艾司佐匹克隆与o-去甲基文拉法辛的组合以及治疗绝经期和心境障碍、焦虑症和认知障...的制作方法

专利名称：：艾司佐匹克隆与o-去甲基文拉法辛的组合以及治疗绝经期和心境障碍、焦虑症和认知障...的制作方法
技术领域：
：本发明涉及治疗绝经期和心境障碍、焦虑症和认知障碍的组合物和方法。
背景技术：
：由产生雌性性激素减少所引起的绝经期一般地发生在约50岁，但也可以发生在早得多或迟得多的年龄，绝经期可以产生一些障碍，例如浮肿、热潮红(或者潮红)、发汗、肌肉痛和可能地关节痛、睡眠障碍、烦躁不安、神经质、情绪摇摆、头痛、心悸(心率频率提高)、粘膜干燥、性交期间疼痛和排尿障碍。热潮红或者潮红特征为面部和颈部突然发热、经常发展到胸部。发作通常持续几分钟，表现为可见的皮肤潮红。经常这样的发作伴随有发汗、眩晕、恶心、心悸和出汗。这样的症状可以扰乱睡眠和影响生活质量。虽然尚未完全理解热潮红的起因，但它们被认为是雌激素水平降低引起的下丘脑内温度调节障碍的结果。施用雌性性激素(例如雌激素)有效地减轻了这些症状，但是激素治疗充满不希望的副作用。五分之四的女性会出现干扰性绝经期障碍至少一年，而25%的女性患有绝经期障碍超过5年。在所有女性当中有半数患有严重的障碍。男性在进行转移性前列腺癌的雄激素去势治疗(由双侧睾丸切除术或用促性腺激素释放素拮抗剂治疗)后也会患有热潮红。绝经期和绝经前后也可与心境障碍例如抑郁症和焦虑有关。临床医师认识到中枢神经系统疾病之间的区别，已有许多对精神疾病进行分类的方案。由美国精神病学协会出版并通过引用并入本文的7T2eZ)z'ag"o幼'cSto"Wca/Mawwa/o/Mewto/第四版，！TexfieW^w，(下文称为"DSM-IV-TR")提供了技术人员依据的标准诊断系统。根据DSM-IV-TRTm的框架，轴I的CNS障碍包括在童年诊断的障碍(例如注意力缺陷障碍或者"ADD"和注意力缺陷障碍伴多动症或者"ADHD")和在成年诊断的障碍。在成年诊断的CNS障碍包括(l)精神分裂症和精神病；(2)认知障碍；(3)心境障碍；(4)焦虑相关性障碍；("进食障碍；(6)物质相关性障碍；(7)人格障碍；和(8)在该方案中"尚未包括的障碍"d心境障碍是一组异质性的、通常为周期性的疾病，包括单相型障碍(抑郁型)和双相型障碍(躁狂抑郁型)，其特征为蔓延的情绪紊乱、精神运动性的机能障碍、和植物性的症状。在其完全的综合征性表现中，临床上的抑郁症表现为严重抑郁型障碍，伴随阵发性过程和发作之间不同程度的残余表现。情绪一般地是沮丧的、易怒的、和/或忧虑的。患者可能看起来是悲惨的，伴有皱眉、嘴角向下、消沉体态、弱目光接触、言语极其简短(或者没有)。病态的情绪可能伴随着充满负罪感、自我诽谤思想、集中精力的能力降低、犹豫不决、对日常活动的兴趣降低、社交退隐、无助、没有希望和周期性的死亡和自杀的想法。睡眠障碍是常见的。在某些人中，病态的情绪如此深以致眼泪干涸；患者抱怨不能体会平常的情感-包括悲痛、高兴和愉快，也抱怨世界已经变成无色的、无生气的、和死寂的感觉。忧郁症(以前称为内因性抑郁症)特征为显著的精神运动(思想和活动)减慢或者骚动(例如，不宁、手的扭动、言语的压力)、体重减轻、非理性的负罪感和失去体会快乐的能力。情绪和活动在一天之内改变，在早晨达到最低点。多数忧郁症患者抱怨难以入睡、多次觉醒、和在半夜或者清晨失眠。性欲经常降低或者失去。可发生停经。厌食和体重减轻可能导致消瘦和继发的电解质平衡紊乱。在非典型性抑郁症中，颠倒的植物性特征是主要临床表现；它们包括忧虑-恐怖症、傍晚恶化、最初的失眠、经常延伸到白天的睡眠过度和食欲过盛伴随体重增加。不同于忧郁症患者，患有非典型性抑郁症的患者显示出对潜在积极事件心境愉快，但是经常面对最微小的逆境就陷入令人瘫痪的抑郁。非典型性症抑郁和双相n型障碍相当大地重叠。在心境恶劣障碍中，抑郁症状一般地在童年或者青春期隐匿地开始，并在许多年或者几十年中继续间歇的或者轻度的过程；严重抑郁急性发作可能使其复杂化(双重抑郁症)。在纯粹的心境恶劣中，抑郁表现发生在亚阈值水平，并与抑郁性情相当大地重叠习惯性地悲观、厌世、缺乏幽默感或者不会开玩笑；消极和瞌睡；个性内向；多疑、吹毛求疵、或者抱怨；自己批评、自我责备、和自我贬损；以及全神贯注于不适当、失败和消极事件。许多患有抑郁症的人的总评价显示双相型特性，多至五分之一的抑郁症患者还发生明显的轻躁狂或者躁狂。多数单相型障碍向双相型障碍的转变发生在抑郁表现开始的5年内。转变的预兆包括抑郁症的早期发作(<25岁)、产后抑郁、频繁的抑郁症发作、经身体治疗(例如，抗抑郁药治疗、光疗、睡眠剥夺、电惊厥治疗)迅速的情绪愉快、和连续三代的心境障碍的家族史。在发作之间，患有双相型障碍的患者表现出抑郁闷闷不乐和有时的高能活动；发展和社会职能障碍比在单相型障碍中更加常见。在双相型障碍中，与单相型障碍相比，发作较短(3到6个月)，发作年龄较年轻，发作的发生更加突然，并且周期(从一次发作发生到下一次发作发生的时间)较短。周期性特别突出地表现为双相型障碍的快速循环形式(通常定义为>=4次发作/年)。在双相I型障碍中，全面的躁狂发作和严重抑郁发作交替。双相I型障碍常常始于抑郁症，并且其特征为在其过程中至少一次躁狂或兴奋周期。抑郁阶段可以是躁狂的直接序幕或者后果，或者抑郁症和躁狂可以时隔数月或数年。在双相II型障碍中，抑郁发作与轻躁狂交替(相对温和的、非精神病周期通常<1星期)。在轻躁狂期间，心境愉快，对睡眠的需要降低，并且精神运动活动加速超过患者的通常水平。经常，转变是由昼夜节律因素引起的(例如，睡觉时沮丧而清晨即醒则处于轻躁狂状态)。睡眠过度和进食过多是其特征，并且可季节性地(例如，在秋季或者冬季)复发；失眠和食欲不振在抑郁期发生。对于一些人，轻躁狂期是适合的，因为它们伴随着高能、信心、和超常的社会职能。许多通常在抑郁结束时体会到心境更加愉快的患者除非特殊问题并不报告抑郁。患有严重抑郁发作并具有双相型障碍(非正式地称为双相III型)家族史的患者经常显示细微的轻躁狂趋向；他们的性情称为情感增盛的(即，被驱动的、有野心的、和成就导向的)。在循环型情感障碍中，在不规律的过程后是较轻的轻躁狂和很小的抑郁周期，每个周期持续几天。循环型情感障碍通常是双相II型障碍的前身。但是它也会发生为极度闷闷不乐，而没有被严重心境障碍复杂化。在此情况下，伴随自信低下和睡眠增加的延迟抑郁症的简短周期与兴高采烈或者热情增加和睡眠縮短交替。在另一形式中，轻度的抑郁特征占优势；双相型趋向主要地显示为抗抑郁药引起兴高采烈或者兴奋性的容易程度。在临床上罕见的形式--慢性轻躁狂中，兴高采烈的周期占主导地位，日常的睡眠降低到<6小时。具有这种形式的人持续地过度兴奋、自我肯定、过度精力充沛、充满计划、无远见、多事和好事；他们以不宁的冲动匆忙离开和搭讪人。焦虑症比其他任何种类的精神病更常见。恐慌发作是常见的，在一年内影响>1/3的群体。多数人不经治疗即可恢复；少数人发生恐慌症。