用于局部脂肪组织治疗的持续释放的增强性脂肪分解性制剂的制作方法

专利名称：用于局部脂肪组织治疗的持续释放的增强性脂肪分解性制剂的制作方法
技术领域：
本发明 一 般涉及医学治疗，更具体地涉及脂肪沉积的治疗。
相关技术的描述
脂肪组织是身体主要的能量贮存组织。脂肪细胞或脂细胞以甘油 三酯的形式贮存该能量。甘油三酯是由脂肪堆积物动员的，通过甘 油三酯水解的激素诱导来为身体提供热能。该过程向血液中释放游 离或非酯化脂肪酸和甘油，以使其他身体组织使用。甘油三酯从脂 肪堆积物中分解称作脂解作用。也发生了新的脂细胞的生长，这称 作脂肪形成。
涉及运动的减轻体重程序可以通过肾上腺素刺激来刺激脂解作 用，导致脂肪减少。在体内控制脂解作用的主要激素和神经递质是 儿茶酚胺类。脂肪组织具有(3-1, 2和3肾上腺素能受体和a-2肾上 腺素能受体。在脂肪组织中p激动剂与(3受体的结合可以导致脂细 胞脂解作用，而a受体激动剂的结合可以导致对脂解作用的抑制。P 受体活化也可以抑制脂肪形成。在人体中，(3-2受体在脂肪细胞表面上是最丰富的，是(3受体-刺激的脂解作用的主要介质。(3激动剂对脂解作用的刺激是由腺苦酸环化酶和环腺苷一磷酸(环AMP, cAMP)的形成增加介导的。脂肪堆积物的蓄积在人体中不均衡地发生。例如，脂肪可以主要 蓄积在人们的腹腔中，而其他则主要蓄积在皮下组织中。也存在着 性别差异，其中妇女的脂肪蓄积在大腿和臀部侧面，而男子则蓄积 在腰部。妇女可以蓄积大腿的脂肪沉积物，使大腿上具有皱紋或出现"peau-de-orange"，导致出现称为脂肪团的情况。脂肪团与皮肤 结构有关，使得皮下脂肪疝出，有时也称作脂肪乳头。与脂肪团有 关的其他因素包括调节和/或减少导致液体蓄积和炎症的结締组织 septae、血管和淋巴改变。脂肪组织也可以以纤维性脂肪沉积物(称作 脂肪瘤)的形式蓄积。类似地，可以不均衡地利用脂肪堆积物。较大程度地减轻体重的 人仍然可以具有脂肪蓄积的局部袋，除非实现极大程度的不健康减 肥，否则该局部袋是难以减少的。运动可以以不同方式影响皮下脂 肪堆积物，深部组织对脂解作用应答，而表面堆积物则难以减少。 尽管体重减轻，但也可以存在脂肪团，而体重减轻典型地不会影响 脂肪瘤。脂肪堆积物的差别利用部分地是由于肾上腺素能受体的作用。因 此，某些区域相对于卩-2受体具有较高的a-2受体活性或更多数量的 a-2受体，导致脂解作用减小。研究表明，网膜和腹部皮下和大腿的 脂肪组织中对(3肾上腺素能受体刺激的应答的脂肪分解的活性有差 异，网膜具有最高的活性，大腿具有最低的活性。脂肪分解的活性 差异可以通过加入a-2受体拮抗剂而消除，提示过度的a-2受体活性 是不同脂肪组织区域中对肾上腺素能刺激的脂肪分解应答较低的原 因。已经提出了 ，将肾上腺素能活性成分(3激动剂和a-2拮抗剂递送 到皮下组织中，已经显示出了其会导致局部脂肪减少和改善局部脂 肪蓄积区的外形。例如，异丙肾上腺素11和育亨宾8已经显示出可以减小妇女大腿的周长。这些研究需要在大腿上的多个位置上每周
皮下注射|3激动剂3到5次。这种作为局部减少脂肪的商业上成功
的产品是没有实用性的，将会导致患者显著地不适。因为这些脂肪 分解剂，特别是p激动剂是短效的，可以快速地从脂肪组织中清除， 在注射后脂解作用可能仅仅只在较短的时间里发生，因此尽管是多
次注射，也减小了可能的作用大小。此外，将脂细胞长期暴露于(3
激动剂中导致受体脱敏和向下调节，损失了脂肪分解的活性。降低 或防止对受体的这些作用的方法也可以改善这种治疗。
发明简述
治疗局部脂肪沉积物的组合物、制剂、方法和系统，包括将耙脂
肪沉积物与组合物接触，该组合物包含长效P-2肾上腺素能受体激动 剂和降低靶组织对长效p-2肾上腺素能受体激动剂脱敏的化合物，例 如糖皮质激素和/或酮替芬。该组合物的实施方案是例如通过注射和/ 或经皮施用。
一些实施方案提供了用于脂肪组织蓄积的注射制剂，包含长效 选择性(3-2肾上腺素能受体激动剂；用于降低脂肪组织对P-肾上腺 素能受体激动剂脱敏的化合物；和液体载体。
在一些实施方案中，长效选择性(3-2肾上腺素能受体激动剂是亲 脂性的。在一些实施方案中，长效选择性|3-2肾上腺素能受体激动剂 包含沙美特罗、福莫特罗、其盐和其溶剂化物中的至少一种。
在一些实施方案中，用于降低靶组织对(3-肾上腺素能受体激动 剂脱敏的化合物包含糖皮质激素。在一些实施方案中，用于降低靶 组织对P-肾上腺素能受体激动剂脱敏的化合物包含抗组胺剂。在一 些实施方案中，用于降低靶组织对P-肾上腺素能受体激动剂脱敏的 化合物包含糖皮质激素和抗组胺剂。在一些实施方案中，用于降低 耙组织对(3-肾上腺素能受体激动剂脱敏的化合物包含地塞米松、泼 尼松龙、丙酸氟替卡松、布地奈德、酮替芬和其类似物中的至少一 种。在一些实施方案中，液体载体包含亲脂性液体载体.在一些实施方案中，长效选择性(3-2肾上腺素能受体激动剂和降 低脱敏的化合物中的至少 一种负载于持续释放剂上。在一些实施方 案中，该持续释放剂包含生物可降解聚合物、生物可降解共聚物、 水凝胶和脂质体中的至少一种。在一些实施方案中，该持续释放剂 包含聚(丙交酯乙交酯)。在一些实施方案中，负载于聚(丙交酯乙交酯)上的活性剂高达约75%。一些实施方案包含沙美特罗、其盐和其溶剂化物中的至少一种； 和氟替卡松。