用于治疗眼病症的方法和组合物的制作方法

专利名称：：用于治疗眼病症的方法和组合物的制作方法
技术领域：
：本发明一般涉及眼病，且更具体地说，涉及为眼部递送配制的组合物、尤其是用于递送至眼后部的制剂的应用。
背景技术：
：通常在治疗眼病中出现的困难之一在于无法有效通过眼内递送治疗剂。当通过眼内递送药物时，它一般从眼组织中扩散清除。由于将药物递送入眼的内在困难，所以成功治疗眼病通常是困难的。由于眼的解剖结构及其生理学特性，所以药物靶向至适当作用部位通常是将药物递送至眼中最大的挑战之一。在传统上，局部眼用溶液、混悬液和半固体已经用于眼部治疗制剂。与使用这类常规剂型相关的缺点在于它们通常表现出眼生物利用度不足。更近来，已经研发了其它眼药递送系统。这些系统中的某些包括控释系统，诸如眼用嵌入剂、纳米粒、粘膜粘着剂聚合物、水溶性载药薄膜和脂质体剂型。后一种类型已经表现出一定的希望，但表现出的包嚢药物稳定性不足。此外，尽管已经证实脂质体制剂可通过局部滴注有效地将药物递送至眼，但是他们未能够描述能够使用适合于商品应用的递药系统将药物有效递送至眼后部所必需的参数。因此，脂质体剂型的应用仅是有限的。许多目前可利用的眼用药物存在相当至较高的水溶性，而通常考虑到具有极为有限溶解度的药物或那些认为不溶于水的药物不稳定，并且在某些情况中，将其放弃作为进一步的研发。这些亲脂性和水不溶性药物中的某些可以具有所需的治疗特性，而由于其溶解性的问题，所以无法使其得以利用。在这类中的药物可以对钯细胞膜和亲脂性组织具有高亲和力，但因其低水溶性和在尝试给予它们的过程中产生的困难而难以递送。这些亲脂性和水不溶性药物中的某些可以对磷脂类具有高亲和力，从而使得它们适合于通过脂质体或磷脂组合物递送，其中不将药物包嚢在脂质体的水芯中，而是形成磷脂基质或磷脂膜的整体部分。尽管尚未完全阐明在眼内的一般吸收过程，但是众所周知在分子特性、转运和透入之间存在相关性，它在吸收过程中起作用。已知在药物通过生物膜的渗透性与辛醇-水分配系数之间存在相关性。使用切碎的兔角膜证实LogP为2.9对P-阻滞剂及其角膜渗透性而言最佳(参见Schoenwald等，1983,J.Pharm.Sci.，72:1266)。令人遗憾的是，这类亲脂性药物的递送因其低水溶性或不适当的药物剂型而受限，特别是在递送至眼时。因此，需要能够将对磷脂类具有高亲和力的和水不溶性的药物制剂制备成由至少一种磷脂组成的脂质组合物的脂嚢泡。这类组合物在先尚未被阐明，但却是需要的，因为它们具有高效率的载荷并且与水相比因药物分配入脂质产生的高分配而导致"渗漏"可以忽略不计。发明概述本发明的一个实施方案提供了治疗各种眼病的组合物，包含药物或其前体药物和用于眼部递送的药学上可接受的载体，其中所述的药物不为类固醇分子。所述的药物或其前体药物具有不超过约150A2，诸如低于约120A'的极性表面积，例如，不超过约100^的极性表面积。所述的药物或其前体药物可以进一步在4-8的pH范揭下具有低子约0.1mg/mL，诸如在4-8的pH范围下低于约0.05mg/mL，例如在4-8的pH范围下低于约0.01mg/mL的水溶性。所述的药物或其前体药物在pH7.4下还可以具有至少约为0.5的cLogD，诸如至少约为1，例如，至少为2。所述的药物或其前体药物可以具有不超过约1，000道尔顿，诸如不超过约900道尔顿，例如不超过约800道尔顿的分子量。本发明或本领域中已知的某些选择的有限的药物和前体药物的物理和化学特性如表1中所示。表1某些选择的药物或前体药物的物化特性<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>注释罗马数字指的是本申请在那些数字下所示的化合物"XXI指的是化合物XXI:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>Sugenl1248指的是可商购化合物2)AP23464指的是可商购化合物3)CGP76775指的是可商购化合物"TAA指的是可商购化合物5)PP1指的是可商购化合物"AZM475271指的是可商购化合物"SKI606指的是可购自SmithKlineCo.的化合物"PD180970指的是可商购化合物按照本发明的另一个实施方案，组合物包括具有结构A的活性化合物或药物A在结构A中，A可以各自独立为CH、N、NH、0、S，或融合以便形成第二个环的环的组成部分之一，其中第二个环可以为芳族、杂芳族、双环芳族或双环芳族杂环；B可以各自独立为CH或融合以便形成第二个环的环的组成部分，其中第二个环可以为芳族、双环芳族或仅第一个环为芳族的双环；Ai可以为NRa、C(O)、S(O)、S(0)2、P(0)2、0、S或CIU之一，其中R可以为H、低级烷基、支链烷基、羟基烷基、氨基烷基、硫代烷基、烷基羟基、烷基巯基或烷氨基，并且其中如果M为NRa，那么a-1,且如果A,为CR,，那么a-2;Az可以为NR、C(O)、S(O)、S(0)2、P(0)2、0或S之一，条件是Ai与A2之间的连接在化学上是正确的；R。可以为H、低级烷基或支链烷基之一；L,可以为键、0、S、C(O)、S(O)、S(0)2、NRa、C广C6烷基之一；L可以为键、0、S、C(O)、S(O)、S(0)2、C「C6烷基、NRa之一；或"和U彼此可以为键；Rb，Rd，Re和Rf各自不存在或独立为H、C广。烷基、环烷基、支链烷基、羟基烷基、氨基烷基、硫代烷基、烷基羟基、烷基巯基或烷氨基之一；p，q，m，r各自独立为具有0至6的值的整数；Rb和Rd合在一起可以为(CH丄、(CH2)r-S-(CH2)ffl、(CH2)r-SO-(CH2)、(CH2)广S0广(CH丄、(CH2)广NRa-(CH丄或(CH2)广O-(CH丄之一;或Rb和Re合在一起可以为(CH丄、(CH丄-S-(CH2)、(CH2)r-S0-(CH2)、(CH2)r-S02-(CH2)ra、(CH2)r-NRa-(CH2:L或(CH丄-0-(CH2)迈之一；或Rd和Rf合在一起可以为(CH丄、(CH2)r-S-(CH上、(CH2)r-S0-线)"(CH2)r-S02-(CH丄、(CH丄-NR「(CH2:L或(CH2)H)-(CH丄之一；或Rb和Rr合在一起可以为(CH丄、(CH2)r-S-(CH2)、线)r-S0-线)n、(CH2)r-S02—(CH2)、(CH丄-NR.-(CH2)n或(CH2)r-0-(CH丄之一；或^和Re合在一起可以为(CH丄、(CH2)r-S-(CH2)m、线)广SO-(CH2)n、(CH2)r-S02-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)和(CH2)r+线)之一;^可以为(CR上、0、N、S、C(O)(O)R'、C(0)雍)2、S03R'、0S02R'、S02R'、SOR'、P04R'、0P021T、P03r、P(Ml'或带有一个或多个杂环原子的3-6元杂环之一，其中R'可以为氢、低级烷基、烷基-羟基之一，或可以形成带有一个或多个杂环原子的闭环3-6元杂环、支链烷基和支链烷基羟基，其中在一个以上R'存在的情况下每个R'是独立的；IU可以为氢、烷基、支链烷基、苯基、取代的苯基、离素、烷氨基、烷基氧代、CF3、磺酰氨基、取代的磺酰氨基、烷氧基、硫代烷基、磺酸盐、磺酸酯、磷酸盐、磷酸酯、膦酸盐、膦酸酯、羰氧基、酰氨基、脲基、取代的羰氧基、取代的酰氨基、取代的脲基或带有一个或多个杂环原子的3-6元杂环之一，附加的条件是一个或两个取代基R2可以存在于环上，并且如果存在一个以上取代基R2，那么这些取代基各自相同或不同；Rs可以为氩、烷基、支链烷基、烷氧基、卣素、CF3、氰基、取代的烷基、羟基、烷基羟基、巯基、烷基巯基、疏代烷基、氨基或氨基烷基之一；且n为具有在1和5之间的值的整数，附加的条件是如果经2，那么R3基团与其它R3基团各自独立。按照本发明的另一个实施方案，组合物包括具有结构B的活性化合物或药物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、晶形、n-氧化物和各非对映异构体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>在结构B中，A可以各自独立地选自(CH)H、N、NH、0、S和融合以便形成第二个环的环的组成部分，其中第二个环选自芳族、杂芳族、双环芳族、双环芳族杂环或仅第一个环为芳族或杂芳族的双环；B可以各自独立地选自(CH)n—!、N、NH、0、S和融合以便形成第二个环的环的组成部分，其中第二个环选自芳族、杂芳族、双环芳族、双环芳族杂环或仅第一个环为芳族或杂芳族的双环，附加的条件是如果B各自为(CH)。，那么R3直接与相邻环键合；R。可以选自H和低级烷基；L可以选自键和取代或未被取代的烷基、链烯基或炔基连接部分；R!