恐慌症是罕有的，在6个月期间影响<1%的群体。恐慌症通常在青年晚期或者成年早期开始，影响女性经常超过男性的二到三倍。恐怖症不同于恐慌症的游离性焦虑，它包括持续的、不切实际的、然而强烈的焦虑，与外部情况或者刺激相关。患有恐怖症的人避免这样的情况或刺激，或者只能在极大的痛苦中承受这些情况。然而，他们保持洞察力，并认识到他们的过度焦虑。在广场恐怖症广场恐怖症中，如果恐慌发生，容易忧虑或避免无路可逃的情况或者场所。广场恐怖症广场恐怖症比恐慌症更常见。它在任何6个月的周期中影响3.8%的女性和1.8%的男性。发作的高峰年龄是20岁出头；40岁后第一次出现是罕见的。在特殊的恐怖症中，暴露于特殊的情况或者对象引起临床上显著的焦虑，经常导致逃避。特异恐怖症是最常见的焦虑症，但是往往比其他的焦虑症不那么令人烦恼。它们在任何6个月的周期中影响7%的女性和4.3%的男性。一种形式的焦虑症是社交恐怖症，这是一种由暴露于某些社交或者表演场合引起的临床上显著的焦虑，经常导致逃避。社交恐怖症在任何6个月的周期中影响1.7%的女性和1.3%的男性。然而，更近期的流行病学研究提出高得多的终身患病率为大约13%。男性比女性更可能患有最严重形式的社交焦虑症、回避性人格障碍。又一种焦虑症是强迫性障碍(OCD)，这种障碍的特征为周期性的、不必要的、侵入性思想、影像、或者看似愚蠢的、怪异的、淫秽的、或者可怕的冲动(固执)和做一些减轻由固执(强迫)带来的不适的事情的强烈欲望。强迫性障碍在男女中发生率持平，并在任何6个月周期中影响1.6%的群体。创伤后应激障碍是另一焦虑症。它是一种这样的病症，其中压倒性的创伤事件再次经历，引起强烈的害怕、无助、恐怖，并逃避与该创伤有联系的剌激。应激事件包括严重受伤或者威胁到该人或者他人的死亡或者他人的真实的死亡；在所述事件中，该人体会到强烈的害怕、无助或者恐怖。终身患病率最小为1%，而在高危人群(例如战斗退伍军人或者犯罪性暴力的受害者)中，据报道患病率在3%和58%之间。急性应激障碍与创伤后应激障碍的类似之处在于该人受过创伤、再次经历该创伤、避免使他想起该创伤的剌激并有增加的觉醒。然而，通过定义，急性应激障碍在创伤事件4星期内开始并持续最少2天但不超过4星期。患有这种障碍的人有以下分离的症状中的三个或多个感觉麻木、离群、或者缺乏情感反应；环境意识降低(例如晕眩)；感觉事物不真实；感觉他不真实；和对创伤的重要部分健忘。急性应激障碍的患病率是未知的，但是推测上与伤势和对创伤的暴露程度成比例。广泛性焦虑症是一种过度的、几乎每天的焦虑，并且对于许多活动或者事件的忧虑26个月。广泛性焦虑症是常见的，在1年期间影响3到5%的人群。女性易受影响是男性的两倍。这种病症经常开始在童年或者青春期但是可能从任何年龄开始。焦虑症可能继发于躯体病症，例如神经病学病症(例如，脑外伤、感染、内耳病症)、心血管病症(例如，心力衰竭、心律不齐)、内分泌失调(例如，过度活越的肾上腺或者甲状腺)、和呼吸障碍(例如，哮喘、慢性阻塞性肺病)。焦虑症可能是由使用药物(例如酒精、兴奋剂、咖啡因、柯卡因、和许多处方药物)所引起。此外，药物戒断通常伴有焦虑症。估计4到5百万美国人(所有年龄中大约2%和>65岁的人中15%)具有某种形式和程度的认知失败(认知障碍)。认知失败(机能障碍或者失去认知功能--获得、保持和使用知识的过程)最通常由于精神错乱(有时称为急性精神混乱状态)或者痴呆。它可能也与影响的病症(例如抑郁症)一起发生。精神错乱(急性精神混乱状态)是一种临床状态，特征为认知、情绪、注意力、觉醒和自我意识的起伏紊乱，它快速发生，或者没有先前的智力损伤，或者附加于慢性智力损伤。一些专业人员同义地使用术语精神错乱和急性精神混乱状态；其它人使用精神错乱指具有活动过度的意识模糊的人的亚组。还有其他人使用精神错乱指满张的意识模糊，而意识模糊状态指轻微的迷失方向。痴呆是一种严重到足以妨碍进行日常生活的活动的能力的智能及其他认知技能的慢性退化。痴呆可能发生在任何年龄，并可能因为伤害或者缺氧影响青年。然而，它主要是一种老年人的疾病，影响15%的>65岁的人和多至40%的>80岁的人。它占疗养院入院患者的大半，并且是最令走向衰老的成人害怕的状况。阿尔茨海默氏病是进行性的、无情的失去认知功能，与大脑皮质和皮质下的灰质中过多的老年斑有关，灰质也含有|3-淀粉样蛋白和由tau蛋白组成的神经纤维缠结。Lewy体痴呆可能是在阿尔茨海默氏病之后第二最常见的痴呆。Lewy体是帕金森氏病中退化神经元的标志性损伤，并出现在具有或没有帕金森氏病特征的痴呆中。在Lewy体痴呆中，Lewy体可能显著地占优势或者与经典阿尔茨海默氏病的病态改变相混杂。Lewy体痴呆的症状、迹象、和过程类似阿尔茨海默氏病，除了幻觉(主要是视觉幻觉)更常见，并且患者看起来对安定药引起的锥体束外的副作用异常敏感。脑血管病足以破坏脑组织以损害功能。血管性痴呆包括由于单个的、位于要害部位的血管梗塞的损伤或者由于来自小型或者中型脉管疾病的多个小梗塞的损伤，在男性中更加常见，通常开始于70岁之后。它在有高血压和/或糖尿病或者大量吸烟者中更常发生。进行性血管性痴呆通常可以由控制血压、调节血糖(90到150mg/dL)和戒烟来减缓。在高达20%的患有痴呆的患者的尸检中发现一定程度的血管损伤。宾斯旺格痴呆(皮层下动脉硬化性脑病)是罕有的，在深半球状白质中包含多个梗塞，伴有严重的高血压和全身血管病。虽然临床上类似于血管性痴呆，但宾斯旺格痴呆的特征可能是更局灶的神经病学症状，伴有急性中风和更快的恶化过程。MRI和CT显示大脑中脑白质病的区域邻近皮层。超过25%的患有帕金森氏病的患者患有痴呆；有些估计高达80%(参见179章)。在尸检时，患有帕金森氏病的患者也许具有一些神经病理性脑发现和很多在患有阿尔茨海默氏病的患者中见到的生物化学变化。相对不严重的皮层下痴呆也与帕金森氏病有关。与进行性核上性麻痹相关的痴呆通常在其他神经病学症状(例如，多发性跌倒、张力障碍性轴向强直、颈后倾、核上性眼肌麻痹、吞咽困难、和构音困难)之后。患有亨廷顿病(舞蹈病)的患者也可能表现出痴呆的症状，但是通过家族史、发作时年纪较小和该疾病特有的运动性异常即可明确诊断。在疑难情况下，遗传分析可以是诊断性的。皮克氏病是一种较不常见形式的痴呆，影响皮层的前区和暂时性区域。患者有显著的冷漠和记忆障碍；他们可能表现出粗心增加、个人卫生差和注意广度降低。虽然皮克氏病中的该临床表象和CT发现可以是相当有鉴别性的，但确切诊断只能是在尸检时确立。克吕弗-布西综合征可以发生在皮克氏病过程的初期，情感钝化、纵欲活动、本能亢进(食欲过盛和咂嘴)和视觉性认识不能。额叶痴呆综合征可能由于内在病变、原发性或转移性肿瘤、先前的外科手术操作、照射脑、或者严重的头部创伤。发生在专业拳击手中的拳击员痴呆的重复头部创伤看起来遗传上与apoE的等位基因4连锁。正常压力脑积水的特征是进行性痴呆、失禁和不稳定的、缓慢的和宽基步态的三元组。