.32mmol)、N-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2，3，4-三氟-N-甲基苯甲酰胺(112mg，0.32mmol)和碳酸钾(89mg，0.64mmol)在DMA(2ml)中的溶液在微波反应器中加热2小时。加入水(20ml)，随后溶液用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，将残余物溶解于DCM(10ml)中，随后加入TFA(5滴)。将混合物于室温下搅拌2小时。将溶剂蒸发，得到残余物，通过制备HPLC在C18反相上用色谱法纯化，用包含5-95％乙腈(+0.2％的TFA)的水(+0.2％的TFA)洗脱，得到所需产物(5mg)。
1H NMRδ(CDCl3)3.18(s，3H)，3.57(t，2H)，3.85(s，3H)，4.47(t，2H)，4.65(m，4H)，4.95(m，1H)，6.78(m，2H)，6.96(d， 1H)，7.32(m，2H)，7.36(t，1H)，7.53(m，1H)，10.68(s，1H)；m/z 506(M+H)+ 以下描述N-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2，3，4-三氟-N-甲基苯甲酰胺的制备 N-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2，3，4-三氟-N-甲基苯甲酰胺
于0℃下，将2，3，4-三氟苯甲酰氯(2.32ml，18.16mmol)缓慢加至搅拌的(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)甲基胺(3.44g，18.16mmol)在DCM(200ml)和10％的氢氧化钠水溶液(200ml)中的混合物。让反应物升至室温，再搅拌24小时。将各相分离，水相再用DCM(3×100ml)萃取，将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤，真空除去溶剂，得到浅黄色油状物。残余物用硅胶色谱法纯化，用包含0-50％乙酸乙酯的异己烷洗脱，得到所需化合物，为无色油状物(5.22g)。
1H NMRδ(CDCl3)0.00 & 0.06(2xs，6H)，0.79 & 0.82(2xs，9H)，2.96 & 3.10(2xs，3H)，3.25 & 3.58 & 3.82(3xt，4H)，6.90-7.07(m，2H) 由于存在旋转异构体使NMR波谱变复杂。
(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)甲基胺的制备如上所述。
以下描述3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备 3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
在氢气气氛下，将3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺(2.46g，6.13mmol)和10％重量的钯碳(0.246g)在乙醇(100ml)中的溶液于室温下搅拌过夜。将溶液通过硅藻土Celite过滤，残余物用甲醇(100ml)洗涤。将溶液蒸发，得到所需化合物(1.78g)。
1H NMRδ(d6-DMSO)3.78(s，3H)，4.72(m，4H)，4.97(m，1H)，6.57(d，2H)，7.03(s，1H)，7.16(s，1H)，7.59(s，1H).m/z312(M+H)+ 3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺
将3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(3.00g，9.31mmol)、3-氨基-1-甲基吡唑(1.83g，18.6mmol)、HATU(4.60g，12.1mmol)和DIPEA(3.25ml，18.6mmol)在DMF(12ml)中的溶液于室温下搅拌过夜。加入水(150ml)，随后溶液用乙酸乙酯(250ml)分配。分离乙酸乙酯层，用盐水洗涤，随后干燥(MgSO4)并蒸发，将残余物用硅胶色谱法纯化，用包含50％乙酸乙酯的异己烷洗脱，得到所需产物(2.46g)。
1H NMRδ(CDCl3)3.69(s，3H)，4.57(m，5H)，5.00(s，2H)，6.70(t，1H)，6.74(d，1H)，7.01(t，1H)，7.08(t，1H)，7.21(d，1H)，7.30(m，5H)，8.68(s，1H)；m/z 402(M+H)+ 3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸
将一水合氢氧化锂(2.32g，55.1mmol)的水(100ml)溶液加至3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲酯(7.41g，22.0mmol)在THF(200ml)中的溶液，随后将该混合物于室温下搅拌过夜。真空除去THF，随后所得到的溶液在水(100ml)和乙酸乙酯(250ml)之间分配。分离乙酸乙酯层，用盐水洗涤，随后干燥(MgSO4)。通过加入1M的盐酸将水层调节至pH为7，随后用乙酸乙酯(75ml)萃取。分离乙酸乙酯层，用盐水洗涤，随后干燥(MgSO4)。将乙酸乙酯层合并，蒸发，得到所需产物(6.404g)。
1H NMRδ(d6-DMSO)4.74(m，4H)，5.08(s，2H)，6.67(s，1H)，6.67(s，1H)，7.23(s，1H)，7.37(m，5H).m/z 231(M-H)- 3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲酯
在惰性气氛、0℃下，将DIAD(7.63ml，38.7mmol)滴加至3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯(5.00g，19.4mmol)、1，3-二氟丙-2-醇(3ml，38.7mmol)和三苯基膦(10.16g，38.7mmol)在THF(100ml)中的溶液。让溶液升至室温并搅拌2天。将THF真空除去，随后残余的油状物用20％的乙酸乙酯在异己烷中的混合物成为浆状物。搅拌90分钟后将混合物过滤，随后将滤液蒸发。残余的油状物用硅胶色谱法纯化，用包含30％乙酸乙酯的异己烷洗脱，得到所需化合物(7.41g)。
1H NMRδ(d6-DMSO)3.85(s，3H)，4.71(m，4H)，5.03(m，1H)，5.17(s，2H)，7.01(t，1H)，7.20(m，2H)，7.40(m，5H).m/z 335(M-H)- 3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯的制备如上所述。
实施例143-[(9-氯-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}苯甲酰胺
将3-[(9-氯-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯甲酰胺(300mg，0.57mmol)在乙腈(10ml)中的溶液用三甲基甲硅烷基碘(0.404ml)处理，随后在氩气气氛、室温下搅拌3小时。加入硫代硫酸钠溶液(30ml)，以猝灭反应物，随后混合物用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到黄色油状物。用硅胶柱色谱法纯化，用包含50-100％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到所需化合物，为浅黄色固体(230mg)。
1H NMRδ(CDCl3)1.23(d，3H)，1.38(t，3H)，3.18(s，3H)，3.53(t，2H)，3.67-3.70(m，2H)，3.99(q，2H)，4.48(t，3H)，6.68(t，1H)，6.71(d，1H)，6.74(d，1H)，6.98(d，1H)，7.17(t，1H)，7.26(d，1H)，7.62(d，1H)，8.44(s，1H)；m/z 515(M+H)+513(M-H)- 实施例153-[(9-氯-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
将N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-氯-2，4-二氟-N-甲基苯甲酰胺(705mg，1.94mmol)加至3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(512mg，1.86mmol)和碳酸钾(536mg，3.88mmol)在DMA(25ml)中的溶液，随后将该混合物于135℃下加热5小时。加入水(100ml)，随后反应混合物用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并的有机相用水(2×30ml)、盐水(2×30ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。用硅胶柱色谱法纯化，用包含40-100％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到所需化合物，为浅黄色油状物(300mg)。
1H NMRδ(CDCl3)1.28(d，6H)，3.17(s，3H)，3.53(t，2H)，3.73(s，3H)，4.48(t，2H)，4.48-4.55(m，1H)，6.63(t，1H)，6.71(d，1H)，6.73(d，1H)，6.95(t，1H)，7.12(t，1H)，7.22(d，1H)，7.61(d，1H)，8.52(s，1H)，m/z 485(M+H)+483(M-H)- N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-氯-2，4-二氟-N-甲基苯甲酰胺的制备如上所述。
以下描述3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备 3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
将3-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺(51g，0.14mol)溶解于甲醇(500ml)和THF(500ml)中，随后将烧瓶抽空并用氩气吹扫(3次)。加入10％的钯碳(5.1g)，随后将烧瓶再次抽空，最后用氢气吹扫。将反应混合物于室温下搅拌20小时。将反应混合物抽空并用氮气吹扫(3次)。通过硅藻土Celite滤除催化剂，随后将滤液真空浓缩。加入乙酸乙酯，随后过滤，得到所需化合物(30.5g)。采用相同的方式得到第二批产物(4.0g)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.30(d，6H)，3.78(s，3H)，4.68(sept，1H)，6.47(m，1H)，6.60(s，1H)，6.94(s，1H)，7.05(s，1H)，7.60(s，1H)，10.63(s，1H).m/z 276(M+H)+ 3-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺
将DMF(2滴)加至3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(40.0g，0.14mol)和草酰氯(14.6ml，0.17mol)在DCM(700ml)中的溶液。将混合物于室温下搅拌4小时，随后将DCM和过量的草酰氯真空蒸发。将残余的酰氯溶解于DCM(300ml)中，随后在0℃下，滴加至1-甲基-3-氨基吡唑(14.25g，0.147mol)和三乙胺(41ml，0.29mol)在DCM(300ml)中的溶液。于室温下搅拌24小时。将DCM真空蒸发，随后残余物在乙酸乙酯(400ml)和1N的盐酸(200ml)之间分配。随后乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发。残余物用硅胶色谱法纯化，用包含50％乙酸乙酯的异己烷梯度洗脱，得到所需化合物(51g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.30(d，6H)，3.61(s，3H)，4.50(九重峰，1H)，5.01(s，2H)，6.66(m，1H)，6.88(m，1H)，7.00(m，1H)，7.06(m，1H)，7.24(m，1H)，7.39(m，5H)，9.50(s，1H).m/z 366(M+H)+ 3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸
往3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲酯(37g)在THF∶甲醇(300ml)的1∶1混合物的溶液中加入4M的氢氧化钠溶液(150ml)。将混合物回流45分钟，随后真空除去有机物。水相用盐酸(2M)酸化至pH为4，随后用萃取乙酸乙酯。将有机物合并，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到所需化合物(33.5g)，无需进一步纯化可直接使用。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.26(d，6H)，4.59-4.69(m，1H)，5.15(s，2H)，6.80(app t，1H)，7.04(m，1H)，7.12(m，1H)，7.33(appt，1H)，7.40(t，2H)，7.46(d，2H)，12.95(s，1H) 3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲酯
往3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸甲酯(25g)在DMF(250ml)中的溶液中加入无水碳酸钾(297mmol)和苄基溴(143mmol)。将混合物于60℃下搅拌5小时，随后冷却至室温。真空除去溶剂，随后将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机物合并，随后再次用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到所需化合物(37g)，无需进一步纯化可直接使用。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.26(d，6H)，3.84(s，3H)，4.61-4.70(m，1H)，5.12(s，2H)，6.84(t，1H)，7.05(appt，1H)，7.12-7.15(m，1H)，7.31-7.37(m，1H)，7.40(t，2H)，7.46(d，2H)3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸甲酯
往搅动的3，5-二羟基苯甲酸甲酯(0.1mol)在DMF(180ml)中的溶液中加入粉末状的碳酸钾(0.2mol)和2-碘丙烷(0.1mol)，随后将所得到的混合物于室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(1000ml)中，随后将该混合物用乙醚萃取。将萃取物合并，依次用水(两次)和盐水洗涤，将溶液干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发，得到粗产物，为浅黄色油状物(12.6g)。用甲苯(40ml)处理，随后静置过夜。滤除不溶产物(原料酚)，随后将滤液真空蒸发。所得到的油状物用色谱法纯化(2×90g Biotage硅胶筒)，用包含乙酸乙酯(10％增至15％v/v)的己烷洗脱。得到标题化合物，为油状物(25％产率)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.2(d，6H)，3.8(s，3H)，4.5-4.6(七重峰，1H)，6.55(m，1H)，7.85(m，1H)，7.95(m，1H)，9.8(s，1H) 实施例163-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
往3-[(9-氯-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(160mg，0.32mmol)在乙醇(3ml)中的溶液中一次性加入甲酸铵(208mg，10当量)。将反应物用氩气覆盖，随后加入10％的钯碳(40mg)。将混合物在Smith Creator微波中加热至140℃下10分钟。将反应混合物通过硅藻土过滤，滤板用乙酸乙酯充分洗涤。将滤液真空浓缩，随后残余物通过氧化铝色谱法纯化，用包含50-100％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物，为无色油状物，在高真空下发泡(65mg)。
1H NMRδ(CDCl3)1.25(d，6H)，3.15(s，3H)，3.53(t，2H)，3.73(s，3H)，4.35(t，2H)，4.48-4.55(m，1H)，6.53(t，1H)，6.65(d，1H)，6.71(d，1H)，6.73(d，1H)，6.95(t，1H)，7.12(t，1H)，7.22(d，1H)，7.81(d，1H)，8.42(s，1H)；m/z 451(M+H)+449(M-H)- 3-[(9-氯-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备见述于实施例15。
实施例173-[(8-氯-2，3-二甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-5-{[(1S)-1-(羟基甲基)丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
将3-羟基-5-{[(1S)-1-(羟基甲基)丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(200mg，0.66mmol)、N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-氯-2，4-二氟-N-甲基苯甲酰胺(239mg，0.66mmol)和碳酸钾(181mg，1.31mmol)在DMA(3ml)中的溶液在微波反应器中于160℃下加热6小时。加入水(20ml)，随后反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，将残余物用硅胶色谱法纯化，用包含2％甲醇的乙酸乙酯洗脱，随后通过制备HPLC色谱法(C18反相柱)纯化，用包含5-95％乙腈(+0.2％的TFA)的水(+0.2％的TFA)洗脱，得到所需产物(542mg)。
1H NMRδ(CDCl3)0.91(t，3H)，1.60(d，3H)，1.67(quin，2H)，3.03(s，3H)，3.74(m，2H)，3.84(s，3H)，4.45(m，1H)，5.51(q，1H)，6.64(d，1H)，6.77(t，1H)，6.93(d，1H)，7.31(d，1H)，7.36(t，1H)，7.75(d，1H)，10.32(s，1H)；m/z 515(M+H)+ N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-氯-2，4-二氟-N-甲基苯甲酰胺的制备如上所述。
以下描述3-羟基-5-{[(1S)-1-(羟基甲基)丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备 3-羟基-5-{[(1S)-1-(羟基甲基)丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
往3-羟基-5-({(1S)-1-[(甲基氧基)甲基]丙基}氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(500mg，1.6mmol)在乙腈(25ml)中的溶液中加入碘代三甲基硅烷(1.11ml，7.8mmol)，随后将所得到的混合物搅拌16小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(10ml)，将溶液搅拌10分钟，加入饱和硫代硫酸钠水溶液(5ml)，随后真空除去乙腈。残余的水层用乙酸乙酯(3×40ml)萃取，随后将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，随后用柱色谱法纯化，用包含85％乙酸乙酯的异己烷洗脱，得到标题化合物，为无色泡沫(405mg)。
1H NMRδ(d6-DMSO)0.95(t，3H)，1.5-1.8(m，2H)，3.5(m，2H)，3.8(s，3H)，4.3(m，1H)，4.8(t，1H)，6.45(s，1H)，6.55(s，1H)，6.9(s，1H)，7.05(s，1H)，7.55(s，1H)，9.6(s，1H)；m/z 306(M+H)+ 3-羟基-5-({(1S)-1-[(甲基氧基)甲基]丙基}氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
往3-({(1S)-1-[(甲基氧基)甲基]丙基}氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺(4.6g，11mmol)在1∶1的THF∶甲醇(100ml)中的溶液中加入10％w/w的钯碳(450mg)，随后将所得到的混合物在氢气气氛下搅拌6小时。用氩气置换气氛，随后将该混合物过滤并蒸发，得到标题化合物，为白色固体(3.6g)。
1H NMRδ(CDCl3)0.95(t，3H)，1.7(m，2H)，3.4(s，3H)，3.55(m，2H)，3.8(s，3H)，4.3(m，1H)，6.65(s，1H)，6.8(s，1H)，7.0(m，2H)，7.2(m，1H)，7.3(s，1H)，8.7(s，1H)；m/z320(M+H)+ 3-({(1S)-1-[(甲基氧基)甲基]丙基}氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺
往3-({(1S)-1-[(甲基氧基)甲基]丙基}氧基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(4.75g，14.4mmol)和3-氨基-1-甲基-1H-吡唑(2.04g，21mmol)在DMF(25ml)中的溶液中加入HATU(8.53g，22.4mmol)，随后加入DIPEA(7.0ml，40mmol)，随后将所得到的混合物搅拌16小时。将混合物在乙酸乙酯(100ml)和水(30ml)之间分配。将有机层分离，用1N的柠檬酸(30ml)、水(30ml)、饱和碳酸氢钠(30ml)、水(30ml)和盐水(30ml)洗涤，随后干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱法纯化，用包含50％乙酸乙酯的异己烷洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(4.57g)。
1H NMRδ(CDCl3)0.95(t，3H)，1.7(m，2H)，3.4(s，3H)，3.55(m，2H)，3.8(s，3H)，4.3(m，1H)，5.05(s，2H)，6.75(s，1H)，6.8(s，1H)，7.05(d，2H)，7.25(s，1H)，7.4(m，5H)，8.45(s，1H)；m/z410(M+H)+ 3-({(1S)-1-[(甲基氧基)甲基]丙基}氧基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸
往3-({(1S)-1-[(甲基氧基)甲基]丙基}氧基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲酯(6.85g，20mmol)在3∶1的THF∶甲醇(100ml)中的溶液中加入1N的氢氧化锂水溶液(40ml，40mmol)，随后间歇分批加入100ml水，同时将所得到的混合物搅拌2小时。蒸发除去有机溶剂，随后过滤混浊的溶液。通过加入2M的盐酸使滤液的pH调节至3。用乙酸乙酯(3×70ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并蒸发，得到标题化合物，为无色油状物，该油状物固化(6.36g)。
1H NMRδ(CDCl3)0.95(t，3H)，1.7(m，2H)，3.4(s，3H)，3.55(m，2H)，4.3(m，1H)，5.05(s，2H)，6.8(s，1H)，7.3-7.5(m，7H)；m/z 329(M-H)- 3-({(1S)-1-[(甲基氧基)甲基]丙基}氧基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲酯
将搅拌的3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯(7.5g，29mmol)、(R)-1-甲氧基-丁-2-醇(3.76g，36.25mmol)和三苯基膦(9.5g，36.25mmol)在无水THF(75ml)中的溶液在冰浴中冷却，随后在30分钟内滴加40％的DEAD在甲苯(15.8ml，36.25mmol)中的溶液。让反应混合物缓慢升温至10℃，随后搅拌16小时。将THF蒸发。将残余物溶解于包含30％乙酸乙酯的异己烷中，随后在冰中冷却。滤除所得到的沉淀物，随后用包含10％乙酸乙酯的异己烷洗涤。将滤液蒸发，随后用柱色谱法纯化，用包含10％乙酸乙酯的异己烷洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(6.85g)。
1HNMRδ(CDCl3)0.95(t，3H)，1.7(m，2H)，3.35(s，3H)，3.55(m，2H)，3.9(s，3H)，4.3(m，1H)，5.05(s，2H)，6.8(s，1H)，7.25(m，2H)，7.4(m，5H)；m/z 345(M+H)+ (R)-1-甲氧基-丁-2-醇的制备见述于文献[Coke，J.L.Shue，R.S.J.Org.Chem.38，(1973)，2210-2211]。
3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯的制备如上所述。
实施例183-[(1，1-二氧化-2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
往3-[(1，1-二氧化-1-苯并噻吩-5-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(113mg，0.24mmol)在乙醇(2.5ml)中的溶液中加入甲酸铵(152mg，2.40mmol)和10％的钯碳(25mg)，随后将所得到的混合物在微波反应器中于140℃下加热10分钟。过滤催化剂并将残余物减压，溶解于DCM和少量甲醇中，随后转移至硅胶筒，用包含0-3％甲醇的DCM洗脱，得到所需化合物，为澄清的泡沫(65mg)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.31(d，3H)，3.35(s，3H)，3.55(m，4H)，3.64(t，2H)，3.83(s，3H)，4.82(m，1H)，6.62(d，1H)，6.95(t，1H)，7.19(d，1H)，7.22(m，1H)，7.33(t，1H)，7.54(t，1H)，7.65(m，1H)，7.81(d，1H)，10.89(s，1H)；m/z 472(M+H)+ 以下描述3-[(1，1-二氧化-1-苯并噻吩-5-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备 3-[(1，1-二氧化-1-苯并噻吩-5-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
于0℃下，往3-(1-苯并噻吩-5-基氧基)-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(178mg，0.41mmol)在甲醇(3ml)中的溶液中滴加过硫酸氢钾(752mg，1.22mmol)的水(3ml)溶液。让所得到的混浊的浆状物升至室温并搅拌16小时。加入水(20ml)，随后将该混合物用DCM(3×20ml)萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将产物用硅胶色谱法纯化，用包含0-3％甲醇的DCM洗脱，得到所需化合物，为黄色油状物(113mg)。m/z 470(M+H)+ 3-(1-苯并噻吩-5-基氧基)-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
将3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(610mg，2.0mmol)、5-溴苯并噻吩(639mg，3.0mmol)、溴化双(三苯基膦)合铜(372mg，0.40mmol)和碳酸铯(1.95g，6.0mmol)在乙腈(7.5ml)中的溶液于160℃下加热15小时。将混合物真空浓缩，随后再溶解于DCM(50ml)中。有机物用水(25ml)、盐水(25ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物用硅胶色谱法纯化两次，用包含0-3％甲醇的DCM洗脱，得到所需产物，为灰色胶状物(178mg)。m/z438(M+H)+ 3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备如上所述。
实施例19N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-3-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]苯甲酰胺
滴加三甲基甲硅烷基碘(0.178ml)处理N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]苯甲酰胺(125mg，0.25mmol)在乙腈(5ml)中的溶液，随后在氩气气氛、室温下搅拌2.5小时。加入硫代硫酸钠水溶液(30ml)，以猝灭反应物，随后将该混合物用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到黄色油状物。用硅胶色谱法纯化，用包含50-100％乙酸乙酯的异己烷洗脱，得到所需化合物，为浅黄色泡沫(50mg)。
1H NMRδ(CDCl3)1.21(d，3H)，1.45(t，3H)，3.21(s，3H)，3.59(t，2H)，3.71-3.75(m，2H)，4.06(q，2H)，4.31(t，2H)，4.52-4.56(m，1H)，6.57(d，1H)，6.76-6.79(m，3H)，7.10(t，1H)，7.25(s，1H)，7.32(d，1H)，7.87(d，1H)，8.48(s，1H)；m/z 481(M+H)+，479(M-H)- N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]苯甲酰胺的制备如上所述。
实施例20N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-3-[(9-氟-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯甲酰胺
将N-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2，3，4-三氟-N-甲基苯甲酰胺(300mg，0.86mmol)、N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯甲酰胺(290mg，0.91mmol)和碳酸钾(237mg，1.73mmol)在DMA(20ml)中的悬浮液加热至140℃下4小时。将该反应物倒入水(100ml)中，随后用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，随后干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到橙色油状物。在氧化铝上用柱色谱法纯化，用包含30-100％乙酸乙酯的异己烷洗脱，得到所需产物，为无色油状物(300mg)。
1H NMRδ(CDCl3)1.25(d，3H)，1.38(t，3H)，2.77(s，3H)，3.33(s，3H)，3.43(dd，1H)，3.50(dd，1H)，3.73(t， 2H)，3.98(q，2H)，4.25(t，2H)，4.52(十五重峰，1H)，6.70(d，1H)，6.73(t，1H)，6.75(dd，1H)，7.05(t，1H)，7.21(t，1H)，7.25(d，1H)，7.47(dd，1H)，8.53(s，1H) N-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2，3，4-三氟-N-甲基苯甲酰胺和N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯甲酰胺的制备如上所述。
实施例213-[(9-氟-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
将N-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2，3，4-三氟-N-甲基苯甲酰胺(300mg，0.86mmol)、3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(278mg，0.91mmol)和碳酸钾(237mg，1.73mmol)在DMA(20ml)中的悬浮液加热至140℃下1小时。将反应混合物倒入水(100ml)中，随后用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，随后干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到橙色油状物。用硅胶柱色谱法纯化，用包含50-100％乙酸乙酯的异己烷洗脱，得到所需产物，为无色油状物(322mg)。
1H NMRδ(CDCl3)1.25(d，3H)，2.77(s，3H)，3.33(s，3H)，3.44(dd，1H)，3.50(dd，1H)，3.71(s，3H)，3.74(t，2H)，4.25(t，2H)，4.49-4.56(m，1 H)，6.71(d，1H)，6.73(t，1H)，6.75(dd，1H)，7.04(t，1H)，7.20-7.20(m，1H)，7.22(d，1H)，7.47(dd，1H)，8.68(s，1H)；m/z 499(M+H)+ N-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2，3，4-三氟-N-甲基苯甲酰胺和3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备如上所述。
实施例223-[(7-氟-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
将7，8-二氟-4-甲基-3，4-二氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-5(2H)-酮(725mg，2.0mmol)、3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(600mg，1.97mmol)和碳酸钾(550mg，3.88mmol)在DMA(10ml)中的混合物加热至160℃下5小时。将水(20ml)加至反应物中，随后用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并的有机相用水(2×30ml)和盐水(2×30ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到黄色油状物。用硅胶柱色谱法纯化，用包含20-100％乙酸乙酯的异己烷洗脱，得到所需化合物，为泡沫(65mg)。
1H NMRδ(CDCl3)1.25(d，3H)，3.14(s，3H)，3.33(s，3H)，3.42(dd，1H)，3.48-3.52(m，1H)，3.51(t，2H)，3.73(s，3H)，4.30(t，2H)，4.48-4.55(m，1H)，6.55(d，1H)，6.70-6.72(m，2H)，7.01(t，1H)，7.16(t，1H)，7.20(d，1H)，7.64(d，1H)，8.36(s，1H)；m/z 499(M+H)+，497(M-H)- 3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备如上所述。
以下描述7，8-二氟-4-甲基-3，4-二氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-5(2H)-酮的制备 7，8-二氟-4-甲基-3，4-二氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-5(2H)-酮
将氢化钠(52mg，1.29mmol)分批加至2，4，5-三氟-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺(300mg，1.29mmol)在DMF(13ml)中的溶液，随后将反应物于室温下搅拌2小时。加入水(30ml)，白色的溶液用乙酸乙酯(3×30ml)萃取，随后干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到所需化合物，为无色油状物(275mg)。该化合物无需进一步纯化可直接使用。
2，4，5-三氟-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺
于0℃下，将2，4，5-三氟苯甲酰氯(540mg，2.78mmol)加至搅拌的2-甲基氨基乙醇(0.185ml，3.06mmol)在DCM(5ml)和10％的氢氧化钠水溶液(5ml)中的溶液。加入完毕后，除去冰浴，让反应物升至室温，随后搅拌3小时。随后分离各相，水相用DCM(3×30ml)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到所需化合物，为无色油状物(686mg)。该产物无需进一步纯化可直接使用。
1H NMRδ(CDCl3)2.48(t，1H)，2.95(s，2H)，3.07(s，1H)，3.31(t，1H)，3.65(t，2H)，3.84(q，1H)，6.86-6.95(m，1H)，7.14-7.24(m，1H). 实施例233-[(9-氯-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
将3-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺(539mg，1.77mmol)、N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-氯-2，4-二氟-N-甲基苯甲酰胺(539mg，1.77mmol)和碳酸钾(490mg，3.55mmol)在乙腈(15ml)中的混合物置于Smith Creator微波反应器中并加热至140℃下6小时。将蒸馏水加至反应物中，水层用DCM(3×30ml)萃取。合并的有机相用盐水洗涤(30ml)，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到黄色油状物。用柱色谱法纯化，用包含20-100％乙酸乙酯的异己烷洗脱，得到标题化合物(290mg)。
1H NMRδ(CDCl3)2.09-2.15(1H，m)，2.18-2.27(1H，m)，3.23(3H，s)，3.59(2H，t)，3.76(3H，s)，3.86-3.92(1H，m)，3.94-4.00(3H，m)，4.54(2H，t)，4.95(1H，d)，6.68(1H，d)，6.78-6.81(2H，m)，7.04-7.05(1H，m)，7.16-7.17(1H，m)，7.28(1H，d)，7.70(1H，d)，8.75(1H，s)；m/z 513(M+H)+. N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-氯-2，4-二氟-N-甲基苯甲酰胺的制备如上所述。
以下描述3-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺的制备 3-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
将N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-[(苯基甲基)氧基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺(453mg，1.15mmol)溶解于乙醇(5ml)中，随后一次性加入甲酸铵(182mg，2.88mmol)。将反应物用氩气覆盖，随后加入10％的钯碳(30mg)。将该混合物在Smith Creator微波中加热至140℃下10分钟。滤除催化剂，随后将挥发物真空除去，得到标题产物，为白色固体(339mg)。
1H NMRδ(CDCl3)2.06-2.14(1H，m)，2.15-2.22(1H，m)，3.72-3.73(3H，s)，3.84-3.89(1H，m)，3.92-3.98(3H，m)，4.88(1H，m)，6.53(1H，t)，6.78(1H，d)，6.89(1H，s)，6.95(1H，s)，7.28(1H，d)，9.27(1H，s)；m/z 304(M+H)+. N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-[(苯基甲基)氧基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
将3-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺(450mg，1.39mmol)、4-甲基苯磺酸(3R)-四氢呋喃-3-基酯(507mg，2.09mmol)和碳酸钾(481mg，3.48mmol)在乙腈(5ml)中的悬浮液在Smith Creator微波中于160℃下搅拌3小时。将溶剂真空除去，随后加入乙酸乙酯。有机物用水(40ml)、盐水(40ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空除去溶剂，得到黄色泡沫，用硅胶色谱法纯化，用包含0-100％乙酸乙酯的异己烷梯度洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫(452mg)。
1H NMRδ(CDCl3)2.09-2.14(1H，m)，2.14-2.24(1H，m)，3.68(3H，s)，3.86-3.91(1H，m)，3.94-3.98(3H，m)，4.89(1H，s)，5.03(2H，s)，6.64(1H，t)，6.85(1H，s)，6.96(1H，d)，7.07(1H，t)，7.27(1H，m)，7.33-7.41(5H，m)，9.31(1H，s)；m/z394(M+H)+. 4-甲基苯磺酸(3R)-四氢呋喃-3-基酯
将4-甲苯磺酰氯(1.65g，8.63mmol)加至R-3-羟基四氢呋喃(0.8g，9.08mmol)和吡啶(0.88ml，10.9mmol)在DCM(15ml)中的溶液。将反应物于室温下搅拌72小时。加入水(10ml)和1M的盐酸(1ml)，随后将该混合物用DCM(15ml)萃取。有机层用盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空减压，得到黄色油状物，用硅胶柱色谱法纯化，用包含0-50％乙酸乙酯的异己烷梯度洗脱，得到所需化合物(1.0g)。
1H NMRδ(CDCl3)2.13(m，2H)，2.47(s，3H)，3.80-3.95(m，4H)，5.15(m，1H)，7.37(d，2H)，7.81(d，2H). 3-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺
将N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3，5-双[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺(1.0g，2.42mmol)悬浮液溶解于乙醇(12ml)中，随后一次性加入甲酸铵(229mg，3.63mmol)。将反应物用氩气覆盖，随后加入10％的钯碳(10mg)。将该混合物在Smith Creator微波中加热至140℃下5分钟。滤除催化剂，随后将挥发物真空除去，残余物用硅胶色谱法纯化，用包含30-100％乙酸乙酯的异己烷梯度洗脱，得到标题化合物，为白色固体(378mg)。