可以选自C(R')3、0r'、N(R')2、NR'C(O)R'、NR'C(0)0(R')、NrC(0)n(IT)2、SIT、C(0)(0)r'、C(0)r'、C(0)n(r')2、SO,、OSOW、so2r'、sor、s(o)n(r)2、os(o)(o)n(ro2、S(o)(o)n(r')2、s(o)n(ro2、p04r'、0p0w、p03r'、p02r'和带有一个或多个杂环原子的3-6元杂环，其中每个杂原子独立地能够在其上携带任意的r基团，其中R'选自氢、低级烷基、取代的烷基、烷基-羟基、取代的烷基-羟基、巯基-烷基、巯基-取代的烷基、烷基-巯基、取代的烷基-巯基、氨基烷基、氨基-取代的烷基、烷氨基、取代的烷基-氨基、支链烷基、支链取代的烷基、支链烷基羟基、支链取代的烷基羟基、支链硫代-烷基、支链硫-取代的烷基、支链烷基-巯基、支链取代的烷基-巯基、支链氨基烷基、支链氨基-取代的烷基、支链烷基氨基、支链取代的烷基-氨基和闭环3-6元碳环或杂环，其中任意所述取代的烷基上的取代基包括所述的闭环3-6元碳环或杂环，附加的条件是3-6元杂环上的每个杂原子能够在其上携带任意的R'基团，附加的条件是任意所述取代的烷基上的取代包括通过非碳原子或通过碳与所述烷基连接的任意R'基团，并且其中在存在一个以上R'的情况中每个R'是独立的；R2为位于环的5、6或8位上的取代基，其中R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、苯基、取代的苯基、卣素、支链或非支链烷基氨基、支链或非支链氨基烷基、支链或非支链烷基氧代、支链或非支链氧基烷基、支链或非支链硫代烷基、支链或非支链烷基巯基、CF3、磺酰氨基、取代的磺酰氨基、磺酸盐、磺酸酯、磚酸盐、磷酸酯、膦酸盐、膦酸酯、羰氧基、酰氨基、脲基、取代的羰氧基、取代的跣氨基、取代的脲基或直接或通过基团L与5,6或8位连接的3-6元碳环或杂环，每个杂原子能够携带任意的Rz基团，附加的条件是一个、两个或三个取代基R2可以存在于环上，这些取代基R2各自相同或不同；Rs可以选自氢、烷基、烷氧基、卤素、CF3、氰基、取代的烷基、羟基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、C(R")3、0R"、N(R")2、NR"C(0)R"、NR"C(0)NR"、R"、C(0)(0)R"、0C(0)R"、C(0)N(R")2、C(O)、C(0)R"、0C(0)N(R")2、S03R"、0S02R"、S02R"、S0R"、P04R"、0P02R"、P03R"、P02R",其中R"为氢、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、低级烷基、支链低鈒烷基、烷基-羟基、支链烷基-羟基、氨基-烷基、支链氨基-烷基、烷基-氨基、支链烷基-氨基、巯基-烷基、支链巯基-烷基、烷基-巯基、支链巯基-烷基或形成带有一个或多个杂环原子的闭环3-6元杂环、支链烷基、支链烷基羟基，其中在存在一个以上R"的情况中每个R"是独立的；n为具有在1和5之间的值的整数，附加的条件是如果n》，那么每个R3基团与其它R3基团独立，附加的条件是如果A各自为(CH)。，那么L为鍵；附加的条件是如果B各自为(CH)。，那么R3可以为上述非氢的〗壬意的取代基，它与相邻环的7位直接键合。本发明的另一个实施方案提供了治疗受试者眼科疾病的方法，该方法包括对有此需要的受试者给予治疗有效量的组合物，该组合物包括活性化合物或药物，包括以本文A或B中所列结构为典型的化合物，所述的活性化合物或药物具有a)不超过约150A2的极性表面积；b)在4-8范围的pH下低于约0.1mg/mL的水溶性；c)在pH为7.4下至少约为0.5的cLogD;和d)不超过约1，000道尔顿的分子量，条件是该药物不为类固醇分子，由此治疗所述疾病。本发明的另一个实施方案提供了制备组合物的方法，该组合物包括具有结构A或B的活性化合物或药物。该方法包括在有或没有有机溶剂存在下溶解或部分溶解所述化合物或药物；与包含聚合物基质载体与或不与表面活性成分的含水胶体混悬液混合；除去有机溶剂；添加渗透剂；并且将pH调节至使得所述组合物适合于给药的值.本发明的另一个实施方案提供了将化合物递送至眼后部的方法，该方法包括制备制剂，该制剂包括治疗有效量的具有结构A或B的活性化合物或药物；并且将所述制剂递送至需要这类递送的受试者眼部。本发明的另一个实施方案提供了鉴定适合于递送至眼部的化合物的方法，该方法包括通过滴眼给药给予化合物，并且在滴眼给药后观察所述化合物在眼内的分布，其中所述的化合物不为类固醇分子，由此鉴定适合于递送至眼部的牝合物。在这类方法中使用的化合物一般具有不超过约150A2，诸如低于约120A2，例如不超过约100A'的极性表面积。该化合物在4-8的pH范围下进一步具有低于约0.1mg/mL，诸如在4-8的pH范围下低于约0.05mg/mL，例如在4-8的pH范围下低于约0.01mg/mL的水溶性。该化合物在pH为7.4下还具有至少约为0.5，诸如至少约为1,例如至少为2的cLogD。该化合物还具有不超过约1，000道尔顿，诸如不超过约900道尔顿，例如，不超过约800道尔顿的分子量。本发明的另一个实施方案提供了制品，它包括包含包括治疗有效量的具有结构A或B的活性化合物或药物的组合物的小瓶；并且进一步包括用于给予所述组合物的说明书。附图1为表示本发明化合物的滴眼给药阻断VEGF诱导的眼内渗透性的示意图。附图2为表示在激光诱导的CNV模型中本发明化合物VI的局部给药预防眼内脉络膜新生血管(CNV)的示意图。附图3为表示使用对C57BL/6小鼠局部滴注(滴眼液)的化合物VI的眼后部接触的示意图的药代动力学(PK)数据。附图4为表示对小鼠局部滴注(滴眼液)化合物V或VI后眼后部组织中化合物V或VI浓度的PK数据示意图和表，附图5为表示对三个不同物种-兔、狗和小型实验用猪局部滴注化合物VI后化合物V的稳态脉络膜浓度的PK数据示意图和表。附图6为表示对Dutch-Belted兔局部滴注化合物VI后眼后部中眼接触的PK数据表。详细描述作为本申请中使用的下列术语和定义一般与国际理论与应用化学联合会(InternationalUnionofPureandAppliedChemistry)(IUPAC)推荐的术语一致地应用"杂原子"指的是任意的非碳原子，例如N、O或S。术语"芳族"指的是因离域作用而具有显著大于推定的定域结构，诸如凯库勒结构的稳定性的环状结合的分子本体。术语"杂环，，在用于描述芳族环时指的是如上述定义的包含至少一个杂原子的芳族环。术语"杂环"在不用于描述芳族环时指的是非芳族基团的环状(即含环的)基团，该环状基团由3-约14个碳原子和至少一个上述杂原子构成。术语"取代的杂环"就芳族和非芳族结构而言指的是进一步带有一个或多个下述取代基的杂环基。术语"烷基"指的是带有1-约12个碳原子的一价直连或支链烃基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。术语"低级烷基"指的是带有1-约6个碳原子的烷基。术语"取代的烷基"指的是进一步带有一个或多个取代基的烷基，所述的取代基诸如羟基、烷氧基、巯基、环烷基、取代的环烷基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳氧基、取代的芳氧基、卣素、氰基、硝基、氨基、酰氨基、醛、酰基、氧基酰基、羧基、磺酰基、磺酰胺、磺醜基等。术语"链烯基"指的是带有至少一个碳-碳双键并且带有约2-约12个碳原子的直链或支链烃基，且术语"取代的链烯基"指的是进一步带有一个或多个上述取代基的链烯基。术语"炔基"指的是带有至少一个碳-碳三键并且带有约2-约12个碳原子的直链或支链烃基，且术语"取代的炔基"指的是进一步带有一个或多个上述取代基的炔基。术语"芳基"指的是带有约5-约14个碳原子的芳族基团并且术语"取代的芳基"指的是进一步带有上述一个或多个取代基的芳基。术语"杂芳基"指的是芳族环，其中环结构由3-约14个碳原子和至少一个上述杂原子构成，且术语"取代的杂芳基"指的是进一步带有一个或多个上述取代基的杂芳基。术语"烷氧基"指的是-o-烷基部分，其中烷基如上述所定义，且术语"取代的烷氧基"指的是进一步带有一个或多个上述取代基的烷氧基。术语"环烷基"指的是带有作为环排列的3-约8个碳原子的烷基，且术语"取代的环烷基"指的是进一步带有一个或多个上述取代基的环烷基。术语"烷基芳基"指的是烷基-取代的芳基且术语"取代的烷基芳基"指的是进一步带有一个或多个上述取代基的烷基芳基。术语"芳基烷基"指的是芳基-取代的烷基且术语"取代的芳基烷基"指的是进一步带有一个或多个上述取代基的芳基烷基。术语"芳基链烯基"指的是芳基-取代的链烯基且术语"取代的芳基链烯基"指的是进一步带有一个或多个上述取代基的芳基链烯基。术语"芳基炔基"指的是芳基-取代的炔基且术语"取代的芳基炔基"指的是进一步带有一个或多个上述取代基的芳基。术语"亚芳基"指的是带有5-约14个碳原子的二价芳族基团且术语"取代的亚芳基"指的是进一步带有一个或多个上述取代基的亚芳基。术语"激酶"指的是催化磷酸酯基加成到蛋白质残基上的任意酶；上。术语"治疗有效量"指的是研究人员、兽医、医师或其他临床医师寻找的引起组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的化合物或药物组合物的用量，所述的生物学或医学反应例如使血管郁滞(vasculostasis)恢复或维持或预防血管郁滞受到危害或损耗；减少肿瘤负荷；减少发病率和/或死亡率。术语"药学上可接受的"指的是必须与制剂其它组分相容并且不会对其接受者产生有害作用的载体、稀释剂或赋形剂。术语"化合物的给药"或"给予化合物"指的是给需要治疗的受试者提供本发明的化合物或药物组合物的作用。术语"抗体"指的是多克隆或单克隆抗体的完整分子及其片段，诸如能够结合表位决定簇的Fab和F(ab')2、Fv和SCA片段。术语"血管郁滞，，指的是维持导致正常生理学功能作用的内环境稳定的血管功能作用。术语"血管稳定剂(vasculostaticagents)"指的是这种活性剂，该活性剂寻找其中通过防止血管郁滞的丧失或者恢复或维持血管郁滞而使血管郁滞妥协的情况。术语"clogD"指的是下列公司的如下软件包中任意中使用的术语(1)ACDlabs(TorontoCanada)ACD/physchem批量软件包或类似物；或2)Comgenex/Compudrug(SedonaAZ)Pallas软件或类似物；或(3)SyracuseResearchCorporation(SyracuseNY)K0WWIN软件或类似物。本发明的实施方案描述了药物组合物，包括有效治疗眼病症的药物(活性化合物)和药学上可接受的载体。组合物中包括的活性化合物可以分布并且有效治疗眼病症，包括其治疗要求药物或前体药物达到眼后部的眼病症。可以使用的药物不为类固醇分子。其中对可以包括在本发明组合物中的药物的其它要求如下(a)所述的药物或其前体药物可以具有不超过约150A2，诸如低于约120A2，例如不超过约100^的极性表面积；(b)所述的药物或其前体药物可以在4-8范围的pH下进一步具有低于约O.lmg/mL，诸如在4-8范围pH下低于约0.05mg/mL，例如在4-8范围pH下低于约0.01mg/mL的水溶性；(c)所述的药物或其前体药物可以在pH为7.4下还具有至少约为0.5，诸如至少约为1，例如至少为2的cLogD;(d)所述的药物或其前体药物还可以具有不超过约1,000道尔顿，诸如不超过约900道尔顿，例如，不超过约800道尔顿的分子量。