发作通常是隐伏的，主要地发生在中年晚期或者晚年。该疾病在男性中更常见，偶而与先前的脑膜炎、蛛网膜下出血、颅脑损伤、或者神经外科介入有关。在大多数情况下，先前损伤证据不足。正常压力脑积水可能由于脑中凸上蛛网膜粒的瘢痕，这导致脑脊液(CSF)吸收减缓、心室扩张、和额叶运动性异常。实验室诊断基于高-正常脑脊液压(150到200mmHg)以及心室扩张和在没有加宽蛛网膜下腔的脑顶部变窄的大脑沟的CT证据。用脑脊液分流治疗的结果是不一致的。痴呆有时是可逆的；有些专家推荐治疗性腰椎穿刺术以除去大约30mL的脑脊液。几小时或者几天的步态和认知改善提示值得放置分流装置。硬脑膜下血肿可以引起精神状态改变，产生昏迷、精神错乱或者痴呆综合征。认知变化可以在血液开始积聚之后任何时间开始，并且可以根据血肿的尺寸和位置迅速地或者迟缓地发展。这种慢性综合征可类似血管性痴呆，有局灶的神经病学迹象和认知变化。去除该血肿可以修复功能或者预防更进一步的丧失智能。然而，有些专家认为，血肿长时间(也许一年或更长)在脑上施加压力后，去除它们几乎不能改善认知功能。痴呆的最众所周知的感染原因是克-雅二氏病，其中记忆缺乏、脑电图变化、肌阵挛和有时运动失调是显著的。感染物是一种被叫做朊病毒的腐败性蛋白质，朊病毒可以通过遗传性、组织移植、嗜食同类和表面上通过食用来自被感染牲畜(有疯牛病)的产品获得。多数情况偶尔发生。它产生一种相当不同于阿尔茨海默氏病的变化的特有的海绵状脑。该过程比阿尔茨海默氏病的过程更快，通常持续6到12个月。患有Gerstmann画Straussler-scheinker病(另一具有朊病毒有关起因的痴呆)的患者，一般地出现运动失调，后来出现认知下降。该综合征影响较年轻的人，并且比克-雅二氏病有更长的持续时间。.全身轻瘫，一种形式的神经梅毒，曾经是西方社会痴呆的常见起因。它在发展中国家仍然盛行。除智力下降之外，可以发生颤振和瞳孔变化。使用荧光梅毒密螺旋体抗体(FTA)试验来检验脑脊液。梅毒的阳性FTA试验确立诊断。AIDS痴呆可以使HIV感染的后期阶段复杂化。痴呆可能是由HIV引起、由引起进行性多灶性白质脑病的JC病毒引起、或者由许多其他的机会致病感染因子(包括在尸检时可以识别的真菌、细菌、病毒、或者原生动物)引起。早期的表现包括思维和表达减缓、集中注意力困难和冷漠，保持洞察力和几乎没有抑郁症的表现。运动性活动减缓；运动失调和虚弱可能是明显的。反射(包括跖伸肌反应)变得异常。用叠氮胸苷治疗经常引起有时近乎戏剧性的改善。因此需要开发上述所列病症的有效和最低副作用的治疗。发明概述本发明总体上涉及药物组合物，所述药物组合物包含艾司佐匹克隆(Eszopiclone)或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、多晶型物、或共结晶物以及O-去甲基文拉法辛(O-desmethylvenlafaxine)或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、多晶型物、或共结晶物。本发明的药物组合物可用于治疗绝经期、绝经前后、心境障碍、焦虑症和认知障碍。另外，本发明涉及一种加强患者的抗抑郁药治疗的方法，所述方法包括给患者施用治疗有效量的艾司佐匹克隆或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、多晶型物、或共结晶物。本发明还涉及在接受O-去甲基文拉法辛治疗的患者中引起剂量节约效应的方法，所述方法包括给该患者施用治疗有效量的艾司佐匹克隆或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、多晶型物、或共结晶物。此外，本发明涉及一种降低接受O-去甲基文拉法辛治疗的患者的抑郁症复发的方法，所述方法包括给该患者施用治疗有效量的艾司佐匹克隆或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、多晶型物、或共结晶物。共施用艾司佐匹克隆(一种镇静剂)和O-去甲基文拉法辛有益于治疗如绝经期、绝经前后、心境障碍、焦虑症和认知障碍这样的障碍。发明详述本发明总体上涉及包含两种或多种活性剂的药物组合物，当这些活性剂共同使用时，有益于治疗绝经期、绝经前后、心境障碍、焦虑症、或认知障碍。在某些实施方式中，本发明涉及一种药物组合物，其包含艾司佐匹克隆和O-去甲基文拉法辛。在一种实施方式中，上述所列实施方式的艾司佐匹克隆的形式为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、多晶型物、或共结晶物。在另一种实施方式中，O-去甲基文拉法辛的形式为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、多晶型物、或共结晶物。在一种优选实施方式中，o-去甲基文拉法辛为(士)o-去甲基文拉法辛。在另一优选实施方式中，o-去甲基文拉法辛为(-)o-去甲基文拉法辛。本发明的另一方面涉及一种治疗患绝经期、绝经前后、心境障碍、焦虑症、或认知障碍的患者的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效剂量的药物组合物的步骤，所述药物组合物包含两种或多种活性剂，当这些活性剂共同使用时改善所述患者的睡眠质量或睡眠障碍。本发明的又一方面涉及一种治疗患绝经期、绝经前后、心境障碍、焦虑症、或认知障碍的患者的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效剂量的药物组合物，其包含两种或多种活性剂，当这些活性剂共同使用时改善所述患者的治疗。在另一实施方式中，本发明涉及一种加强患者的o-去甲基文拉法辛治疗的方法，所述方法包括给患者施用治疗有效量的艾司佐匹克隆或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、多晶型物、或共结晶物。本发明还涉及一种在接受o-去甲基文拉法辛治疗的患者中引起剂量节约效应的方法，所述方法包括给该患者施用治疗有效量的艾司佐匹克隆或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、多晶型物、或共结晶物。此外，本发明涉及一种降低接受o-去甲基文拉法辛治疗的患者的抑郁症复发的方法，所述方法包括给该患者施用治疗有效量的艾司佐匹克隆或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、多晶型物、或共结晶物。艾司佐匹克隆艾司佐匹克隆是一种环吡咯酮，化学名称为(+)6-(5-氯吡啶-2-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)羰氧基-7-氧代-6，7-二氢-511-吡咯并[3-4七]吡嗪或(+)6-(5-氯-吡啶基)-6，7-二氢-7-氧代-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-基4-甲基哌嗪画1-羧酸酯。