1H NMRδ(d6-DMSO)3.78(3H，s)，5.13(2H，s)，6.55-6.57(2H，m)，6.99(1H，s)，7.17(1H，s)，7.34-7.48(5H，m)，7.60(1H，d)，9.74(1H，s)，10.70(1H，s)；m/z324(M+H)+.N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3，5-双[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺
在氩气气氛下，将草酰氯(7.71ml，89.7mmol)滴加至3，5-二苄氧基苯甲酸(20.0g，59.8mmol)在DCM(0.5升)中的悬浮液。将反应物于室温下搅拌6小时，随后将挥发物真空除去。将残余物溶解于DCM(300ml)中，随后滴加1-甲基-1H-吡唑-3-胺(5.81g，59.8mmol)在DCM(50ml)中的溶液。将所得到的溶液于室温下搅拌16小时，形成沉淀。过滤分离固体并用乙醇重结晶，得到标题化合物，为白色固体(14.8g)。
1H NMRδ(d6-DMSO)3.84(3H，s)，5.17(4H，s)，6.59(1H，d)，6.84(1H，t)，7.33-7.46(12H，m)，7.62(1H，d)，10.83(1H，s)；m/z 414(M+H)+. 实施例243-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
将3-[(9-氯-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺(150mg，0.29mmol)溶解于乙醇(5ml)中，随后一次性加入甲酸铵(147mg，2.33mmol)。将反应物用氩气覆盖，随后加入10％的钯碳(10mg)将混合物在Smith Creator微波反应器中加热至140℃下共55分钟，随后再加入100mg甲酸铵和10mg催化剂，将该悬浮液再加热1小时。滤除催化剂，随后将挥发物真空除去，得到粗产物，为无色油状物。通过反相制备HPLC纯残余物化，用包含5-95％乙腈的水(+0.2％的TFA)洗脱，得到标题化合物，为无色泡沫(95mg)。
1H NMRδ(CDCl3)2.12-2.19(1H，m)，2.23-2.32(1H，m)，3.23(3H，s)，3.59(2H，t)，3.88-3.91(4H，m)，4.01(3H，m)，4.42(2H，t)，5.15-5.17(1H，m)，6.61(5H，d)，6.78-6.79(1H，m)，6.80(1H，t)，7.02(1H，d)，7.33-7.36(2H，m)，7.38-7.40(1H，m)，7.85(1H，d)，10.58(1H，s)；m/z 479(M+H)+. 3-[(9-氯-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺的制备如上所述。
实施例253-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(2，2，3-三甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]苯甲酰胺
将3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(0.25g，0.82mmol)、7-氟-2，2，3-三甲基-2，3-二氢-4H-1，3-苯并嗪-4-酮(172mg，0.82mmol)和碳酸钾(226mg，1.64mmol)在乙腈(5ml)中的混合物在微波反应器中于160℃下搅拌12小时。将混合物真空减压，随后加入乙酸乙酯(50ml)。该混合物用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空减压，得到褐色油状物，用硅胶色谱法纯化，用包含0-10％甲醇的DCM洗脱，得到所需化合物，为白色泡沫(122mg)。
1H NMRδ(CDCl3)1.25(d，3H)，1.56(s，6H)，2.99(s，3H)，3.33(s，3H)，3.42-3.53(m，2H)，3.76(s，3H)，4.53(六重峰，1H)，6.37(d，1H)，6.61(dd，1H)，6.73-6.78(m，2H)，7.05-7.07(m，1H)，7.21-7.25(m，2H)，7.83(d，1H)，8.56(s，1H)；m/z 495(M+H)+ 采用类似的方式，由适当的酚和芳族氟化物合成以下化合物。



3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺，3-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺和3-羟基-5-{[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基}-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺的制备如上所述。
以下描述用于实施例25b、25e和25h的3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺的制备 3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺
将10％的钯碳(700mg)加至3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺(7.0g，17.2mmol)在乙醇(125ml)中的溶液，随后在氢气气氛下，将该混合物于室温下搅拌4小时。滤除催化剂，随后将乙醇真空蒸发。残余物用乙酸乙酯重结晶，得到所需化合物(4.22g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.25(d，3H)，2.5(s，3H)，3.3(s，3H)，3.4-3.5(m，2H)，4.5(m，1H)，6.3(br，1H)，6.55(s，1H)，6.9(s，1H)，6.95(s，1H)，8.05(s，1H)，8.45(s，1H)和9.5(s，1H).m/z 318(M+H)+. 3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺
将草酰氯(2.1ml，24.0mmol)加至3-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸(6.32g，20.0mmol)在DCM(100ml)中的溶液，随后将该混合物于室温下搅拌4小时。将混合物真空蒸发，将残余物溶解于DCM(25ml)中，随后于5-10℃下，加至搅拌的2-氨基-5-甲基吡嗪(2.29g，21.0mmol)和吡啶(1.94ml，24.0mmol)在DCM(100ml)中的混合物中。将混合物于室温下搅拌18小时，将DCM真空蒸发。将残余物在水(50ml)和乙酸乙酯(150ml)之间分配，有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，残余物用硅胶色谱法纯化，用包含50％乙酸乙酯的异己烷洗脱，得到所需化合物(7.0g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.3(d，3H)，2.5(s，3H)，3.3(s，3H)，3.4-3.5(m，2H)，4.5(m，1H)，5.0(s，2H)，6.7(s，1H)，7.0(s，1H)，7.05(s，1H)，7.35(m，5H)，8.05(s，1H)，8.3(s，1H)和9.5(s，1H).m/z408(M+H)+. 2-氨基-5-甲基吡嗪的制备见述于文献[Tetrahedron Lett.2002，9287]。
3-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸的制备如上所述。
以下描述用于实施例25g的3-羟基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺的制备 3-羟基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
将10％的钯碳(500mg)加至N-(5-甲基吡嗪-2-基)-3-[(苯基甲基)氧基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺(5.0g，12.34mmol)在乙醇(50ml)和THF(100ml)中的溶液，随后在氢气气氛下，将该混合物于室温下搅拌16小时。将混合物通过硅藻土Celite过滤，将溶剂真空蒸发，残余物用乙酸乙酯重结晶，得到所需产物(3.6g)。
1H NMRδ(d6-DMSO)2.0(m，1H)，2.25(m，1H)，2.5(s，3H)，3.75-3.95(m，4H)，5.1(m，1H)，6.5(d，1H)，7.0(d，1H)，7.05(d，1H)，8.35(s，1H)，9.25(s，1H)，9.75(s，1H)，10.8(s，1H)；m/z 316(M+H)+. N-(5-甲基吡嗪-2-基)-3-[(苯基甲基)氧基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
将草酰氯(1.9ml，22.2mmol)和DMF(1滴)加至3-[(苯基甲基)氧基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸(5.8g，18.5mmol)在DCM(100ml)中的溶液，随后将该混合物于室温下搅拌16小时。将混合物真空蒸发，将残余物再溶解于DCM(25ml)中，随后于5-10℃下，加至和搅拌的2-氨基-5-甲基吡嗪(2.22g，20.35mmol)和吡啶(1.81ml，22.2mmol)在DCM(100ml)中的混合物。将混合物于室温下搅拌18小时，将DCM真空蒸发，将残余物在水(50ml)和乙酸乙酯(125ml)之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，将残余物用硅胶色谱法纯化，用包含60％乙酸乙酯的异己烷洗脱，得到所需产物(5.1g)。
1H NMRδ(CDCl3)2.1-2.2(m，2H)，2.5(s，3H)，3.8-3.95(m，4H)，4.9(m，1H)，5.0(s，2H)，6.6(s，1H)，6.95(s，1H)，7.05(s，1H)，7.35(m，5H)，8.05(s，1H)，8.3(s，1H)，9.5(s，1H)；m/z 406(M+H)+. 3-[(苯基甲基)氧基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸
将一水合氢氧化锂(3.78g，90.0mmol)的水(50ml)溶液加至3-[(苯基甲基)氧基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸甲酯(10.0g，30mmol)在THF(100ml)中的溶液，随后将该混合物于室温下搅拌18小时。将THF真空除去，水性残余物用1M的盐酸(90.0ml)处理，随后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到所需产物(9.00g)。
1H NMRδ(CDCl3)2.0-2.2(m，2H)，3.7-3.95(m，4H)，4.85(m，1H)，5.0(s，2H)，6.65(m，1H)，7.15(m，1H)，7.25-7.4(m，6H)；m/z 315(M+H)+. 3-[(苯基甲基)氧基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸甲酯
将3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯(18.8g，72.75mmol)、4-甲基苯磺酸(3R)-四氢呋喃-3-基酯(18.5g，76.4mmol)和碳酸钾(20.08g，145.5mmol)在丁腈(250ml)中的混合物加热至130℃下3小时。将溶剂真空除去，随后加入乙酸乙酯。有机物用水(40ml)、0.5M的氢氧化钠溶液(40ml)、盐水(40ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空除去溶剂。残余物用硅胶色谱法纯化，用包含0-5％甲醇的DCM梯度洗脱，得到所需化合物，为无色油状物(20.1g)。
1H NMRδ(CDCl3)2.08-2.26(m，2H)，3.78-4.01(m，4H)，3.90(s，3H)，4.92-4.96(m，1H)，5.08(s，2H)，6.69(t，1H)，7.15(t，1H)，7.29(t，1H)，7.34-7.44(m，5H)；m/z 327(M+H)+ 3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯和4-甲基苯磺酸(3R)-四氢呋喃-3-基酯的制备如上所述。
以下描述用于实施例25i的3-羟基-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺的制备 3-羟基-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺
将碘代三甲基硅烷(5.61ml，39.39mmol)加至3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(2.5g，7.88mmol)在乙腈(25ml)中的溶液，随后将反应物于室温下搅拌20小时。加入甲醇(15ml)，搅拌1小时，随后加入饱和硫代硫酸钠溶液(10ml)，再搅拌20分钟。将挥发物真空除去，水性残余物用乙酸乙酯(2×150ml)萃取。有机物用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空减压，得到所需化合物，为白色固体(2.03g)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.22(d，3H)，2.48(s，3H)，3.44-3.59(m，2H)，4.50(六重峰，1H)，4.87(t，1H)，6.53(t，1H)，6.98(s，1H)，7.1 1(s，1H)，8.36(s，1H)，9.25(s，1H)，9.75(s，1H)，10.89(s，1H)；m/z 304(M+H)+ 以下描述芳族氟化物的制备 7-氟-2，2，3-三甲基-2，3-二氢-4H-1，3-苯并嗪-4-酮
在氩气气氛、0℃下，将氢化钠(60％的在油中的分散体)(112mg，2.82mmol)加至7-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-1，3-苯并嗪-4-酮(0.5g，2.56mmol)在THF(10ml)中的溶液，随后让混合物升至室温，随后加入甲基碘(0.18ml，2.82mmol)。将反应物于室温下搅拌24小时，倒入冰/水(50ml)中，随后用乙酸乙酯(50ml)萃取。有机层用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空除去溶剂，得到黄色油状物，用硅胶色谱法纯化，用包含30-60％乙酸乙酯的异己烷洗脱，得到所需化合物，为无色油状物(0.36g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.65(s，6H)，3.08(s，3H)，6.61(dd，1H)，6.75-6.80(m，1H)，7.93-7.96(m，1H)；m/z 210(M+H)+ 7-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-1，3-苯并嗪-4-酮
将甲苯-4-磺酸吡啶鎓(49mg，0.19mmol)加至4-氟-2-羟基苯甲酰胺(0.3g，1.93mmol)在2，2-二甲氧基丙烷(5ml)中的混合物，随后于83℃下加热20小时。将反应混合物真空减压，随后加入乙酸乙酯(30ml)。将混合物用10％碳酸钾溶液(2×20ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空减压，得到白色固体。将产物用硅胶色谱法纯化，用包含40-70％乙酸乙酯的异己烷洗脱，得到所需化合物，为白色固体(0.26g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.68(s，6H)，6.51(s，1H)，6.65(d，1H)，6.80(t，1H)，7.95(t，1H)4-氟-2-羟基苯甲酰胺
将DMF(2滴)加至4-氟水杨酸(5g，32.0mmol)和草酰氯(7.11ml，80.1mmol)在THF(35ml)中的混合物。将该混合物搅拌2小时，随后真空减压。将残余物溶解于THF(20ml)中，随后于0℃下滴加至浓氢氧化铵溶液(30ml)。将反应物于室温下搅拌20小时，随后将THF真空除去。将残余物酸化，随后滤除白色固体。将固体溶解于乙酸乙酯(80ml)中，随后溶液用水(50ml)、饱和碳酸氢钠溶液(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空减压，得到所需化合物，为黄色固体(2.4g)。
1H NMRδ(d6-DMSO)6.70-6.76(m，2H)，7.90-7.95(m，2H)，8.37(s，1H)，13.50(s，1H)；m/z 154(M-H)- 7-氟-3-甲基-2，3-二氢-4H-1，3-苯并嗪-4-酮
将4-氟-2-羟基-N-甲基-苯甲酰胺(0.3g，1.77mmol)在甲醛(37％的水溶液)(2ml)和甲酸(2ml)中的混合物回流1小时，随后倒入冰中。混合物用碳酸钠中和，随后用氯仿(3×30ml)萃取。将合并的有机物干燥(MgSO4)并真空减压，得到白色固体，用硅胶色谱法纯化，用包含10-50％乙酸乙酯的异己烷洗脱，得到所需化合物，为白色固体(0.24g)。
1H NMRδ(CDCl3)3.12(s，3H)，5.21(s，2H)，6.69(dd，1H)，6.84(td，1H)，7.98(dd，1H)4-氟-2-羟基-N-甲基苯甲酰胺
将DMF(2滴)加至4-氟水杨酸(2g，12.8mmol)和草酰氯(2.85ml，32.0mmol)在THF(15ml)中的混合物。将反应物搅拌2小时，随后真空减压。将残余物溶解于THF(10ml)中，随后于0℃下，滴加至2M的甲基胺/THF(32ml)中。将反应物于室温下搅拌72小时，随后将THF真空除去。将残余物在乙酸乙酯(80ml)和水(80ml)之间分配。水层再次用乙酸乙酯(80ml)萃取，合并的有机物用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空减压，得到白色固体。将产物用硅胶色谱法纯化，用包含5-40％乙酸乙酯的异己烷洗脱，得到所需化合物，为白色固体(1.43g)。
1H NMRδ(CDCl3)3.04(d，3H)，6.25(s，1H)，6.58(td，1H)，6.70(dd，1H)，7.34(dd，1H)，12.72(s，1H)；m/z 170(M+H)+ 7-氟-2，2-二甲基-3-[(甲基氧基)甲基]-2，3-二氢-4H-1，3-苯并嗪-4-酮
在氩气气氛、0℃下，将氢化钠(60％的在油中的分散体)(45mg，1.13mmol)加至7-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-1，3-苯并嗪-4-酮(0.2g，1.02mmol)在THF(4ml)中的溶液，随后升至室温，加入氯甲基甲基醚(0.086ml，1.13mmol)。将反应物于室温下搅拌4小时，随后倒入冰/水(50ml)中，用乙酸乙酯(50ml)萃取。有机物用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空除去溶剂。粗油状物用硅胶色谱法纯化，用包含10-50％乙酸乙酯的异己烷洗脱，得到所需化合物，为白色固体(0.13g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.66(s，6H)，3.31(s，3H)，5.00(s，2H)，6.53(d，1H)，6.67-6.72(m，1H)，7.89(dd，1H). 实施例263-[(2，2-二甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
将三氟乙酸(1ml)加至3-({2，2-二甲基-3-[(甲基氧基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基}氧基)-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺(54mg，0.1mmol)，随后于室温下搅拌48小时。加入DCM，真空除去溶剂。加入乙酸乙酯(50ml)，随后将该混合物用水(50ml)、饱和碳酸氢钠溶液(50ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空减压。粗油状物用硅胶色谱法纯化，用包含0-2.5％甲醇的乙酸乙酯洗脱，得到所需化合物，为白色泡沫(14mg)。
1H NMRδ(CDCl3)1.58(s，6H)，2.07-2.25(m，2H)，2.50(s，3H)，3.83-3.97(m，4H)，4.93-4.93(m，1H)，6.19(s，1H)，6.42(d，1H)，6.62-6.64(m，1H)，6.73(t，1H)，7.15(t，1H)，7.22(t，1H)，7.81(d，1H)，8.07(s，1H)，8.50(s，1H)，9.48(s，1H)；m/z 491(M+H)+ 采用类似的方式，由3-({2，2-二甲基-3-[(甲基氧基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基}氧基)-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺合成以下化合物。

3-({2，2-二甲基-3-[(甲基氧基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基}氧基)-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺和3-({2，2-二甲基-3-[(甲基氧基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基}氧基)-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺的制备如上所述。