一些实施方案包含福莫特罗、其盐和其溶剂化物中的至少一种； 和布地奈德。 一些实施方案包含沙美特罗、福莫特罗，其盐和其溶 剂化物中的至少一种；和酮替芬。其他实施方案提供一种用于治疗脂肪蓄积的注射制剂，包含至 少一种长效选择性p-2肾上腺素能受体激动剂；一种用于降低靶组织 对(3-肾上腺素能受体激动剂脱敏的物质；和液体载体。在一些实施 方案中，至少一种长效选择性(3-2肾上腺素能受体激动剂包含沙美特 罗、福莫特罗、其盐和其溶剂化物中的至少一种。其他实施方案提供一种用于治疗脂肪蓄积的方法，包含将脂肪 蓄积区与药学有效量的长效选择性P-2肾上腺素能受体激动剂接触； 和将脂肪蓄积区与药学有效量的用于降低靶组织对p-肾上腺素能受 体激动剂脱敏的化合物接触。在一些实施方案中，长效选择性(3-2肾上腺素能受体激动剂包含 沙美特罗、福莫特罗、其盐和其溶剂化物中的至少一种。在一些实施方案中，用于降低靶组织对(3-肾上腺素能受体激动 剂脱敏的化合物包含糖皮质激素、地塞米松、泼尼松龙、丙酸氟替 卡松、布地奈德和酮替芬中的至少一种。在一些实施方案中，长效选择性(3-2肾上腺素能受体激动剂和降 低脱敏的化合物中的至少 一种负载于持续释放剂。在一些实施方案中，长效选择性!3-2激动剂包含沙美特罗，药学有效量的沙美特罗高达约100叫/天。在一些实施方案中，长效选择性P-2激动剂包含福莫特罗，药学有效量的福莫特罗高达约50 pg/天。在一些实施方案中，长效选择性P-2肾上腺素能受体激动剂和降低脱敏的化合物基本上同时递送。在一些实施方案中，长效选择性卩-2肾上腺素能受体激动剂和降低脱敏的化合物中的至少 一种是通 过单针注射递送。在一些实施方案中，长效选择性(3-2肾上腺素能受 体激动剂和降低脱敏的化合物中的至少一种是通过无针注射递送。 在一些实施方案中，长效选择性(3-2肾上腺素能受体激动剂和降低脱 敏的化合物中的至少 一种是经皮递送。其他实施方案提供一种减少脂肪组织的方法，包含施用药学有 效量的化合物，其中该化合物增加了脂肪组织区域的(3-2肾上腺素能 受体；和向脂肪组织区域上施用药学有效量的选择性长效P-2受体激 动剂，因此导致脂肪组织区域显示脂解作用和脂肪形成被抑制中的 至少一种。在一些实施方案中，其中施用该化合物和施用(3-2受体激动剂中 的至少 一 种是以小于每日 一 次的频率进行的。其他实施方案提供一种治疗局部脂肪蓄积或脂肪团的方法，包 含向局部的脂肪蓄积区或脂肪团上施用一种组合物，该组合物包 含长效选择性(3-2激动剂；和糖皮质激素和酮替芬中的至少一种， 其中该组合物显示持续的脂肪分解活性，因此促进了局部的脂肪蓄 积区或脂肪团的脂解作用。在一些实施方案中，长效选择性(3-2激动剂包含沙美特罗、福莫 特罗、其盐和其溶剂化物中的至少一种。一些实施方案提供一种控制释放制剂，包含控制释放载体、长效 选择性p-2肾上腺素能受体激动剂和糖皮质激素。控制释放载体在局 部脂肪蓄积的治疗中减少了脂肪。在一些实施方案中，长效选择性 (3-2激动剂是沙美特罗和/或福莫特罗。在一些实施方案中，控制释 放载体是生物可降解聚合物。在一些实施方案中，生物可降解聚合物包含丙交酯和乙交酯。在一些实施方案中，生物可降解聚合物配 制成微粒。在一些实施方案中，糖皮质激素是氟替卡松、布地奈德 和/或地塞米松。在一些实施方案中，至少一部分的制剂通过无针注 射装置递送到脂肪蓄积区中。在其他的实施方案中，无针注射装置 促进了脂肪蓄积区中制剂的侧向延伸。一些实施方案提供了 一种通过治疗脂肪区域来减少脂肪组织的 方法，包括将药学有效量的糖皮质激素或酮替芬施用于脂肪区域。 糖皮质激素或酮替芬增加了脂肪区域中脂细胞上的P-2肾上腺素能 受体，因此改善了脂肪分解的活性和/或向局部的脂肪蓄积区中联合 施用的选择性长效p-2受体激动剂抑制了脂肪形成。在一些实施方案中，长效选择性卩-2激动剂是沙美特罗。在一些实施方案中，药学有效量的沙美特罗高达约100mg/天。在一些实施 方案中，长效选择性(3-2激动剂是福莫特罗。在一些实施方案中，药 学有效量的福莫特罗高达约50mg/天。一些实施方案提供了一种治疗脂肪区域的方法，包括施用药学有 效的制剂，该制剂包含在脂肪组织中具有持续的肾上腺素能活性的 亲脂性的、基本上选择性的(3-2受体激动剂，因此产生了持续的脂解 作用。该方法的一些实施方案进一步包含联合施用糖皮质激素或酮 替芬以进一步维持和增强脂解作用。该方法的一些实施方案包括以 每日少于一次施用该制剂。一些实施方案提供一种治疗局部脂肪蓄积区或脂肪团的方法，包 括施用一种包含长效基本上选择性的p-2激动剂和糖皮质激素或酮 替芬的组合物。该方法的实施方案促进了对耐受的脂肪组织的脂解 作用，显示了持续的脂肪分解活性，因此减少了局部的脂肪蓄积和 改善了脂肪团的外形。附图简述附