艾司佐匹克隆的化学结构显示如下艾司佐匹克隆是美国专利6,319,926和6，444，673中描述的化合物佐匹克隆的S-(+)-旋光异构体。外消旋的佐匹克隆在Goa和Heel[Drugs,32:48-65(1986)]和美国专利号3,862,149和4,220,646中描述。S-(+)-佐匹克隆(下文称为其USAN批准的通用名-艾司佐匹克隆)包括光学纯的和基本上光学纯的(例如90%、95%或99%光学纯度)的S-(+)-佐匹克隆异构体。佐匹克隆是第一种化学上类型独立的催眠和抗焦虑化合物，其提供了类似于苯二氮杂卓的效力和副作用的精神治疗谱。与苯二氮杂卓相比，该类化合物的一些成员似乎引起较少的剩余镇静作用和较少的反应时间减慢，并且相对于苯二氮杂卓它可提供改善的治疗指数。近来，USFDA批准使用艾司佐匹克隆(LUNESTATM)用于治疗失眠。艾司佐匹克隆具有治疗睡眠障碍(例如失眠)的有力活性。艾司佐匹克隆还具有治疗睡眠障碍的有力活性，同时避免常见的副作用(包括而不限于嗜睡、次日早晨疲倦作用、不能集中精力和头痛)。美国专利5,786,357涉及还使用艾司佐匹克隆治疗惊厥性疾患(例如癫痫症)的方法。在急性或慢性疾病处理中，艾司佐匹克隆的预防或治疗剂量大小随待治疗的情况的严重性和给药途径而变化。剂量和可能的剂量频率也根据年龄、体重和个体患者的反应而改变。通常，对于在本文中描述的状况的总日剂量范围从大约0.25mg到大约10mg。优选地，日剂量范围应该在大约0.5mg到大约5mg之间。最优选地，日剂量范围应该在大约0.5mg到大约3.0mg之间。在一种实施方式中，日剂量是0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、或3.0mg。在处理该患者时，治疗可以较低的剂量(也许大约0.5mg到大约2mg)开始，并根据患者的综合反应而增加。进一步建议儿童和超过65岁的患者以及有受损的肾或肝功能的患者最初接受低剂量，并建议根据他们的综合反应和血液水平进行调整。在某些病例，可能需要使用该范围外的剂量。在使用口服组合物的情况下，适当的使用剂量范围为从大约0.25mg到大约10.0mg，在通常的情况下，较低剂量适合更常见的失眠，而分次剂量给药的较高剂量用于控制精神错乱。优选地，如果需要的话，提供大约0.5mg到大约5mg之间的剂量范围作为每日一次给药或用于分次剂量中；最优选地，提供大约0.5mg到大约3mg之间的剂量范围作为每日一次给药或用于分次剂量中。可在这个剂量范围内从低到高调整患者的剂量，以视情况满意地控制症状。O-去甲基文拉法辛非三环化合物文拉法辛，化学名称是(±)-1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-环己醇，是一种广泛研究的抗抑郁药，在例如美国专利号4,761,501和Pento，J.T.DrugsoftheFuture13(9):839-840(1988)中有述。目前，其盐酸化物在美国市售为商标名Effexo-。Effexoi,是文拉法辛的(+)和(-)对映体的外消旋混合物，表明其可用于治疗抑郁症。尽管文拉法辛含不对称碳原子，并作为外消旋物销售，已经报道其(-)对映体是更强的去甲肾上腺素突触体摄取的抑制剂，而其(+)对映体在抑制5-羟色胺摄取中更具选择性。Howell,S.R.等Xenobiotica24(4):315-327(1994)。O-去甲基文拉法辛(O-DMV)是文拉法辛的主要代谢物。其化学名称是(±)-1-[2-(二甲氨基)-1-(4-羟苯基)乙基]-环己醇，并且其结构显示如下。OHO-DMV外消旋(±)-o-去甲基文拉法辛可通过美国专利出版物No.2004/0106576和美国专利No.6,689,912所述的方法进行制备。体外研究表明O-去甲基文拉法辛与母体化合物文拉法辛相比是更强的去甲肾上腺素和多巴胺摄取抑制剂。Muth，E.A等.DrugDevelop.Res.23:191-199(1991)。也有报道O-去甲基文拉法辛具有大约10小时的半衰期(tl/2)，大约是文拉法辛的2.5倍长。Klamerus，K.J.等.J.Clin.Pharmacol.32:716-724(1992)。夕卜消旋(士)-o-去甲基文拉法辛由(+)-o-去甲基文拉法辛和(-)-o-去甲基文拉法辛组成，显示如下。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>(+)-0-去甲基文拉法辛可通过US专利No.6，197,828进行制备。(-)-O-去甲基文拉法辛可通过US专利No.6,342,533进行制备。或者，(-)-O-去甲基文拉法辛可通过如下方案1及其所附讲述的说明所示制备。制备l-((R)-2-(Zl甲氨基)-l-(4-甲氧苯基)乙基)环己醇半-二苯甲酰酒石酸盐将大约4.1kgl-((R)-2-(二甲氨基)-l-(4-甲氧苯基)乙基)环己醇盐酸化物、大约28kg乙酸乙酯和大约21kg1N氢氧化钠加载到适当的反应器，混合直到中和是完全的。分离相并用水洗涤有机相。向所述有机相力口入13kg乙酸乙酯和4kg甲醇中的大约2.9kg二对甲苯酰-D-酒石酸(DTTA)溶液，加热所述混合物至回流，然后冷却到大约0。C。过滤所得浆状物，并用乙酸乙酯和甲醇洗涤，以产出大约2.4kg目的产物。从大约20kg乙酸乙酯甲醇溶液(6.5:1，重量重量，乙酸乙酯甲醇)重结晶产物，以产出大约2kgl-((R)-2-(二甲氨基)-l-(4-甲氧苯基)乙基)环方案1HCI1)NaOH,EtOAc2)DTTA,MeOH疋tOAc3)重结晶MeOH/EthOAc1)M旧E,NaOH匪。52)Ph2PH,n-BuLi3)60C4》HCI/水5)EtOAc/水己醇半二甲酰基酒石酸盐(>99%ee)。制备1-((R)-2-(二甲氨基)-1-(4-羟苯基)乙基)环己醇将大约2kgl-((R)-2-(二甲氨基)-l-(4-甲氧苯基)乙基)环己醇半二甲酰基酒石酸盐、大约12kg甲基叔丁基醚和大约6kg1N氢氧化钠加载到适当的反应器，混合直到反应是完全的。分离相并用大约6kg水洗涤所述有机相两次，然后浓縮有机层以干燥。然后将残余物溶于大约7kgTHF并浓縮。然后将残余物溶于大约7kgTHF，然后保存所述溶液。向适当地反应器加载大约2.2kg二苯膦和大约23kgTHF。将所述溶液冷却到大约0。C，然后缓慢加入大约6.7kg正丁基锂(己垸中1.6M)。将先前制备的l-((R)-2-(二甲氨基)-l-(4-甲氧苯基)乙基)环己醇的THF溶液加入锂二苯膦溶液。将所述混合物加热到大约60°C，混合直到反应是完全的。