实施例273-[(2-甲基-1，1-二氧化-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧杂硫杂吖庚因-7-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺
将3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(0.18g，0.57mmol)、N-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2，4-二氟-N-甲基苯磺酰胺(208mg，0.57mmol)和碳酸钾(157mg，1.13mmol)在乙腈(5ml)中的混合物在微波反应器中于160℃下搅拌90分钟，随后于150℃下再搅拌5小时。将混合物真空减压，随后加入乙酸乙酯(50ml)。混合物用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空减压，得到褐色油状物，用硅胶色谱法纯化，用包含30-80％乙酸乙酯的异己烷洗脱，得到所需化合物，为白色泡沫(22mg)。
1H NMRδ(CDCl3)1.27(d，3H)，2.51(s，3H)，2.75(s，3H)，3.34(s，3H)，3.44-3.55(m，2H)，3.68(t，2H)，4.14(t，2H)，4.54-4.58(m，1H)，6.70(d，1H)，6.76-6.78(m，1H)，6.80(t，1H)，7.11(t，1H)，7.28(t，1H)，7.74(d，1H)，8.10(s，1H)，8.37(s，1H)，9.50(s，1H)；m/z 529(M+H)+ 采用类似的方式，由3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺和N-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2，4-二氟苯磺酰胺合成以下化合物。

3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺的制备如上所述。
以下描述N-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2，4-二氟-N-甲基苯磺酰胺的制备。
N-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2，4-二氟-N-甲基苯磺酰胺
于0℃下，将2，4-二氟苯磺酰氯(1g，4.70mmol)在DCM(2ml)中的溶液缓慢加至(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)甲基胺(980mg，5.17mmol)在DCM(65ml)和10％氢氧化钠溶液(65ml)中的溶液。让反应物升至室温，随后搅拌20小时。将DCM层分离，水层再次用DCM(2×50ml)萃取。合并的有机物用盐水(80ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空减压，得到所需化合物，为无色油状物(0.7g)。
1H NMRδ(CDCl3)0.00(s，6H)，0.83(s，9H)，2.91(s，3H)，3.24(t，2H)，3.73(t，2H)，6.87-6.96(m，2H)，7.82-7.88(m，1H) 采用类似的方式，制备N-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2，4-二氟苯磺酰胺。

(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)甲基胺的制备如上所述。
采用类似的方式，制备2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙胺。

实施例283-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺
将三氟乙酸(2ml)加至3-[({3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]苯基}羰基)氨基]-1H-吡唑-1-甲酸(1，1-二甲基乙酯)(190mg，0.34mmol)在DCM(12ml)中的溶液，于室温下搅拌2小时。将溶剂真空除去，随后加入DCM(20ml)，将该混合物用水(20ml)、饱和碳酸氢钠溶液(20ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空减压，得到所需化合物，为白色固体(54mg)。
1H NMRδ(CDCl3)1.32(d，3H)，3.09(s，3H)，3.40(s，3H)，3.47-3.63(m，2H)，4.56-4.63(m，1H)，5.16(s，2H)，6.52(d，1H)，6.71-6.74(m，1H)，6.81(t，1H)，6.85(s，1H)，7.18(s，1H)，7.37(s，1H)，7.49(s，1H)，7.92(d， 1H)，9.46(s，1H)，9.46(s，1H)；m/z 453(M+H)+ 采用类似的方式，合成以下化合物。

以下描述3-[({3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]苯基}羰基)氨基]-1H-吡唑-1-甲酸(1，1-二甲基乙酯)的制备。
3-[({3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]苯基}羰基)氨基]-1H-吡唑-1-甲酸(1，1-二甲基乙酯)
将1-氯-N，N，2-三甲基-1-丙烯胺(0.13ml，0.97mmol)加至3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]苯甲酸(0.25g，0.65mmol)在DCM(10ml)中的溶液，随后搅拌1小时。加入3-氨基-1H-吡唑-1-甲酸(1，1-二甲基乙酯)(0.18g，0.97mmol)，随后加入吡啶(0.11ml，1.29mmol)，随后将反应物再搅拌45分钟，真空减压，在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之间分配。水层再次用乙酸乙酯(50ml)萃取，合并的有机物用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空减压。粗油状物用硅胶色谱法纯化，用包含40-100％乙酸乙酯的异己烷洗脱，得到所需化合物，为金色油状物(0.19g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.32(d，3H)，1.63(s，9H)，3.10(s，3H)，3.40(s，3H)，3.48-3.60(m，2H)，4.56-4.60(m，1H)，5.18(s，2H)，6.54(d，1H)，6.73-6.76(m，1H)，6.83(t，1H)，7.07-7.08(m，2H)，7.25-7.26(m，1H)，7.95(d，1H)，8.00(d，1H)，8.65(s，1H)；m/z 551(M-H)- 采用类似的方式，制备3-[({3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}羰基)氨基]-1H-吡唑-1-甲酸(1，1-二甲基乙酯)和3-[({3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]苯基}羰基)氨基]-1H-吡唑-1-甲酸(1，1-二甲基乙酯)。

以下描述3-氨基-1H-吡唑-1-甲酸(1，1-二甲基乙酯)的制备。
3-氨基-1H-吡唑-1-甲酸(1，1-二甲基乙酯)
于0℃下，将1H-吡唑-3-胺(428mg，5.15mmol)溶解于DMF(5ml)中，随后用氢化钠(206mg，5.15mmol)处理，随后再搅拌30分钟。随后通过注射器在5分钟内缓慢加入温热的二碳酸二叔丁酯(1.12g，5.15mmol)，随后让反应物升至室温，再搅拌2小时。将反应物溶解于饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和乙酸乙酯(100ml)中。将有机层分离，随后干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。用柱色谱法纯化(用1∶1的乙酸乙酯∶己烷→纯乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物(117mg)，为白色固体。
1H NMRδ(CDCl3)1.62(s，9H)，4.00(br.s，2H)，5.81(d，1H)，7.82(d，1H) 以下描述3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]苯甲酸的制备 3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]苯甲酸
将3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯甲酸(175mg，0.77mmol)、7-氟-3-甲基-2，3-二氢-4H-1，3-苯并嗪-4-酮(141mg，0.77mmol)和碳酸钾(321mg，2.32mmol)在乙腈(5ml)中的混合物在微波反应器中于160℃下搅拌16小时，真空减压，加入乙酸乙酯(50ml)。将混合物水(50ml)洗，水层用1M的柠檬酸酸化，随后用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并的有机物用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空减压，得到所需化合物，为褐色油状物(0.24g)。m/z 453(M+H)+ 3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯甲酸
将3-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸(25.2g，79.7mmol)溶解于乙醇(200ml)中，随后将反应物用氩气覆盖。加入10％的钯碳(2.0g)，随后用氢气吹洗反应器两次，并在氢气气氛下搅拌15小时。滤除催化剂，随后将挥发物真空除去，得到的产物为粘稠的胶状物，静置缓慢结晶(17.3g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.21(d，3H)，3.29(s，3H)，3.43(dd，1H)，3.48(dd，1H)，4.55(m，1H)，6.55(t，1H)，6.91(t，1H)，6.95(t，1H)，9.70(s，1H)，12.77(s，1H)；m/z 225(M-H)- 3-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸的制备如上所述。
以下描述3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸的制备。
3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸
将一水合氢氧化锂(13mg，0.3mmol)的水(2.5ml)溶液加至3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸甲酯(0.12g，0.3mmol)在THF(5ml)中的溶液，随后于室温下搅拌20小时。将THF真空除去，水层用乙酸乙酯(50ml)洗涤，以除去任何杂质。将水层酸化，随后用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空除去溶剂，得到所需化合物，为白色固体(110mg)。
1H NMRδ(CDCl3)2.13-2.30(m，2H)，3.11(s，3H)，3.89-4.04(m，4H)，4.94-5.00(m，1H)，5.17(s，2H)，6.53(d，1H)，6.72-6.74(m，1H)，6.82(t，1H)，7.37-7.39(m，2H)，7.95(d，1H)；m/z 386(M+H)+ 采用类似的方式，制备3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]苯甲酸。

以下描述3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸甲酯的制备。
3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸甲酯
将3-羟基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸甲酯(184mg，0.77mmol)、7-氟-3-甲基-2，3-二氢-4H-1，3-苯并嗪-4-酮(140mg，0.77mmol)和碳酸钾(214mg，1.54mmol)在乙腈(5ml)中的混合物在微波反应器中于160℃下搅拌10小时，真空减压，加入乙酸乙酯(50ml)。有机物用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，随后真空减压，粗油状物用硅胶色谱法纯化，用包含30％-80％乙酸乙酯的异己烷洗脱，得到所需化合物，为无色油状物(0.12g)。
1H NMRδ(CDCl3)2.10-2.29(m，2H)，3.10(s，3H)，3.87-4.03(m，4H)，3.90(s，3H)，4.94-4.98(m，1H)，5.17(s，2H)，6.51(d，1H)，6.71-6.73(m，1H)，6.78(t，1H)，7.31-7.32(m，1H)，7.34-7.35(m，1H)，7.93(d，1H)；m/z 400(M+H)+ 采用类似的方式，制备3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]苯甲酸甲酯。

以下描述3-羟基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸甲酯的制备。
3-羟基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸甲酯
在填充氩气的烧瓶中，将10％的钯碳(1.2g)加至3-[(苯基甲基)氧基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸甲酯(12g，36.54mmol)在乙醇(80ml)和THF(80ml)中的混合物。将烧瓶抽空，随后用氢气置换气氛。将该混合物搅拌20小时，通过硅藻土Celite过滤，真空除去溶剂，得到所需化合物，为白色固体(8.41g)。
1H NMRδ(CDCl3)2.11-2.31(m，2H)，3.92(s，3H)，3.94-4.10(m，4H)，4.98-5.01(m，1H)，6.57(s，1H)，6.65(t，1H)，7.10-7.12(m，1H)，7.18-7.20(m，1H)；m/z237(M-H)- 3-[(苯基甲基)氧基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸甲酯的制备如上所述。
实施例293-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
将碳酸铯(489mg，1.5mmol)加至3-羟基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺(157mg，0.5mmol)和7-氟-3-甲基-2，3-二氢-4H-1，3-苯并嗪-4-酮(100mg，0.55mmol)在乙腈(5ml)中的溶液，随后将该搅拌的混合物在微波反应器中于160℃下加热18小时。将该混合物冷却至室温和周围压力，将乙腈真空除去，随后残余物在水(25ml)和乙酸乙酯(50ml)之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，将残余物用硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到固体，用乙醚重结晶，得到所需产物(53mg)。
1H NMRδ(CDCl3)2.1-2.2(m，2H)，2.5(s，3H)，3.0(s，3H)，3.85-3.95(m，2H)，3.95(d，2H)，4.9(m，1H)，5.1(s，2H)，6.45(d，1H)，6.65(d，1H)，6.7(d，1H)，7.05(d，1H)，7.2(d，1H)，7.9(m，1H)，8.1(s，1H)，8.4(s，1H)，9.45(s，1H)；m/z 477(M+H)+. 7-氟-3-甲基-2，3-二氢-4H-1，3-苯并嗪-4-酮和3-羟基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺的制备如上所述。
实施例303-[(9-氯-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
将碳酸铯(489mg，1.5mmol)加至3-羟基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺(157mg，0.5mmol)和9-氯-8-氟-4-甲基-3，4-二氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-5(2H)-酮(200mg，0.55mmol)在乙腈(5ml)中的溶液，随后将该搅拌的混合物在微波反应器中于160℃下加热8小时。将该混合物冷却至室温和周围压力，将乙腈真空除去，随后残余物在水(25ml)和乙酸乙酯(50ml)之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，将残余物用硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到所需产物(59mg)。
1H NMRδ(CDCl3)2.1-2.2(m，2H)，2.5(s，3H)，3.2(s，3H)，3.5(t，2H)，3.85-3.95(m，2H)，3.95(d，2H)，4.5(t，2H)，4.9(m，1H)，6.6(s，1H)，6.75(d，1H)，7.0(s，1H)，7.15(s，1H)，7.75(d，1H)，8.05(s，1H)，8.35(s，1H)，9.45(s，1H)；m/z 525(M+H)+. 3-羟基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺和9-氯-8-氟-4-甲基-3，4-二氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-5(2H)-酮的制备如上所述。
实施例31N-(5-甲基吡嗪-2-基)-3-[(1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氧基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
将碳酸铯(812mg，2.50mmol)加至3-羟基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺(262mg，0.83mmol)、6-溴-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(226mg，1.0mmol)、碘化亚铜(I)(158mg，0.83mmol)和2，2，6，6-四甲基-3，5-庚二酮(0.7ml，3.3mmol)在NMP(9ml)中的溶液，随后将该搅拌的混合物在微波反应器中于160℃下加热8小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，滤板用DCM和甲醇充分洗涤。将滤液真空浓缩，将水(20ml)加至残余物，随后将该混合物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的有机相用水(2×10ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发。粗产物用硅胶色谱法纯化，用包含0-5％甲醇的DCM梯度洗脱，得到所需化合物，为白色固体(190mg)。
1H NMRδ(CDCl3)2.17(1H，m)，2.22-2.29(1H，m)，2.56(3H，s)，2.94-3.02(2H，m)，3.49-3.59(2H，m)，3.90-4.01(4H，m)，5.00(1H，s)，6.01(1H，s)，6.77-6.80(1H，m)，6.83(1H，s)，6.96(1H，d)，7.16(1H，s)，7.26(1H，d)，8.06(1H，d)，8.15(1H，s)，8.49(1H，s)，9.54(1H，s)；m/z 461(M+H)+，459(M-H)- 3-羟基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺的制备如上所述。
实施例323-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-1H-吡唑-3-基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
将3-[({3-[(9-氯-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}羰基)氨基]-1H-吡唑-1-甲酸(1，1-二甲基乙酯)(107mg，0.17mmol)溶解于乙醇(4ml)中，随后一次性加入甲酸铵(125mg，1.7mmol)。将反应物用氩气覆盖，随后加入10％的钯碳(30mg)。将混合物在微波反应器中加热至140℃下15分钟，随后通过硅藻土过滤混合物，用乙醇充分洗涤并真空蒸发。粗产物用硅胶色谱法纯化，用包含0-10％甲醇的DCM梯度洗脱，得到所需化合物，为白色泡沫(60mg)。
1H NMRδ(CDCl3)2.12-2.29(2H，m)，3.21(3H，s)，3.57-3.60(2H，m)，3.88-4.02(5H，m)，4.41(2H，t)，4.99(1H，m)，6.58(1H，d)，6.70-6.75(1H，m)，6.76-6.79(1H，m)，6.81(1H，d)，7.19(1H，s)，7.27(1H，s)，7.51(1H，d)，7.85(1H，d)，9.23(1H，s)；m/z 465(M+H)+，463(M-H)- 以下描述3-[({3-[(9-氯-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}羰基)氨基]-1H-吡唑-1-甲酸(1，1-二甲基乙酯)的制备。