图1图解了脂细胞脂解作用。10优选实施方案的详述药物组合物、制剂、方法和系统的实施方案通过调节肾上腺素能 系统实现了局部脂肪、脂肪组织和脂细胞的减少。当在本文中使用 和/或引用时，术语"调节" 一般以其通常的含义使用，更特别地是 指肾上腺素能受体激动、肾上腺素能受体拮抗和/或受体信号通路改 变。受体信号通路改变的一个例子包括环一磷酸腺香增加，例如如附图1所图示的。在一些实施方案中，调节是指受体向上调节或肾上腺素能受体的数量增加、受体失活或螯合(sequestration)减少、 受体活性改变(例如，活性增强)和/或受体亲和力改变。据信，脂肪组织中肾上腺素能受体的持续调节的一些实施方案导 致了持续的脂解作用、减少脂细胞的脂含量、减小脂细胞大小、减 小脂肪组织重量或脂肪蓄积和/或改善化妆外形的一些组合。 一些实 施方案提供了通过持续的肾上腺素能调节，选择性减少脂肪组织和 脂细胞的局部和/或皮下蓄积物，包括脂肪团。持续的肾上腺素能调 节导致了在一些实施方案中对脂肪细胞增殖(脂肪形成)的持续性抑 制。在一些实施方案中，该组合物用于治疗脂肪团类脂肪蓄积区和/ 或脂肪瘤。所公开的药物组合物的实施方案包含一种或多种长效选择性卩-2 肾上腺素能受体激动剂与 一种或多种降低靶组织对P-肾上腺素能受 体激动剂脱敏的化合物(例如糖皮质激素或酮替芬或其类似物)的组 合。术语脱敏包括短期脱敏(快速耐受)，及长期脱敏，及在其他时间 里脱敏。(3-2肾上腺素能受体激动剂在本文中也称作"P-2激动剂" 和"P-2受体激动剂"。除非另有特定说明，所谓p-2肾上腺素能受 体激动剂也包括它们的类似物、本领域已知的生理可接受的盐和/或 溶剂化物。组合物的一些实施方案包含约100: l到约l: 100的长 效选择性P-2激动剂和糖皮质激素。如上述所讨论，据信脂肪分解活性和脂细胞增殖的抑制是通过调 节脂肪组织中和/或脂细胞上的肾上腺素能受体来介导的。在一些实 施方案中，通过长期暴露于一种或多种肾上腺素能受体激动剂和/或本领域已知的受体通路刺激化合物，例如儿茶酚胺类、p激动剂、a 拮抗剂、福斯高林、氨茶碱、其类似物或其组合中或将它们的活性 持续来增强该减轻性治疗。一些实施方案提供持续的肾上腺素能调节，包括使用包含一种或多种长效基本上选择性的(3-2受体激动剂的药物组合物。活性持续的药物组合物的一些实施方案包含一种或多种本领域已知的适当的长效、选择性卩-2激动剂，例如沙美特罗1、福莫特罗2、班布特罗3、 生理可接受的盐或其溶剂化物或其组合。在皮下递送的典型肾上腺素能组合物中没有观测到持续的肾上 腺素能调节，因为通过血液和/或淋巴一般可以从脂肪组织中迅速除 去肾上腺素能化合物。此外，据信将脂肪组织长期暴露于肾上腺素 能剂，特别是P受体激动剂中导致通过受体磷酸化和螯合化来使受 体脱敏。据信，这些作用限制了肾上腺素能调节性组合物治疗脂肪 组织的能力，导致快速耐受，这是一种在施用初始剂量后身体对激 动剂的应答快速减弱的情况，实现了需要的脂肪分解和抗-脂肪形成 作用。因此，治疗效果是短暂的，需要频繁给药。如上所述，短效(3-2激动剂通常导致快速耐受。但是，因为长效选择性P-2激动剂的优选实施方案具有基本上选择性的(3-2受体活性和较高的亲脂性，与短效卩-2激动剂相比，长效卩-2激动剂的活性在 脂肪组织中维持较长的时间。部分的p-2受体拮抗剂活性预防了脱 敏，其中脱敏是将脂细胞连续暴露于完全的肾上腺素能激动剂时发 生的。因此，长效选择性(3-2激动剂显示出可以减轻快速耐受。与短 效l3-2激动剂相比，在施用后较长时间都会发生脂解作用，因为长效 选择性P-2激动剂具有较长的半衰期。较长的半衰期和活性的组合降 低了施用该药物组合物的频率。因此，在一些实施方案中，并不需 要每日施用该组合物。此外，长效选择性(3-2激动剂的优选实施方案 对于P-2受体显示出较大的选择性，显示出它是与较低剂量的短效 P-2激动剂具有类似治疗效果的化合物。如上述所讨论，2或3受体亚型刺激脂解作用和/或对脂肪 形成的抑制。因此， 一种、两种和/或所有三种受体的激动剂能够刺 激脂解作用和/或对脂肪形成的抑制。据信，在人体中p-2受体活性对于刺激脂解作用是更为重要的，特别是在抗炎甾体或糖皮质激素 存在的情况下。在一些实施方案中，优选是长效选^f^性(3-2激动剂，例如，沙美 特罗1(±2-(羟基曱基)-4-[1-羟基-2-[6-(4-苯基丁氧基)己基氨基]乙基]-酚，CAS Reg. No. 94749-08-3)和福莫特罗2 (± N-[2-羟基-5-[l-羟基 _2_[1_(4-甲氧基苯基)丙-2-基氨基]乙基]-苯基]甲酰胺，CAS Reg. No. 73573-87-2)。组合物的一些实施方案包含一种或多种长效选择性(3-2 激动剂及本领域已知的其生理可接受的盐或溶剂化物，例如，昔萘 酸沙美特罗和/或延胡索酸福莫特罗。本领域技术人员将会理解，在 许多情况中，|3-2激动剂的盐和/或溶剂化物具有需要的活性。因此， 除非另有说明，所谓活性剂，例如，沙美特罗1、福莫特罗2、异丙 肾上腺素4、沙丁胺醇5、非诺特罗和福斯高林包括化合物本身及其 生理学可接受的类似物、盐和/或其溶剂化物、或其组合。一些优选的长效(3激动剂显示较高的内在性的腺苷酸环化酶活性，其可以增加cAMP合成。例如， 一些实施方案包含福莫特罗2 作为长效选择性卩-2激动剂，其显示了更高的效力、全身效应降低、腺苷酸环化酶的内在性激活增高和/或环一磷酸腺苷(脂解作用的介 质)增加的一些组合。在一些优选的实施方案中，福莫特罗2是以生理学可接受的盐和 /或其溶剂化物的形式存在。