将所述混合物冷却到大约15，然后用大约12kg水骤冷。用大约4kg6NHC1将所述水相的pH调节到<4。除去有机层，并用大约8kgCH2CV冼涤两次。用大约1.6kg氢氧化铵将水层中和到pH10-11，然后将所得混合物加热大约55°C。将浆状物冷却到室温并过滤。用大约2kg水洗涤固体，并用大约2.5kg乙酸乙酯洗涤固体两次，以提供大约930gl-((R)-2-(二甲氨基)-l-(4-甲氧苯基)乙基)环己醇(〉99%ee)。在急性或慢性疾病处理中，O-去甲基文拉法辛、优选地(士)-O-去甲基文拉法辛的预防或治疗剂量大小随待治疗的情况的严重性和给药途径而变化。剂量和可能的剂量频率也根据年龄、体重和个体患者的反应而改变。通常，对于在本文中描述的状况的建议日剂量范围从每天大约10mg到大约1000mg，以早晨每日单次单剂量施予，但优选以分次剂量每天与食物一起摄入。优选地，日剂量范围应该在每天大约50mg到大约500mg之间，更优选地，日剂量范围应该在每天大约75mg到大约350mg之间。在处理患者时，治疗应以较低的剂量(也许大约50mg到大约75mg)开始，并根据患者的综合反应而增加，如果必要增至每天大约250mg至大约325mg，以单剂量或分次剂量给药。如果增加剂量，优选地以大约75mg的间隔进行增加，之间隔至少4天。联合治疗本发明的一方面涉及联合治疗。这类治疗是有利的，因为共施用活性成分达到了大于通过仅仅施用单一的治疗剂达到的治疗效果。在一种实施方式中，共施用两种或多种治疗剂实现了协同效应，换言之，大于组合的单个组分的治疗效果之和的治疗效果。在另一种实施方式中，共施用两种或多种治疗剂实现了加强效果。构成联合治疗的活性成分可通过单一剂型一起施用或者分开施用各活性剂。在某些实施方式中，以单一剂型施用第一治疗剂和第二治疗剂。所述药剂可制成单一片剂、丸剂、胶囊或者用于肠胃外给药的溶液，等等。或者，第一治疗剂和第二治疗剂可作为分开的组合物(例如作为分开的片剂或者溶液)施用。第一活性剂可与第二活性剂共施用，或者第一活性剂可与第二活性剂间隔地施用。可调节施用第一和第二治疗剂之间的时长来实现理想的治疗效果。在某些情况，可在施用第一治疗剂仅几分钟(例如，1、2、5、10、30或者60min)后施用第二治疗剂。或者，可在施用第一治疗剂后几小时(例如，2、4、6、10、12、24或者36小时)后施用第二治疗剂。在某些实施方式中，在施用第一治疗剂之间施用超过一剂的第二治疗剂是有利的。例如，在施用第一个治疗剂后2小时、然后再在施用第一治疗剂后10小时施用第二治疗剂。或者，在施用第二治疗剂之间施用超过一剂的第一治疗剂是有利的。重要地，优选各活性成分的治疗效果在各治疗剂的持续时间的至少一部分重叠，以便联合治疗总的治疗效果部分归因于联合治疗的联合效应或者协同效应。活性剂的剂量通常取决于很多因素，包括组合的各药剂的药效特征、活性剂的给药模式和途径、被治疗患者的健康、所需的治疗程度、同时治疗(如果有的话)的性质和类型，以及治疗频率和所需效果的性质。通常，活性剂的剂量范围常常从每天大约0.001到大约250mg/kg体重。例如，对于体重大约70kg的正常成人，一般地优选剂量在大约0.1到大约25mg/kg体重范围内。然而，根据被治疗的对象的年龄和体重、施用的预定途径、施用的具体药剂等等，可能需要在这个一般的剂量范围内作出一些变化。因为在联合治疗中一起使用两种或多种不同的活性剂，因此必须考虑各药剂的效力和一起使用它们达到的相互作用。重要地，确定具体哺乳动物的剂量范围和最佳剂量也完全在属于本发明领域的普通技术人员的能力之内。在某些实施方式中，药物组合物具有与第二组分相比相对大量的第一组分是有利的。在某些情况下，第一活性剂与第二活性剂的比为30:1、20:1、15:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1或5:1。在某些实施方式中，优选药剂更平均地分配。在某些情况下，第一活性剂与第二活性剂的比为4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3或1:4。在某些实施方式中，药物组合具有与第一组分相比相对大量的第二组分是有利的。在某些情况下，第二活性剂与第一活性剂的比为30:1、20:1、15:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1或5:1。重要地，包含上述第一治疗剂和第二治疗剂的联合中的任一个的组合物可每天1、2、3、4、5、6或更多次以分次剂量施用，或者以提供有效地达到要求结果的释放速率的形式施用。在优选实施方式中，剂型含有第一和第二活性剂。在更优选的实施方式中，剂型仅需每天施用一次，并且剂型含有第一和第二活性剂。例如，一种为人类口服设计的剂型可含有0.1mg到5g的第一治疗剂和0.1mg到5g的第二治疗剂，其中两者都与适量的载体混合，所述载体占整个组合物的约5%到95%。单位剂量通常含有大约0.5mg到大约1500mg的第一治疗剂和0.5mg到大约1500mg的第二治疗剂。在优选实施方式中，剂量包括0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg10mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg、或1000mg等等直到1500mg的第一治疗剂。在优选实施方式中，齐糧包括0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg10mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg、或1000mg等等直到1500mg的第二治疗剂。第一和第二治疗剂的最佳比率可以由本领域已知的标准试验确定。本发明的组合物的毒性和治疗效能可以由细胞培养物或实验动物的标准药学方法(例如，用于确定LD5Q(50%的群体的致死剂量)和ED5Q(在50%的群体中的治疗有效剂量)的方法)。毒性和治疗效果的剂量比是治疗指数，它可以用LXWED5o来表示。显示大的治疗指数的化合物是优选的。从这些细胞培养试验和动物研究中获得的数据可被用于配制人类所用的剂量范围。这样的化合物的剂量优选地落入循环浓度内，循环浓度包括几乎没有或没有毒性的ED5Q。根据所用的剂型和给药途径，剂量可在该范围内变化。对于本发明的方法所用的任何化合物，可以从细胞培养试验初步估计治疗有效剂量。配制的剂量可在动物模型中达到循环血浆浓度范围，所述范围包括IC50(即达到与在细胞培养物中确定的未经处理的对照相比来自受感染细胞的RT产量的半最大抑制的试验化合物的浓度)。这样的信息可用于更正确地确定可用于人类的剂量。血浆水平可例如通过高效液相色谱法(HPLC)进行测量。