3-[({3-[(9-氯-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}羰基)氨基]-1H-吡唑-1-甲酸(1，1-二甲基乙酯)
将1-氯-N，N-2-三甲基丙烯胺(0.09ml，0.37mmol)加至3-[(9-氯-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸(145mg，0.34mmol)在DCM(5ml)中的溶液，随后将反应物于室温下搅拌30-40分钟。加入吡啶(0.055ml，0.67mmol)和3-氨基-1H-吡唑-1-甲酸(1，1-二甲基乙酯)(123mg，0.67mmol)，随后将反应物于室温下搅拌2小时。将反应混合物真空蒸发，随后加入水(20ml)。混合物用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，用1N的盐酸(20ml)、饱和碳酸氢钠溶液(20ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发。粗产物用硅胶色谱法纯化，用包含0-5％甲醇的DCM梯度洗脱，得到所需化合物，为浅黄色油状物(107mg)。m/z 611(M-H)- 3-氨基-1H-吡唑-1-甲酸(1，1-二甲基乙酯)的制备如上所述。
3-[(9-氯-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸
将1M的氢氧化钠溶液(0.7ml)加至3-[(9-氯-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸甲酯(310mg，0.69mmol)在THF(5ml)和水(5ml)中的溶液。将反应物搅拌2-3小时，将溶剂真空除去，随后过滤。水性混合物使用2M的盐酸酸化，用萃取乙酸乙酯，将有机萃取物干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到所需化合物，为浅黄色玻璃状胶状物(296mg)。
1H NMRδ(CDCl3)2.12-2.26(m 2H)，3.25(s，3H)，3.57-3.61(m，2H)，3.90-4.03(m，4H)，4.55(t，2H)，4.96-4.99(m，1H)，6.78(t，1H)，6.80(s，1H)，7.29-7.30(m，1H)，7.35-7.36(m，1H)，7.70-7.72(m，1H)；m/z 434(M+H)+，432(M-H)- 3-[(9-氯-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸甲酯
将N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-氯-2，4-二氟-N-甲基苯甲酰胺(647mg，1.78mmol)在乙腈(10ml)中的溶液与碳酸钾(492mg，3.56mmol)和3-羟基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸甲酯(424mg，1.78mmol)一起在微波反应器中于160℃下加热2.5小时。将水(15ml)和乙酸乙酯(20ml)加至反应混合物，分离各层，水相用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。合并的有机萃取物用盐水(10ml)洗涤，随后干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，将残余物用硅胶色谱法纯化，用包含40-100％乙酸乙酯的异己烷洗脱，得到所需化合物，为澄清的油状物(200mg)。
1H NMRδ(CDCl3)2.12-2.27(m，2H)，3.24(s，3H)，3.59(t，2H)，3.89(s，3H)，3.90-4.03(m，4H)，4.55(t，2H)，4.96-4.98(m，1H)，6.74(t，1H)，6.79(d，1H)，7.24-7.24(m，1H)，7.31-7.32(m，1H)，7.69(d，1H)；m/z 448(M+H)+ 3-羟基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸甲酯和N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-氯-2，4-二氟-N-甲基苯甲酰胺的制备如上所述。
实施例333-[(2-甲基-1，1-二氧化-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧杂硫杂吖庚因-7-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺
将三氟乙酸(1ml)加至3-{[(3-[(2-甲基-1，1-二氧化-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧杂硫杂吖庚因-7-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)羰基]氨基}-1H-吡唑-1-甲酸(1，1-二甲基乙酯)(50mg，0.08mmol)在DCM(8ml)中的溶液，随后于室温下搅拌2小时。将溶剂和DCM(20ml)真空除去。混合物用水(20ml)、饱和碳酸氢钠溶液(20ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空减压，得到所需化合物，为白色泡沫(31mg)。
1H NMRδ(CDCl3)1.33(d，3H)，2.80(s，3H)，3.40(s，3H)，3.51-3.61(m，2H)，3.71-3.73(m，2H)，4.17-4.22(m，2H)，4.57-4.65(m，1H)，6.72-6.74(m，1H)，6.79-6.84(m，2H)，6.86(s，1H)，7.20(s，1H)，7.41(s，1H)，7.49(s，1H)，7.78(d，1H)，9.59(s，.1H)，10.20(s，1H)；m/z 503(M+H)+ 以下描述3-{[(3-[(2-甲基-1，1-二氧化-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧杂硫杂吖庚因-7-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)羰基]氨基}-1H-吡唑-1-甲酸(1，1-二甲基乙酯)的制备。
3-{[(3-[(2-甲基-1，1-二氧化-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧杂硫杂吖庚因-7-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)羰基]氨基}-1H-吡唑-1-甲酸(1，1-二甲基乙酯)
将1-氯-N，N，2-三甲基-1-丙烯胺(0.13ml，1.01mmol)加至3-[(2-甲基-1，1-二氧化-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧杂硫杂吖庚因-7-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯甲酸(0.22g，0.50mmol)在DCM(8ml)中的溶液，随后搅拌1小时。加入3-氨基-1H-吡唑-1-甲酸(1，1-二甲基乙酯)(231mg，1.26mmol)，随后加入吡啶(0.1ml，1.26mmol)，随后将反应物搅拌，直至反应完全。将反应混合物真空减压，随后加入乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)。水层再次用乙酸乙酯(50ml)萃取，合并的有机物用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空减压，得到金色油状物，用硅胶色谱法纯化，用包含25-70％乙酸乙酯的异己烷洗脱，随后用包含0-5％甲醇的DCM洗脱，得到所需化合物，为无色油状物(50mg)。
1H NMRδ(CDCl3)1.33(d，3H)，1.63(s，9H)，2.81(s，3H)，3.40(s，3H)，3.49-3.60(m，2H)，3.74(t，2H)，4.21(t，2H)，4.57-4.61(m，1H)，6.75(d，1H)，6.81(d，1H)，6.83-6.85(m，1H)，7.08(d，1H)，7.11(t，1H)，7.28(t，1H)，7.80(d，1H)，8.01(d，1H)，8.68(s，1H)；m/z 603(M+H)+ 3-氨基-1H-吡唑-1-甲酸(1，1-二甲基乙酯)的制备如上所述。
3-[(2-甲基-1，1-二氧化-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧杂硫杂吖庚因-7-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯甲酸
将3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯甲酸(0.2g，0.88mmol)、7-氟-2-甲基-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧杂硫杂吖庚因1，1-二氧化物(205mg，0.88mmol)和碳酸钾(244mg，1.77mmol)在乙腈(5ml)中的混合物在微波反应器中于120℃下搅拌28小时。将溶剂真空除去，随后加入水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)。分离乙酸乙酯层并丢弃，将水层酸化，随后用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空除去溶剂，得到所需化合物，为褐色油状物(0.22g)，无需进一步纯化可直接用于以下步骤。m/z 436(M-H)- 3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯甲酸的制备如上所述。
7-氟-2-甲基-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧杂硫杂吖庚因1，1-二氧化物
将氢化钠(60％在矿物油中的分散体)(700mg，17.51mmol)加至2，4-二氟-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯磺酰胺(2g，7.96mmol)在DMF(200ml)中的溶液，随后将该混合物于室温下搅拌48小时。将溶剂真空除去，加入冰水(200ml)，随后将该混合物在乙酸乙酯中萃取。合并的有机萃取物用盐水(40ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空减压，得到白色固体，用硅胶色谱法纯化，用包含20-50％乙酸乙酯的异己烷洗脱，得到所需化合物，为白色固体(1.08g)。
1H NMRδ(CDCl3)2.79(s，3H)，3.75(t，2H)，4.23(t，2H)，6.88-6.97(m，2H)，7.82-7.86(m，1H)；m/z 230(M-H)- 2，4-二氟-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯磺酰胺
于0℃下，将2，4-二氟苯磺酰氯(4g，18.81mmol)在DCM(10ml)中的溶液缓慢加至2-(甲基氨基)乙醇(1.66ml，20.70mmol)在DCM(200ml)和10％氢氧化钠溶液(200ml)中的溶液。让反应物升至室温，随后搅拌20小时。将DCM层分离，水层再次用DCM(2×50ml)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空减压，得到所需化合物，为无色油状物(4.7g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.98(t，1H)，2.94(s，3H)，3.32(t，2H)，3.79(q，2H)，6.94-7.03(m，2H)，7.89-7.95(m，1H) 实施例343-[(1，1-二氧化-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧杂硫杂吖庚因-7-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺
将三氟乙酸(1ml)加至3-{[(3-[(1，1-二氧化-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧杂硫杂吖庚因-7-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)羰基]氨基}-1H-吡唑-1-甲酸(1，1-二甲基乙酯)(47mg，0.08mmol)在DCM(8ml)中的溶液，随后于室温下搅拌2小时。将溶剂真空除去，加入DCM(20ml)，随后将该混合物用水(20ml)、饱和碳酸氢钠溶液(20ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空减压，得到所需化合物，为白色泡沫(39mg)。
1H NMRδ(CDCl3)1.29(d，3H)，3.39(s，3H)，3.48-3.63(m，4H)，4.11-4.15(m，2H)，4.54-4.63 (m，1H)，5.56(t，1H)，6.63-6.69(m，2H)，6.71(s，1H)，6.78(t，1H)，7.07(s，1H)，7.35(s，1H)，7.42(d，1H)，7.63(d，1H)，9.90(s，1H)，10.52(s，1H)；m/z 489(M+H)+ 以下描述3-{[(3-[(1，1-二氧化-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧杂硫杂吖庚因-7-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)羰基]氨基}-1H-吡唑-1-甲酸(1，1-二甲基乙酯)的制备。
3-{[(3-[(1，1-二氧化-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧杂硫杂吖庚因-7-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)羰基]氨基}-1H-吡唑-1-甲酸(1，1-二甲基乙酯)
将1-氯-N，N，2-三甲基-1-丙烯胺(0.1ml，0.74mmol)加至3-[(1，1-二氧化-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧杂硫杂吖庚因-7-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯甲酸(0.21g，0.50mmol)在DCM(5ml)中的溶液，随后搅拌1小时。加入3-氨基-1H-吡唑-1-甲酸(1，1-二甲基乙酯)(137mg，0.74mmol)，随后加入吡啶(0.08ml，0.99mmol)，将反应物再搅拌45分钟。将混合物真空减压，随后加入乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)。水层再次用乙酸乙酯(50ml)萃取，随后合并的有机物用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空减压，得到金色油状物，用硅胶色谱法纯化，用包含30-60％乙酸乙酯的异己烷洗脱，得到无色油状物。将油状物溶解于乙酸乙酯(30ml)中，随后用1M的盐酸洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空减压，得到所需化合物，为无色油状物(47mg)。
1H NMRδ(CDCl3)1.34(d，3H)，1.59(s，9H)，3.39(s，3H)，3.50-3.61(m，2H)，3.66-3.71(m，2H)，4.20-4.25(m，2H)，4.64-4.72(m，1H)，6.29(s，1H)，6.64-6.66(m，1H)，6.78(d，1H)，6.86(t，1H)，7.07(d，1H)，7.19(t，1H)，7.40(t，1H)，7.59(d，1H)，7.91(d，1H)，9.55(s，1H)；m/z 589(M+H)+ 3-氨基-1H-吡唑-1-甲酸(1，1-二甲基乙酯)的制备如上所述。
3-[(1，1-二氧化-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧杂硫杂吖庚因-7-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯甲酸
将3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯甲酸(0.17g，0.75mmol)，7-氟-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧杂硫杂吖庚因1，1-二氧化物(164mg，0.75mmol)和碳酸钾(208mg，1.50mmol)在乙腈(5ml)中的混合物在微波反应器中于130℃下搅拌6小时，随后于140℃下搅拌5小时，最后于160℃下搅拌16小时。将溶剂真空除去，随后加入水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)。分离乙酸乙酯层并丢弃，将水层酸化，随后用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空除去溶剂，得到所需化合物，为褐色泡沫(0.21g)，无需进一步纯化可直接用于下一步骤。
3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯甲酸的制备如上所述。
7-氟-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧杂硫杂吖庚因1，1-二氧化物
将氢化钠(60％在矿物油中的分散体)(260mg，6.49mmol)加至2，4-二氟-N-(2-羟基乙基)苯磺酰胺(0.7g，2.95mmol)在DMF(100ml)中的溶液，随后将该混合物于室温下搅拌48小时。将溶剂真空除去，加入冰水(200ml)，随后该混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用盐水(40ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空减压，得到白色固体，用硅胶色谱法纯化，用包含20-70％乙酸乙酯的异己烷洗脱，得到所需化合物，为白色固体(0.18g)。
1H NMRδ(CDCl3)3.65-3.70(m，2H)，4.25-4.27(m，2H)，4.69(t，1H)，6.86-6.94(m，2H)，7.82-7.86(m，1H)；m/z 216(M-H)- 2，4-二氟-N-(2-羟基乙基)苯磺酰胺
于0℃下，将2，4-二氟苯磺酰氯(4g，18.81mmol)在DCM(10ml)中的溶液缓慢加至乙醇胺(1.25ml，20.70mmol)在DCM(200ml)和10％氢氧化钠溶液(200ml)中的溶液。让反应物升至室温，随后搅拌20小时。将DCM层分离，水层再次用DCM(2×50ml)萃取，随后将合并的有机物丢弃。将水层酸化，随后用DCM(4×100ml)萃取，合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空减压，得到所需化合物，为白色固体(0.7g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.75(s，1H)，3.17(q， 2H)，3.72-3.73(m，2H)，5.16(s，1H)，6.94-7.03(m，2H)，7.90-7.97(m，1H)；m/z 236(M-H)- 实施例353-[(5，5-二氧化-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧杂硫杂庚英-8-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺
将3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(0.15g，0.47mmol)、8-氟-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧杂硫杂庚英5，5-二氧化物(103mg，0.47mmol)和碳酸钾(13 1mg，0.95mmol)在乙腈(5ml)中的混合物在微波反应器中于160℃下搅拌5小时。将混合物真空减压，随后加入乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)。水层再次用乙酸乙酯(50ml)萃取，随后合并的有机物用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空减压，得到金色油状物。将油状物用硅胶色谱法纯化，用包含40-100％乙酸乙酯的异己烷，得到所需化合物，为白色泡沫(84mg)。
1H NMRδ(CDCl3)1.34(d，3H)，2.39-2.47(m，2H)，2.56(s，3H)，3.34-3.37(m，2H)，3.41(s，3H)，3.49-3.61(m，2H)，4.24-4.27(m，2H)，4.58-4.65(m，1H)，6.76(d，1H)，6.85-6.88(m，2H)，7.16(t，1H)，7.35(t，1H)，7.94(d，1H)，8.14(s，1H)，8.30(s，1H)，9.53(s，1H)；m/z 514(M+H)+ 3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺的制备如上所述。
以下描述8-氟-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧杂硫杂庚英5，5-二氧化物的制备。
8-氟-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧杂硫杂庚英5，5-二氧化物