适当的福莫特罗2的生理可接受的盐是 本领域已知的，例如由无机和有机酸产生的酸加成盐，例如盐酸盐、 氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、 柠檬酸盐、苯甲酸盐、4-曱氧基苯曱酸盐、2-羟基苯曱酸盐、4-羟基 苯甲酸盐、4-氯苯曱酸盐、对曱苯磺酸盐、曱磺酸盐、抗坏血酸盐、 水杨酸盐、醋酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、戊二酸盐、葡萄糖酸盐、 tricarballylate、羟基萘羧酸盐、油酸盐、其组合等等。优选实施方案 包含其延胡索酸盐和/或二水合物形式的福莫特罗2。用于脂肪组织 治疗的福莫特罗2的适当组织浓度包括约1 pM到约100 nM,更优 选约10 pM到约100 nM。一些优选的实施方案包含沙美特罗l作为长效(3-2激动剂。沙美 特罗1显示了局部激动活性，据信可以降低受体脱敏。在一些优选 的实施方案中，沙美特罗1是以生理学可接受的盐和/或其溶剂化物 的形式存在。适当的沙美特罗1的生理可接受的盐是本领域已知的， 例如由无机和有机酸产生的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫 酸盐、磷酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯曱酸盐、4-曱氧基苯曱酸盐、2-羟基苯曱酸盐、4-羟基苯曱酸盐、4-氯苯甲酸盐、对 甲苯磺酸盐、曱磺酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、醋酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、戊二酸盐、葡萄糖酸盐、tricarballylate、 羟基萘羧酸盐、l-羟基-2-萘羧酸盐、3-羟基-2-萘羧酸盐、油酸盐、 其组合等等。 一些优选实施方案包含其l-羟基-2-萘羧酸盐(羟基萘曱 酸盐)形式的沙美特罗1。用于脂肪组织治疗的沙美特罗1的适当组 织浓度包括约lpM到约lOO)iM，更优选约10nM到约10 (aM。一些实施方案包含卩肾上腺素能激动剂的光学纯异构体，其可以 改善脂解作用和抑制脂肪形成，并降低可能的副作用。在一些实施 方案中，这些光学纯异构体使得制剂可以包含更大负载量的活性剂， 例如，排除没有生理作用、具有较低生理作用、具有负面作用和/或 具有不确定的生理作用的一种或多种异构体。除去外消旋混合物中 不希望的物质分离出活性异构体或优性异构体(eutomer),因此通 过除去非活性组分以在给定制剂中负载更多的优性异构体。在分子中两种立体中心通常产生两种非对映体(本文称之为(11*, R"和(R、 S*)),和它们的对映体。非对映体是非对映体的立体异构 体，即一种非对映体的镜像与另一种非对映体不能重叠。对映体是 彼此为镜像的立体异构体。外消旋化合物是对映体的1: 1混合物。 (R*, R"非对映体的对映体称之为(R, R)和(S, S)对映体，它们互为 镜像，因此共有一些化学和物理性质，例如熔点。类似地，(R, S) 和(S, R)异构体是(R、 S^对映体的对映体。例如，福莫特罗2的1: 1比例的(R,R)-和(S)-异构体的外消旋化合物是可用的，典型地是延 胡索酸盐的二水合物。 一些优选的实施方案包含(R, R)对映体，(R, R)-福莫特罗，其作为长效(3-2激动剂是更为有效的。 一些实施方案 包含其他l3-2激动剂，例如，(R)-沙美特罗的光学纯异构体。此外，在药物组合物的一些实施方案中，至少一种长效选择性13-2激动剂是高度亲脂的，因此提供了在脂肪组织中具有持续活性的药 物组合物。据信，较高的脂溶性延长了 P-2激动剂在脂肪组织中的停 留时间，因此在一些实施方案中消除或减小了对持续释》丈和/或控制释放载体的需要。不含持续释放和/或控制释放载体提供了简化制剂、 降低成本和/或改善安全性的一些组合。如下文更详细的讨论，在包 含持续释放载体例如持续释放聚合物的制剂中，|3_2激动剂的高亲脂性促进了掺入到持续释放载体中。沙美特罗1和福莫特罗2具有较高的脂溶性，这延长了在脂肪组 织和/或一种或多种脂细胞中的停留时间。组合物的 一些实施方案包含高亲脂性(3激动剂，由于在脂肪组织中分配和螯合其减小或消除了对持续释放和/或控制释放载体的需要，因此延长了治疗作用。在一些实施方案中，优选油-水分配系数为至少约1000或至少约10,000 到1的(3激动剂。例如，沙美特罗1的亲脂性是沙丁胺醇5的至少 10,000倍沙丁胺醇5(—种短效亲脂性(3激动剂)。此外，沙美特罗1 和福莫特罗2具有抗炎性质，如下述讨论可以用于治疗脂肪团。在 一些实施方案中，它们也可以促进有益的细胞外基质改变和减少液 体蓄积，改善了对脂肪团和局部脂肪蓄积的治疗。通过防止脱敏(快速耐受)进一 步增强持续的活性，其中脱敏可以 与如上述讨论的将脂细胞连续暴露于肾上腺素能激动剂同时发生。 降低靶组织对P-肾上腺素能受体激动剂脱敏的化合物一般称作"糖 皮质激素"。尽管该术语包括所有降低靶组织对P-肾上腺素能受体 激动剂耐受的所有适当的化合物，包括糖皮质激素和适当的抗组胺 剂，例如，酮替芬。糖皮质激素也称作"抗炎甾体"、"糖皮质激 素"和/或"皮质激素，，。据信，糖皮质激素通过增加P-2受体的数 量使得对耐受的脂肪蓄积区敏感，因此发生了有利的脂解作用或在 脂肪堆积物上发生脂肪减少。据信，糖皮质激素也减少了 a-2受体 的数量。