协同作用和强化作用术语"协同"指比任何两种或多种单一药剂的叠加效应更有效的组合。协同效应允许使用较低量(剂量)的任一单独治疗有效地疾病。较低剂量导致毒性降低而效力不减。另外，协同效应可以导致效力提高，例如，抗抑郁药活性提高。最后，与任何单一治疗相比，协同作用可使得更好地避免或减轻疾病。联合治疗可以允许使用较低剂量的第一或第二治疗剂(在本文中称为"表观单向协同作用")，或者允许使用比单独使用两种药物之一时正常所在本文中称为"双向协同作用")。在某些实施方式中，在第二治疗剂和第一治疗剂之间显示协同作用，以致如果不施用第二治疗剂，第一治疗剂的剂量将是亚治疗剂量。或者，在第二治疗剂和第一治疗剂之间显示协同作用，以致如果不施用第一治疗剂，第二治疗剂的剂量将是亚治疗剂量。术语"强化作用"或"加强"指其中给患者施用的一种化合物增加或提高了另一种或另一些化合物的治疗效果。在有些情况下，强化作用可以导致具体治疗的效力、可容许性或安全性或其任何组合的改善。在某些实施方式中，本发明涉及一种药物组合物，其包含治疗有效剂量的第一治疗剂和有效地加强第一治疗剂的治疗效果的剂量的第二治疗剂。在其他实施方式中，本发明涉及通过给患者施用第二治疗剂来加强第一治疗剂对患者的治疗效果的方法。在其他实施方式中，本发明涉及一种药物组合物，其包含治疗有效剂量的第二治疗剂和有效地加强第二治疗剂的治疗效果的剂量的第一治疗剂。在其他实施方式中，本发明涉及通过给患者施用第一治疗剂来加强第二治疗剂对患者的治疗效果的方法。在某些优选实施方式中，本发明部分地涉及足以与第二治疗剂一起提供治疗效果的第一治疗剂的协同组合。例如，在某些实施方式中，达到了比由单独第一治疗剂的剂量得到的治疗效果大至少大约2(或至少大约4、6、8、或10)倍的治疗效果。在某些实施方式中，协同组合提供了比单独由第一治疗剂的剂量得到的治疗效果大高至大约20、30或40倍的治疗效果。在这样的实施方式中，协同组合显示在本文中所谓的"表观单向协同作用"，意为第二治疗剂的剂量协同地加强了第一治疗剂的效果，但是第一治疗剂的剂量看起来没有显著地加强第二治疗剂的效果。在某些实施方式中，活性剂的组合显示双向协同作用，意为第二治疗剂加强了第一治疗剂的效果，第一治疗剂也加强了第二治疗剂的效果。因此，本发明的其他实施方式涉及第二治疗剂和第一治疗剂的组合，其中，由于药物间的协同作用从而各药的剂量减少，并且由减少剂量的药物的组合产生的治疗效果也提高了。由于第一治疗剂与第二治疗剂的效能比，双向增效作用在实际剂量中并不总是显而易见的。例如，当一治疗剂相对于另一治疗剂显示大得多的治疗效能时，双向协同作用难以发觉。通过生物活性试验可以评价联合治疗的协同作用。例如，治疗剂以设计成基于EC9o值能大约提供等效的治疗效果的摩尔比进行混合。然后，各组合使用三个不同的摩尔比，以允许估计相对效能的变化性。在稀释系列中保持这些摩尔比。也使用标准初步试验形式与联合治疗平行地评价了相应的单一治疗。联合治疗的治疗效果与单一治疗的治疗效果的比较提供了协同作用的量度标准。可以在BEKorba(1996)AntiviralRes.29:49中发现综合分析设计的更详细的资料。通过使用CalcuSyn程序(Biosoft公司)分析上述数据，可以确定协同作用、相加作用、或对抗作用的分析。该程序通过利用Chou和Talalay的广泛接受的方法同使用蒙特卡洛统计包的统计学评价相结合评价了药物相互作用。数据以几种不同的形式显示，包括中效图(median-effectplot)和剂量效果图、等效剂量分析图、带标准差的复合指数[CI]图。对于后者分析，CI大于1.0表明拮抗作用，而CI小于l.O表明协同作用。本发明的组合物提供了减轻中度到严重病况的可能。由于本发明的第一和第二治疗剂的联合提供了协同作用和域相加作用，因此可以使用减少剂量的各治疗剂。通过使用较低量的另一种药物或同时使用两种药物，可以在数量和程度上降低与各药物相关的副作用。而且，本发明的组合避免了一些患者特别敏感的副作用。剂型和定义本发明的药物组合物可以通过为患者提供治疗有效剂量的活性成分的任何适当的给药途径进行施用。代表性地，在本文中描述的药物组合物可以配制成用于口服或用于吸入。适当的剂型包括片剂、锭剂、扁囊剂、囊片、胶囊(包括硬胶囊和软胶囊)，等等。然而，由于其给予患者的好处(例如，剂量的准确性、紧密性、可携带性、味道的温和性和施用的简易性)和给予制造商的好处(例如，制备简单和经济、包装稳定和方便)，片剂形式仍然是优选剂型。所述药物组合物可进一步包括"药学上可接受的惰性载体"，该表述意于包括一或多种惰性赋形剂，包括淀粉、多元醇、成粒剂、微晶纤维素、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等。如果需要，所披露的组合物的片剂剂量可通过标准的含水技术或不含水技术进行包衣。在一种实施方式中，使用含羟丙甲基纤维素(HPMC)的包衣。"药学上可接受的载体"也包括控释手段。本发明的组合物也可任选地包含其他治疗成分、抗结块剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、调味剂、干燥剂、增塑剂、染料，等等。然而，任何这样任选的成分必须与活性成分的组合相容，以确保剂型的稳定性。术语"药学上可接受的盐"是指由药学上可接受的无毒的酸或碱(包括无机酸和无机碱以及有机酸和有机碱)制备的盐。当本发明的化合物是碱性的，盐可以由药学上可接受的无毒的酸(包括无机酸和有机酸)进行制备。用于本发明的化合物的适当的药学上可接受的酸加成盐包括乙酸、苯磺酸(苯磺酸盐)、安息香酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯基磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、苦杏仁酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对苯磺酸，等等。当所述化合物包含酸性侧链时，用于本发明化合物的适当的药学上可接受的碱加成盐包括由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌组成的金属盐或由赖氨酸、N,N'-二节基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因组成的有机盐。在一种实施方式中，艾司佐匹克隆配制为琥珀酸盐。在另一实施方式中，艾司佐匹克隆配制为延胡索酸盐。艾司佐匹克隆和O-去甲基文拉法辛是手性化合物，可以作为外消旋混合物、对映体的不等混合物或单一的对映体存在。重要地，可以作为外消旋混合物、对映体的不等混合物或单一的对映体存在的化合物的表述意为包括全部的上述三种形式，除非另有说明。术语"对映体过量"是本领域公知的，定义为将ab分解为a+b:。