将间-氯过苯甲酸(50-55％)(514mg，1.49mmol)加至8-氟-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧杂硫杂庚英(110mg，0.6mmol)和硫酸镁(1刮勺)在DCM(10ml)中的混合物，随后于室温下搅拌24小时。加入水，随后该混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机物用饱和碳酸氢钠溶液(50ml)、盐水(40ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空减压，得到白色固体，用硅胶色谱法纯化，用包含0-10％乙酸乙酯的异己烷洗脱，得到无色油状物。将油状物再溶解于有机物中，用2M的氢氧化钠溶液(40ml)洗涤，并真空浓缩，得到所需化合物，为白色固体(100mg)。
1H NMRδ(CDCl3)2.41-2.46(m，2H)，3.34-3.37(m，2H)，4.26-4.29(m，2H)，6.88-6.91(m，1H)，6.95-7.00(m，1H)，7.96-8.00(m，1H) 8-氟-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧杂硫杂庚英
将氢化钠(60％在矿物油中的分散体)(177mg，4.42mmol)加至3-[(2，4-二氟苯基)硫代]丙-1-醇(0.41g，2.01mmol)在DMF(40ml)中的溶液，随后将该混合物于室温下搅拌24小时。将溶剂真空除去，随后加入冰水(200ml)。混合物用乙酸乙酯萃取，有机物用盐水(40ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空减压，得到白色固体，用硅胶色谱法纯化，用包含0-10％乙酸乙酯的异己烷洗脱，得到所需化合物，为无色油状物(110mg)。
1H NMRδ(CDCl3)2.22-2.29(m，2H)，2.86-2.91(m，2H)，4.20-4.23(m，2H)，6.64-6.77(m，2H)，7.30-7.36(m，1H)；m/z 185(M+H)+ 3-[(2，4-二氟苯基)硫基]丙-1-醇
将1M的盐酸(10ml)加至2-({3-[(2，4-二氟苯基)硫基]丙基}氧基)四氢-2H-吡喃(610mg，2.12mmol)在甲醇(10ml)中的溶液，随后于室温下搅拌40分钟。将甲醇真空除去，随后将残余物调节至pH为6，随后在乙酸乙酯(3×50ml)中萃取。合并的有机物用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空减压，得到所需化合物，为无色油状物(410mg)。
1H NMRδ(CDCl3)1.38(t，1H)，1.83(quintet，2H)，2.97(t，2H)，3.77(q，2H)，6.81-6.87(m，2H)，7.38-7.45(m，1H)2-({3-[(2，4-二氟苯基)硫基]丙基}氧基)四氢-2H-吡喃
在氩气气氛、0℃下，将氢化钠(60％在矿物油中的分散体)(120mg，3.01mmol)加至2，4-二氟硫代苯酚(0.4g，2.74mmol)在THF(10ml)中溶液。让反应物升至室温，随后加入2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃(672mg，3.01mmol)。将反应物于室温下搅拌4小时，随后倒入冰水(50ml)中，用乙酸乙酯(50ml)萃取。有机物用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空除去溶剂，得到黄色油状物，用硅胶色谱法纯化，用包含0-10％乙酸乙酯的异己烷洗脱，得到所需化合物，为无色油状物(610mg)。
1H NMRδ(CDCl3)1.49-1.61(m，4H)，1.65-1.73(m，1H)，1.75-1.90(m，3H)，2.96(t，2H)，3.46-3.52(m，2H)，3.79-3.87(m，2H)，4.55-4.56(m，1H)，6.80-6.86(m，2H)，7.38-7.44(m，1H) 实施例363-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺
将草酰氯(0.17ml，1.94mmol)和DMF(1滴)加至3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]苯甲酸(625mg，1.56mmol)在DCM(15ml)中的溶液，随后将该混合物于室温下搅拌4小时。将溶剂真空蒸发，将残余物加至2-氨基-5-甲基吡嗪(255mg，2.34mmol)和吡啶(0.64ml，7.8mmol)在DCM(5ml)中的溶液。将所得到的混合物在微波反应器中于60℃下加热5分钟。将该混合物冷却至室温和周围压力，将DCM真空蒸发，残余物在乙酸乙酯(50ml)和1N的柠檬酸(25ml)之间分配。有机层用1N的柠檬酸(25ml)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发，将残余物用硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到所需化合物(352mg)。
1H NMRδ(CDCl3)1.35(d，3H)，2.55(s，3H)，3.2(s，3H)，3.4(s，3H)，3.5(m，2H)，3.6(t，2H)，4.4(t，2H)，4.6(m，1H)，6.6(d， 1H)，6.8(dd，1H)，6.85(m，1H)，7.15(m，1H)，7.3(s，1H)，7.9(d，1H)，8.1(s，1H)，8.45(s，1H)，9.5(s，1H)；m/z 493(M+H)+ 采用类似的方法，使用适当的氨基杂环制备以下化合物。

*3-氨基-1H-吡唑-1-甲酸(1，1-二甲基乙酯)用于该反应，将已分离的产物溶解于甲醇(2ml)中，随后在微波反应器中于140℃下加热30分钟，得到所需化合物，随后用硅胶色谱法纯化。
2-氨基-5-甲基吡嗪和3-氨基-1H-吡唑-1-甲酸(1，1-二甲基乙酯)的制备如上所述。
以下描述3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]苯甲酸的制备。
3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]苯甲酸
将一水合氢氧化锂(977mg，23.25mmol)的水(25ml)溶液加至3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]苯甲酸甲酯(1.93g，4.65mmol)在THF(25ml)中的溶液，随后将该混合物于室温下搅拌18小时。将THF真空蒸发，水性残余物通过硅藻土Celite过滤，滤液用1N的盐酸(23.25ml)处理，随后在乙酸乙酯(3×25ml)中萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤(25ml)，干燥(MgSO4)并真空蒸发，得到所需化合物(1.82g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.3(d，3H)，3.2(s，3h)，3.4(s，3H)，3.5-3.6(m，2H)，3.6(t，2H)，3.8(s，3H)，4.4(t，2H)，4.6(m，1H)，6.55(d，1H)，6.75(d，1H)，6.85(d，1H)，7.35(d，1H)，7.45(d，1H)，7.85(d，1H)；m/z 402(M+H)+ 3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]苯甲酸甲酯
于0-5℃下，将DIAD(1.18ml，6.0mmol)加至搅拌的3-羟基-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]苯甲酸甲酯(1.72g，5.0mmol)和三苯基膦(2.62g，10.0mmol)在THF(50ml)中的溶液。将该混合物搅拌30分钟，随后用(R)-1-甲氧基-2-丙醇(675mg，7.5mmol)处理，随后将该混合物于室温下搅拌18小时。将混合物真空蒸发，将残余物用硅胶色谱法纯化，用包含50％乙酸乙酯的异己烷洗脱。将残余物在乙醚(25ml)中形成浆状物，过滤，随后将滤液真空蒸发，得到所需化合物(2.41g)，存在少量污染物三苯基膦。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步骤。
1H NMRδ(CDCl3)1.25(d，3H)，3.15(s，3H)，3.3(s，3H)，3.4-3.5(m，2H)，3.5(t，2H)，3.8(s，3H)，4.3(t，2H)，4.5(m，1H)，6.5(d，1H)，6.7(d，1H)，6.75(d，1H)，7.2(d，1H)，7.35(d，1H)，7.8(d，1H)；m/z 416(M+H)+ 3-羟基-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]苯甲酸甲酯
将3-[(9-氯-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲酯(8.8g，18.8mmol)和甲酸铵(11.87g，188mmol)在甲醇(190ml)中的混合物置于氩气气氛下，随后加入10％的钯碳(880mg)。将混合物加热回流2小时，冷却至室温，通过硅藻土Celite过滤，用甲醇洗涤，随后将滤液真空蒸发，残余物在水(150ml)和乙酸乙酯(200ml)之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空蒸发，残余物用碱性氧化铝色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，随后用甲醇洗脱，得到固体，用乙酸乙酯和异己烷重结晶，得到所需化合物(3.25g)。
1H NMRδ(CDCl3)3.15(s，3H)，3.5(t，2H)，4.35(t，2H)，6.6(dd，1H)，6.75(dt，1H)，7.8(t，1H)；m/z 344(M+H)+ 3-[(9-氯-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲酯
将碳酸铯(41.2g，126.4mmol)加至3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯(10.9g，42.25mmol)和3-氯-2，4-二氟-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺(11.6g，46.4mmol)在乙腈(210ml)中的溶液，随后将该搅拌的混合物在微波反应器中于160℃下加热8小时。将该混合物冷却至室温和周围压力，将乙腈真空蒸发，残余物在水(500ml)和乙酸乙酯(300ml)之间分配。将混合物调节至pH为2，有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到残余物(显示含大量的酸)。于-35℃下，将混合物加至在亚硫酰氯(11.7ml，160mmol)在甲醇(120ml)中的溶液，将溶液于-35℃下搅拌1小时，升至室温，搅拌18小时。将甲醇真空蒸发，残余物在乙酸乙酯(250ml)和饱和碳酸氢钠溶液(175ml)之间分配。有机层用饱和碳酸氢钠溶液(3×75ml)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发，将残余物用硅胶色谱法纯化，用包含50％乙酸乙酯的异己烷洗脱，得到所需化合物(8.8g)。
1H NMRδ(CDCl3)3.15(s，3H)，3.5(m，2H)，3.8(s，3h)，4.45(m，2H)，5.0(s，2H)，6.7(d，1H)，6.75(d，1H)，7.2(s，1H)，7.3(m，5H)，7.4(d，1H)，7.6，(d，1H)；m/z 468(M+H)+ 3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯和3-氯-2，4-二氟-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺的制备如上所述。
实施例373-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺
将3-[({3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]苯基}羰基)氨基]-1H-吡唑-1-甲酸(1，1-二甲基乙酯)(42mg，0.08mmol)在甲醇(2ml)中的溶液在微波反应器中于140℃下加热30分钟。将溶液冷却至室温和周围压力，将甲醇真空蒸发，将残余物用硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到所需化合物(13mg)。
1H NMRδ(CDCl3)1.3(d，6H)，3.15(s，3H)，3.5(t，2H)，4.3(t，2H)，4.5(m，1H)，6.5(s，1H)，6.7(m，2H)，6.75(s，1H)，7.1(d，1H)，7.25(d，1H)，7.45(d，1H)，7.8(d，1H)，9.4(s，1H)；m/z 437(M+H)+ 以下描述3-[({3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]苯基}羰基)氨基]-1H-吡唑-1-甲酸(1，1-二甲基乙酯)的制备。
3-[({3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]苯基}羰基)氨基]-1H-吡唑-1-甲酸(1，1-二甲基乙酯)
将DIPEA(0.26ml，1.5mmol)加至3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]苯甲酸(185mg，0.5mmol)、3-氨基-1H-吡唑-1-甲酸(1，1-二甲基乙酯)(110mg，0.6mmol)和HATU(247mg，0.65mmol)在DMF(2ml)中的溶液，随后将该混合物于室温下搅拌16小时。将混合物倒入水(30ml)中，用乙酸乙酯(3×15ml)萃取，合并的有机萃取物用1N的柠檬酸、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发。残余物用硅胶色谱法纯化，用包含60％乙酸乙酯的异己烷洗脱，得到所需化合物(32mg)。
1H NMRδ(CDCl3)1.3(d，6H)，1.55(s，9H)，3.15(s，3H)，3.5(t，2H)，4.3(t，2H)，4.5(m，1H)，6.5(s，1H)，6.7(m，2H)，7.1(d，1H)，7.8(d，1H)，7.95(d，1H)，8.7(s，1H)；m/z 535(M-H)- 3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]苯甲酸
将碳酸铯(1.96g，6.0mmol)加至3-羟基-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]苯甲酸甲酯(686mg，2.0mmol)和2-碘丙烷(0.4ml，4.0mmol)在DMA(5ml)中的溶液，随后将该搅拌的混合物在微波反应器中于140℃下加热1小时。再加入2-碘丙烷(0.4ml，4.0mmol)，随后将反应物再加热1小时。将该混合物冷却至室温和周围压力，将DMA真空蒸发，残余物在包含1N的盐酸(12.0ml)的水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)之间分配。有机层用硫代硫酸钠水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发。于-35℃下，将残余物加至亚硫酰氯(0.73ml，10mmol)在甲醇(20ml)中的溶液，将溶液于-35℃下搅拌1小时，升至室温，搅拌18小时。将甲醇真空蒸发，残余物在乙酸乙酯(25ml)和饱和碳酸氢钠溶液(15ml)之间分配。有机层用饱和碳酸氢钠溶液(3×5ml)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发，将残余物用硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到不可分离的3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]苯甲酸甲酯(m/z386(M+H)+)和3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]苯甲酸(1-甲基乙酯)(m/z 414(M+H)+)的混合物(650mg)。将该混合物溶解于THF(20ml)中，随后加入一水合氢氧化锂(346mg，8.23mmol)的水(20ml)溶液。将混合物于室温下搅拌18小时。将THF真空蒸发，水性残余物用1N的盐酸(14.0ml)处理，用乙酸乙酯(3×25ml)萃取，合并的有机萃取物用盐水(25ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发。残余物用乙酸乙酯和异己烷重结晶，得到所需产物(430mg)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.3(d，6H)，3.1(s，3H)，3.6(t，2H)，4.4(t，2H)，4.7(m，1H)，6.6(d，1H)，6.8(dd，1H)，6.9(d，1H)，7.1(d，1H)，7.25(d，1H)，7.75(d，1H)，13.1(s，1H)；m/z372(M+H)+ 3-羟基-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]苯甲酸甲酯的制备如上所述。
实施例383-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺
在氩气气氛下，将三甲基甲硅烷基碘(0.35ml，2.4mmol)加至3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(236mg，0.48mmol)在乙腈(10ml)中的溶液，随后将该混合物于室温下搅拌18小时。将混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液(25ml)中，将乙腈真空除去，随后水层用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。合并的有机层用硫代硫酸钠溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发，将残余物用硅胶色谱法纯化，用包含1％甲醇的乙酸乙酯洗脱，得到所需化合物(107mg)。
1H NMRδ(CDCl3)1.35(d，3H)，1.6(br，1H)，2.5(s，3H)，3.15(s，3H)，3.5(t，2H)，3.7(m，2H)，4.35(t，2H)，4.5(m，1H)，6.5(d，1H)，6.7(dd，1H)，6.75(d，1H)，7.1(s，1H)，7.25(s，1H)，7.8(d，1H)，8.05(s，1H)，8.3(s，1H)，9.45(s，1H)；m/z 479(M+H)+ 3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺的制备如上所述。
实施例393-[(2，3-二甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺
将碳酸铯(489mg，1.5mmol)加至3-羟基-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺(155mg，0.5mmol)和8-氟-4-甲基-3，4-二氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-5(2H)-酮(117mg，0.6mmol)在DMA(5ml)中的溶液，随后将该搅拌的混合物在微波反应器中于160℃下加热8小时。将该混合物冷却至室温和周围压力，将DMA真空除去，残余物在水(25ml)和乙酸乙酯(30ml)之间分配。将混合物调节至pH为2，有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发，将残余物用硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到所需化合物(156mg)。
1H NMRδ(CDCl3)1.3(d，3H)，1.5(d，2H)，2.4(s，3H)，3.0(s，3H)，3.7(d，2H)，4.5(m，1H)，5.35(q，1H)，6.4(s，1H)，6.6(d，1H)，6.75(s，1H)，7.15(s，1H)，7.2(s，1H)，7.8(d，1H)；m/z 485(M+H)+ 以下描述8-氟-4-甲基-3，4-二氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-5(2H)-酮的制备。
8-氟-4-甲基-3，4-二氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-5(2H)-酮
将9-氯-8-氟-4-甲基-3，4-二氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-5(2H)-酮(1当量)、10％的钯碳(0.1当量)和甲酸铵(10当量)在甲醇中的混合物加热回流2小时。让混合物冷却，通过硅藻土Celite过滤，随后将滤液真空浓缩。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配，有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，随后用氧化铝色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到所需化合物，为无色固体。
1H NMRδ(CDCl3)3.15(s，3H)，3.5(t，2H)，4.35(t，2H)，6.6(dd，1H)，6.75(dt，1H)，7.8(t，1H)；m/z 196(M+H)+ 9-氯-8-氟-4-甲基-3，4-二氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-5(2H)-酮的制备如上所述。