适合于本发明应用的药物可以为抗过敏药、抗偏头痛药、抗贫血药、支气管扩张药、止痛药、抗生素、白钿胞三烯抑制剂或拮抗剂、抗组胺药、非甾类抗炎剂、抗肿瘤药、抗胆碱能药、麻醉药、抗结核药、心血管药、凝集素、肽类中的任意种及其组合。满足上述要求的例示性化合物如下文披露。本发明的一个实施方案提供了具有结构A的嘧啶衍生的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、晶形、N-氧化物和各非对映异构体，它们用于治疗各种眼部疾病、病症和病理学症状。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>在结构A中，A可以各自独立为CH、N、丽、0、S,或A为融合以便形成第二个环的环的组成部分之一，其中第二个环可以为芳族、杂芳族、双环芳族或双环芳族杂环；B可以各自独立为CH或融合以便形成第二个环的环的组成部分，其中第二个环可以为芳族、双环芳族或仅第一个环为芳族的双环；M可以为NRa、C(O)、S(O)、S(0)2、P(0)2、0、S或CR,之一，其中R可以为H、低级烷基、支链烷基、羟基烷基、氨基烷基、硫代烷基、烷基羟基、烷基巯基或烷氨基，并且其中如果&为NRa，那么a-1，且如果Ai为CRa，那么a=2;A2可以为NR、C(O)、S(O)、S(0)2、P(0)2、0或S之一，条件是Ai与A2之间的连接在化学上是正确的；R。可以为H、低级烷基或支链烷基之一；L可以为鍵、0、S、C(O)、S(O)、S(0)2、NRa、C1－C6烷基之一；L2可以为键、0、S、C(O)、S(O)、S(0)2、d-Cs坑基、亂之一；或L和L2和在一起可以为键；Rb，Rd，Re和Rf各自不存在或独立为H、C「C6烷基、环烷基、支链烷基、羟基烷基、氨基烷基、硫代烷基、烷基羟基、烷基巯基或烷氨基之一；p、q、m、r各自独立为具有从0至6的值的整数；Rb和Rd合在一起可以为(CH丄、线)广S-(CH丄、(CH2)r-S0-(CH2)ra、(CH2)r-S0广(Ciy迈、(CH2)r-NRa-(CH丄或(CH2)r-0-(CH上之一；或JU和Re合在一起可以为(CH丄、(CH丄-S-(CH丄、(CH2)r-SO-(CH丄、(CH2)r-S0广(CH丄、(CH2)广NRa-(CH2h或(CH2)r-0-(CH2;L之一;或Rd和Rf合在一起可以为(CH丄、(CH2)r-S-(CH2)ffl、线)「SO-(CH2)D、(CH2)r-S02-(CH2)ffl、(CH2)r-NRa-(CH2;L或(CH丄-O-(CH丄之一；或Rb和Rr合在一起可以为(CH丄、(CH2)r-S-(CH2)B、(CH》r-S0-(CH2)n、(CH2)r-S02-(CH2)、(CH丄-NRa-(CH丄或(CH2)广0-(CH丄之一；或Rd和Re合在一起可以为(CH丄、(CH2)r-S-(CH2)B、(CH2)r-S0-(CH2)ra、(CH丄-SO广(CH丄、(CH2)r-NRa-(CH丄和(CH2)r—0-(CH丄之一；R!可以为(CRa)、0、N、S、C(O)(O)R'、C(0)N(RO2、S03R'、OSOzR'、SOW、SOR'、P04R'、0P02lT、P03IT、P02R'或带有一个或多个杂环原子的3-6元杂环之一，其中R'可以为氢、低级烷基、烷基-羟基之一，或可以形成带有一个或多个杂环原子的闭环3-6元杂环、支链烷基和支链烷基羟基，其中在存在一个以上R'的情况下每个R'是独立的；R2可以为氢、烷基、支链烷基、苯基、取代的苯基、齒素、烷氨基、烷基氧代、CF3、磺酰氨基、取代的磺酰氨基、烷氧基、硫代烷基、磺酸盐、磺酸酯、磷酸盐、磷酸酯、膦酸盐、膦酸酯、羰氧基、跣氨基、脲基、取代的羰氧基、取代的酰氨基、取代的脲基或带有一个或多个杂环原子的3-6元杂环之一，附加的条件是一个或两个取代基R2可以存在于环上，并且如果存在一个以上取代基R"那么这些取代基各自相同或不同；R3可以为氢、烷基、支链烷基、烷氧基、卣素、CF3、氰基、取代的烷基、羟基、烷基幾基、巯基、烷基巯基、硫代烷基、氨基或氨基烷基之一；且n为具有在1和5之间的值的整数，附加的条件是如果n^2，那么每个R3基团与其它R3基团独立。可以使用的某些具体而非限制性的上述化合物A的实例包括由下示结构I、II和III所述的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>本发明的另一个实施方案提供了具有结构B的苯并三嗪衍生的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、晶形、N-氧化物和各非对映异构体，它们用于治疗各种眼部疾病、病症和病理学症状。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>在结构B及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、晶形、N-氧化物和各非对映异构体中，A可以各自独立地选自(CH)fl—i、N、NH、0、S和融合以便形成第二个环的环的组成部分，其中第二个环选自芳族、杂芳族、双环芳族、双环芳族杂环或仅第一个环为芳族或杂芳族的双环；B可以各自独立地选自(CH)。—hN、NH、0、S和融合以便形成第二个环的环的组成部分，其中第二个环选自芳族、杂芳族、双环芳族、双环芳族杂环或仅第一个环为芳族或杂芳族的双环，附加的条件是如果B各自为(CH)。，那么R3直接与相邻环键合；Ro可以选自H和^f氐级烷基；L可以选自键和取代或未被取代的烷基、链烯基或炔基连接部分；Ri可以选自C(IT)3、0r、N(R02、NR'C(O)R'、NR'C(0)0(R')、膨0(0),)2、SR'、C(O)(O)IT、C(O)IT、C(0)N(IT)2、S03IT、OS02R'、SOW、SOIT、S(0)N(R')2、OS(0)(0)N(r)2、S(0)(0)N(IT)2、S(0)N(R')2、P04R'、0P02R'、P03R'、P02R'和带有一个或多个杂环原子的3-6元杂环，其中每个杂原子独立地能够在其上携带任意的R'基团，其中R'选自氢、低级烷基、取代的烷基、烷基-羟基、取代的垸基-羟基、巯基-烷基、巯基-取代的烷基、烷基-巯基、取代的烷基-巯基、氨基烷基、氨基-取代的烷基、烷氨基、取代的烷基-氨基、支链烷基、支链取代的烷基、支链烷基羟基、支链取代的烷基羟基、支链硫代-烷基、支链硫-取代的烷基、支链烷基-巯基、支链取代的烷基-巯基、支链氨基烷基、支链氨基-取代的烷基、支链烷基氨基、支链取代的烷基-氨基和闭环3-6元碳环或杂环，其中任意所述取代的烷基上的取代基包括所述的闭环3-6元碳环或杂环，附加的条件是3-6元杂环上的每个杂原子能够在其上携带任意的『基团，附加的条件是任意所述取代的烷基上的取代包括通过非碳原子或通过碳与所述烷基连接的任意R'基团，并且其中在存在一个以上R'的情况中每个R'是独立的；R2为位于环的5、6或8位上的取代基，其中R2选自曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、苯基、取代的苯基、卣素、支链或非支链烷基氨基、支链或非支链氨基烷基、支链或非支链烷基氧代、支链或非支链氧基烷基、支链或非支链疏代烷基、支链或非支链烷基巯基、CF3、磺酰氨基、取代的磺酰氨基、磺酸盐、磺酸酯、磷酸盐、磷酸酯、膦酸盐、膦酸酯、羰氧基、酰氨基、脲基、取代的羰氧基、取代的酰氨基、取代的脲基或直接或通过基团L与5，6或8位连接的3-6元碳环或杂环，每个杂原子能够携带任意的R2基团，附加的条件是一个、两个或三个取代基R2可以存在于环上，这些取代基R2各自相同或不同；R3可以选自氢、烷基、烷氧基、卤素、CF3、氰基、取代的烷基、羟基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、C(R")3、0R"、N(R")2、NR"C(0)R"、NR"C(0)NR"、R"、C(0)(0)R"、0C(0)R"、C(0)N(R")2、C(O)、C(0)R"、0C(0)N(R")2、S03R"、0S02R"、S02R"、S0R"、P04R"、0P02R"、P03R"、P02R"，其中R"为氲、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、低级烷基、支链低级烷基、烷基-羟基、支链烷基-羟基、氨基-烷基、支链氨基-烷基、烷基-氨基、支链烷基-氨基、巯基-烷基、支链巯基-烷基、烷基-巯基、支链巯基-烷基或形成带有一个或多个杂环原子的闭环3-6元杂环、支链烷基、支链烷基羟基，其中在存在一个以上R"的情况中每个R"是独立的；n为具有在1和5之间的值的整数，附加的条件是如果n22，那么每个R3基团与其它R3基团独立，附加的条件是如果A^^r(eH^r^N;TMr键；附加的条件是如果B各自为(CH)。，那么Rs可以为上述非氢的任意的取代基，它直接与相邻环的7位直接键合。可以使用的由结构B所述的某些典型化合物包括，但不限于下示化合物(IV)至(XX):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>本发明的实施方案提供了治疗受试者眼科疾病的方法，包括对有这类治疗需要的受试者给予治疗有效量的本发明的组合物，由此治疗所述疾病。为治疗具体的眼科疾病、病理学症状和病症或逆转所述疾病或减少该病的副作用或减轻该病发展的风险设计组合物的给药。所述疾病、病理学症状和病症的非限制性实例包括与年龄相关的黄斑变性(AMD)、干AMD、糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑水肺、癌症和青光眼。本发明的某些组合物可以用于治疗某些眼科疾病、病理学症状和病症，但不一定用于治疗其它这类疾病、病理学症状和病症。例如，某些组合物适合于治疗AMD，但不适合于治疗青光眼，且反之亦然。本领域技术人员可以确定化合物是否适合于治疗特定的眼科疾病、病理学症状和病症。许多免疫学因素可以涉及与年龄相关的黄斑变性(AMD)和其它眼病。