/"0/6)x柳术语"对映体过量"与旧的术语"光学纯度"有关，因为两者皆为同一现象的量度标准。e.e.的值是0到100的数值，零是外消旋的，而100是纯的、单一的对映体。一种过去也许已被称为98%光学纯的化合物现在更确切地描述为96。/。e.e.;换言之，90%e.e.反映目的物质中存在95%的一种对映体和5%的另一种对映体。在叙述具体对映体(例如，艾司佐匹克隆)用于本发明的组合物或方法的情况下，这表示所述组合物含有相对于未指定的对映体显著地更大比例的指定对映体。在一优选实施方式中，包含指定对映体的组合物含有至少90%e.e的指定对映体。更优选地，这样的包含指定对映体的组合物含有至少95%e.e的指定对映体。更优选地，更优选地，这样的包含指定对映体的组合物含有至少98%e.e的指定对映体。最优选地，这样的包含指定对映体的组合物含有至少99%e.e的指定对映体。例如，包含艾司佐匹克隆的组合物含有至少90%e.e的佐匹克隆的S-对映体。更优选地，包含艾司佐匹克隆的组合物含有至少95%e.e的佐匹克隆的S-对映体。更优选地，这样的包含艾司佐匹克隆的组合物含有至少98%e.e的佐匹克隆的S-对映体。最优选地，这样的包含艾司佐匹克隆的组合物含有至少99%e.e的佐匹克隆的S-对映体。在本文中使用的外消旋的、ambiscalemic和scalemic或对映纯化合物的图示来自Maehr，/C/zem,62:114-120(1985):实楔和虚楔用于表示手性元素的绝对构型；波形线表示否认其代表的键可以产生的任何立体化学含意；实粗线和虚粗线是几何描述符，表明显示但不暗示任何绝对的立体化学的相对构型；而楔轮廓和点线或虚线表示不确定的绝对构型的对映纯化合物。在本文中所用的术语"O-去甲基文拉法辛"既包括外消旋(士)-o-去甲基文拉法辛，也包括单独的对映体(-)-o-去甲基文拉法辛和(+)-o-去甲基文拉法辛。术语"拮抗剂"指与受体结合部位相结合，但是不活化受体的化合物、与受体结合并阻断受体结合部位的化合物、或与受体上的变构位点的化合物(非竞争性拮抗剂)导致防止受体被它的配体活化。产生的对受体的抑制可在程度和持续时间上变化。术语"患者"指需要具体治疗的哺乳动物。在一优选实施方式中，患者是灵长类动物、犬科动物、猫科动物或马属动物。在另一个优选实施方式中，患者是人类。术语"共施用"既指同时施用(同时施用两种或多种治疗剂)也指异时施用(在不同于施用另外的一种或几种治疗剂的时间施用一种或多种治疗剂)，条件是所述治疗剂在一定程度上同时存在于患者中。术语"溶剂化物"指具有一或多种溶剂分子的指定化合物的药学上可接受的形式，其保留了所述化合物的生物有效性。溶剂化物的例子包括本发明的化合物与如下溶剂例如水(以形成水合物)、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或丙酮的组合。也包括溶剂化物混合物的剂型，例如本发明的化合物与两种或多种溶剂的组合。在本文中使用的术语"障碍"包括绝经期、绝经前后、焦虑症和认知障碍。在本文中使用的术语"绝经期"包括绝经期和绝经前后的各种症状，例如热潮红、由于热潮红引起的惊醒、夜间惊醒和与绝经期或绝经前后相关的心境障碍，例如抑郁症和焦虑。在本文中使用的术语"心境障碍"包括严重抑郁症、严重抑郁障碍、轻度抑郁症、不伴有精神病的重度抑郁症、伴有精神病的重度抑郁、忧郁症(以前的内因性抑郁症)、非典型性抑郁症、精神抑郁障碍、躁狂抑郁、双相型障碍、双相i型障碍、双相n型障碍、双相iii型障碍、循环型情感障碍和慢性轻躁狂。在本文中使用术语"心境障碍"还包括经前期综合征(PMS)、经前心境障碍(PMDD)、产前抑郁症和产后抑郁症。在本文中使用的术语"焦虑症"指惊恐发作、恐慌症、恐怖症(例如广场恐怖症、特异恐怖症、社交恐怖症、回避性人格障碍)、强迫性障碍(OCD)、创伤后应激障碍、急性应激障碍和广泛性焦虑症。在本文中使用的术语"认知障碍"指精神错乱(急性精神混乱状态)、痴呆、阿尔茨海默氏病、Lewy体痴呆、血管性痴呆、慢性皮质下脑炎(皮层下动脉硬化性脑病)、帕金森氏病、进行性核上麻痹、亨廷顿病(舞蹈病)、皮克氏病、克吕弗-布西综合征、额叶痴呆综合征、正常压力脑积水、硬脑膜下血肿、克-雅二氏病、Gerstmann-Straussler-Scheinker病、全身轻瘫和AIDS痴呆。在本文中使用的术语"认知障碍"还包括认知功能下降和失忆。与所述障碍联合使用时，术语"治疗"意为改善、防止或减轻症状和/或与这些障碍有关的效果，并包括预防性施用本发明的组合物或其药学上可接受的盐以显著地减低病况的可能性或严重性。现在对本发明进行一般性的描述，参考以下实施例，它将变得更易理解，所述实施例仅仅为了例证本发明的某些方面和实施方式，并不意于限制本发明。实施例实施例1.剂型以下剂型是艾司佐匹克隆和o-去甲基文拉法辛组合片剂或胶囊剂型的范例表1.艾司佐匹克隆和(-)-O-DMV组合剂型<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>表2.艾司佐匹克隆和外消旋O-DMV组合剂型<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>*1.0mgO-DMV游离碱相当于1.517mg琥珀酸盐一水合物盐。上述剂型可进行以下步骤进行制备1.通过80目筛选艾司佐匹克隆。2.通过40目筛选O-DMV。3.通过#20或#30目筛筛选剩余成分。4.混合艾司佐匹克隆与部分MCC(微晶纤维素(microcrystallinecellulose))。5.混合O-DMV与来自步骤4的混合物。6.混合来自步骤5的混合物与步骤3中剩余的MCC。7.混合来自步骤6的混合物与磷酸二钙。8.混合交联羧甲纤维素与二氧化硅，然后与来自步骤7的混合物混合。9.混合来自步骤8的混合物与硬脂酸镁。10.对于片剂，在适当的压片机上进行压制。11.对于胶囊，在适当的胶囊充填机上填充至硬胶囊。12.对于片剂，在适当的惯用包片机中用OpadryII包被来自步骤10的片剂核心。实施例2.用艾司佐匹克隆治疗绝经期或绝经前后的临床研究研究目的在于观察艾司佐匹克隆3mg与安慰剂相比在治疗继发于绝经前后或绝经期的失眠中的效力。该研究是多中心的、随机化的、双盲的、安慰剂-对照的、平行-组单盲安慰剂入选阶段，后面有四星期的双盲处理和一星期的单盲安慰剂洗净(wash-out)。分析的初步方法比较二处理组之间的后随机化结果。对象是患有继发于绝经前后或绝经期的失眠的女性。对象处于绝经前后或绝经期，并患有失眠症状，包括>45分钟的入睡前等待时间(sleeplatency,SL)和总睡眠时间(TST)《6小时。绝经前后/绝经期症状先于睡眠障碍症状的发生。患者群体主要是白种人(77.2%)。平均年龄是49岁，在40-60岁范围内。共410个对象被随机化。其中，201个对象在夜间(在就寝时间)接受3mg的艾司佐匹克隆(ESZ)四星期，209个对象接受对应的安慰剂(PBO)。