以下描述3-羟基-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺的制备。
3-羟基-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺
将碘代三甲基硅烷(5.51ml，38.7mmol)加至3-羟基-5-{[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基}-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(2.5g，7.73mmol)在乙腈(25ml)中的溶液，随后将反应物于室温下搅拌48小时。加入甲醇(15ml)，将反应物搅拌1小时，加入饱和硫代硫酸钠溶液(10ml)，随后搅拌20分钟。将挥发物真空除去，水性残余物用乙酸乙酯(2×150ml)萃取。有机物用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空减压，得到黄色固体。固体用DCM研制，随后用乙酸乙酯研制，得到所需化合物，为白色固体(1.44g)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.23(d，3H)，2.49(s，3H)，3.46-3.59(m，2H)，4.48-4.52(m，1H)，4.89(t，1H)，6.60(s，1H)，7.08(s，1H)，7.24(s，1H)，9.91(s，1H)，13.28(s，1H)；m/z 310(M+H)+ 3-羟基-5-{[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基}-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
将3-{[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基}-5-{苯基甲基氧基}-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(9.53g)和苯硫基甲烷(13.9ml)在三氟乙酸(45ml)中的溶液于室温下搅拌16小时。将三氟乙酸真空除去，残余的油状物在乙酸乙酯(100ml)和碳酸氢钠水溶液(300ml)之间分配。将水层分离，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取，随后合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，将残余物用硅胶色谱法纯化，使用包含50％乙酸乙酯的异己烷作为洗脱液，得到所需化合物(4.5g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.2(d，3H)，2.5(s，3H)，3.3(s，3H)，3.4-3.6(m，2H)，4.6-4.7(m，1H)，6.6(s，1H)，7.05(s，1H)，7.1(s，1H)，9.85(s，1H)，13.2(s，1H).m/z 324(M+H)+ 3-{[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基}-5-{苯基甲基氧基}-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
将草酰氯(5.24ml)和DMF(1滴)加至3-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸(15.8g)在DCM(260ml)中的溶液，随后将该混合物于室温下搅拌16小时。将DCM和过量的草酰氯真空除去，残余的油状物溶解于DCM(50ml)中，随后于0-5℃下，加至5-氨基-3-甲基-1，2，4-噻二唑(6.05g)和三乙胺(14.6ml)在DCM(150ml)中的溶液，将该混合物于室温下搅拌16小时。将DCM和过量的三乙胺真空除去，残余的油状物在乙酸乙酯(250ml)和1M的盐酸(150ml)之间分配。分离乙酸乙酯层，依次用1M的盐酸、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，残余物用氧化铝色谱法纯化，使用乙酸乙酯作为洗脱液，随后在硅胶上使用包含30％乙酸乙酯的异己烷作为洗脱液，得到所需化合物(9.6g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.3(d，3H)，2.45(s，3H)，3.4(s，3H)，3.5-3.6(m，2H)，4.55-4.6(m，1H)，5.05(s，2H)，6.8(s，1H)，7.1(m，2H)，7.25(m，5H)，10.7(s，1H).m/z 414(M+H)+ 3-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸的制备如上所述。
实施例403-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺
在氩气气氛下，将三甲基甲硅烷基碘(0.95ml，6.7mmol)加至3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺(335mg，0.67mmol)在乙腈(20ml)中的溶液，随后将该混合物于室温下搅拌18小时。将混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液(50ml)中，将乙腈真空除去，水层用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的有机层用硫代硫酸钠溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发，将残余物用硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，随后使用包含2％甲醇的DCM洗脱，得到所需化合物，为无色固体(50mg)。
1H NMRδ(CDCl3)1.3(d，3H)，2.5(s，3H)，3.2(s，3H)，3.6(t，2H)，3.75(m，2H)，4.4(t，2H)，4.55(m，1H)，6.55(d，1H)，6.7(dd，1H)，6.8(d，1H)，7.2(s，1H)，7.25(s，1H)，7.85(d，1H)；m/z 485(M+H)+ 3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺的制备如上所述。
实施例413-[(7-氟-5，5-二氧化-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧杂硫杂庚英-8-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺
将3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(634mg，2mmol)、3-[(2，4，5-三氟苯基)磺酰基]二氢呋喃-2(3H)-酮(560mg，2mmol)和碳酸钾(552mg，4mmol)在乙腈(10ml)中的溶液在微波反应器中于160℃下加热2小时，随后于170℃下加热30分钟。将水加至反应混合物，随后将各相分离。水相用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，合并的有机物用1M的盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物溶解于甲醇中，随后在蒸气浴上加热回流。通过热过滤除去残余的固体，随后将滤液蒸发，残余物用氧化铝色谱法纯化，用包含10％甲醇的DCM洗脱，得到所需化合物，为澄清的泡沫(152mg)。
1H NMRδ(CDCl3)1.27(d，3H)，2.32-2.38(m，2H)，2.49(s，3H)，3.31(t，2H)，3.34(s，3H)，3.43-3.47(m，1H)，3.49-3.54(m，1H)，4.15(t，2H)，4.53-4.57(m，1H)，6.72(d，1H)，6.77(t，1H)，7.08(t，1H)，7.25(t，1H)，7.71-7.74(m，1H)，8.07(d，1H)，8.25(s，1H)，9.45(d，1H)；m/z 532(M+H)+，530(M-H)- 3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺和3-[(2，4，5-三氟苯基)磺酰基]二氢呋喃-2(3H)-酮的制备如上所述。
实施例423-[(7-氟-5，5-二氧化-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧杂硫杂庚英-8-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺
将3-{[(3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)羰基]氨基}-1H-吡唑-1-甲酸(1，1-二甲基乙酯)(145mg，0.5mmol)、3-[(2，4，5-三氟苯基)磺酰基]二氢呋喃-2(3H)-酮(140mg，0.5mmol)和碳酸钾(138mg，2mmol)在乙腈(4ml)中的溶液在微波反应器中于130℃下加热1小时，随后于160℃下再加热1小时。将水加至反应混合物，随后将各相分离。水相用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，合并的有机物用1M的盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。残余物用氧化铝色谱法纯化，用包含0-10％甲醇的DCM洗脱，得到所需化合物，为白色固体(58mg)。
1H NMRδ(CDCl3)1.33(d，3H)，2.37-2.44(m，2H)，3.21-3.27(m，2H)，3.40(s，3H)，3.50-3.64(m，2H)，4.21(t，2H)，4.63-4.70(m，1H)，6.77(d，1H)，6.78-6.81(m，2H)，7.29(s，1H)，7.47-7.50(m，2H)，7.75(d，1H)，9.97(s，1H)；m/z 506(M+H)+，504(M-H)- 3-[(2，4，5-三氟苯基)磺酰基]二氢呋喃-2(3H)-酮的制备如上所述。
以下描述3-{[(3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)羰基]氨基}-1H-吡唑-1-甲酸(1，1-二甲基乙酯)的制备 3-{[(3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)羰基]氨基}-1H-吡唑-1-甲酸(1，1-二甲基乙酯)
将3-[({3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯基}羰基)氨基]-1H-吡唑-1-甲酸(1，1-二甲基乙酯)(23g，47.8mmol)在THF(140ml)和乙醇(140ml)中的溶液抽空并用氮气吹扫(3次)。加入10％的钯碳(2.3g，10％w/w)，随后将反应混合物抽空，最后用氢气吹扫。在氢气气氛下，将反应混合物于室温下搅拌16小时。将钯碳通过硅藻土过滤，将滤液真空浓缩，得到白色泡沫(18g)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.2(d，3H)，1.55(s，9H)，3.25(s，3H被水峰覆盖)，3.4-3.5(m，2H)，4.7(m，1H)，6.5(s，1H)，6.95(d，1H)，7.0(s，1H)，7.1(s，1H)，8.2(d，1H)，9.65(s，1H)，11.2(s，br，1H)；m/z 392(M+H)+ 3-[({3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯基}羰基)氨基]-1H-吡唑-1-甲酸(1，1-二甲基乙酯)
将DIPEA(28.5ml，164mmol)加至3-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸(20.7g，65.6mmol)、HATU(31.2g，82.0mmol)和3-氨基-1H-吡唑-1-甲酸(1，1-二甲基乙酯)(15.0g，82.0mmol)在DMF(30ml)中的悬浮液，随后将反应混合物于室温下搅拌16小时。加入水(250ml)，随后反应混合物用乙醚(3×150ml)萃取。有机层用饱和盐水溶液洗涤，随后干燥(MgSO4)。将滤液真空浓缩，随后残余物静置结晶。晶体用异己烷洗涤，得到得到所需产物，为黄色晶体(23.4g)。
m/z 482(M+H)+。
3-氨基-1H-吡唑-1-甲酸(1，1-二甲基乙酯)的制备如上所述。实施例433-[(7-氟-5，5-二氧化-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧杂硫杂庚英-8-基)氧基]-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺
将3-[(7-氟-5，5-二氧化-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧杂硫杂庚英-8-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(100mg，0.19mmol)在乙腈(3ml)中的溶液用三甲基甲硅烷基碘(0.138ml)处理，随后在氩气气氛、室温下搅拌16小时。加入硫代硫酸钠溶液(30ml)，随后将该混合物用乙酸乙酯(6×30ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到黄色油状物。将油状物用氧化铝色谱法纯化，用包含0-50％甲醇的DCM洗脱，得到所需化合物，为橙色固体(19mg)。
1H NMRδ(CDCl3)1.25(d，3H)，2.35-2.42(m，2H)，2.52(s，3H)，3.32-3.41(m，2H)，3.46-3.71(m，2H)，3.75(d，1H)，4.19-4.22(m，2H)，4.53-4.57(m，1H)，6.78(d，1H)，6.80(t，1H)，7.18(s，1H)，7.35(s，1H)，7.80(d，1H)，8.18(s，1H)，8.37(s，1H)，9.50(s，1H)；m/z 518(M+H)+，516(M-H)- 实施例443-[(5，5-二氧化-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧杂硫杂庚英-8-基)氧基]-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺
将碘代三甲基硅烷(0.416ml，2.92mmol)加至3-[(5，5-二氧化-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧杂硫杂庚英-8-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(150mg，0.29mmol)在乙腈(7ml)中的溶液，随后将反应物搅拌于室温下过夜。加入甲醇(35ml)，将反应物搅拌1小时，随后加入饱和硫代硫酸钠水溶液(30ml)，随后将反应物再搅拌20分钟。将混合物真空蒸发，通过搅拌下加入包含20％甲醇的DCM(40ml)，从无机残余物中萃取出产物。将有机物真空减压至体积为约5ml。残余物用硅胶色谱法纯化，用包含0-20％甲醇的DCM洗脱，得到所需化合物，为奶油色固体(79mg)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.25(d，3H)，2.24(d，2H)，2.48(s，3H)，3.51-3.58(m，4H)，4.20(t，2H)，4.61(q，1H)，4.92(t，1H)，6.85(d，1H)，6.97-6.99(m，2H)，7.36(s，1H)，7.54(d，1H)，7.83-7.85(m，1H)，8.37(d，1H)，9.26(d，1H)，11.10(s，1H)；m/z 500(M+H)+ 3-[(5，5-二氧化-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧杂硫杂庚英-8-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺的制备如上所述。
实施例453-[(5，5-二氧化-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧杂硫杂庚英-8-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺
将1-氯-N，N，2-三甲基-1-丙烯胺(0.076ml，0.57mmol)加至3-[(5，5-二氧化-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧杂硫杂庚英-8-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯甲酸(0.2g，0.47mmol)在DCM(14ml)中的混合物，随后将该混合物于室温下搅拌40分钟。加入3-氨基-1H-吡唑-1-甲酸(1，1-二甲基乙酯)(0.174g，0.95mmol)和吡啶(0.95mmol)，随后在惰性气氛下，将该混合物于室温下再搅拌3小时。将溶剂真空除去，残余物用硅胶色谱法纯化，用包含50-100％乙酸乙酯的异己烷洗脱，得到被保护的产物。将该产物溶解于乙腈，随后在微波反应器中于150℃下加热12分钟。将溶剂除去，残余物用硅胶色谱法纯化，用包含10％甲醇的DCM洗脱，随后用乙醚研制，得到所需产物，为无色固体。
1H NMRδ(CDCl3)1.33(d，3H)，2.41-2.42(m，2H)，3.36(t，2H)，3.41(s，3H)，3.52-3.62(m，2H)，4.23(t，2H)，4.59-4.63(m，1H)，6.72(d，1H)，6.81(t，1H)，6.83-6.90(m，2H)，7.19(s，1H)，7.41(s，1H)，7.49(d，1H)，7.90(d，1H)，9.81(s，1H)，10.25(brs，1H)；m/z 488(M+H)+ 3-氨基-1H-吡唑-1-甲酸(1，1-二甲基乙酯)的制备如上所述。以下描述3-[(5，5-二氧化-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧杂硫杂庚英-8-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯甲酸的制备。
3-[(5，5-二氧化-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧杂硫杂庚英-8-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯甲酸
将3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯甲酸(0.245g，1.08mmol)、8-氟-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧杂硫杂庚英5，5-二氧化物(235mg，1.08mmol)和碳酸钾(299mg，2.17mmol)在乙腈(7.8ml)中的混合物在微波反应器中于160℃下加热5小时。将混合物真空减压，随后残余物通过制备HPLC纯化(C18反相柱，使用包含5-95％乙腈(+0.2％的TFA)的水(+0.2％的TFA)作为洗脱液)，得到所需化合物，为米色固体(222mg)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.22(d，3H，2.22-2.24(m，2H)，3.17(s.3H)，3.43-3.58(m，4H)，4.03-4.16(m，1H)，4.16-4.25(m，2H)，4.63-4.73(m，1H)，6.80-6.85(m，1H)6.90-7.01(m，2H)，7.15(s，1H)，7.35(s，1H)，7.83(d，1H)；m/z 421(M-H)- 3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯甲酸和8-氟-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧杂硫杂庚英-5，5-二氧化物的制备如上所述。
生物学 试验 可用以下方式测试式(I)化合物的生物效果 (1)酶活性 重组人胰脏GLK的酶活性可通过培养GLK、ATP和葡萄糖来测定。产物形成速率可通过将测试与G-6-P脱氢酶、NADP/NADPH系统偶联，然后检测在340nm吸光度随时间的线性增加来确定(Matschinsky等1993)。可用该测定方法在GLKRP存在下或没有GLKRP存在下评价化合物对GLK活化作用，例如在Brocklehurst等(Diabetes 2004，53，535-541)中所描述。
重组GLK和GLKRP的产生 采用Sambrook J，Fritsch EF & Maniatis T，1989中描述的确定的技术，通过PCR分别从人胰脏和肝脏mRNA来获得人GLK和GLKRPcDNA。根据Tanizawa等1991和Bonthron，D.T.等1994(后来在Warner，J.P.1995中校正)显示的GLK和GLKRP cDNA序列来设计PCR引物。
在Bluescript II载体中克隆 采用pBluescript II(Short等1998)将GLK和GLKRP cDNA克隆到大肠杆菌(E.coli)中，pBluescript II是一种类似于Yanisch-Perron C等(1985)使用的重组克隆载体系统，包含基于colEI的复制子，该复制子带有含多个独特限制性酶切位点的多接头DNA片段(侧翼是bacteriophage T3和T7启动子序列)；丝状噬菌体复制起始起点和氨苄西林抗药性标记基因。
转化 大肠杆菌转化通常通过电穿孔进行。将400ml菌株DH5a或BL21(DE3)的培养物在L-肉汤培养基(broth)中培育至OD 600为0.5，在2,000g离心收获。所得细胞用冰冷的去离子水洗涤两次，再悬浮于1ml 10％甘油中，在-70℃下等份保存。用Millipore V seriesTM膜((0.0025mm)孔径)对连接混合物(Ligation mixes)进行脱盐。将40ml细胞与1ml连接混合物或质粒DNA在冰上在0.2cm电穿孔透明试管中培养10分钟，然后用Gene PulserTM仪(BioRad)在0.5kVcm-1，250mF脉冲。转化体在补充有10mg/ml四环素或100mg/ml氨苄西林的L-琼脂上选择。