可能的情况是在AMD前的黄斑中形成的玻璃疣沉积物中存在免疫细胞和补体可以进一步激活贡献疾病病因的炎症途经。一种这类途经可以为募集和活化巨噬细胞，它们进一步恶化眼内炎症并且可能导致脉络膜新生血管。本发明的药物或前体药物在给药时可以通过在免疫应答臂中的一种或多种中具有作用而具有用于治疗存在免疫应答失衡的疾病的免疫调节特性。该作用可以直接针对免疫细胞，如MHCI和II型、巨谨细胞、T细胞、B细胞、肥大细胞等或在给药时通过改变，强化或减少人个体特异性细胞因子或趋化因子进行。为了给予本发明的实施方案，将组合物配制成包含治疗有效量的活性化合物的滴眼液、溶液、混悬液、乳剂、凝胶或软骨剂。本文所述组合物的典型给药方法包括局部递送，递送至眼后部，玻璃体内或眼周给药。本领域技术人员可以确定适合于具体患者的剂量和治疗方案。作为一个非限制性实例，可以以每天1至4次的频率或每周1至4次的不常发生地给予配制成滴眼液的组合物。本发明制剂中包括的药物可以为亲脂性的并且可以为各种激酶的抑制剂。可以抑制的激酶的非限制性实例包括Janus家族激酶(Jak)、Src家族激酶、VEGF受体家族激酶、PDGF受体家族激酶、Eph受体家族激酶和FGF受体家族激酶。可以抑制的激酶的其它非限制性实例包括酪蛋白激酶(CK2);CK2;CK2cc;CK2P;人CK2(ot亚单位)；人CK2(P亚单位)；人CK2(holoenzymecomplex);ZeamaysCK2;Akt/PKB:Akt、Aktl、Aktl(无活性)、Akt2、Akt3、PKB、PKBot、POot(无活性)、PKBP、PKBy;MAP激酶途经ERK、ERK1、ERK2、JNK2、JNK2oc、MAP2K1、MAPK1、MAPK3、MAPKK1、MAPKK6、MEK1、MKK1、MKK6、p38、p38(无活性)、p38a/SAPK2a、SAPK1、SAPK2，包括Ras和Raf和这些和相关途经中的其它激酶；和各种其它激酶，如在ABL、ARK5、Aurora-A、Aurora-B、Aurora-C、BRK、CaMKII、CDK1/B、CDK2/A、CDK2/E、CDK3/E、CDK4/D1、CDK5/p35NCK、CDK6/D1、CDK7/H/MAT1、CDK9/CycT、CHK1、CHK2、c-KIT、c-MET、C0T、CSK、DAPK1、EGFR、EPHA、EPHB、ERBB2、ERBB4、FAK、FGF-R、FGR、FLK1、FLT3、GSK3P、HER2、IGF1-R、IKP、INS-R、ITK、JAK2、JAK3、JNK3、KDR、KIT、LCK、LYN、MET、MST4、MUSK、NEK2、NEK6、NLK、PAK、PDGFR、PDK1、PIM、PKCot、PKCP、PKC5、PKCe、PKCeta、PKCy、PKC"PKCp、PKG、PLK1、PRK1、PRKX、PTK2、RET、R0CK2、S6K4、SAK、SGK、SRC、SYK、胸苷激酶TK1、TIE2、VEGFR1、VEGFR2、VBGFR3、ZAP70或任意其它涉及介导或涉及血管渗漏或血管发生或炎症反应的激酶中。除上述活性化合物和药学上可接受的载体外，本发明的组合物还如下进一步包括抗病毒剂、抗生素、降低眼内压的組合物、湿润剂、白内障预防剂、RNAi分子、反义分子、肽类、多核苷酸、蛋白质、小分子化合物、VEGF受体拮抗剂、抗炎剂、氧自由基清除剂、张度剂、舒适促进剂、增溶助剂、抗氧化剂、稳定剂和NO抑制剂。各种方法可以用于制备本发明的组合物。在一个实施方案中，在有或没有有机溶剂存在下完全溶解或部分溶解所述药物或前体药物；随后与包含聚合物基质载体、含或不含表面活性成分的含水胶体混悬液混合。然后可以除去有机溶剂(如果使用)，可以加入渗透剂；并且可以将pH调节至使得所述組合物适合于给药的值。该方法还可以^r选包括添加无菌填充剂或通过过滤或高压灭菌进行灭菌，或冷冻干燥或喷雾干燥，或在使用前将干制剂再溶解，或这类任选步骤的组合。在另一个实施方案中，可以将所用的药物或前体药物与包含聚合物基质载体的含水胶体混悬液混合，以便形成胶体混悬液，例如具有低于5ium，诸如低于约lMm的平均颗粒大小的混悬液，随后添加渗透剂，随后将pH调节至适合于给药的范围。如果需要，该方法还可以任选包括添加无菌填充或通过过滤或高压灭菌进行灭菌，或冷冻干燥或喷雾干燥，或在使用前将干制剂再溶解，或这类任选步骤的组合。可以将本发明的组合物配制成水弥散的胶体混悬液。在这类混悬液中包括的脂质可以为表面活性剂。可以用于本发明制剂中的脂质中的某些非限制性实例磷脂类(phospholipids)、磷脂酰胆碱类、心磷脂类、脂肪酸类、磷脂酰乙醇胺类和磷脂类(phosphatides),这类胶体混悬液进一步包括在将药物合并包括在组合物中时能够形成混悬液的聚合物，例如亲液聚合物。可以用于形成这类混悬液的聚合物的某些非限制性实例包括纤维素衍生物，诸如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基纤维素(服C)、直链淀粉和衍生物、支链淀粉和衍生物、葡聚糖和衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA);和丙烯酸聚合物，诸如聚(丙烯酸)或聚(曱基丙烯酸)的衍生物，如HEMA，卡波姆(来自Noveon或类似聚合物)。本发明的胶体混悬液还可以包括用作在眼内充分耐受的湿润剂/分散剂的表面活性成分。表面活性剂的非限制性实例主要为非离子表面活性剂，如泰洛沙伯、聚乙二醇类和衍生物，如PEG400、PEG1500、PEG20000、伯洛沙姆407、伯洛沙姆188、tween80和聚山梨醇酯20。这些表面活性成分可以单独使用或与其它表面活性成分联用或与上述脂质和聚合物联用。这些组合物可以包括一种或多种防腐剂，诸如苯扎氯铵、氯化烷基二甲基苄基铵、溴化十六烷基三甲铵、氯化十六烷基吡啶鎗、苯度溴铵、苄索氯铵、硫柳汞、三氯叔丁醇、节醇、苯氧基乙醇(phenoxyethanol)、苯乙醇、山梨酸、对羟基苯甲酰甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、氯己定、二葡糖酸盐或EDTA。可以将本发明的组合物配制成盐形式。药学上可接受的无毒性盐包括碱加成的盐(与游离羧基或其它阴离子基团)，它们可以衍生自无机碱，诸如，例如钠、钾、铵、钓或铁的氢氧化物，和有机碱，诸如异丙胺、三甲胺、2-乙氨基-乙醇、组氨酸普鲁卡因等。这类盐还可以作为与任意游离阳离子基团形成的酸加成的盐形成，并且一般与无机酸，诸如，例如盐酸、疏酸或磷酸，或有机酸，诸如乙酸、柠檬酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等形成。本发明的盐包括通过用无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等使氨基质子化形成的胺盐。本发明的盐还包括通过用合适的有机酸，诸如对甲苯磺酸、乙酸等使氨基质子化形成的胺盐。关注用于实施本发明的额外的赋形剂为本领域技术人员可得到的，例如在UnitedStatesPharmacopoeiaVol.XXII和NationalFormularyVol.XVII，U.S.PharmacopoeiaConvention,Inc.,Rockville，MD(1989)中可以找到的那些，将这些文献的相关内容引入本文作为参考。此外，本发明包括本文所述化合物的多晶型。本发明的另一个实施方案提供了治疗眼科疾病的方法，包括对有这类治疗需要的受试者给予治疗有效量的本发明的组合物，该方法通过将所述的组合物递送至盐后部来进行。为了进行这类递送，制剂可以为滴眼液形式。该方法可以进一步包括给予激酶抑制剂，诸如Src家族激酶、VEGF受体家族激酶、PDGF受体家族激酶、Eph受体家族激酶或FGF受体家族激酶的抑制剂。按照本发明的另一个实施方案，可以鉴定适合于递送至眼的化合物。为了进行这类鉴定，通过滴眼给药对眼给予化合物并且在滴眼给药后观察眼内化合物的分布，由此鉴定适合于递送至眼的化合物，条件是候选化合物不为类固醇分子。用于这类方法的化合物具有不超过约150A2，诸如低于约120A2，例如不超过约100A"的极性表面积。该化合物在4-8的pH范围下进一步具有低于约0.1mg/mL，诸如在4-8的pH范围下低于约0.05mg/mL，例如在4-8的pH范围下低于约0.01mg/mL的水溶性。该化合物在pH为7.4下还具有至少约为0.5,诸如至少约为1,例如至少为2的cLogD。该化合物还具有不超过约1，000道尔顿，诸如不超过约900道尔顿，例如，不超过约800道尔顿的分子量。本发明的另一个实施方案提供了制品。该制品可以包含小瓶、容器、管、细颈瓶、滴管和/或注射器，其中包含如本文所述用于眼部递送的包括活性化合物的组合物并且可以进一步包括用于给予所述组合物的说明书。提供下列实施例是为了进一步例示本发明的优点和特征，但并不指定用来限定本发明的范围。通过对来自本发明的某些化合物的眼部功效和通过对眼组织后部的药代动力学分析证实递送的有代表性的结果可以在附图中找到。实施例1.基于水连续脂质的包含化合物(V)的胶体混悬液的制务通过取HC1盐形式的18mg化合物(V),与550mg二肉豆蔻酰磷脂醜胆碱(DMPC)、2412mg2.9%丙二醇混合并且使用超声破碎器探头在温度控制浴中匀化制备基于水连续脂质的胶体混悬液。使用35nL0.1NNaOH将pH调节至5-6并且将该组合物进一步进行超声处理以全部均匀性。将所得制剂通过0.22mmPVDF注射器式滤器进行无菌过滤。或者，使用高压匀化匀化药物。如果需要，在匀化前使用脂质在水中借助于有机溶剂，诸如乙醇或氯仿预溶解药物。如果需要，还可以将所得制剂进行高压灭菌以使最终容器内无菌。如果需要，可以加入防腐剂，诸如苯扎氯胺。实施例2，基于水连续脂质的包含化合物(XI)的胶体混悬液的制奎通过取HC1盐形式的37.6mg化合物(XI)，与550mg二肉豆蔻酰磚脂酰胆碱(DMPC)、2412mg2.9%丙二醇混合并且使用超声破碎器探头在温度控制浴中匀化制备基于脂质的水弥散胶体混悬液。使用15nL50mg/mL在去离子水中的油酸钠将pH调节至5-6并且将该组合物进一步进行超声处理以全部均匀性。