停止率是中等的，在ESZ组中为11.9%,而在PBO组中为12.90/0。ESZ组与PBO相比在第1星期具有显著降低的由于热潮红引起的夜间惊醒(ESZ和PBO的每夜LS平均值分别为0.3和0.5;p=0.0016)。其它星期该效果不显著，但DB平均值是边缘显著的(p:0.059)。当分析从基线的变化时，ESZ与PBO相比在第l星期显著地减少了由于热潮红引起的夜间惊醒的次数(p〈0.0001)。第2星期差异不显著，但是第3和4星期是边缘显著的(分别地p=0.094和0.055)，并且DB平均值是显著的(p=0,0045)。参见表3。表3.由于热潮红引起的夜间惊醒的次数(意向-治疗群体)安慰剂艾司佐匹克隆3mg<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>卩]逐对比较是一种使用ANCOVA模型、使用具有作为固定效果的处理和位点的MIXED程序、基线作为协变量的双侧检验。在第4星期(双盲处理期的末期)进行医师综合评估。ESZ患者在这时与PBO相比具有显著较好的分值(ESZ和PBO的LS平均值分别为2.7禾P3.3;p<0.0001)。参见表4。表4.绝经期和绝经前后研究，医师综合评估(意向-治疗群体)<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>[l]逐对比较是一种使用方差分析模型、使用具有作为固定效果的处理和位点的MIXED程序的双侧检验。[2]逐对比较是一种使用ANCOVA模型、使用具有作为固定效果的处理和位点的MIXED程序、基线作为协变量的双侧检验。注释对评估问题的反应自上次评估总的对象的绝经前后或绝经期的症状为-0=未评估，1-很大程度地改善，2=较大程度地改善，3=最低限度地改善，4=无变化，5=最低限度地恶化，6=较大程度地恶化，7=很大程度地恶化。研究结果会有微小变化，因为来自一个位点、由上面分析的410个对象中的11个组成的的数据将由于在位点检査数据中的负发现而被排除。预计排除这ll个对象后，研究的结论不会改变。在本文中引用的各参考文献的内容(包括在最初的参考文献中引用的参考文献的内容)通过引用的方式将其全文并入本文中。如此描述的本发明，很明显同样在很多方面可以变化。这样的变化不视为偏离本发明的实质和范围，所有这样的对本领域技术人员显而易见的改变和等价替换意于包括在以下权利要求书的范围内。权利要求1.一种药物组合物，其包含艾司佐匹克隆或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、多晶型物或共结晶物和O-去甲基文拉法辛或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、多晶型物或共结晶物。2.权利要求1的药物组合物，其中O-去甲基文拉法辛为(士)-O-去甲基文拉法辛或(-)-O-去甲基文拉法辛。3.—种治疗患有绝经期或绝经前后的患者的方法，其包括给有此需要的患者共施用治疗有效量的艾司佐匹克隆或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、多晶型物或共结晶物和治疗有效量的O-去甲基文拉法辛或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、多晶型物或共结晶物的步骤。4.权利要求3的方法，其中O-去甲基文拉法辛为(土)-O-去甲基文拉法辛或(-)-O-去甲基文拉法辛。5.—种治疗患有心境障碍的患者的方法，其包括给有此需要的患者共施用治疗有效量的艾司佐匹克隆或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、多晶型物或共结晶物和治疗有效量的O-去甲基文拉法辛或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、多晶型物或共结晶物的步骤。6.权利要求5的方法，其中O-去甲基文拉法辛为(士)-O-去甲基文拉法辛或(-)-O-去甲基文拉法辛。7.—种治疗患有焦虑症的患者的方法，其包括给有此需要的患者共施用治疗有效量的艾司佐匹克隆或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、多晶型物或共结晶物和治疗有效量的O-去甲基文拉法辛或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、多晶型物或共结晶物的步骤。8.权利要求7的方法，其中O-去甲基文拉法辛为(士)-O-去甲基文拉法辛或(-)-O-去甲基文拉法辛。9.一种治疗患有认知障碍的患者的方法，其包括给有此需要的患者共施用治疗有效量的艾司佐匹克隆或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、多晶型物或共结晶物和治疗有效量的O-去甲基文拉法辛或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、多晶型物或共结晶物的步骤。10.权利要求9的方法，其中O-去甲基文拉法辛为(土)-O-去甲基文拉法辛或(-)-O-去甲基文拉法辛。11.权利要求5的方法，其中所述心境障碍选自严重抑郁症、严重抑郁障碍、轻度抑郁症、不伴有精神病的重度抑郁症、伴有精神病的重度抑郁症、忧郁症、非典型性抑郁症、精神抑郁障碍、躁狂抑郁、双相型障碍、双相I型障碍、双相II型障碍、双相III型障碍、循环型情感障碍、慢性轻躁狂、经前期综合征、经前心境障碍、产前抑郁症和产后抑郁症。12.权利要求7的方法，其中所述焦虑症选自惊恐发作、恐慌症、恐怖症、强迫性障碍、创伤后应激障碍、急性应激障碍和广泛性焦虑症。13.权利要求9的方法，其中所述认知障碍选自精神错乱、痴呆、阿尔茨海默氏病、Lewy体痴呆、血管性痴呆、慢性皮质下脑炎、帕金森氏病、进行性核上麻痹、亨廷顿病、皮克氏病、克吕弗-布西综合征、额叶痴呆综合征、正常压力脑积水、硬脑膜下血肿、克-雅二氏病、Gerstmann-StrSussler-Scheinker病、全身轻瘫、AIDS痴呆、认知功能下降和失忆。全文摘要本发明的一个方面涉及药物组合物，其含有两种或多种活性剂，当所述活性剂一起使用时，可用于治疗例如绝经期、心境障碍、焦虑症或认知障碍。所述药物组合物的第一种组分是镇静剂艾司佐匹克隆。所述药物组合物的第二种组分是O-去甲基文拉法辛。本发明还涉及治疗绝经期、绝经前后、心境障碍、焦虑症和认知障碍的方法。文档编号A61K31/495GK101257898SQ200680032650公开日2008年9月3日申请日期2006年7月5日优先权日2005年7月6日发明者J·卡伦,K·拉尔吉,M·A·瓦尼,T·韦塞尔申请人:塞普拉科公司