提供单纯孕激素避孕并将与之关联的不良副作用减到最小的制剂和方法

专利名称：：提供单纯孕激素避孕并将与之关联的不良副作用减到最小的制剂和方法提供单纯孕激素避孕并将与之关联的不良副作用减到最小的制剂和方法第l/25页发明领域本发明涉及有效避孕同时将与单纯孕激素避孕(progestin-onlycontraception)相关联的不良副作用，如突破出血(breakthroughbleeding),减到最小或减少的制剂及方法。因此，本发明涉及药物科学、医学、化学和其它健康科学领域。发明背景黄体酮(孕酮，progesterone)是一种由卵巢黄体的卵巢细胞产生的主要妊娠前物质。孕激素(黄体制剂，progestin),如黄体酮及其衍生物，将增殖性子宫内膜转化成分泌性子宫内膜。子宫内膜的这一变化在受精和妊娠早期对受精卵的着床和胎盘的发育至关重要。但是，这些变化中的许多要求存在雌激素。因此，在没有雌激素的情况下，孕激素会对子宫内膜产生萎縮的效果，以及各种其它避孕的效果。这些避孕效果可能会随着参与的特定孕激素的浓度和特征而变化。因此，由于方便的特点，加上它们相对可预知的排卵及妊娠前效果，各种孕激素已经被用作避孕药物。已经得到很大关注的一种具体的孕激素是炔诺酮(norethindrone(NE))及它的药物前体醋酸炔诺酮(norethindroneacetate(NEA))。这两种化合物己经作为许多特殊制剂的一部分口服或透皮施用。尽管这些孕激素和其它孕激素的作用可能不同，但是许多孕激素对卵巢、子宫内膜和子宫颈产生作用。例如，某些长效可注射孕激素在适当剂量下可以引起子宫内膜萎縮。口服制剂可以依照药物和剂量而变化，一些允许产生正常的子宫内膜，而其它的则引起萎縮。孕激素也可以通过抑制卵巢对促性腺激素的反应而抑制排卵反应。这可能引起排卵失败，或如果排卵确实发生，那么会引起卵巢黄体的分泌不足。剂量特别高的孕激素倾向于抑制脑垂体释放黄体生成激素(lutenizinghormone)及下丘脑释放促性腺激素释放激素(GnRH)，促性腺激素释放激素通过降低的促性腺激素分泌来发挥阻止排卵的作用。孕激素也倾向增加宫颈粘液分泌物的粘度，并因此阻碍精子的运动。孕激素的这些与其它作用可以联合发挥作用，以提供有效的避孕法。使用单纯孕激素口服避孕药的一个不良的问题是，在每天同一时间需要一致的剂量。宫颈粘液变稠的开始通常发生在给药后约2小时内，并持续约16到19小时。给药后约24小时，宫颈粘液恢复基本正常的粘度。由于宫颈粘液增稠对达到孕激素诱导的避孕效果是一个非常重要的因素，因此十分重要的是，基本上每隔24小时进行服药，以保持升高的粘液粘度。当然，如此严格的给药方案是不方便的，并且会产生不依从的高风险。而且，单纯孕激素的避孕法易于引发某些不良副作用。这些副作用中最不便的一个是点出血(spotting)和突破出血。这样的出血在开始时可能是不可预知和不规律的，并且在某些情况下，出血比正常月经更大量。这些作用经常严重超出设想的该生育控制方式的便利性。因此，对于能将不良副作用，特别是点出血和突破出血的发生减到最小的单纯孕激素避孕的制剂与方法，仍在被不断寻找。发明概述因此，本发明公开了为女性(雌性，women)提供有效的单纯孕激素避孕，并同时将通常与单纯孕激素避孕关联的不良副作用减到最小的方法。这些不良副作用包括但不限于中风、心肌梗塞、栓塞、突破出血等。在一个方面，这样的方法可以包括透皮给予女性含有避孕有效剂量的单一孕激素作为唯一的活性激素药剂的制剂。多种孕激素可在本发明所述的制剂和方法中被用作活性剂。孕激素的具体例子可以包括但不限于黄体酮、羟孕酮、醋酸甲地孕酮、地美炔酮(dimethisterone)、甲基炔诺酮、炔诺孕酮、左炔诺孕酮、醋酸甲羟孕酮、去氧孕烯、诺孕酯、双醋炔诺醇、炔诺酮、醋酸炔诺酮和异炔诺酮，并包括它们的活性代谢产物和衍生物。在一个具体的方面，所述孕激素可以是黄体酮或由黄体酮组成。在一个具体的方面，所述孕激素可以包括炔诺酮或由炔诺酮组成。在另一个方面，所述孕激素可以包括醋酸炔诺酮或由醋酸炔诺酮组成。而在又一方面，所述孕激素可以包括异炔诺酮或由异炔诺酮组成。本发明的制剂可包括不同剂量的孕激素以达到疗效。例如，在一方面，孕激素可以是炔诺酮或者醋酸炔诺酮，以能够提供至少约160pg/ml的最低炔诺酮血清水平的速率和药量给药，以在女性体内引起并维持生理事件，从而导致避孕；并且同时提供低于约2400pg/ml的最高炔诺酮血清水平，以避免不良副作用的明显发生。在另一方面，最高炔诺酮血清水平可以从约240pg/ml到约1920pg/ml。而又一方面，最高炔诺酮血清水平可以从约300pg/ml到约1200pg/ml。在其它方面，最高炔诺酮血清水平可以从约400pg/ml到约U00pg/ml。在一方面，最低炔诺酮血清水平为至少约300pg/ml。在另一方面，最低炔诺酮血清水平为至少约350pg/ml。由给予孕激素引起的多种生理事件被认为对避孕有贡献。这些生理事件包括但不限于抑制排卵、宫颈粘液增稠和它们的组合。避孕的生理事件在初始给药后可被维持不同的时间，这取决于剂型，任何存在的穿透增强剂(penetrationenhancer)的特点，制剂中孕激素的量等。在一方面，生理事件可被维持长达至少168小时。在另一方面，与避孕相关的生理事件可被维持约24小时到约168小时。而在又一方面，避孕可被维持约24小时到约96小时。在其它方面，避孕可被维持约48小时到约168小时。同样地，炔诺酮或醋酸炔诺酮也能以提供最低炔诺酮血清水平以足以引起并维持避孕约24小时到约168小时的速率和药量给药；该速率和药量同时通过维持低于约2400pg/ml的最高炔诺酮血清水平来避免不良副作用的显著发生。除了孕激素，本发明所述的透皮制剂也任选地包括多种非激素特征的额外的添加剂。例如，孕激素的输送可通过使用一种或多种渗透增强剂(permeationenhancer)来提高。因此，所述制剂可以包括渗透增强剂。在一方面，所述渗透增强剂可以包括脱水山梨醇酯型增强剂或由之组成。非限定性，脱水山梨醇酯型增强剂的一个例子是脱水山梨糖醇单油酸酯(sorbitanmonooleate)。在另一方面，所述渗透增强剂可以包括十二烷基型增强剂。不受限制地，十二烷基型增强剂的例子可以包括十二烷醇、l-十二垸基-2-吡咯垸酮和它们的混合物。而在又一方面，所述渗透增强剂可包括十二垸醇与十四酸异丙酯的组合。在又一方面，所述渗透增强剂可包括多元醇型增强剂，如二丙烯基甘油。尽管所用穿透增强剂的量可根据多个标准而变化，如所选的增强剂类型，载体材料等，但在一个方面，所述增强剂的量可以占透皮组合物的约0.01%w/w到约50。/。w/w。在另一方面，所述增强剂的量可以占透皮组合物的约3%w/w到约15%w/w。在本发明一个具体方面，提供了一种为女性提供单纯孕激素避孕，同时将与单纯孕激素避孕关联的不良副作用减到最小的方法。