雌激素可以诱导妇女皮下脂肪组织中a-2肾上腺素能受体 的表达，导致(3-2受体与a-2受体的比例小于1。据信，p-2受体与 a-2受体的比例大于约1会导致脂细胞中脂肪减少，而不是脂肪蓄积。 包含一种或多种糖皮质激素的组合物的一些实施方案可以有效地治 疗(3-2受体数量降低或a-2受体的数量增加的脂肪区域，，其中该脂 肪区域对于脂解作用的P肾上腺素能刺激或抑制脂肪形成是耐受的，例如，皮下脂肪组织，特别是妇女。据信，糖皮质激素可以在暴露于(3激动剂时改善脂解作用、抑 制脂肪形成和/或减少局部脂肪。在一些实施方案中，用增强脂肪分 解活性的糖皮质激素治疗脂细胞可以维持和/或增强脂肪分解活性和 增加靶组织中(3-受体的数量。适当的皮质激素的例子包括地塞米松 6、泼尼松龙、丙酸氟替卡松7、布地奈德8和它们的类似物。在一些优选的实施方案中，糖皮质激素是地塞米松6(9-氟-11，17-二羟基 -17-(2-羟基乙酰基)-10， 13， 16-三曱基-6, 7, 8, 11， 12， 14， 15, 16-八氩 环戊[a]菲-3-酮，CAS Reg. No. 50-02-2)和/或丙酸氟替卡松7。如上 述讨论，降低脱敏的另一种优选的化合物是酮替芬9,它也可以用作 抗组胺剂。组合物的 一些实施方案包含一种降低脂肪组织对(3-2激动 剂脱敏的化合物。另外的实施方案包含多种脱敏化合物，例如，多 种糖皮质激素。 一些优选的实施方案包含至少一种糖皮质激素和抗 组胺剂酮替芬。据信，糖皮质激素和酮替芬的组合在降低脱敏中是 更为有效的，因为酮替芬防止(3受体螯合，而糖皮质激素增加了卩-受体的数量，因此协同性地增强了对(3受体的总作用。酮替芬的类 似物也是适当的。<formula>formula see original document page 18</formula>在一些实施方案中，卩-2受体活性或密度中的至少一种对抗炎甾 体或酮替芬给药产生应答而在人皮下脂细胞中增多，特别是在(3激 动剂存在下。在一些实施方案中，卩-2受体活性增强和/或密度增加 增强了长效和短效(3-2激动剂的作用。此外，在一些实施方案中，据 信，暴露于糖皮质激素下可以向下调节抗脂肪分解的a-2肾上腺素 能受体，这是特别有利的，例如在皮下脂肪中，经常会有较高数量 的这些受体。这样，在一些实施方案中，糖皮质激素使皮下脂肪对P-2 受体剌激的作用、脂解作用、对脂肪形成的抑制和/或细胞凋亡敏感， 和/或增大了卩-2肾上腺素能受体与a-2肾上腺素能受体的比例，因 此，将脂肪组织中的平衡从脂肪蓄积改变为脂肪减少。组合物的一些实施方案包含其他的任选成分。例如某些脂肪蓄积 区例如脂肪团和脂肪瘤包含纤维结締组织。在一些情况中，分解这 些纤维结締组织是有利的，例如可以改善所覆盖皮肤的外形。组合 物的 一 些实施方案包含酶例如胶原酶，它可以分解纤维结締组织中 的胶原。组合物的一些实施方案包含一种或多种本领域已知的抗-脂肪分 解阻滞剂，例如，选择性a-2受体拮抗剂例如酚妥拉明lO(CASReg.No. 73-05-2)或育亨宾11 (CAS Reg. No.146-48-5)在局部脂肪蓄积中 阻断了抗-脂肪分解作用。在皮下和脂肪蓄积的局部区域典型地观测 到了脂细胞和脂肪组织的抗脂肪分解作用。例如，当暴露于(3激动 剂时，皮下脂肪具有比内脏脂肪更低的脂肪分解率。在一些实施方 案中将皮下脂肪暴露于抗脂肪分解阻断剂可以改善脂肪分解活性。组合物的一些实施方案包含增强长效选择性(3-2激动剂作用的 其他肾上腺素能剂。例如，氨茶碱12(1，3-二甲基-7H-嘌呤-2，6-二酮， 二乙胺CAS Reg. No.317-34-0)和茶;咸13 (CAS Reg. No. 58画55-9)是阻断环一磷酸腺苷分解的脂肪分解剂。其他任选成分增加了 p激动剂结合产生的次级信号。例如，在一 些实施方案中，该组合物包含刺激腺苷酸环化酶的福斯高林14 (C A SReg. No. 66575-29-9),因此增加了长效卩激动剂引发的环一磷酸腺 苷合成。环一磷酸腺苷的浓度提高有助于维持脂肪分解活性。组合物的一些实施方案包含生长激素和长效p激动剂和糖皮质 激素的组合，其作用是剌激脂解作用。该组合物的其他实施方案包含一种或多种非选择性(3激动剂例 如异丙肾上腺素4，和/或短效选择性(3-2激动剂，例如，特布他林。 一些组合物包含a-2拮抗剂或其生理可接受的盐或其溶剂化物中的 至少一种。该组合物的实施方案可以通过任何适当的本领域已知的方法配 制施用，例^口^口 Remington: The ScienceAnd Practice Of Pharmacy (21st ed., Lippincott Williams & Wilkins)所述。在一些实施方案中， 该组合物配制成用于在需要治疗的区域注射，例如在皮下脂肪沉积 物上。注射制剂的适当赋形剂是本领域已知的。在一 些实施方案中，[3-2 受体激动剂或糖皮质激素中的一种或多种配制在液体载体中，例如 作为溶液、混悬液、凝胶和/或乳剂。 一些实施方案包含任何适当的 本々页域已知的亲脂性贝武形剂，例如，变性油(例如，Cremophor BASF)、大豆油、丙二醇、聚乙二醇、衍生性聚醚、其组合等等。如 下文所更详细的讨i仑， 一些实施方案包含樣i粒和/或纳米微粒载体， 以用于p-2受体激动剂和/或糖皮质激素中的至少一种。 