将所得制剂通过0.22jumPVDF注射器式滤器进行无菌过滤。或者，使用高压匀化勻化药物。如果需要，在匀化前使用脂质在水中借助于有机溶剂，诸如乙醇或氯仿预溶解药物。如果需要，还可以将所得制剂进行高压灭菌以使最终容器内无菌。如果需要，可以加入防腐剂，诸如苯扎氯胺。实施例3.化合物(XI)在局部给药后在Dutch-Belted兔中的药代动力学研究如实施例1制备制剂，但使用化合物(XI)而非化合物(V)。将化合物(XI)作为滴眼液给药(1%API，50nL)，BID,3天。在单剂量后的第3天时，处死兔，摘除并且采集各种眼组织(视网膜、脉络膜、角质层等)。在进行组织匀化和乙腈沉淀后，使用LC/MS/MS测定组织内的浓度。使用WINNONLIN程序进行PK数据分析。化合物V在脉络膜中的浓度在2种制剂之间类似(在nM水平)。半衰期长至近似8小时。实施例4.化合物(V)在局部给药后在Dutch-Belted兔中的药代动力学研究将如实施例1制备的包含化合物(V)的制剂用于本实验。以0.5%的剂量对兔局部给予50nL化合物(V)(QD，l天)。采集眼组织，诸如脉络膜、视网膜、巩膜和角膜并且测定浓度。脉络膜浓度告语视网膜浓度4倍。半衰期约为2倍长。实施例5.基千水连续脂质的包含化合物(VI)的胶体混悬液的制查通过下列步骤制备包含1%剂量的活性成分的基于水连续脂质的胶体混悬液取作为游离碱的13mg化合物(VI)，在约5()-60匸和有830mg在5%葡萄糖和36nL1NHC1中包含0.125%HPMC4KM的溶液存在下勻化，直到获得澄清的半透明胶体溶液。然后加入205mg18。/。饱和大豆磷脂酰胆碱(PL90H)在2.9%丙二醇中的脂嚢泡作为稳定剂以便减少胶体絮凝。超声处理样品并且通过添加24pL1NNaOH将pH调节至pH4.5-6。通过声处理或高压匀化进一步勻化样品并且通过O.45jamPVDF注射器式滤器过滤。同渗浓度为319mmolul。可以任选不使用表面活性剂(即磷脂)获得上述制剂。在这类情况中，可能需要通过引入抗衡离子维持颗粒上适当的电荷，所述的抗衡离子吸附在颗粒表面上并且在其上得以维持，其中足够的pH可以减少絮凝。实施例6.基于水连续脂质的包含化合物(VI)的胶体混悬液的制奎通过下列步骤制备包含0.5%剂量的活性成分的基于水连续脂质的胶体混悬液取作为游离碱的13mg化合物(n)，在约50-60X:和有1620mg在5%葡萄糖和36jiL1NHC1中包含0.125%HPMC4KM的溶液存在下匀化，直到获得澄清的半透明胶体溶液。然后加入384mg18%饱和大豆磷脂酰胆碱(PL90H)在2.9%丙二醇中的脂嚢泡作为稳定剂以便减少胶体絮凝。超声处理样品并且通过添加24jiL1NNaOH将pH调节至pH4.5-6。通过声处理或高压匀化进一步匀化样品并且通过O.45nmPVDF注射器式滤器过滤，同渗浓度为293,olal。可以任选不使用表面活性剂(即磷脂)获得上述制剂。在这类情况中，可能需要通过引入抗衡离子维持颗粒上适当的电荷，所述的抗衡离子吸附在颗粒表面上并且在其上得以维持，其中足够的pH可以减少絮凝。实施例7.基于水连续脂质的包含化合物(VI)的胶体混悬液的制备通过取包含O.5。/。化合物(VI)的382mg制剂并且用在5%葡萄糖中的Q.125%HPMC4KM稀释至最终重量为982mg获得包含O.2%剂量的活性成分的基于水连续脂质的胶体混悬液。将所得混合物适度进行声处理以确保均匀性。调节pH至得到最终pH4.8。将样品通过0.45jimPVDF注射器式滤器过滤。同渗浓度为282mmolal。可以任选不使用表面活性剂(即磷脂)获得上述制剂。在这类情况中，可能需要通过引入抗衡离子维持颗粒上适当的电荷，所述的抗衡离子吸附在颗粒表面上并且以这种方式得以维持，其中足够的pH可以减少絮凝。实施例8.化合物(VI)在局部给药后在LongEvans大鼠幼仔中的药代动力学研究使用如实施例5中丧失制备的制剂，对大鼠幼仔给予0.2，0.5或l%单剂量的化合物(VI)的10^L滴眼液。在不同时间点采集眼组织以便使用LC/MS/MS进行化合物(V)分析。在脉络膜中的平均AUC在0.2-1%剂量，然而，在视网膜中，浓度表现为非线性的。化合物(V)的半衰期在脉络膜中为5-8小时。实施例9.基于水连续脂质的包含化合物(X)的胶体混悬液的制务通过使用作为甲磺酸盐的51mg化合物(X)制备包含0.5%剂量的活性成分的水连续胶体混悬液，在约50-60t:和有7.06g在5%葡萄糖和中包含0.25%HPMC4KM的溶液存在下匀化，直到获得澄清的半透明胶体溶液。通过添加1NNaOH调节pH以便获得最终测定的pH4.7。通过声处理或高压匀化进一步匀化样品并且通过0.45pmPVDF注射器式滤器过滤。最终同渗浓度为285mmolal。实施例10.使用脂质表面活性剂制备基于水连续脂质的包含化合物(x)的胶体混悬液通过下列步骤获得包含0.5%剂量的活性成分的水连续胶体混悬液取44mg化合物(X)，在约50-60匸和有4.2g在5%葡萄糖溶液与在5%葡萄糖和23.8nL5NHC1溶液361NHC1中包含1.38g0.5%HPMC4KM的溶液存在下匀化，直到获得澄清的半透明胶体溶液。然后加入1，23g18。/。饱和大豆磷脂酰胆碱(PL90H)在2.9%丙二醇中的脂嚢泡作为稳定剂以便减少胶体絮凝。超声处理样品并且通过添加50nL1NNaOH将pH调节至pH4.5-6。通过声处理或高压匀化进一步匀化样品并且通过0.45mmPVDF注射器式滤器过滤。同'渗浓度为297mmolal。实施例11.不使用表面活性剂制备基于水连续脂质的包含化合物(VIII)的胶体混悬液通过下列步骤获得包含0.5%剂量的活性成分的水连续胶体混悬液取35.6mg游离碱形式的化合物(VIII)并且在约50-60"C和有5，04g在5%葡萄糖中包含0.5%HPMC4KM的溶液存在下匀化，直到获得澄清的半透明胶体溶液。实际最终的pH为6.68。将样品通过O.45nmPVDF注射器式滤器过滤。同渗浓度为322,olal。实施例12.化合物(X)和(VIII)在局部给药后在Dutch-Belted兔中的药代动力学研究使用如实施例9和11中所述制备的制剂。将化合物(X)和(VIII)作为滴眼液(50pL)给药，作为剂量方案，为QD，3天，或BID，3天。在脉络膜后视网膜中未检测到化合物(V111)浓度。在化合物(X)给药后在脉络膜中化合物(V)的浓度极为可再现(380一513nM)并且半衰期为7-14小时。视网膜浓度根据所用制剂的不同而改变。化合物(VIII)在pH7.4下的cLogD为0.14，而就化合物OO而言为3.54。按照与上述对化合物(X)所示相同的给药方案，在前体药物化合物(VIII)通过局部递送至眼时，从视网膜和脉络膜中未回收到可检测量的API(化合物(V))。实施例13.不使用表面活性剂制备基于水连续脂质的包含化合物(VI)的胶体混悬液通过下列步骤获得包含1%剂量的活性成分的水连续胶体混悬液取50mg化合物(VI),随后在约50-60"C和有4.06g在5%甘露糖醇、90nL1NHC1和3mL乙醇中包含0.5%HPMC4KM的溶液存在下匀化，直到获得澄清的半透明胶体溶液。最终通过添加112^L0.1NNaOH将pH调节至合适的4.5-6的生理pH。蒸发乙醇并且冷冻溶液，随后冷冻干燥，然后使用3.7gDI水再溶解并且通过0.45mmPVDF注射器式滤器过滤。实施例14.化合物(VI)在局部给药后在Dutch-Belted兔中的药代动力学研究使用如实施例13中所述制备的制剂。对兔局部给予化合物(VI)(50nL)，为BID3天或QD3天的剂量方案(1%剂量)。在眼后部組织中检测到的浓度较高(在pM范围)并且在所述2种剂量方案之间为线性的。实施例15.基于水连续脂质的包含化合物(IV)的胶体混悬液的制将包含作为HC1盐的51.1mg化合物(IV)的水连续胶体混悬液与830mg磷脂酰胆碱(来自AmericanLecithin的PL90G)混合并且溶于2.5mL乙醇，随后浓缩至干(在高度真空中)，使用7.1g2.9%w/v丙二醇(USP)+12jiL1NNaOH重新悬浮，使用超声破碎器探头匀化，随后添加O.3mL0.9%NaCl并且使用0.1NHC1将pH调节至5.5。将所得制剂通过O.22jumPVDF注射器式滤器进行无菌过滤。同渗浓度为314mmolal。实施例16.基于水连续脂质的包含化合物(XI)的胶体混悬液的制务将包含作为HC1盐的51.8mg化合物(XI)的水连续胶体混悬液与810mg磷脂酰胆碱(来自AmericanLecithin的PL90G)混合并且'溶于2.5mL乙醇，随后浓缩至干(在高度真空中)，使用7.Ig2.9%w/v丙二醇(USP)+12nL1NNaOH重新悬浮，使用超声破碎器探头匀化，随后添加0.3niL0.9%NaCl并且使用0.1NHC1将pH调节至5.5。将所得制剂通过O.22PVDF注射器式滤器进行无菌过滤。同'渗浓度为320mmolal。实施例17.基于水连续脂质的包含化合物(V)的胶体混悬液的制奎将包含作为HC1盐的50.6mg化合物(V)的水连续胶体混悬液与1516mg磷脂酰胆碱(来自AmericanLecithin的PL90G)混合并且溶于2.5mL乙醇，随后浓缩至干(在高度真空中)，使用6.4g2.9%w/v丙二醇(USP)+12|iL1NNaOH重新悬浮，使用超声破碎器探头匀化，随后添加0.3mL0.9%NaCl并且使用0.1NHC1将pH调节至5.5。将所得制剂通过O.22umPVDF注射器式滤器进行无菌过滤。同渗浓度为330咖olal。实施例18.基于水连续脂质的包含化合物(VII)的胶体混悬液的制备将包含作为HC1盐的51.2mg化合物(VII)的基于水连续脂质的胶体混悬液与1521mg裤脂酰胆碱(来自AmericanLecithin的PL90G)混合并且溶于2.5mL乙醇，随后浓缩至干(在高度真空中)，使用6.4g2.9%w/v丙二醇(USP)+12nL1NNaOH重新悬浮，使用超声破碎器探头匀化，随后添加0.3mL0.9%NaCl并且使用0.1NHC1将pH调节至5，5a将所得制剂通过0.22PVDF注射器式滤器进行无菌过滤。