所述方法包括透皮给予含有作为单一活性激素成分的醋酸炔诺酮和渗透增强剂的制剂，所述醋酸炔诺酮的量占透皮制剂中的约5%w/w到约25%w/w，渗透增强剂的量占透皮制剂中的约0.01%w/w到约50%w/w。所述制剂可以这样的速率和量给药，即提供至少200pg/ml的最低炔诺酮血清水平以引发和维持女性体内的生理事件，从而导致在约24小时到约168小时的时间内避孕；并且也提供低于约2400pg/ml的最高炔诺酮血清水平以避免不良副作用的显著发生。最高的炔诺酮血清水平可在给药后约24到约96小时内获得。在本发明的另一方面，提供了一种为女性提供单纯孕激素避孕，同时将与单纯孕激素避孕相关的不良副作用减到最小的方法。所述方法可以包括透皮给予女性含有炔诺酮或醋酸炔诺酮作为单一活性激素成分的制剂，给予的速率和量提供足以引发并维持避孕约24小时到约168小时的最低炔诺酮血清水平，并保持最高炔诺酮血清水平，其可能比最低炔诺酮血清水平高最多约15倍。而在另一方面，最高炔诺酮血清水平可比最低炔诺酮血清水平高最多约8倍。在又一方面，最高炔诺酮血清水平可比最低炔诺酮血清水平高最多约4倍。而在又一方面，最高炔诺酮血清水平可比最低炔诺酮血清水平高最多约2.75倍。本发明也包括用于为女性提供单纯孕激素避孕，同时将与单纯孕激素避孕相关的不良副作用，如突破出血减到最小的多种试剂盒、制剂和制品(articleofmanufactured在一方面，这样的试剂盒可包括可透皮给药的制剂，该制剂包含醋酸炔诺酮作为单一的活性试剂和渗透增强剂，醋酸炔诺酮的量为透皮制剂的约5%w/w到约25%w/w，渗透增强剂的量为透皮制剂的约0.01%w/w到约50%w/w。所述制剂可以以这样的速率和量给药，即能提供至少160pg/ml的最低炔诺酮血清水平，以在女性体内在约24小时到约168小时的周期内引发并维持导致避孕的生理事件；并且也提供低于约2400pg/ml的最高炔诺酮血清水平，这在给药后约24到约96小时获得，以避免不良副作用的明显发生。所述试剂盒也包括一套描述使用所述可透皮给药制剂方法的说明书(instruction)。许多透皮剂型被预期可被考虑与本发明一起使用。例如，在一方面，所述试剂盒可以包含某种剂型的制剂，这些剂型选自透皮贴剂、药膏、洗剂、凝胶、糊剂、摩丝(mousse)、气溶胶、霜剂、凝胶以及它们的组合。在一方面，所述制剂可以是透皮贴剂剂型，并且所述试剂盒可包括至少三种给药长达约168小时的贴剂。所述试剂盒也包括一片安慰剂贴剂。因此，己经相对宽泛地列出了本发明较重要的特征，为的是使后面它的详细描述能被更好理解，也为了使本发明对该领域的贡献能被更好理解。本发明的其它特征将由下面的发明详述以及所附的权利要求书变得更清楚，或可通过本发明的实施而知晓。发明详述A，定义为了描述并要求保护本发明，下列术语将依据下面所阐述的定义被使用。单数形式的"一，一个(a)""—，一个(an)"和"这，该，所述(the)"也包括复数指代物，除非上下文明确指出其他含义。因此，例如当提到"粘合剂(anadhesive)"时包括提到一种或多种这样的粘合剂，并且当提到"赋形剂(anexcipient)"时包括提到一种或多种这样的赋形剂。术语"孕激素(或黄体制剂，progestin)"或"孕激素(或黄体内分泌素类progestogen)"是指任何天然或合成的妊娠前物质，其模拟黄体酮(progesterone)的一些或全部作用。"孕激素(或黄体制剂)"和"孕激素(或黄体内分泌素类)"也可以指任何天然或合成的物质，其主要通过与孕激素受体结合而产生生物学或药物学作用。例子包括，但不限于，黄体酮、醋酸甲羟孕酮、羟孕酮、醋酸甲地孕酮、地美炔酮、炔诺孕酮、左炔诺孕酮、去氧孕烯、诺孕酯、双醋炔诺醇、异炔诺酮、炔诺酮和醋酸炔诺酮、它们的酯、衍生物、药物前体、活性代谢物和异构体。孕激素被给予女性以提供有效的避孕。尽管达到这一效果所需要的孕激素的量在不同女性之间不同，确定避孕目的合适或有效量的方法被本领域普通技术人员所熟知。孕激素本身在本领域是熟知的，关于它的部分描述可在雷明顿《药物科学与实践》(Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy)(第20版，2000)的1386-1388页中找到，该文献通过引用并入本文。如在此所用的，"炔诺酮"或"NE"是指具有如下通用化学结构的化合物炔诺酮在本领域是熟知的，并且列在《Merck索引》(Mercklndex)(第12版，1996)中专题论文6790的第1149页，该文献通过引用并入本文。如在此所用的，"醋酸炔诺酮"或"NEA"是指具有如下通用化学结构的化合物醋酸炔诺酮作为炔诺酮的酯型药物前体在本领域是众所周知的，并且被描述于雷明顿《药物科学与实践》(Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy)(第19版，1995)的第1096页中，该文献通过引用并入本文。术语"突破出血"和"月经间出血(intermenstralbleeding)"可以互换使用，并被定义为除了月经期的持续出血外，发生在激素避孕女性月经周期间的任何阴道出血。突破出血可以包括任何可辨别的阴道出血，包括点出血。如在此所用的，"对象(subject)"是指可能从给予本发明的药物组合物或方法中获益的哺乳动物。对象的例子包括人类，特别是女性，并且也包括其它动物，如马、猪、牛、狗、猫、兔和水生哺乳动物。如在此所用的，术语"制剂(或制备物，formulation)"和"组合物"可互换使用，并且是指两种或多种化合物、元素或分子的混合物。在某些方面，术语"制剂"和"组合物"可被用作指活性剂与载体或其它赋形剂的混合物。术语"药物(drug)"、"药品(pharmaceutical)"、"活性剂(activeagent)"和"生物活性剂"也可被互换使用，以指药学上有活性的物质或组合物。这些本领域术语在药物学和医学领域是为人熟知的。如在此所用的，"透皮(或经皮、穿皮，transdermal)"是指被涂布并通过皮肤区域吸收的药物所采用的给药途径。在某些方面，皮肤可以是基本无破损的。因此，术语"透皮制剂(或经皮制剂、穿皮制剂)"和"透皮组合物"可以被互换使用，并且指涂布于皮肤表面并被透皮吸收的制剂或组合物。透皮制剂的例子包括但不限于，药膏、霜剂、凝胶、皮肤贴剂、喷剂、洗剂、摩丝、气溶胶、鼻腔输送系统、肺输送系统、口腔和舌下输送系统、阴道环和糊剂。因此，术语"透皮给药(或经皮给药、穿皮给药)"是指制剂或组合物的透皮应用。透皮给药可通过将透皮制剂或制剂涂抹、粘糊、滚刷(rolling)、附着、倾倒、按压、摩擦、喷洒等方法应用皮肤表面而完成。这些和其它的给药方法在本领域中被熟知。术语"透皮输送系统"、"透皮贴剂(或经皮贴剂、穿皮贴剂)"或简单的"贴剂"是指透皮输送装置的基质或液体储库(reservior)，该输送装置被用于在一段特定的应用期间，透皮地输送限定剂量的物质。