一些实施方 案包含一种或多种持续或控制释放载体或试剂，例如聚合物微球。可以用本领域已知的任何工具来施用注射制剂，例如^吏用单针、多针和/或使用无针注射装置。在一些实施方案中，配制在适当载体 中的活性成分的组织负荷剂量通过注射递送。在一些实施方案中， 递送包括单针注射。在一些实施方案中，递送包括用多针排列注射，其中在一些实施方案中，制剂在靶组织中广泛分散。在一些实施方 案中，该制剂以某种方式注射，其中该方式使得制剂可以分散在某 些区域的皮下脂肪的适当层中，其中这些区域需要减少局部的脂肪， 例如是颏下区、腰/臀部、臀部侧面或大腿、或眼眶周围的脂肪区域。在一些实施方案中，该制剂是以约0.5 mL到约1.0 mL的等分部分注 射。在一些实施方案中，该制剂的等分部分注射在约10cn^到约20 cm2的面积上。另一种递送模式包括无针加压注射装置。在这些装置的一些实施 方案中，将这些制剂机械或由空气加压，例如使用气体例如氦气或 二氧化碳，然后强迫其通过小孔进入人体组织，因此皮下递送该制 剂。无针注射的适当制剂是本领域已知的，例如，液体、溶液、混 悬液、凝胶、胶体、乳剂和干粉末。该系统的优点在于，与典型的 针注射系统相比，有广泛的分散面积。在适当压力下的无针注射将 迫使制剂进入更为平面的递送形式，制剂的指针沿着最小耐受的途 径快速扩散开。相反，通过典型的针注射递送导致制剂呈球状递送。 无针注射也允许通过控制注射压和孔大小来控制渗透的深度。因此， 无针注射是一种皮下注射治疗表面脂肪蓄积的制剂的优选递送方 法，它对于例如使脂肪导致的皮肤凹痕变平滑是有用的。在一些实 施方案中，无针注射也用于目标在于更深的脂肪蓄积区的更深的、 皮下筋膜下注射。无针装置也为制剂提供了在限定区域的简易和方 便的多次治疗，并且具有较大的侧面延伸。在一些实施方案中，P-2激动剂和降低脱敏的化合物是分开施用 的，例如作为分开的制剂注射。但是，在一些实施方案中，优选联 合施用(3-2激动剂和降低脱敏的化合物，这是因为在一些情况中，仅 仅在(3-2存在下观测到了脱敏降低。制剂的 一 些实施方案包含 一 种或多种本领域已知的持续或控制 释放剂，以用于|3-2激动剂和/或糖皮质激素的持续或控制释放，例 如，包封、结合和/或连接到持续或控制释放剂或载体中。在一些实 施方案中，生物相容的、生物可降解的持续或控制释放制剂在数周到数月的时间里提供了局部组织活性。适当的持续或控制释放剂或 载体是本领域已知的，例如聚合物、大分子、活性成分结合物、水 凝胶、其组合等等。持续释放载体的一些实施方案耙点是脂肪，例 如，脂质体。优选地，选择持续释放物质以促进每单位时间基本等 量的活性物质的递送，优选过程为至少约3天，更优选至少约4天， 乃至高达一 年或更长。可以随时间进行持续释放制剂的多次注射以 治疗单个区域。在一些实施方案中，持续释放剂包含聚合物，例如，聚丙交酯、 聚乙交酯、聚(丙交酯乙交酯)、聚乳酸、聚乙醇酸、聚酐、聚原酸 酯、聚醚酯、聚己酸内酯、聚酯酰胺、聚碳酸酯、聚氰基丙烯酸酯、 聚氨酯、聚丙烯酸酯，和上述物质的共混物、混合物或共聚物，它 们用于包封、结合或连接活性成分(例如P激动剂和/或糖皮质激 素)。持续释放聚合物的一些优选的实施方案包含与一种或多种活性成分连接的聚乙二醇基。在一些优选的实施方案中，持续释放剂包含聚(丙交酯乙交酯)(PLGA,聚(乳-共-羟乙酸))共聚物15。持续释放剂的 一 些实施方案包含 一 种或多种本领域已知的水凝胶，例如，改性海藻酸盐。适当的改4生海藻酸盐的例子包括在WO 98/12228中所公开的那些。持续释放剂的一些实施方案包含基于白 蛋白的纳米粒子型载体或赋形剂。在 一 些实施方案中，将包含预聚物溶液的制剂注射到靶组织位点 中，然后将其体内聚合(例如，通过光聚合作用)或固化(例如，通过 使用温度敏感性胶凝物质)。在一些实施方案中，控制释放物质的释放性质是设计用于组织减 少的特定应用。在一些实施方案中，持续释放或控制释放剂形成微粒，例如微球，其配制成可注射的溶液和/或凝胶。在一些实施方案中，微粒的直径是约10jim到约100 pm,大小一般是均匀的。例如， 在一些实施方案中，包含海藻酸盐和/或聚(丙交酯-共-乙交酯)15的 制剂用作可注射凝胶或用本领域已知的方法处理成微球。适合微粒 制剂的适当的可注射生物可降解、生物相容性物质的其他例子包括 壳聚糖、葡聚糖、羟基磷灰石和硅。用本领域已知的任何方法例如溶剂蒸发和/或乳液聚合来形成微 球和/或微粒。在一些实施方案中，微球的平均直径是约5 jim到约 60pm,优选约20jam。在一些实施方案中，根据所需要的活性成分 释放速率，用不同比例的丙交酯和乙交酯来制备PLGA 。由于该共 聚物的降解速率与制剂中乙交酯的结晶度和比例成比例，因此丙交 酯和/或乙交酯的非外消旋混合物增加了结晶度，并降低了分解速率。 高比例的乙交酯提高了分解速率。在一些实施方案中，约65%-75% 丙交酯与约25%-35%乙交酯的比例可以使活性成分在约2周到约45 天释放。在其他实施方案中，丙交酯和乙交酯的比例是约0: IOO到 约100: 0，因此提供其他的释放速率。微球或微粒的 一 些实施方案包含空的和/或多孔的内部结构。在 一些实施方案中，微球包含实心或多孔的外壳。包含多孔的外壳和/ 或微球的制剂的 一些实施方案显示出活性成分为二相释放分布，活 性成分在初期突然释放，然后随着聚合物微球的降解而持续释放。 