同渗浓度为334mmolal。实施例19.化合物(VII)，V)，(XI)和(IV)在局部给药后在Dutch-Belted兔中的药代动力学研究使用如实施例15-18中所述制备的制剂。以0.5。/。剂量(BID)将化合物(IV)，(XI),(V)和(VII)对兔眼局部给药(50nL/眼)5天。在1，7和24小时时测定稳态时的眼接触量。对598和572而言脉络膜中的Cmax在208-290ng/ml范围。将结果概括在附图6中。实施例20.不使用表面活性剂制备基于水连续脂质的包含化合物(VI)的胶体混悬液通过下列步骤制备包含1%剂量的活性成分的水连续胶体混悬液取作为游离碱的50mg化合物(VI)并且在约50-60iC和有4.06g在5%甘露糖醇、901NHC1和3mL乙醇中包含0.5%HPMC4KM的溶液存在下匀化，直到获得澄清的半透明胶体溶液。最终通过添加112nL0.1NNaOH将pH调节至合适的4.5-6的值。蒸发乙醇并且冷冻溶液，随后冷冻干燥，然后使用3.7g去离子水再溶解并且通过O.45nmPVDF注射器式滤器过滤。实施例21.使用脂质表面活性剂制备基，水连续脂质的包含化合物(V)的胶体混悬液^将包含作为HC1盐的31.16mg化合物(V)的基于水连续脂质的胶体混悬液与970mg磷脂酰胆碱(来自AmericanLecithin的PL90G)混合并且溶于2mL乙醇，随后浓缩至干(在高度真空中)，使用2.7g2.9%w/v丙二醇(USP)+12nL1NNaOH重新悬浮，使用超声破碎器探头匀化，添加O.2mL0.9%NaCl。最终pH为6.1,将所得制剂通过0.22pmPVDF注射器式滤器进行无菌过滤。同渗浓度为335咖olal。实施例22,视网膜水肿眼模型中滴眼后的功效研究将如实施例20和21中所述制备的助剂用于这些研究。对小鼠给予化合物(V)的局部用滴眼液(每天1次或3次)或化合物(VI)(单一滴眼液)。l-2小时后，将VEGF通过玻璃体内注入小鼠眼。l小时后，将伊文思蓝染料通过静脉内注入尾静脉。约4小时后，处死动物，采血并且摘除眼。测定通过眼内清蛋白渗漏量确定的VEGF-诱导的视网膜渗透性。在QD给予化合物(V)后，视网膜渗漏被抑制了50%,然而，结果没有统计学显著性。在TID给予化合物(V)后，视网膜渗漏被抑制了80%(p<0.00003)。在QD给予化合物(VI)后视网膜渗漏得到完全抑制(100%)(p<0.00002)。实施例23.使用脂质表面活性剂制备基于水连续脂质的包含化合物(V)的胶体混悬液将包含作为HC1盐的15.29mg化合物(V)的基于水连续脂质的胶体混悬液与471mg磷脂酰胆碱(来自AmericanLecithin的PL90G)混合并且溶于1mL乙醇，随后浓缩至干(在高度真空中)，使用4.5g2.3%w/v丙二醇(USP)+400.1NNaOH重新悬浮，使用超声破碎器探头匀化，最终添加0.125mL0.9%NaCl。最终pH为5.5,将所得制剂通过0.22pmPVDF注射器式滤器进行无菌过滤。同渗浓度为255咖olal。实施例24.化合物(V)在5%葡萄糖中的混悬液的制备将作为HC1盐的34.70mg化合物(V)与3mg氢化的磷脂酰胆碱(PL90H)混合并且悬浮于5%葡萄糖中至最终重量为3g,将该组合物声处理2小时以便减小5-10jim范围的颗粒大小，且使用1NNaOH将最终pH调节至5.5。用5%葡萄糖将该混悬液稀释至最终药物浓度3mg活性成分/mL。将样品加热灭菌并且通过滴眼给药递送至大鼠。实施例25.通过水连续药物递送系统递送至眼后部中的功效研制备实施例23和24中所述的制剂。第一种制剂为基于脂质的水弥撒胶体系统，而第二种制剂为同一药物在水中的微米大小的混悬液。实施例26化合物(VI)抑制脉络膜新生血管的功效测试中的样品制备将128mg化合物(V)与7g26%w/v磷脂酰胆碱(来自AmericanLecithin的PL90G)在2.6%丙二醇和360pL1NHC1中的混悬液混合，使用超声破碎器探头在冷水浴中匀化至半透明。然后加入100nL0.9%NaCl和1381NNaOH，以便将pH调节至5.65。将所得制剂通过0.245ymPVDF注射器式滤器进行无菌过滤。同渗浓度为372mmolal。实施例27化合物(VI)抑制脉络膜新生血管的功效测试中的样品制备将50mg化合物(V)与4g18%w/v磷脂酰胆碱(来自AmericanLecithin的PL90G)在2.6%丙二醇和1361NHC1中的混悬、液混合，使用超声破碎器探头在冷水浴中匀化至半透明。然后加入54pLlNNaOH，以便将pH调节至5.8。将所得制剂通过0.245nmPVDF注射器式滤器进行无菌过滤。同渗浓度为443,olal。实施例28脂嚢泡对照样品的制备使用超声破碎器探头(可以使用高压匀化器)在冷水浴中匀化2689mg磷脂酰胆碱(来自AmericanLecithin的PL90G)至半透明，通过0.45nmPVDF注射器式滤器过滤。实施例29.化合物(VI)局部给药对脉络膜新生血管和视网膜渗漏的抑制使用如实施例26-28中所述制备的制剂。在脉络膜血管发生明显中测试化合物(VI),其中使用激光诱导的C57BL/6小鼠布鲁赫膜石皮裂诱导血管发生。给4-5周龄雌性C57BL/6J小鼠(n-lO只/组)在视网膜后极的9，12和3点钟位置上递送三次532nm二极管激光器凝固烧灼。在激光烧伤后，如所示的用载体或化合物(V)处理小鼠。2周后，给小鼠灌注荧光素-标记的葡聚糖并且使用图像分析软件分析脉络膜扁平固定物(flatniounts)以便识别荧光染色的新生血管形成并且计算每个视网膜中新生血管形成的总面积。结果表明以50ng/眼给予的化合物(VI)表现出比对照样品减少约47%(p<0，OOOl)并且以150ng/眼给予的化合物(VI)表现出比对照样品减少约35%的(p<0.006)。将结果概括在附图2中。实施例30.给兔、小型实验用猪和狗双侧局部滴注化合物(VI)后接触化合物(V)和(VI)的研究如下所述制备实施例30-A-30-F的组合物并且评价。制剂30-A(在5。/。PL90H/0.2%HPMC葡萄糖中1。/。的化合物(VI))的制备使用6.7g在沖洗用无菌水(SWFI)中0.5%HPMC(SIGMA，40-60cps)和102jxL5NHC1分散181.82mg化合物(VI)，同时混合并且加热(50X:)，直到半透明为止。然后加入8.2g9%氢化大豆卵磷脂(PL90H-AmericanLecithinCo)在水中的分散液和60fiL2NNaOH溶液以便将pH调节至5.3-6。使用超声破碎器探头(GE-130型)匀化组合物，然后使用491mg葡萄糖(EP/BP/USP级，FisherScientific)将同渗浓度调节至约230-240mOsm。将产物通过0.45umPVDF注射器式滤器(Millipore)过滤，随后使用0.22MmPVDF注射器式滤器(Millipore)过滤。制剂30-B(在0.2%伯洛沙姆407/0.3%HPMC/3.5%葡萄糖中1%的化合物(V))的制备使用5.89g在冲洗用无菌水(SWFI)中0.5%HPMC(40-60cps)和54.4pL5NHC1中分散107.09mg化合物(VI)，同时混合并且加热(50X:)，直到澄清为止。然后加入1.6g1。/。LutrolF127(BASF)溶液和109nL2NNaOH以便将pH调节至5.3-6。使用超声破碎器探头(GE-130型)匀化组合物，然后使用261mg葡萄糖(EP/BP/USP级，FisherScientific)将同渗浓度调节至约283mOsm。将产物通过0.22jamPVDF注射器式滤器(Millipore)过滤。制剂30-C(在5。/。DMPC/0.2%HPMC/3.7%葡萄糖中0.5%的化合物(V))的制备使用3.5g在SWFI中0.5%HPMCE50和27.2pL5NHC1分散49.5mg化合物(VI)，同时混合并且加热(501C)，直到澄清为止。然后加入16nL2NNaOH，同时混合，随后添加4.3g9%DMPC分散液和38.42NNaOH以便将pH调节至5.3-6。使用超声破碎器匀化组合物，然后使用294mg葡萄糖将同渗浓度调节至约230-240mOsm。将最终产物通过0.45jnm注射器式滤器过滤。制剂30-0(在6%DMPC/0.13%HPMC/3.6%葡萄糖中1%的化合物(V))的制备使用1.1g在SWFI中0.5%HPMCE50和27.25NHC1分散50.52mg化合物(VI)，同时混合并且加热(501C)，直到澄清为止。然后加入2.67g9%DMPC分散液和54.42NNaOH溶液，以便将pH调节至5.3-6。使用超声破碎器匀化组合物，然后使用147mg葡萄糖将同渗浓度调节至约230-240mOsm，随后通过0.45nm滤器过滤。制剂30-E(iy。化合物(V)/5。/。PL90H/0.2%HPMC/3.5%葡萄糖)的制备使用6.7g在SWFI中0.5%HPMC(40-60cps)和1025NHC1分散181.82mg化合物(VI)，同时混合并且加热(~501C)，直到澄清为止。然后加入8.2g9%氢化大豆PC(PL90H)在SWFI中的混悬液并且进行声处理，然后加入60nL2NNaOH以便将pH调节至5.3-5.8。使用超声破碎器探头(GE-130型)匀化组合物，然后使用491mg葡萄糖(EP/BP/USP级，FisherScientific)将同渗浓度调节至约260mOsm并且通过O,22jamPVDF注射器式滤器(Millipore)过滤。制剂30-F(1%化合物(V)/0.2%泰洛沙伯/0.3%HPMC/3.5%葡萄糖)的制备使用10.96g在SWFI中0.5%HPMC(40-60cps)和102nL5NHCl分散186.15mg化合物(VI)，同时混合并且加热(501C)，直到澄清为止。然后加入3.123g1%泰洛沙伯溶液和2102NNaOH溶液以便将pH调节至5.0-5.5。使用超声破碎器探头(GE-130型)匀化组合物，然后使用493.6mg葡萄糖(EP/BP/USP级，FisherScientific)将同渗浓度调节至约260mOsm并且通过0.22jamPVDF注射器式滤器(Millipore)过滤。