术语"基质(matrix)"、"基质系统"或"基质贴剂"是表示组合物，其包含溶解或分散在聚合物相，通常是压敏粘合剂中的有效量的药物，该组合物也可包含其它成分，如渗透增强剂、皮肤刺激减缓剂、赋形剂、增塑剂、软化剂及其它任选的成分。该定义意欲包含这样的实施方式，其中该聚合物相被层压到压敏粘合剂上或被用在表层粘合剂(overlayadhesive)中。依据本发明的给予孕激素的透皮贴剂的一个例子是基质型贴剂，该贴剂包括封闭背衬(backing)和固态或半固态的基质层，所述封闭背衬不能透过孕激素并界定了所述贴剂的表面(face)或上表面(topsurface),所述基质层包括激素，聚合的压敏粘合剂载体，以及任选的一种或多种皮肤渗透增强剂的均质混合物。基质贴剂在透皮药物输送领域被熟知。粘合剂基质透皮贴剂的非限定性例子是美国专利5,985,317、5,783,208、5,626,866、5,227,169禾口5,460,820中描述或参考的那些，这些专利通过引用以其整体并入本文。依据本发明的用来给予孕激素的透皮贴剂的另一个例子是液态储库系统(liquidreservoirsystem(LRS))型药贴，该贴剂包括孕激素和在载体媒介中的其它任选成分，如渗透增强剂。该载体媒介包括具有期望粘度的流体，如凝胶或软膏，该流体被配制为限制在储库中，所述储库具有不渗透背衬和在储库内含物与皮肤之间提供扩散性接触的皮肤接触可渗透膜或膜粘附层。应用时，揭去可剥离衬垫(liner),并将贴剂粘附在皮肤表面。LRS贴剂在透皮药物输送领域中己被熟知。LRS透皮贴剂的非限制性例子是美国专利4，849，224、4,983,395中描述或引用的那些，这些专利通过引用以整体并入本文。术语"皮肤"、"皮肤表面"、"真皮(derma)""表皮(epidermis)"及类似的术语在此可互换使用，并且不但是指包括表皮在内的对象的外层皮肤，而且也是指包括药物组合物可施用的粘膜表面。粘膜表面的例子包括呼吸道粘膜(包括鼻腔和肺部)、口腔粘膜(口和颊)、阴道粘膜、尿道(introital)粘膜、阴唇(labial)粘膜和直肠表面粘膜。因此，术语"透皮的"也包括"透粘膜的"。如在此所用的，"增强"，"穿透增强"或"渗透增强"是指皮肤对药物的渗透增加，以至于增加了药物渗透通过皮肤的速率。因此"渗透增强剂"、"穿透增强剂"或简单的"增强剂"是指能达到这样渗透增强效果的试剂或试剂的混合物。几种化合物已被研究用作穿透增强剂。参见，如美国专利5，601，839;5,006,342;4,973,468;4,820,720;4,006,218;3，551，154和3,472,931。渗透增强剂的索引由DavidW.Osborne和JillJ.Henke公开在他们发表于《药物学技术》(PharmaceuticalTechnology)(1998年6月)中题目为《技术文献中引用的皮肤穿透增强剂》(SkinPenetrationEnhancerCitedintheTechnicalLiterature)的出版物中，该出版物通过引用并入本文。如在此所用的，增强剂的"有效量"是指足以提高药物穿透皮肤的量。分析渗透增强剂特点的方法在本领域内已被熟知。参见，例如，《受控释放杂志》(J.ofControlledRelease)61(1984)中Merritt等的《皮肤穿透的扩散装置》(DiffusionApparatusforSkinPenetration),其通过引用以整体并入本文。因此，药物的"有效量"或"治疗有效量"是指，在治疗已知该药物有效的症状时，无毒性但能达到治疗效果的足够量的药物。应该理解，各种生物因素可能影响该物质发挥所希望功能的能力，以及"有效量"或"治疗有效量"在某些情况下可能会取决于这些生物学因素。此外，尽管治疗效果的实现可由医生或其它合格的医护人员使用本领域已知的评测方法进行测定，已经认识到，个体差异及对治疗的反应使治疗效果的实现成为有些主观的判断。一般来说，有效量的确定为药物科学和医学的普通技术人员所熟知。参见，例如，《流行病学与生物统计学专题论文》(MonographsinEpidemiologyandBiostatistics)第8巻(1986)中Meiner和Tonascia的《临床实验设计，实行和分析》(ClinicalTrials:Design,Conduct,andAnalysis),该文献通过引用并入本文。"避孕有效量"是指足以在对象中产生避孕效果的最小药量。药物避孕有效量的确定为药物科学和医学领域的普通技术人员所熟知。如在此所用的，"血清水平"是指对象血液中的药物水平。治疗上有效的血清水平可根据所希望的治疗益处，以及其它变量如对象年龄、体重、新陈代谢、生理状况如胃肠蠕动、肾清除率等而变化。治疗上有效的血清水平可以通过一次或多次给药、应用或剂量达到。如此处所用，"血清水平"可与如血液浓度、血浆水平、血浆浓度、血液水平、血清浓度、血浆血水平、血浆血浓度等术语互换使用。如此处所用，"药学上可接受载体"和"载体"可以互换使用，而且是指任何惰性且药学上可接受的材料，其基本没有生物学活性并且构成所述制剂的大部分。所述载体可以是聚合的，如粘合剂，或非聚合的，并且通常与所述组合物中的其它组分(按照需要，如药物、粘合剂、填料、穿透增强剂、抗刺激剂、软化剂、润滑剂等)混合以构成该组合物。术语"混合的"表示药物和/或增强剂可以被溶解、分散、悬浮在载体中，要不就是与载体结合。如在此所用的，出于方便，众多的项目、结构元素、组合元素和/或材料可以存在于一般清单(commonlist)中。然而，这些清单应该被解释为，如同清单中的每个成员都可以作为单个和独立的成员被分别辨识。因此，在没有相反指明的情况下，这样的清单中的个别成员都不应仅仅根据出现在共同的组中而被解释为，是同一列举中任何其它成员的事实上的等价物。在本文中，浓度、量和其它数据可以以范围的形式表示或呈现。应该理解，使用这种范围形式仅仅是为了方便和简洁，因此，其应该被灵活地解释为，不仅包括明确描述为范围限值的数值，还包括包含在该范围内的所以单个的数值或子范围，如同每个数值和子范围被明确描述一样。作为示例，"大约1微米到大约5微米"的数值范围应该被解释为，不仅包括大约1微米到大约5微米的明确描述的数值，也包括在指定范围内的单个数值和子范围。因此，在这个数值范围内包括单个值如2、3和4，以及子范围如l-3、2-4、禾口3-5等。该相同的原则适用于仅陈述一个数值的范围。而且，不论所述的范围或性质的宽度如何，都应使用这种解释。B.本发明本发明涉及以减轻或将被看作单纯孕激素避孕的疑难问题的各种不良副作用减到最小，和进一步提高避孕方案的方便性，并降低给药不依从性引起的怀孕风险的方式，在女性中进行单纯孕激素避孕的方法和制剂。具体地，申请人发现避孕效果、副作用和孕激素制剂的剂型之间有着令人吃惊的关系。他们发现，当通过透皮给予孕激素获得足以提供避孕效果的血清水平时，各种不良副作用，如突破性出血，被减到最小，特别是与口服给予等量的同一孕激素比较。