初期的突然释放使组织负载了有效的脂肪分解/抑制脂肪形成浓度的 活性成分，随后的緩慢释放维持了所需的浓度。在一些实施方案中， 不同的微球结构和活性成分释放分布可以通过肾上腺素能受体调节 改善使得对月旨肪组织和脂细胞的治疗效果最优化。在 一 些优选的实 施方案中，长效选择性(3-2肾上腺素能剂例如沙美特罗1和/或福莫 特罗2在局部组织所维持的浓度是约10pM到约IOjiM。在一些实施方案中，将相对于聚合物微球为约10-12%重量的一 种或多种活性成分包封、结合和/或连接到聚合物上。活性成分相对 于载体(例如，微粒或微球)的质量百分比的量称作"活性成分负载"。本文使用的"负载"和"载有"是指活性成分基本上包封、结合和/ 或连接到载体上。在一些实施方案中，负载了高达约75%的活性成 分。因此，一些优选的制剂包含一种或多种(3-2肾上腺素能活性成分，例如沙美特罗1、福莫特罗2和/或它们生理可接受的盐和溶剂何物， 其以约IO到约200 mg的聚合物负载约1 mg到约20mg的活性成分 的方式负载到聚合物微球上。在一些实施方案中，具有活性成分负 载的制剂足以以适合产生脂解作用和/或抑制脂肪形成的浓度释放约 15天到约45天的活性成分。在一些实施方案中，将两种或多种活性成分负载到相同的微球 中，例如在脂质体中，因此，在一些实施方案中，在肾上腺素能化 合物中包封糖皮质激素的聚合物同时递送到脂肪组织中。可替代地， 将两种活性成分分别负载到独立的微球上。然后将这两种微球混合， 得到具有所需比例的(3-受体激动剂和糖皮质激素的制剂，然后同时 施用。可替代地，两种类型的微球是连续施用。包含活性成分的孩￡球悬浮在约10 mL到20 mL的适当生理可4妄 受的液体载体中。在一些使用活性成分的独立微球的实施方案中， 将微球与液体载体混合在一起。在其他实施方案中，每种类型的微 球分别与液体载体混合。在一些实施方案中，然后将微球混悬液以 1,0 mL的等分部分皮下注射到真皮下，以实现每mL微球混悬液覆 盖约2.0cri^的面积，例如，用于治疗脂肪团。在一些实施方案中， 进行约10到约20次注射以覆盖约20cm2到约40cm2的面积。在其 他实施方案中治疗了更大和/或更小的面积。可替代地，快速注射1.0 mL到10.0mL至脂肪蓄积区中，例如眶周区、颏下区、臀部侧面和 臀部。可替代地，使用分别包封其中一种活性成分的两种微球制剂 在相同区域分別和连续进^f亍如上所述的注射。在使用无针注射的一些实施方案中，将微球制剂作为混悬液或作 为粉末状负载微粒进行注射，也就是说，不含液体载体。在一些实施方案中，糖皮质激素，例如地塞米松6、布地奈德8 和/或丙酸氟替卡松7也发挥抗炎剂的作用，因此减轻了施用该制剂例如由持续释放制剂中聚合物、聚合物微球和/或脂质体导致的炎症。PLGA15微球更容易包封疏水性化合物，而不是亲水性化合物。为了增加亲水性活性成分的负载，如上述讨论，在一些实施方案中， 用聚乙二醇单元将微球改性。某种大小的微球基本上不能吸收到血 液中或通过淋巴清除，因此，在所需的位置产生了活性成分的释放。例如，在一些实施方案中，孩吏球的直径是约20 pm到约200 (im。在 一些实施方案中，微球的大小也会影响活性成分在组织中的释放分 布。 一般地，微球越大，就可以提供越长和越均匀的释》丈分布。一种示例性的持续释放制剂包含约0.5 mg到约7.5 mg的沙美特 罗l和/或福莫特罗2，和约1.5mg到约7.5mg的地塞米松6、丙酸 氟替卡松7和/或布地奈德8,它们包封在比例为约70丙交酯30 乙交酯的约100 mg的聚丙交酯乙交酯(PLGA)15共聚物微球中。在 一些实施方案中，共聚物比例和活性成分的包封在高达30天的时间 里每约1 mg的共聚物递送了高达约1.0 jig/日的沙美特罗1和/或高 达约0.5叫的福莫特罗和高达5吗/日的氟替卡松和/或布地奈德6。一些实施方案包含非持续释放制剂。在一些实施方案中，在信号 剂量后非持续释放制剂中长效选择性(3-2激动剂活性的持续时间大 于约4小时，优选高达约12,或高达约24小时。相反，在类似条件 下，短效选择性(3-2激动剂的活性小于约4小时，小于约1小时。一 种示例性的非持续释放注射制剂包含约100 pg到约250 jig的昔萘酸 沙美特罗和约500昭到约1000 ing的丙酸氟替卡松7,它们与高达 约10 mL的脂基赋形剂例如Cremophor⑧或等效物配制在一起。在一些实施方案中，用本领域已知的任何适当方法将制剂经皮递 送，例如，作为局部使用的乳膏或通过贴剂。可替代地，本领域已 知的其他透皮递送方法也是有用的，例如电学方法。特别地，由于 其疏水性，长效(3-2激动剂，例如福莫特罗2、沙美特罗l或班布特 罗3和糖皮质激素适合局部应用于皮肤。如上述讨论，经皮递送制 剂的持续释放的实施方案是本领域已知的，例如，使用生物可降解 的、生物相容性活性成分-聚合物制剂或脂质体制剂。尽管已经描述了 一些实施方案，但这些实施方案都仅仅是用于举 例，而并不意欲限制本公开的范围。本领域技术人员将会理解，本 文所述的制剂、方法和系统可以具体化为很多其他的形式。此外， 可以做出对本文所述的制剂、方法和系统的形式的各种简化、替换 和改变而不脱离本公开的范围。附属的权利要求和它们的等同表达 意欲覆盖这些形式或改变。