表达 GLK从E.coli BL21细胞中的pTB375NBSE载体表达，产生包含紧邻N-端蛋氨酸的6-His标记的重组蛋白。或者，另一合适的载体为pET21(+)DNA，Novagen，生产批号697703。6-His标记用于在装有购自Qiagen(生产批号30250)镍-次氨基三乙酸琼脂糖的柱子上纯化重组蛋白。
GLKRP从E.coli BL21细胞中的pFLAG CTC(IBI Kodak)载体表达，产生包含C-端FLAG标记的重组蛋白。该蛋白最初用DEAESepharose离子交换纯化，接着利用FLAG标记在购自Sigma-Aldrich(生产批号Al205)的M2抗-FLAG免疫亲和性柱上进行最后的纯化。
(2)口服葡萄糖耐量试验(OGTT) 口服葡萄糖耐量试验用清醒Zucker肥胖fa/fa大鼠(年龄12-13周以上)进行，实验前至少喂饲高脂肪饮食(45％kcal脂肪)两周。试验前动物禁食两小时。在口服2g/kg体重剂量的葡萄糖溶液前120分钟口服给予受试化合物或赋形剂。在服用葡萄糖之前和之后的不同时间点(时程60分钟)采集尾部血样，用Accucheck血糖测定仪检测血糖水平。得出血糖水平时间曲线，计算120分钟的曲线下面积(AUC)(服用葡萄糖的时间为零时间)。采用赋形剂对照组的AUC作为百分之零降低来确定葡萄糖清除降低的百分率。
本发明化合物通常具有激活葡萄糖激酶的活性，其EC50小于约500nm，特别是小于100nm，例如小于50nm。例如实施例3的EC50为38nm。
实施例3在10mg/kg展现出29％OGTT活性。
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权利要求
1.一种式(I)化合物或其盐或前药
其中
R1选自异丙基、丁-2-基、1，1，1-三氟丙-2-基、1，3-二氟丙-2-基、丁-1-炔-3-基、1-羟基丙-2-基、羟基丁-3-基、1-羟基丁-2-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-甲氧基丙-2-基、1-甲氧基丁-2-基、2-羟基丙-1-基、2-甲氧基丙-1-基、2-羟基丁-1-基、2-甲氧基丁-1-基、1-氟甲氧基丙-2-基、1，1-二氟甲氧基丙-2-基和1-三氟甲氧基丙-2-基；
HET-1为包含2-位氮原子和任选1或2个独立选自O、N和S的另外的环杂原子、通过C-连接的5-或6-元杂芳环；所述环任选在任何氮原子上被选自R7的取代基取代和/或在任何有效碳原子被1或2个独立选自R6的取代基取代；
HET-2为包含1、2或3个独立选自O、S和N的环杂原子并与苯环稠合的5-7元杂环，条件是在环内不存在O-O、S-O或S-S键，其中任何环碳或硫原子可任选被氧化，且其中HET-2任选在任何氮原子上被选自R2的取代基取代和/或在任何有效碳原子被1或2个独立选自R3的取代基取代；
R2选自(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、苄基、(1-4C)烷基羰基、(1-4C)烷基磺酰基、羟基(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基；
R3选自(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、(1-4C)烷氧基、羟基、氟和氯；
R4选自氢、氟和氯；
R6独立选自(1-4C)烷基、卤基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-3；
R7独立选自(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-3；
HET-3为包含1、2或3个独立选自O、N和S的环杂原子、通过C-或N-连接的5-或6-元未取代的杂芳环；
p每次出现时独立为0、1或2。
2.权利要求1的式(I)化合物或其盐或前药，其中HET-1选自任选取代的噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、唑基、异唑基、二唑基和三唑基。
3.权利要求1或权利要求2的式(I)化合物或其盐或前药，其中HET-1选自在碳或氮上任选被甲基或乙基取代的吡唑基、噻二唑基和吡嗪基，条件是氮不因此被季铵化。
4.权利要求1-3中任一项的式(I)化合物或其盐或前药，其中R1为亚式X
其中Rx选自甲基、三氟甲基、乙炔基、羟甲基、羟乙基、甲氧基甲基、氟甲氧基甲基、二氟甲氧基甲基和三氟甲氧基甲基。
5.权利要求1-3中任一项的式(I)化合物或其盐或前药，其中R1选自1-羟基丙-2-基、1-甲氧基丙-2-基、1-羟基丁-2-基、异丙基、四氢呋喃基和1，3-二氟丙-2-基。
6.权利要求1-3中任一项的式(I)化合物或其盐或前药，其中HET-1选自在碳或氮上任选被甲基或乙基取代的吡唑基、噻二唑基和吡嗪基，条件是氮不因此被季铵化；R1选自1-羟基丙-2-基、1-甲氧基丙-2-基、1-羟基丁-2-基、异丙基、四氢呋喃基和1，3-二氟丙-2-基；但是当HET-1为未取代的吡唑基，即NH-吡唑基时，R1选自1-甲氧基丙-2-基、异丙基和四氢呋喃基。
7.上述权利要求中任一项的式(I)化合物或其盐或前药，其中通过HET-2与苯并环稠合形成的双环体系选自式A-M，其中R2a为氢或选自如权利要求1所定义的R2，R3a为氢或选自如权利要求1所定义的R3，且各R4如权利要求1所定义，
8.权利要求7的式(I)化合物或其盐或前药，其中通过HET-2与苯并环稠合形成的双环体系选自式E、F、G和H。
9.权利要求7或权利要求8的式(I)化合物或其盐或前药，其中R3a为氢，R2a为氢或为甲基，R4为氢或氟。
10.权利要求1-6中任一项的式(I)化合物或其盐或前药，其中通过HET-2与苯并环稠合形成的双环体系为式(Z)
其中Rz为氢或氟，Z1为CH2或NR2a，R2a为氢或甲基，Z2为C(＝O)或SO2。
11.权利要求7的式(I)化合物或其盐或前药，其中
HET-1为吡唑基、甲基噻二唑基，特别是3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基，或任选取代的吡嗪基，其中任选的取代基选自甲基和乙基；
R1为1-羟基丙-2-基、1-甲氧基丙-2-基、四氢呋喃基、1，3-二氟丙-2-基、异丙基或1-羟基丁-2-基；但是当HET-1为未取代的吡唑基，即NH-吡唑基时，R1选自1-甲氧基丙-2-基、异丙基和四氢呋喃基；
通过HET-2与苯并环稠合形成的双环体系选自式E、F和G；
各R3a为氢；
R2a为氢或甲基；
R4为氢或氟。
12.权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述化合物为一种或多种以下化合物
3-[(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氧基)-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-[(8-氟-2，3-二甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-[(7-氟-5，5-二氧化-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧杂硫杂庚英-8-基)氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-[(1-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基氧基)-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-(1-苯并噻吩-5-基氧基)-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-[(9-氯-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-[(4-苄基-9-氟-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-[(8-氯-3-乙基-2-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；和
3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；和/或
3-[(7-氟-5，5-二氧化-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧杂硫杂庚英-8-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；和
3-[(1，1-二氧化-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧杂硫杂吖庚因-7-基)氧基]-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；和/或
3-[(9-氯-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-[(8-氯-2，3-二甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-[(9-氯-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯甲酰胺；
3-[(2，3-二甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]苯甲酰胺；
3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-5-[(9-氟-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-[(9-氯-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}苯甲酰胺；
3-[(9-氯-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；和
3-[(8-氯-2，3-二甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-5-{[(1S)-1-(羟基甲基)丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；和/或
3-[(1，1-二氧化-2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-3-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]苯甲酰胺；
N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-3-[(9-氟-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯甲酰胺；
3-[(9-氟-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-[(7-氟-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-[(9-氯-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；和/或
3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(2，2，3-三甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]苯甲酰胺；
N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]-5-[(2，2，3-三甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]苯甲酰胺；
3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-[(2，2，3-三甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]苯甲酰胺；
3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-({2，2-二甲基-3-[(甲基氧基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基}氧基)-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-({2，2-二甲基-3-[(甲基氧基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基}氧基)-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-({2，2-二甲基-3-[(甲基氧基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基}氧基)-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-5-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-5-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺；
3-[(2，2-二甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-[(2，2-二甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-[(2-甲基-1，1-二氧化-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧杂硫杂吖庚因-7-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-[(1，1-二氧化-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧杂硫杂吖庚因-7-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺；
3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-N-1H-吡唑-3-基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺；
3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-[(9-氯-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
N-(5-甲基吡嗪-2-基)-3-[(1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氧基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-1H-吡唑-3-基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-[(2-甲基-1，1-二氧化-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧杂硫杂吖庚因-7-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺；
3-[(1，1-二氧化-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧杂硫杂吖庚因-7-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺；
3-[(5，5-二氧化-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧杂硫杂庚英-8-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺；
3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺；
3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺；
3-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-[(2，3-二甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺；
3-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺；
3-[(7-氟-5，5-二氧化-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧杂硫杂庚英-8-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-[(7-氟-5，5-二氧化-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧杂硫杂庚英-8-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺；
3-[(7-氟-5，5-二氧化-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧杂硫杂庚英-8-基)氧基]-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-[(5，5-二氧化-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧杂硫杂庚英-8-基)氧基]-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；和
3-[(5，5-二氧化-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧杂硫杂庚英-8-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺。
13.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或前药以及药学上可接受的稀释剂或载体。
14.用作药物的权利要求1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或前药。
15.权利要求1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备用于治疗由GLK介导的疾病的药物中的用途。
16.权利要求1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备用于治疗2型糖尿病的药物中的用途。
17.一种治疗GLK介导的疾病的方法，所述方法包括给予需要该治疗的哺乳动物有效量的权利要求1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或前药。
18.权利要求17的方法，其中所述GLK介导的疾病为2型糖尿病。
19.用作用于治疗由GLK介导的疾病的药物的权利要求1-11中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。
20.权利要求19的化合物，其中所述GLK介导的疾病为糖尿病。
21.一种制备权利要求1-11中任一项的式(I)化合物的方法，所述方法包括过程(a)-(e)，其中除非另外说明，否则各变量如权利要求1中的式(I)化合物所定义
(a)将式(III)的酸或其活化的衍生物与式(IV)化合物反应，其中R1如上文所定义或其受保护形式；
或
(b)使式(V)化合物与式(VI)化合物反应，
R1-X1
(V)(VI)
其中X1为离去基团且X2为羟基，或X1为羟基且X2为离去基团，其中R1如上文所定义或其受保护形式；
过程(b)还可用其中P1为如下文描述的保护基团的式(VII)的中间体酯，然后用在其他地方描述的和本领域技术人员众所周知的方法通过酯水解和酰胺化来完成；
R1-X1
(V (VII)
或
(c)使式(VIII)化合物与式(IX)化合物反应
其中X3为离去基团或有机金属试剂且X4为羟基，或X3为羟基且X4为离去基团或有机金属试剂，其中R1如上文所定义或其受保护形式；
过程(c)还可用式(X)的中间体酯，然后用在其他地方描述的和本领域技术人员众所周知的方法通过酯水解和酰胺化来完成；
或
(d)使式(XI)化合物与式(XII)化合物反应，
其中X5为离去基团；其中R1如上文所定义或其受保护形式；或
e)将式(XIII)化合物环化为式(I)化合物
其中Y1和Y2为0-4个原子的连接基，其中各连接基原子独立地选自C、N、S或O，其中任何C或S可任选被氧化，且任何原子可任选被取代，条件是其不被季铵化和不存在S-S或O-O键，X6可为任何亲核物质，X7为离去基团，反之亦然，且其中R1如上定义或其受保护形式；
过程(e)还可使用式(XIV)的中间体酯，然后用在其他地方描述的和本领域技术人员众所周知的方法通过酯水解和酰胺化来完成；
然后，如果需要
i)将式(I)化合物转化为另一式(I)化合物；
ii)除去任何保护基团；和/或
iii)形成其盐或前药。
全文摘要
本发明描述了式(I)化合物(其中R1、R4、HET-1和HET-2如说明书中所描述)及其盐和前药为葡萄糖激酶(GLK)激活剂，因此用于治疗例如2型糖尿病。本发明还描述了制备式(I)化合物的方法。
文档编号A61P3/04GK101233128SQ200680027759
公开日2008年7月30日 申请日期2006年5月23日 优先权日2005年5月27日
发明者D·麦克柯雷彻, K·G·皮克, M·J·沃林 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司