此外，申请人:发现出于避孕目的的孕激素透皮给药基本上消除了每日给药不依从性的风险，该风险在口服单纯孕激素避孕中是明显的，因为每个药片必须在每天相同时间服用。在实践中，透皮给予孕激素能够提供最低药物血清水平，并降低或避免通常与口服孕激素疗法相关的血清浓度的"峰值(peaks或spikes)"。应该相信，峰值明显地促使诸如突破出血的副作用发生，并且通过孕激素透皮给药避免峰值，副作用被减到最小。此外，与口服治疗不同，药物血清水平的峰值可被降低，同时最低药物血清水平被保持在阈值之上，以保证在对象中的避孕效果。口服治疗中峰值药物血清水平相似的降低通常也有助于最低药物血清水平的伴随降低，从而引起无效的风险。因此，此处公开并描述了多种透皮制剂和组合物，该制剂和组合物含有作为单纯孕激素避孕法一部分的，待给予女性的避孕有效量的孕激素。多种单纯孕激素的制剂和制品，包括含有它们的试剂盒，因此被预期，并被认为包含在本发明的范围内。而且，也公开并描述了通过使用这些制剂，将已知与单纯孕激素避孕相关的不良副作用减到最小的方法。这些不良副作用包括，但不限于，中风、心肌梗塞、栓塞、突破出血和它们的组合。本领域普通技术人员所熟知的多种可有效避孕的孕激素可被用作本发明所述的透皮制剂中的避孕活性剂。这些孕激素的例子可包括，但不限于，黄体酮、羟孕酮、醋酸甲地孕酮、地美炔酮、炔诺孕酮、左炔诺孕酮、醋酸甲羟孕酮、去氧孕烯、诺孕酯、双醋炔诺醇、炔诺酮、醋酸炔诺酮、异炔诺酮和它们的衍生物。在一方面，所述孕激素是黄体酮。在另一方面，所述孕激素是炔诺酮。在另一方面，所述孕激素是醋酸炔诺酮。而在又一方面，所述孕激素可以是异炔诺酮。由于该制剂用于单纯孕激素避孕，其它产生避孕效果的非孕激素型类固醇或活性剂通常不包含在透皮制剂所选的孕激素中。而且，通常仅有一种孕激素被用在该制剂中。然而，在某些情况下，两种或多种孕激素，特别是不同类型的孕激素，可以组合以获得特定的制剂。要给予孕激素的量可以根据若干不同的参数进行测定。在一方面，给予孕激素的速率和药量可以是足够达到避孕效果的速率和药量。获得避孕效果所需的药量可能依据多种因素而变化，这些因素包括所选的具体孕激素的活性或效力，以及女性对药物耐受性的生理差异和一般代谢问题。在一方面，排卵或排卵缺乏能够提供避孕效果的某些测定。在某些情况下，黄体酮的血清水平S3.0ng/ml被认为是表示排卵缺乏。然而，应该注意，排卵在不同的对象中是高度变化的，并且因此，S3.0ng/ml的水平可能不代表所有女性的排卵水平。孕激素已经显示出是有避孕效果的，尽管很大一部分女性在服用它们的时候仍然排卵。在另一方面，尤其是宫颈粘液的增稠，促黄体生成激素(LH)和促卵泡激素(FSH)峰值的抑制，输卵管中纤毛活性的降低和子宫内膜的某些改变也可以是避孕效果的指示。就这点而言，确定避孕效果的方法在本领域技术人员的知识范畴内。在一方面，可给予至少约0.35mg/日的孕激素如炔孕酮或醋酸炔孕酮，以达到避孕效果。在另一方面，可给予至少约0.30mg/日。而在又一方面，可给予约0.25mg/日到约4.0mg/日。待输送的孕激素的速率和药量也可按照血清水平进行测定。在一种实施方式中，所述孕激素可以是炔孕酮或醋酸炔孕酮，以这样的速率和量给药，即提供足够引发并维持在女性体内导致避孕的生理事件的最低炔诺酮血清水平，并同时提供可避免不良副作用明显发生的最高炔诺酮血清水平。多种可避免这些不良副作用的最高炔诺酮血清水平被考虑。在一方面，最高炔诺酮血清水平可低于约2400pg/ml。在另一方面，最高炔诺酮血清水平可从约240pg/ml到约1920pg/ml。而在又一方面，最高炔诺酮血清水平可从约300pg/ml到约1200pg/ml。在其它方面，最高炔诺酮血清水平可从约400pg/ml到约1100pg/ml。此外，多种最低炔诺酮血清水平被预期，其足以在女性体内引发并维持导致避孕的生理事件。在一方面，最低炔诺酮血清水平可以是至少约160pg/ml。在另一方面，最低炔诺酮血清水平可以是至少约300pg/ml。而在又一方面，最低炔诺酮血清水平可以是至少约350pg/ml。血清水平也可以根据最高和最低值之间的关系来表示。例如，在一方面，最高炔诺酮血清水平可比最低炔诺酮血清水平高约15倍。在另一方面，最高炔诺酮血清水平可比最低炔诺酮血清水平高约8倍。而在又一方面，最高炔诺酮血清水平可比最低炔诺酮血清水平高约4倍。在其它一方面，最高炔诺酮血清水平可比最低炔诺酮血清水平高约2.75倍。孕激素给药后，避孕的生理事件可被维持不同的时间，这取决于剂型，存在的任何穿透增强剂的性质，制剂中孕激素的量等。在一方面，生理事件可被维持长达至少168小时的周期。在另一方面，与避孕相关的生理事件可被维持大约24小时到大约168小时的周期。而在又一方面，避孕可被维持约24小时到约96小时的周期。在其它方面，避孕可被维持约48小时到约168小时的时间。按照本发明的另一方面，其它孕激素可按照它们额外的药力，以足够提供与炔孕酮相等疗效的量给药。本领域普通技术人员可以轻易地辨识出用于确定与具体量的炔孕酮的效力基本匹配的给定孕激素正确量的多种机理。包含在本发明的透皮制剂中，以达到避孕有效量的孕激素准确量也被认为在本领域普通技术人员的知识范畴内。该测定也取决于所选的具体孕激素的活性或效力和女性对药物耐受力的生理差异及一般代谢活动。而且，对药物载量的考虑也根据透皮制剂特别希望的属性作出，如大小、给药的输送速率和持续时间，并且范围可以从亚饱和(subsaturated)到超饱和浓度之间。但是，在一方面，孕激素的量可以从该制剂的约0.01%w/w到约50%w/w。在其它方面，孕激素的量可以从该制剂的约0.3n/。w/w到约30e/。w/w。在另一方面，孕激素的量可以从该制剂的约"/。w/w到约15%w/w。而在又一方面，孕激素的量可以从该制剂的约2.5。/。w/w到约12%w/w。在又一方面，孕激素的量可以从该制剂的约5%w/w到约10%w/w。在其它的一种情况下，孕激素的量可以是该制剂的约10%w/w。多种药学上可接受的用于孕激素给药的透皮制剂和方法可被用于获得本发明所希望的方面。孕激素的透皮药物输送系统可以采用多种熟知的输送制剂，包括但不限于透皮贴剂，如粘性基质贴剂(adhesivematrixpatch),液态储库系统(LRS)贴剂，透粘膜贴剂或片剂和局部制剂，如霜剂、洗剂、药膏、凝胶、软膏、摩丝、气溶胶、喷剂、栓剂等。在一种普通的方面，该透皮药物输送系统可以包括药学上可接受的载体和透皮输送的孕激素。当以透皮贴剂的形式提供时，本发明所述的透皮药物输送系统可以包括结构组分，如本领域所知。例如，在粘性基质贴剂的情况下，远侧背衬(distalbacking)可被层压到聚合物层上。这样的远侧背衬界定了该基质贴剂面向环境的那一面，即远离皮肤或粘膜的一面。该背衬层发挥保护基质聚合物层和透皮制剂的作用，并提供防止孕激素向环境中流失的层。因此，该背衬选用的材料应该与聚合物层、孕激素和任选的其它成分，如增强剂相容，并且应该对基质贴剂的任何组分的可渗透性最小。