权利要求
1.一种用于脂肪组织蓄积的注射制剂，包含长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂；用于降低脂肪组织对β-肾上腺素能受体激动剂脱敏的化合物；和液体载体。
2. 权利要求1的制剂，其中长效选择性卩-2肾上腺素能受体激 动剂是亲脂性的。
3. 权利要求1的制剂，其中长效选择性(3-2肾上腺素能受体激 动剂包含沙美特罗、福莫特罗、其盐和其溶剂化物中的至少一种。
4. 权利要求1的制剂，其中用于降低靶组织对p-肾上腺素能受 体激动剂脱敏的化合物包含糖皮质激素。
5. 权利要求1的制剂，其中用于降低靶组织对p-肾上腺素能受 体激动剂脱敏的化合物包含抗组胺剂。
6. 权利要求1的制剂，其中用于降低靶组织对(3-肾上腺素能受 体激动剂脱敏的化合物包含糖皮质激素和抗组胺剂。
7. 权利要求1的制剂，其中用于降低靶组织对(3-肾上腺素能受 体激动剂脱敏的化合物包含地塞米松、泼尼松龙、丙酸氟替卡松、 布地奈德、酮替芬和其类似物中的至少一种。
8. 权利要求l的制剂，其中液体载体包含亲脂性液体载体。
9. 权利要求1的制剂，其中至少一种长效选择性P-2肾上腺素 能受体激动剂和降低脱敏的化合物负载于持续释放剂上。
10. 权利要求9的制剂，其中持续释放剂包含生物可降解聚合物、 生物可降解共聚物、水凝胶和脂质体中的至少一种。
11. 权利要求10的制剂，其中持续释放剂包含聚(丙交酯乙交酯)。
12. 权利要求ll的制剂，其中负载于聚(丙交酯乙交酯)上的活性 剂高达约75%。
13. 权利要求1的制剂，包含沙美特罗、其盐和其溶剂化物中的至少一种；和 氟替卡松。
14. 权利要求1的制剂，包含福莫特罗、其盐和其溶剂化物中的至少一种；和 布;也奈德。
15. 权利要求1的制剂，包含沙美特罗、福莫特罗、其盐和其溶剂化物中的至少一种；和 酮替芬。
16. —种用于治疗脂肪蓄积的注射制剂，包含 至少一种长效选择性p-2肾上腺素能受体激动剂；一种用于降低靶组织对(3-肾上腺素能受体激动剂脱敏的物质；和液体载体。
17. 权利要求16的制剂，其中至少一种长效选择性(3-2肾上腺 素能受体激动剂包含沙美特罗、福莫特罗、其盐和其溶剂化物中的 至少一种。
18. —种用于治疗脂肪蓄积的方法，包含将脂肪蓄积区与药学有效量的长效选择性{3-2肾上腺素能受体 激动剂4妻触；和将脂肪蓄积区与药学有效量的用于降低靶组织对P-肾上腺素能 受体激动剂脱敏的化合物接触。
19. 权利要求16的方法，其中长效选择性P-2肾上腺素能受体 激动剂包含沙美特罗、福莫特罗、其盐和其溶剂化物中的至少一种。
20. 权利要求16的方法，其中用于降低靶组织对j3-肾上腺素能 受体激动剂脱敏的化合物包含糖皮质激素、地塞米松、泼尼松龙、 丙酸氟替卡松、布地奈德和酮替芬中的至少一种。
21. 权利要求16的方法，其中长效选择性J3-2肾上腺素能受体 激动剂和降低脱敏的化合物中的至少 一种负载于持续释放剂上。
22. 权利要求21的方法，其中长效选择性(3-2激动剂包含沙美 特罗，并且药学有效量的沙美特罗高达约100 pg/天。
23. 权利要求21的方法，其中长效选择性(3-2激动剂包含福莫 特罗和药学有效量的福莫特罗高达约50 pg/天。
24. 权利要求16的方法，其中长效选择性|3-2肾上腺素能受体 激动剂和降低脱敏的化合物基本上同时递送。
25. 权利要求16的方法，其中长效选择性p-2肾上腺素能受体 激动剂和降低脱敏的化合物中的至少 一 种是通过单针注射递送。
26. 权利要求16的方法，其中长效选择性[3-2肾上腺素能受体 激动剂和降低脱敏的化合物中的至少 一种是通过无针注射递送。
27. 权利要求16的方法，其中长效选择性(3-2肾上腺素能受体 激动剂和降低脱敏的化合物中的至少 一种是经皮递送。
28. —种减少脂肪组织的方法，包含施用药学有效量的化合物，其中该化合物增加了脂肪组织区域的 卩-2肾上腺素能受体；和向脂肪组织区域上施用药学有效量的选择性长效p-2受体激动 剂，因此导致脂肪组织区域显示脂解作用和脂肪形成被抑制中的至 少一种。
29. 权利要求28的方法，其中施用该化合物和施用(3-2受体激 动剂中的至少 一 种是以小于每天 一 次的频率进行的。
30. —种治疗局部脂肪蓄积或脂肪团的方法，所述方法包括向局部的脂肪蓄积区或脂肪团上施用 一 种组合物，该组合物包含..长效选择性(3-2激动剂；和 糖皮质激素和酮替芬中的至少 一种，其中该组合物显示持续的脂肪分解活性，因此促进了局部的脂肪 蓄积区或脂肪团的脂解作用。
31. 权利要求30的方法，其中长效选择性(3-2激动剂包含沙美 特罗、福莫特罗、其盐和其溶剂化物中的至少一种。
全文摘要
治疗局部脂肪沉积的组合物、制剂、方法和系统，包括将靶脂肪沉积物与组合物接触，该组合物包含长效β-2肾上腺素能受体激动剂和降低靶组织对长效β-2肾上腺素能受体激动剂脱敏的化合物，例如糖皮质激素和/或酮替芬。该组合物的实施方案是例如通过注射和/或经皮施用。
文档编号A61K31/66GK101252842SQ200680031397
公开日2008年8月27日 申请日期2006年7月13日 优先权日2005年7月14日
发明者J·D·多巴克 申请人:利波西拉公司