然后测试并且评价如上所述制备的制剂30-A-30-F。实施例31配制的化合物(VI)的眼耐受性化合物(V)制剂(1%化合物(VI)/1%HPMC/3.5%葡萄糖/O.2%泰洛沙伯/O.005%BAK/0.025%EDTA)的制备使用55g在SWFI中0.5%HPMC(40-60cps)和5295NHC1分散989mg化合物VI，同时混合并且加热(501C)，直到澄清为止。然后加入87,5g3.5mg/mL泰洛沙伯在0.5%HPMC中的溶液，使用5.18g葡萄糖(EP/BP/USP级，FisherScientific)将同渗浓度调节至约256mOsm并且加入1081pL2NNaOH以便将pH调节至5.0-5.5。<吏用AvestinC5匀化产物，然后通过0.45jLim滤器过滤，随后用0.22nmPES注射器式滤器(Millipore)过滤。向103.05g制剂中加入516HL1%BAK溶液和516pL5%EDTA。载体(在1%HPMC/3.5%葡萄糖/0，2%泰洛沙伯/0.005%BAK/0.025%EDTA中的0.012%卡红酸)的制备将55.24g1%HPMC(40-60cps)在SWFI和5295NHC1中混合。然后加入87g0.35%泰洛沙伯在1%HPMC中的溶液和13242NNaOH溶液。加入18.53mg卡红酸并且使用1NNaOH将pH调节至7.4，然后使用5.16g葡萄糖将同渗浓度调节至246。将738pL1D/。BAK和738pL5%EDTA加入到147g溶液中以便将pH调节至7.4，随后通过0.22PES滤器过滤。将0.9。/。盐水溶液用作(B/Braun)阴性对照。实施例32—系列化合物通过局部给药(滴目艮)眼内递送至C57bl/6小鼠眼后部将一系列化合物配制成与葡萄糖等渗的在0.2%泰洛沙伯/1%HPMC中的1%药物物质。制剂的pH根据每种化合物特性的不同而在5-7.4范围。对c57bl/6小鼠通过局部给药给予制剂并且在最后给药后2和7小时时分析药物物质的量。提取组织并且通过LC/MS/MS检测。尽管已经参照上述实施例描述了本发明，但是能理解的是，变型和变化包括在本发明的实质和范围内。因此，本发明仅由下面的权利要求书限定。权利要求1.组合物，它包含药物或其前体药物和用于眼部递送的药学上可接受的载体，其中所述药物具有a)不超过约1502的极性表面积；b)在4-8的范围pH下低于约0.1mg/mL的水溶性；c)在pH为7.4下至少约为0.5的cLogD；和d)不超过约1,000道尔顿的分子量，条件是所述药物不是类固醇分子。2.权利要求1所述的组合物，其中所述的药物具有不超过约120A2的极性表面积。3，权利要求2所述的组合物，其中所述的药物具有不超过约100A2的极性表面积。4.权利要求1-3中任意一项所述的组合物，其中所述的药物具有低于约0.05mg/mL的水溶性。5.任何权利要求4所述的组合物，其中所述的药物具有低于约0.01mg/mL的水溶性。6.权利要求1所述的组合物，其中所迷的药物具有至少约为1的cLogD。7.权利要求1所述的组合物，其中所述的药物具有至少约为2的cLogD。8.权利要求1所述的组合物，其中所述的药物具有不超过约900道尔顿的分子量。9.权利要求1所述的组合物，其中所述的药物具有不超过约800道尔顿的分子量。10.权利要求l所述的组合物，其中所述的药物或前体药物选自抗过敏药、抗偏头痛药、抗贫血药、支气管扩张药、止痛药、抗生素、白细胞三烯抑制剂或拮抗剂、抗组胺药、非甾类抗炎剂、抗肿瘤药、抗胆碱能药、麻醉药、抗结核药、心血管药、凝集素、肽类及其组合。11.权利要求1所述的组合物，其中所述的药物或前体药物为激酶抑制剂。12.权利要求11所述的组合物，其中所述的激酶选自Janus家族激酶(Jak)、Src家族激酶、VEGF受体家族激酶、PDGF受体家族激酶、Eph受体家族激酶和FGF受体家族激酶。13.权利要求1所述的组合物，其中所述的药物或前体药物为亲脂性的。14.权利要求1所述的组合物，其中通过玻璃体内或眼周将所述的制剂递送至眼后部。15.权利要求l所述的组合物，其中所述的制剂为滴眼剂。16.权利要求1所述的组合物，进一步包含选自抗病毒剂、抗生素、降低眼内压的组合物、湿润剂、白内障预防剂、VEGF受体抑制剂、抗炎剂、氧自由基清除剂和NO抑制剂的化合物。17.权利要求l所述的组合物，进一步包含表面活性成分。18.权利要求17所述的组合物，其中所述的表面活性成分选自磷脂类、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺类、心磷脂、脂肪酸、磷脂类和非离子表面活性剂。19.权利要求18所述的组合物，其中所述的非离子表面活性剂选自泰洛沙伯；聚乙二醇类和衍生物，如PEG400、PEG1500、PEG20000;伯洛沙姆407;伯洛沙姆188;Tween80;和聚山梨醇酯20。20.权利要求l所述的组合物，其中所述的药物或前体药物并不用于治疗青光眼。21.权利要求18所述的组合物，其中所述的药物或前体药物并不用于治疗青光眼。22.权利要求1所述的组合物，其中该组合物适合于治疗眼部的病理学情况，其选自与年龄相关的黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、癌症和青光眼。23.权利要求1所述的组合物，其中所述的药物或其前体药物包含具有结构A的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、晶形、N-氧化物和各非对映异构体其中A各自独立地选自CH、N、NH、0和S,或A为融合以便形成第二个环的环的组成部分，其中第二个环选自芳族、杂芳族、双环芳族和双环芳族杂环；B各自独立为CH或融合以便形成第二个环的环的组成部分，其中第二个环选自芳族、双环芳族和仅第一个环为芳族的双环；Ai选自NRa、C(O)、S(O)、S(0)2、P(0)2、0、S和CRa，其中R选自H、低级烷基、支链烷基、羟基烷基、氨基烷基、硫代烷基、烷基羟基、烷基巯基和烷氨基，并且其中如果A,为NRa，那么a=1，且如果A,为CRa，那么a=2;Az选自NR、C(O)、S(O)、S(0)2、P(0)2、O和S，条件是A!与^之间的连接在化学上是正确的；R。选自H、低级烷基和支链烷基；In选自键、0、S、C(O)、S(O)、S(0)2、NRa和d-C6烷基;"选自键、0、S、C(O)、S(O)、S(0)2、d-C6烷基和Ma;或L和U合在一起形成键；Rb、Rd、Re和Rf各自不存在或独立地选自H、d-C6烷基、环烷基、支链烷基、羟基烷基、氨基烷基、硫代烷基、烷基羟基、烷基巯基和烷氨基；P、q、m、r各自独立为具有从0至6的数值的整数；Rb和Rd合在一起形成选自(CH》坦、(CH2)r-S-(CH2),、(CH2)r-S0-(CH2),、(CH2)r-S02-(CH丄、(CH2)广NRi-(CH丄和(CH2)广0-(CH2),的部分；或Rb和Re合在一起形成选自(CH丄、(CH2)r-S-(CH2)、(CH2)广SO-(CH2)、(CH2)r-S02—(CH2)、(CH2)广NRa-(CH2:L和(CH2)广0-(CH2),的部分；或Ra和Rf合在一起形成选自(CH丄、(CH2)「S-(CH2)依、(CH2)r-SO-(CH2)B、(CH2)r-S02-(CH2)、(CH2)「NRa-(CH丄和(CH2)r-0-(CH丄的部分；或Rb和Rf合在一起形成选自(CH丄、(CH2)r-S-(CH丄、(CH2)r-S0-(CH2)n、(CH2)r-S02-(CH2)n、(CH2)r-NRa-(CH丄和(CH2)广0-(CH丄的部分；或Ra和Re彼此形成选自(CH丄、(CH》厂S-(CH丄、(CH2)r-S0-(CH2)ra、(CH2)r-S02-(CH2)、线)r-NRa-(亂和(CH2)r-0-(CH2)的部分;Ri选自(CRa)ra、0、N、S、C(O)(O)R'、C(0)N(R')2、S03R'、OSO^、S02R'、SOR'、P04R'、0P02R'、P03R'、P02R'和带有一个或多个杂环原子的3-6元杂环，其中R'选自氢、低级烷基和烷基-羟基，或R'为选自带有一个或多个杂环原子的闭环3-6元杂环、支链烷基和支链烷基羟基的部分，其中在一个以上IT存在的情况下每个r是独立的；R2选自氢、烷基、支链烷基、苯基、取代的苯基、面素、烷氨基、烷基氧代、CF3、磺酰氨基、取代的磺酰氨基、烷氧基、硫代烷基、磺酸盐、磺酸酯、磷酸盐、磷酸酯、膦酸盐、膦酸酯、羰氧基、酰氨基、脲基、取代的羰氧基、取代的酰氨基、取代的脲基和带有一个或多个杂环原子的3-6元杂环，附加的条件是一个或两个取代基R2可以存在于环上，并且如果存在一个以上取代基R2，那么这些取代基各自相同或不同；R3选自氢、烷基、支链烷基、烷氧基、卤素、CF3、氰基、取代的烷基、羟基、烷基羟基、巯基、烷基巯基、硫代烷基、氨基和氨基烷基；且n为具有在1和5之间的值的整数，附加的条件是如果n》2，那么每个Rs基团与其它Rs基团独立。24.权利要求23所述的组合物，其中所述的药物或其前体药物选自化合物I、II和III:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>25.权利要求24所述的组合物，其中所述的药物或其前体药物为化合物I:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>26.权利要求24所述的组合物，其中所述的药物或其前体药物为化合物II:27.权利要求24所述的组合物，其中所述的药物或其前体药物为化合物III:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>28.权利要求1所述的组合物，其中所述的药物或其前体药物包含具有结构B的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、晶形、N-氧化物和各非对映异构体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中其中A各自独立地选自(CH)H、N、匪、0、S和融合以便形成第二个环的环的组成部分，其中第二个环选自芳族、杂芳族、双环芳族、双环芳族杂环或仅第一个环为芳族或杂芳族的双环；B各自独立地选自(CH)H、N、NH、0、S和融合以便形成第二个环的环的组成部分，其中第二个环选自芳族、杂芳族、双环芳族、双环芳族杂环或仅第一个环为芳族或杂芳族的双环，附加的条件是如果每个B是(CH)。