在一方面，该背衬可以是不透明的，以保护该基质贴剂的组分不因暴露于紫外光下而分解。在另一方面，该背衬可以是透明的。而且，该背衬应该能够与聚合物层结合并支撑它，更应该是足够柔软的，以适应使用该基质贴剂的人的活动。合适的背衬材料包括但不限于金属箔、镀金属聚箔(polyfoils)、含有聚酯如聚对苯二甲酸酯的复合箔或复合膜、聚酯或镀铝聚酯、聚四氟乙烯、聚醚-酰胺嵌段共聚物、聚乙烯甲基丙烯酸甲酯嵌段共聚物、聚氨基甲酸酯、聚偏1,1二氯乙烯、尼龙、硅氧烷弹性体、橡胶基聚异丁烯、苯乙烯、苯乙烯-丁二烯和苯乙烯-异戊二烯共聚物、聚乙烯、和聚丙烯。另外，背衬可包括多种泡沫，例如闭孔泡沫塑料。实例可非限制性地包括，聚烯烃泡沫、聚氯乙烯泡沫、聚氨基甲酸酯泡沫、聚乙烯泡沫等。在本发明的一方面，背衬层可以具有大约0.0005到O.l英寸的厚度。进一步地，剥离衬垫可以暂时提供在粘合层的近侧(与皮肤粘合的一侧)。在贴剂与皮肤粘合之前，这样的衬垫提供与背衬层相同的许多功能。在使用中，就在应用之前将剥离衬垫从粘合层剥离和弃去。剥离衬垫可以由与背衬层相同的材料制成，或由用合适的剥离表面涂布的其它合适的膜制成。除了含有孕激素，本发明所述的透皮制剂也可以含有许多添加剂的一种或多种，如稀释剂、赋形剂、软化剂、增塑剂、皮肤刺激减缓剂或它们的混合物。这些材料是药学上可接受的，是因为它们是无毒的，不妨碍药物输送，并且没有任何其它原因在生物上或其它方面是不可接受的。这些附加材料的例子包括水、矿物油、硅氧垸、无机胶、水性乳剂、液态糖、蜡、凡士林、增塑剂、低分子量聚合物和多种其它油类及聚合材料。这些类型的组分，以及其它未被特别陈述的组分，对于包含在各种透皮制剂中在本领域是熟知的，并且可以如希望地，以特定类型和量加入到本发明所述的透皮药物输送系统中，以便达到理想的效果。此外，许多透皮药物输送制剂在过长时间暴露于皮肤后，有引起皮肤刺激的倾向，因此，皮肤刺激减缓剂的添加帮助获得了皮肤能更好耐受的组合物。在一方面，皮肤刺激减缓剂可以是甘油，如美国专利号4，855，294所公开，该专利文献在此完全引入作为参考。如此处描述，本发明所述的透皮制剂也任选地包括渗透增强剂或渗透增强剂的混合物。有用的渗透增强剂可以包括，但不限于，脂肪酸，脂肪酸酯，脂肪醇，乳酸或羟基乙酸的脂肪酸酯，甘油三酯、二酯和单酯，三乙酰甘油酯，短链醇(shortchainalcohol)和它们的混合物。特定的种类或种类组合可由本领域普通技术人员从以上所列的化合物类别中选择，以优化所用特定孕激素的增强效应。如下文更完整的列举，已经发现脱水山梨醇酯型、十二烷基型和多元醇型试剂对炔诺酮和醋酸炔诺酮提供了显著的渗透增强效应。但是，本领域技术人员能够理解，许多其它增强剂可用在这些制剂中，并因此可被包含在本发明的范围内。在本发明的一个方面，渗透增强剂是脱水山梨醇酯型增强剂。脱水山梨醇酯型增强剂在美国专利号5，227，169和5,212,199中讨论，这两个专利被完整引入作为参考。典型的脱水山梨醇酯可以是，但不限于，长链脱水山梨醇单酯，如脱水山梨醇单油酸酯(sorbitanmonooleate)和脱水山梨醇月桂酸酉旨(sorbitanmonolaurate)。在另一方面，透皮制剂中包含的渗透增强剂可以是十二垸基型增强剂。多种十二烷基型增强剂适合在本发明中使用。然而，在一方面，所用的十二垸基型增强剂可以包括，但不限于，十二烷醇、l-十二烷基-2-吡咯烷酮和它们的混合物。在另一方面，所述增强剂可以是量约为5%w/w的十二烷醇与质量约为3%w/w的1-十二烷基-2-吡咯烷酮的混合物。而在又一方面，渗透增强剂可以是多元醇型增强剂。而且，多种多元醇型增强剂适合在本发明中使用。然而，在一方面，所用的多元醇型增强剂可以是二丙二醇。特定的脱水山梨醇酯型、十二垸基型和多元醇型增强剂，以及它们的用量可由本领域普通技术人员依据所要达到的特定结果进行选择。但是，作为大概，透皮制剂中包含的增强剂的量可以从占该制剂的约0.01%w/w到约50%w/w。在更详细的方面，增强剂的量可以从占该制剂的约3%w/w到约15%w/w。在另一方面，增强剂的量可占该制剂的约10%w/w。在其它方面，增强剂的量可占该制剂的约5%w/w。而在另一方面，所述透皮制剂中的渗透增强剂可以是十四酸异丙酯(isopropylmyristate)(IPM)。IPM可作为单纯增强剂被包含，或所述透皮制剂可包括IPM和至少一种其它增强剂，如，不限于，十二垸基醇、去水山梨糖醇单油酸酯或二丙二醇。在本发明的一个特定方面，所述增强剂可以是十二垸基醇与二丙二醇的组合。关于十二烷基醇与二丙二醇的渗透增强剂组合的更详细讨论可在申请人2005年8月3日提交的，题目为《用于增强药物透皮渗透的制剂与方法》(FormulationsandMethodsforEnhancingtheTransdermalPenetrationofaDrug)的共同未决美国专利申请号60/705,289中找到，该专利申请在此被引入作为参考。在一种通常的情况下，本发明所述的透皮药物输送系统可以包括意欲含有孕激素的药学上可接受载体和其它任选组分。多种药学上可接受载体为本领域普通技术人员所熟知，并且与本发明一起使用。LRS贴剂的药学上可接受载体可以是为透皮药物输送领域普通技术人员所熟知的任何合适的粘性材料。这些载体通常是具有理想粘度的液体，如凝胶或软膏，它们被配制为限制在储库中，该储库有不渗透背衬和与皮肤接触的可渗透的膜，或在储库内容物与皮肤间提供扩散性接触的粘着层压膜。这样的粘性载体可含有待透皮输送的孕激素和该透皮制剂的其它任选组分。LRS贴剂是在美国专利号4，849，224和4,983,395中描述或参考的那些，它们在此被完全引入作为参考。本发明考虑了透皮基质贴剂的多种结构类型。例如，可利用孕激素直接包含在单一压敏粘附层中的单片系统(monolithicsystem),以及除压敏粘附层之外还含有一种或多种聚合储库的系统。在包含具有多个层/片的系统的情况下，可包括速率控制的组分。通常地，速率控制组分位于储库层和皮肤之间。在那些包括输送层和储库层的情况下，该速率控制组分可以粘附在储库层近侧与输送层远侧之间。提供速率控制组分的目的是测定或控制药物和/或渗透增强剂从储存层移动进入输送层的速率。如此处所注，在本发明的一个方面，渗透增强剂可被用于提高药物的输送速率，并因此可用于改变其它参数，如贴剂尺寸等。在一方面，所述药学上可接受载体的压敏粘着剂适合长期(如，l天以上，可约3-4天，或更长，如l-4周)与皮肤接触。在另一方面，所述载体的压敏粘着剂适合短期使用(如，几分钟到几小时，小于或等于1天)。这些粘着剂必须是物理地和化学地与孕激素和存在的任何任选的增强剂相容，并且与任何载体和/或媒介或其它掺合入该制剂中的添加剂相容。在本发明的一个方面，药学上可接受载体的添加剂可包括聚合粘着剂。