，那么R3直接与相邻环键合；R。选自H和低级烷基；L选自键和取代或未被取代的烷基、链烯基或炔基连接部分；Rt选自C(R')3、0r、N(R02、NR'C(O)R'、NR'C(0)0(R)'、NR'COrh,SIT、C(O)(0)R,、C(O)R'、C(0)N(R')2、S03IT、OSOW、S02R,、SOR'、S(0)N(R')2、OS(0)(0)N(IT)2、S(0)(0)N(r)2、S(0)N(r)2、P04R'、OPOW、P03R'、P02R'和带有一个或多个杂环原子的3-6元杂环,其中每个杂原子独立地能够在其上携带任意的r基团，其中R'选自氢、低级烷基、取代的烷基、烷基-羟基、取代的烷基-羟基、巯基-烷基、巯基-取代的烷基、烷基-巯基、取代的烷基-巯基、氨基烷基、氨基-取代的烷基、烷氨基、取代的烷基-氨基、支链烷基、支链取代的烷基、支链烷基羟基、支链取代的烷基羟基、支链硫代-烷基、支链硫-取代的烷基、支链烷基-巯基、支链取代的烷基-巯基、支链氨基烷基、支链氨基-取代的烷基、支链烷基氨基、支链取代的烷基-氨基和闭环3-6元碳环或杂环，其中任意所述取代的烷基上的取代基包括所述的闭环3-6元碳环或杂环，附加的条件是3-6元杂环上的每个杂原子能够在其上携带任意的R'基团，附加的条件是任意所述取代的烷基上的取代包括通过非碳原子或通过碳与所述烷基连接的任意IT基团，并且其中在存在一个以上R'的情况中每个R'是独立的；Rz为位于环的5、6或8位上的取代基，其中IU选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、苯基、取代的苯基、g素、支链或非支链烷基氨基、，支链或非支链氨基烷基、支链或非支链烷基氧代、支链或非支链烷氧基、支链或非支链硫代烷基、支链或非支链烷基巯基、CF3、磺酰氨基、取代的磺酰氨基、磺酸盐、磺酸酯、磷酸盐、磷酸酯、膦酸盐、膦酸酯、羰氧基、酰氨基、脲基、取代的羰氧基、取代的酰氨基、取代的脲基或直接或通过基团L与5、6或8位连接的3-6元碳环或杂环，每个杂原子独立地能够携带任意的112基团，附加的条件是一个、两个或三个取代基R2可以存在于环上，这些取代基Rz各自相同或不同；Rs选自氢、烷基、烷氧基、卣素、CF3、氰基、取代的烷基、羟基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、C(R")s、0Rn、N(R")2、NR"C(0)R"、NR"C(0)NR"、R"、C(0)(O)R"、0C(0)R"、C(0)N(R")2、C(O)、C(0)R"、0C(O)N(R")2、S03R"、0S02R"、S02R"、S0R"、P04R"、0P02R"、P03R"、P02R"，其中R"为氢、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、低级烷基、支链低级烷基、烷基-羟基、支链錄基-^基、氨基-烷基、支链氨基-烷基、烷基-氨基、支链烷基-氨基、巯基-烷基、支链巯基-烷基、烷基-巯基、支链巯基-烷基或形成带有一个或多个杂环原子的闭环3-6元杂环、支链烷基、支链烷基幾基，其中在存在一个以上R"的情况中每个R"是独立的；n为具有在1至5之间的值的整数，附加的条件是如果n^2，那么R3基团与其它R3基团各自独立，附加的条件是如果A各自为(CH)。，那么L为键；附加的条件是如果B各自为(CH)。，那么R3为除了氢之外的上述任意取代基，它与相邻环的7位直接键合。29.权利要求28所述的组合物，其中所述的药物或其前体药物包含选自化合物IV-XX的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>30.权利要求28所述的组合物，其中所述的药物或其前体药物包含化合物V:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>31.权利要求28所述的组合物，其中所述的药物或其前体药物包含化合物VI:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>VI32.权利要求28所述的組合物，其中所述的药物或其前体药物包含选自化合物VIII、IX、X、XVII和XIX的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>33.权利要求28所述的组合物，其中所述的药物或其前体药物包含化合物XII:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>34.权利要求28所述的组合物，其中所述的药物或其前体药物包含选自化合物vn，XV和XVI的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>35.权利要求28所述的组合物，其中所述的药物或其前体药物包含化合物XIV:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>36.权利要求28所述的组合物，其中所述的药物或其前体药物包含化合物XVIII:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>37.权利要求28所述的组合物，其中所述的药物或其前体药物包含化合物XI:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>38.权利要求1所述的组合物，进一步包含能够与所述药物或前体药物形成胶体混悬液的基于聚合物的载体。39.权利要永38所述的组合物，其中所述的聚合物为亲液聚合物。40.权利要求38所述的组合物，其中所述的聚合物选自纤维素衍生物、支链淀粉及其衍生物、葡聚糖及其衍生物、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙烯醇)、聚(丙烯酸)衍生物、聚(甲基丙烯酸)衍生物及其组合。41.权利要求40所述的组合物，其中所述的纤维素衍生物选自甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、淀粉、淀粉酶及其衍生物。42.治疗受试者眼科疾病的方法，包含对有此需要的受试者给予治疗有效量的权利要求1的組合物，由此治疗该病。43.权利要求42所述的方法，其中所述的眼科疾病选自与年龄相关的黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、癌症和青光眼。44.权利要求42所述的方法，其中通过玻璃体内或眼周对眼后部给予所述的组合物。45.权利要求42所述的方法，其中所述的组合物为滴眼液制剂形式。46.权利要求45所述的方法，其中对眼的表面给予所述的组合物，每天或每周约1至4次。47.权利要求42所述的方法，其中对具有干燥的与年龄相关的黄斑变性的受试者给予所述的组合物。48.权利要求42所述的方法，其中给予所述的组合物以便减少眼科疾病发展的风险。49.权利要求42所述的方法，进一步包含给予药物上可接受的物质，其选自抗病毒剂、抗生素、降低眼内压的组合物、湿润剂、白内障预防剂、VEGF受体拮抗剂、抗炎剂、氧自由基清除剂和NO抑制剂。50.权利要求42所述的方法，其中所述的药物上可接受的物质为VEGF受体抑制剂。51.权利要求42所述的方法，进一步包含给予选自RNAi分子、反义分子、肽、小分子化合物、多核苷酸和蛋白质的分子。52.权利要求42所述的方法，其中将所述的组合物配制成选自溶液、凝胶、混悬液、乳剂和软膏剂的制剂。53.权利要求42所述的方法，其中所述的组合物进一步包含药学上可接受的物质，其选自张度剂、舒适促进剂、增溶助剂、抗氧化剂和稳定剂。54.制备权利要求1的组合物的方法，包含在有或没有有机溶剂存在下溶解或部分溶解所述药物；与包含聚合物基质栽体、含或不含表面活性成分的含水胶体混悬液混合；如果合适，任选地除去有机溶剂；添加渗透剂；并且将pH调节至使得所述组合物适合于给药的值。55.制备权利要求1的组合物的方法，包含将所述的药物或前体药物与包含聚合物基质载体的含水胶体混悬液混合以便形成具有低于5nm平均颗粒大小的胶体混悬液；添加渗透剂；并且将pH调节至使得所述组合物适合于给药的值。56.权利要求54和55中任意一项所述的方法，进一步包括下列步骤中的至少一种添加无菌填充剂；通过过滤或高压灭菌进行灭菌；冷冻干燥；喷雾干燥；或在使用前将干制剂再溶解。57.包含含有权利要求1的组合物的小瓶的制品。58.权利要求57所述的制品，进一步包含给予所述组合物的说明书。59.将化合物递送至眼后部的方法，包含制备含有权利要求1的组合物的制剂并且将该制剂递送至需要这类递送的受试者的眼部。60.权利要求59所述的方法，其中所述的制剂为滴眼液剂型。61.权利要求59所述的方法，其中所述的组合物包含激酶抑制剂。62.权利要求61所述的方法，其中所述的激酶选自Src家族激酶、VEGF受体家族激酶、PDGF受体家族激酶、Eph受体家族激酶、FGF受体家族激酶和Janus家族激酶。63.鉴定适合于递送至眼后部的化合物的方法，包含(a)通过滴眼给药给予化合物；并且(b)在滴眼给药后观察化合物在眼中的分布，其中该化合物为4又利要求1的药物或前体药物，由此鉴定适合于递送至眼部的化合物。全文摘要本发明提供了递送用于治疗各种眼科疾病、病症和病理学症状的亲脂性药物的方法和组合物，包括治疗与年龄相关的黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、癌症和青光眼。文档编号A61K31/53GK101237871SQ200680028913公开日2008年8月6日申请日期2006年6月7日优先权日2005年6月8日发明者A·塔巴克,L·A·德拉玛丽,S·伊申请人:塔格根公司