这些粘着剂的例子包括，但不限于，包含交联和未交联丙烯酸共聚物的丙烯酸粘合剂；醋酸乙烯酯粘合剂；包含聚异丁烯、氯丁橡胶、聚丁二烯和聚异戊二烯的天然及合成橡胶；乙烯-醋酸乙酯共聚物；聚硅氧垸；聚丙烯酸酯；聚氨酯；增塑的重量聚醚嵌段酰胺共聚物(plasticizedweightpolyetherblockamidecopolymer)方面，在药学上可接受载体层中使用的接触粘合剂是丙烯酸粘合剂，如DuroTak.RTM.87-2888粘合剂(国家淀粉与化学公司(NationalStarch&ChemicalCo.)，Bridgewater，NJ);和聚异丁烯粘合剂，如ARcareTM.MA-24(AdhesivesResearch,GlenRock，Pa.)和乙烯-醋酸乙酯共聚物粘合剂。本领域普通技术人员会认识到所用到的特定类型和量的粘合剂聚合物可以依据终产物所需的特殊性质而选择。然而，在一方面，粘合剂基质层中粘合剂聚合物的量可以是粘合剂层的至少约50%w/w。在另一方面，粘合剂聚合物的量可以是粘合剂层的至少约60y。w/w。而在又一方面，粘合剂聚合物的量可以是粘合剂层的至少约85%w/w。在其它一种情况下，粘合剂聚合物的量可以是粘合剂层的至少约90%w/w。在又一方面，粘合剂聚合物的量可以是粘合剂层的约50%w/w到约95%w/w。在本发明的一个方面，所述载体可以是生物相容的聚合物。在另一方面，所述载体是粘合剂，如聚合的粘合剂基质。而在又一方面，所述聚合粘合剂可以是丙烯酸聚合物，如丙烯酸压敏粘合剂。所述载体，在某些方面，可以含有待透皮输送的孕激素和渗透增强剂及其它任选组分。本发明所述的透皮制剂也可以用药物载体提供，该药物载体在长期储存时可提高孕激素的稳定性。这些组合物可以包括乙基己基丙烯酸酯聚合物，或如美国专利号5,780,050中描述的，不含有或储存时不形成酸性官能团的其它载体，该专利在此引入作为参考。给女性以及男性提供这些激素的方法也被熟知。参见美国专利号5,460,820、5,152,997禾t]5,783,208，它们在此被引入作为参考。应该认识到，使用本发明的公开内容，本领域普通技术工人可以轻易的完成上面所引用专利的目标。本发明的制剂可以包括持续释放制剂，该制剂可以在延长的时间段给予治疗有效量的孕激素。但是，在一方面，孕激素的持续输送期可以是至少约7天。在另一方面，该持续输送期可以是至少约5天。在又一方面，该持续输送期可以是至少约3天。而在另一方面，该持续输送期可以是约24小时。除了提供单纯孕激素避孕以将与单纯孕激素避孕关联的突破出血副作用减到最小的方法外，本发明包括按照此处公开的方法提供单纯孕激素避孕的试剂盒。该试剂盒可包括含有避孕有效量的单纯孕激素作为唯一活性激素试剂的可透皮给药的制剂，和描述使用该可透皮给药制剂方法的说明书。该透皮给药制剂可以使用孕激素、任选的增强剂、剂型和此处描述的其它透皮组分。实施例下面的单纯孕激素避孕制剂的实施例被提供，以便帮助对本发明某些实施方式有更清晰的理解，而决不是对本发明的限制。实施例1含有醋酸炔诺酮的透皮基质系统可以按照如下方法制备。丙烯酸粘合剂溶液(Durotak87-2888，NationalStarch)中的固体含量通过将少量该溶液置于预先称重的铝盘，并随后将该铝盘置于对流干燥箱(convectionoven)(型号A4718-Q，BlueM)中于75。C过夜后测定。溶剂挥发后，得到干燥粘合剂的重量，并且固体含量按照干重与湿重的比值计算。所述粘合剂87-2888含有约32-35%的固体并且不稀释使用。基于先前确定的固体含量，已知量的粘合剂被称称量入玻璃瓶内。向每瓶液态粘合剂中加入适当量的醋酸炔诺酮(NEA)，以在干燥后得到约5%w/wNEA浓度。这些瓶子被加盖和用封口膜(parafilm)密封，并旋转直到所有NEA被溶解。合适量的脱水山梨糖醇单油酸酯(sorbitanmonooleate(SMO))增强剂被加入到含有在粘合剂中的NEA的瓶中，以得到干燥后含有约10n/。w/wSMO增强剂的所需组合物。每个瓶子再次被盖紧，用封口膜密封并旋转过夜，在这段时间里，NEA和增强剂溶解并形成透明溶液。合适量的组合物(约10g)随后被置于硅氧垸释放物覆盖的3密耳(Mil)厚聚酯(PET)衬垫(LoparexInc.，10393S)的高释放侧，并用缝隙为10密耳的流延刀(castingknife)手工流延。每一个流延物(或浇注物，cast)被置于75。C的对流干燥箱(型号A4718-Q，BlueM)中15分钟。干燥后，每个流延物然后用3密耳聚乙烯(PET)单层背衬膜(3M，CoTranTM9720)层压。该流延物与背衬膜然后可被切割，以提供合适的输送剂量，即对于0.2mg/天而言，为22cm、即对于0.3mg/天而言，为33cm^占剂。实施例2含有醋酸炔诺酮的透皮基质系统也可以按照如下方法制备。丙烯酸粘合剂溶液(Durotak87-卯0A)中的固体含量通过将少量该溶液置于预先称重的铝盘，并随后将该铝盘置于对流干燥箱(型号A4718-Q，BlueM)中于75'C过夜后测定。溶剂挥发后，得到干燥粘合剂的重量，并且固体含量按照千重与湿重的比值计算。所述粘合剂87-900A含有约40-44%固体并且不稀释使用。十二垸醇在室温下为固体并且在使用前必须通过在水浴中加热使置于玻璃瓶中少量十二垸醇而融解。对于正在制备的每一流延溶液(castingsolution),将可以在干燥膜中产生10%w/w的合适量的可溶聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K-12被直接称入瓶中，并且向该瓶中加入经计算可完全溶解PVP的最小量无水乙醇。PVP溶解后，基于先前确定的固体含量，己知体积的粘合剂被称入瓶中，并且加入合适量的醋酸炔诺酮(NEA)、十二烷醇(LA)、十四酸异丙酯(IPM)(带有合适的超出量)以向干燥后的所需组合物提供——10%w/wNEA，5%w/wLA，5%w/wIPM和10%w/wPVP-K12。这些瓶子被盖紧，用封口膜密封并旋转过夜，在这段时间里，所有成分溶解并形成半透明溶液。小量制剂(约10g)被置于氟聚合物涂布的3密耳厚聚酯(PET)衬垫(3MTMScotchpakTM，1022)上，并用缝隙为10密耳的流延刀手工流延。该流延物被置于75'C的对流干燥箱(型号A4718-Q，BlueM)中15分钟。干燥后，所述流延物用2密耳(PET/EVA)层压背衬膜(3M，SCOtchpakTM9739)的聚酯侧层压。该流延物与背衬膜随然后可被切割成适当尺寸以提供合适的输送剂量，0.2mg/天和0.3mg/天的贴剂。实施例3使用实施例1的透皮制剂进行临床试验，目的是为了比较该制剂与口服单纯孕激素避孕药片(NORQD，WatsonPharmacerticals，Inc.)。受试志愿者接受筛选和4周的洗去先前避孕处理的基线期(baselineperiod),如果必要，再接受约一个月的基线评估期(baselineevaluationperiod)(周期1)，该基线评估期包括一整个月经周期以确定参与该研究的资格。该资格是基于对象是否排卵(血清孕酮〉3ng/ml)并且在周期1中有良好的宫颈粘液分值(^10)。有资格进入该研究的对象被随机分入两个为期12周的研究小组中-随机化后，以第一个月经周期出血的第一天为起始，连续12周每周一次在腹部施用0.3mg/日的实施例1中的制剂；和-随机化后，以第一个月经周期出血的第一天为起始，连续12周每天一次口服0.35mgNorQD(单纯炔诺酮制剂)。第三个研究小组也被建立，其结果在此未包含。由12周研究组成的治疗时间分成三个周期，即周期2-4。每个周期持续大约4周，每个周期开始于月经出血的第一天。实施例4血浆炔诺酮(NE)浓度测定在实施例3中的研究组中实施，以确定在周期4第三个月治疗时NE的峰值与谷值水平。对于口服0.35mgNorQD的组，谷值NE血浆浓度水平在对象服用其早晨剂量前收集，而峰值NE血浆浓度水平在给药后一小时收集。对于每天0.3mgNorTD的组，峰值和谷值NE血清浓度值通过比较该日期/时间的浓度与最后透皮贴剂施用的日期/时间的浓度来确定。例如，如果血液在距离最后透皮贴剂应用24小时以上且96小时以内采集，则该血液NE样本被认为是峰值浓度水平。但是，如果血液采集时间与最后透皮贴剂使用时间之间的间隔在24小时以上或在96到168小时之间，该浓度水平被认为是谷值。每一治疗组的血浆NE浓度归纳于表1中。表l:每一治疗组的血浆NE浓度归纳如下<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>*80名对象**79名对象0.3mg/日NorTD剂量组的平均峰值NE水平与使用皮下注入NEA时，被认为始终抑制排卵所需的水平(600pg/mL)相似。如表1可见，口服NE制剂的日摄入产生比透皮NE制剂显著较高的血浆NE浓度。而且，与透皮制剂相关的峰值与谷值之间的差异比与口服制剂相关的差异小很多。实施例5治疗中，每组不排卵的部分显示于表2中。直接定量评价通过测量血清孕酮水平获得。不排卵定义为血清孕酮水平^ng/mL。表2:不排卵对象的比例<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>*80名对象**79名对象0.3mg/日NorTD治疗组的95%置信区间的下限为-18.6%，并且因此在20%的等效范围(equivalencebound)内，这表示两个治疗组被认为是等效的。实施例6宫颈粘液样品在周期4的第11天和第17天之间采集，并按照《世界卫生组织实验室手册——人类精液与精子-宫颈粘液相互作用》(WHOLaboratoryManualfortheExaminationofHumanSemenandSperm-CervicalMucusInteraction)(第4版，剑桥大学出版社，1999)进行打分，该手册在此引入作为参考。评测的变量包括体积、子宫颈粘液成丝现象、稠度、细胞性(cellularity)和蕨样变(ferning)。每个变量的分数在0-3范围内变化，允许最大总分数为15。每个变量分数的总合产生宫颈粘液的分数，该分数在0-15的范围内变化。使用世界卫生组织实验室手册的评分系统，210的分数被用来表示宫颈粘液的条件对精子穿透是有利的，而<10的分数被用来表示对精子穿透不利的粘液条件。该评测的结果显示于表3。表3:宫颈粘液状态比较<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>0.3mg/日NorTD治疗组的95%置信区间的下限为-12.1%，并且因此在20%的等效范围内，这表示两个治疗组被认为是等效的。实施例7对实施例3的治疗组中的对象在这三个周期中发生的任何突破出血进行评估。多名在实施例4-6的评估前不合格的对象被包括在本评估中。突破出血或月经间出血被定义为在月经周期中发生的任何出血或点出血，排除随月经持续出血的情况。用下列标准，突破出血被分类为-无-点出血(使用^l卫生巾/海绵塞)-出血(使用22卫生巾/海绵塞)突破出血研究的结果包括在表4和5中。表4:经历突破出血(点出血)女性百分比的比较<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>表5:经历突破出血(出血)女性百分比的比较<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>*112名对象**113名对象从这些数据可以看出，突破出血的发生在0.3mg/日NorTD组中比口服0.35mgNorQD组低，特别是周期4中的出血。实施例5和6显示，0.3mg/日NorTD和0.35mgNorQD制剂治疗上可以是等效的，因为它们似乎提供了相同程度的避孕保护，如在研究人群的排卵和宫颈粘液状态方面观察到的相似性所证明的。考虑到在0.30mg/日透皮制剂和0.35mg口服制剂之间明显的剂量等效性和相似的避孕效果，在实施例7所示的研究人群中，孕激素剂型与突破出血的发生之间出现了令人吃惊的关系。特别地，单纯NEA制剂的透皮输送比口服单纯NE制剂引起总体上较少的突破出血的发生。可能的是与0.3mg/日NorTD透皮制剂相比，采用0.35mgNorQD口服制剂的组中，突破出血较高的发生率是观察到的明显较高的峰值NE血清水平的结果，如实施例4所示。因此，作为采用口服NE制剂结果的较高峰值NE血清水平可能与较高的副作用发生率相关联。而且，如表1所示，与透皮制剂关联的峰值与谷值间的差异比与口服制剂关联的差异小很多。因此，NE血清水平在24小时内快速上升和下降。该快速变化也可以解释口服与透皮制剂间观察到的突破出血副作用的差异。不考虑作用的方法，但是，从这些数据中可以明显得出，透皮单纯NEA制剂优于口服单纯NE制剂，因为尽管两者都获得了基本相似的避孕效果，但是透皮制剂进一步将诸如突破出血的副作用减到最小，并且降低了剂量不依从性的风险，并因此提高了避孕方案的整体效力。应该理解，上述组合物和应用方法仅示例性地描述了本发明的优选实施方式。众多修改和替代排列可在不背离本发明精神和范围的情况下由本领域普通技术人员设计出，并且所附的权利要求意欲覆盖这样的修改和排列。因此，尽管本发明己经在上文描述了关于目前认为是本发明最实用和优选的实施方式的特征与细节，但是对本领域普通技术人员是明显的是，众多修改，包括但不限于，尺寸、材料、形状、形式、操作功能和方式、组装和使用的变化，可在不背离本文所阐述的原理和概念的情况下进行。权利要求1.一种方法，该方法为女性提供单纯孕激素避孕，同时将与所述单纯孕激素避孕相关的不良副作用减到最小；该方法包括透皮地给予所述女性包含炔诺酮或醋酸炔诺酮作为唯一活性激素试剂的制剂，给予的速率和量提供至少约160pg/ml的最低炔诺酮血清水平以在所述女性体内引发并维持导致避孕的生理事件，并且也提供约2400pg/ml以下的最高炔诺酮血清水平以避免不良副作用的显著发生。2.权利要求1所述的方法，其中所述唯一活性激素试剂是炔诺酮。3.权利要求1所述的方法，其中所述唯一活性激素试剂是醋酸炔诺酮。4.权利要求l所述的方法，其中所述制剂包括渗透增强剂。5.权利要求4所述的方法，其中所述渗透增强剂包括脱水山梨醇酯型增强剂。6.权利要求5所述的方法，其中所述脱水山梨醇酯型增强剂是脱水山梨醇酯单油酸酯。7.权利要求4所述的方法，其中所述渗透增强剂包括十二烷基型增强剂。8.权利要求7所述的方法，其中所述十二烷基型增强剂是选自十二垸醇、l-十二烷基-2-吡咯烷酮或它们的混合物的成员。9.权利要求4所述的方法，其中所述渗透增强剂是十二垸醇和十四酸异丙酯。10.权利要求4所述的方法，其中所述渗透增强剂包括多元醇型增强剂。11.权利要求io所述的方法，其中所述多元醇型增强剂是二丙烯甘油。12.权利要求4所述的方法，其中所述渗透增强剂的浓度是所述制剂的约0.01%w/w到约50%w/w。13.权利要求12所述的方法，其中所述渗透增强剂的所述浓度是所述制剂的约3%w/w到约15%w/w。14.权利要求1所述的方法，其中所述透皮制剂包括聚合物粘合剂。15.权利要求14所述的方法，其中所述聚合物粘合剂是丙烯酸聚合物。16.权利要求1所述的方法，其中所述生理事件被维持约24小时到约168小时的时间段。17.权利要求16所述的方法，其中所述生理事件包括阻止排卵。18.权利要求16所述的方法，其中所述生理事件包括宫颈粘液的增稠。19.权利要求16所述的方法，其中所述生理事件包括阻止排卵和宫颈粘液的增稠。20.权利要求1所述的方法，其中所述不良副作用选自中风、心肌梗塞、栓塞、突破出血或它们的组合。21.权利要求20所述的方法，其中所述不良副作用是突破出血。22.权利要求1所述的方法，其中所述最高炔诺酮血清水平从约240pg/ml到约1920pg/ml。23.权利要求1所述的方法，其中所述最高炔诺酮血清水平从约300pg/ml到约1200pg/ml。24.权利要求1所述的方法，其中所述最高炔诺酮血清水平从约400pg/ml到约1100pg/ml。25.权利要求1所述的方法，其中所述最低炔诺酮血清水平至少约300pg/ml。26.权利要求1所述的方法，其中所述最低炔诺酮血清水平至少约350pg/ml。27.权利要求l所述的方法，其中所述制剂的剂型选自透皮贴剂、软膏、洗剂、凝胶、糊剂、摩丝、气溶胶、霜剂、喷剂、阴道环或它们的组合。28.权利要求27所述的方法，其中所述制剂是透皮贴剂。29.权利要求1所述的方法，其中炔诺酮或醋酸炔诺酮以约0.3mg/日的量给药。30.—种方法，该方法为女性提供单纯孕激素避孕，同时将与所述单纯孕激素避孕相关的不良副作用减到最小；该方法包括透皮地给予所述女性含有炔诺酮或醋酸炔诺酮作为唯一活性激素试剂的制剂，给予的速率和量提供足以引发并维持避孕约24到约168小时的最低炔诺酮血清水平，并且通过获得约2400pg/ml以下的最高炔诺酮血清水平以避免不良副作用的显著发生。31.权利要求30所述的方法，其中所述唯一活性激素试剂是炔诺酮。32.权利要求30述的方法，其中所述唯一活性激素试剂是醋酸炔诺酮。33.权利要求30所述的方法，其中所述最低炔诺酮血清水平至少约160mg/ml。34.权利要求30所述的方法，其中所述最低炔诺酮血清水平至少约300pg/ml。35.权利要求30所述的方法，其中所述最低炔诺酮血清水平至少约350pg/ml。36.权利要求30所述的方法，其中所述避孕被维持约24到约96小时的时间段。37.权利要求30所述的方法，其中所述避孕被维持约48到约168小时的时间段。38.权利要求30所述的方法，其中所述最高炔诺酮血清水平在给予所述制剂后约24到约96小时的时间段期间获得。39.权利要求30所述的方法，其中所述制剂的剂型选自透皮贴剂、软膏、洗剂、凝胶、糊剂、摩丝、气溶胶、霜剂、喷剂、阴道环或它们的组合。40.权利要求39所述的方法，其中所述制剂是透皮贴剂。41.一种方法，该方法为女性提供单纯孕激素避孕，同时将与所述单纯孕激素避孕相关的不良副作用减到最小；该方法包括透皮地给予所述女性含有炔诺酮或醋酸炔诺酮作为唯一活性激素试剂的制剂，给予的速率和量提供足以引发并维持避孕约24到约168小时的最低炔诺酮血清水平，并且保持最高炔诺酮血清水平比所述最低炔诺酮血清水平高达约15倍。42.权利要求41所述的方法，其中所述最高炔诺酮血清水平比所述最低炔诺酮血清水平高达约8倍。43.权利要求41所述的方法，其中所述最高炔诺酮血清水平比所述最低炔诺酮血清水平高达约4倍。44.权利要求41所述的方法，其中所述最高炔诺酮血清水平比所述最低炔诺酮血清水平高达约2.75倍。45.—种方法，该方法为女性提供单纯孕激素避孕，同时将与所述单纯孕激素避孕相关的不良副作用减到最小；该方法包括透皮地给予制剂，该制剂含有作为唯一活性激素试剂的醋酸炔诺酮，其量为所述透皮制剂的约5°/。w/w到约25%w/w;禾口渗透增强剂，其量为所述透皮制剂的约0.01%w/w到约50%w/w;所述制剂以这样的速率和量给予，即提供至少160pg/ml的最低炔诺酮血清水平以在所述女性体内引发并维持导致避孕的生理事件约24到约168小时，并且也提供约2400pg/ml以下的最高炔诺酮血清水平，该最高炔诺酮血清水平在给药后约24到约96小时内获得，以避免不良副作用的显著发生。46.根据权利要求l、30、41或45中任意一项使用的试剂盒，该试剂盒包括可透皮给药的制剂，包括作为唯一活性激素试剂的醋酸炔诺酮，其量为所述透皮制剂的约5%w/w到约25%w/w;和渗透增强剂，其量为所述透皮制剂的约0.0ln/。w/w到约50%W/W;所述制剂以这样的速率和量给予，即提供至少160pg/ml的最低炔诺酮血清水平以在所述女性体内弓I发并维持导致避孕的生理事件约24到约168小时，并且也提供约2400pg/ml以下的最高炔诺酮血清水平，该最高炔诺酮血清水平在给药后约24到约96小时内获得，以避免不良副作用的显著发生；和说明书，其描述使用所述可透皮给药制剂方法。47.权利要求46所述的试剂盒，其中所述制剂的剂型选自透皮贴剂、软膏、洗剂、凝胶、糊剂、摩丝、气溶胶、霜剂、喷剂、阴道环或它们的组合。48.权利要求47所述的试剂盒，其中所述剂型是透皮贴剂。49.权利要求48所述的试剂盒，其中所述透皮贴剂给药长达约168小时，并且所述试剂盒包含至少三片透皮贴剂和任选地一片安慰贴剂。全文摘要公开和描述了为女性提供单纯孕激素避孕，同时将各种通常与单纯孕激素避孕相关的副作用，如突破出血减到最小的制剂和方法。在一个方面，所述方法可以包括透皮给予女性含有作为唯一活性激素药剂的避孕有效量的单一孕激素的制剂，作为避孕法的一部分。文档编号A61F13/00GK101282701SQ200680037749公开日2008年10月8日申请日期2006年8月14日优先权日2005年8月15日发明者A·阿尼博古,C·艾伯特,G·赫尔,S·罗伊申请人:华生实验室公司