专利名称：作为快速解离的多巴胺2受体拮抗剂的哌啶-4-基哒嗪-3-胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及为快速解离多巴胺2受体拮抗剂的化合物，制备此化合物的方法，包含此化合物作为活性组成份的医药组合物。该化合物发现通过发挥无运动副作用的抗精神病效益作为治疗或预防中枢神经系统障碍，例如精神分裂症的医药品的效用。
背景技术：
医药化学期刊(1999)，42(4)，730-741揭示6-苯基-N-[1-(苯基甲基)-4-六氢吡啶基]-3-哒嗪胺及类似化合物作为乙酰基胆碱酯酶抑制剂。
药理学，第35卷，第11号，1980，951-964页揭示具有多巴胺能活性的经取代的N-[4-六氢吡啶基]-2-胺基嘧啶，亦即，所揭示的化合物多数是在多巴胺2受体上的激动剂。因为所试验的化合物无一拮抗由衍吗啡之后续剂量诱发的定型行为，它们亦被认为是缺乏多巴胺受体阻断剂的特性。本发明化合物不同之处在于呈现哒嗪以替代嘧啶，且意外发现它们于多巴胺D2受体上发挥拮抗效应。
发明内容
精神分裂症系为影响大约1％人的严重及慢性精神病性疾病。临床征状在生命早期相对更明显，通常在青春期或成人期初期时出现。精神分裂症的症状一般分成它们说明为正性者，包括幻觉，妄念及无系统思维及它们称为负性者，其包括社会退隐，降低了的情感，言语窘乏及无力感受愉快。此外，精神分裂症病患为认知缺乏所苦，包括注意力及记忆缺失。该疾病的病原学仍未知，但异常的神经介质作用已被假设作为精神分裂症征状的依据。与多巴胺能有关的假设是最常被考虑到的一种；其主张多巴胺传导过度反应是在精神分裂症病患中所观察到的正性征状的原因。该假设是以多巴胺增强药物，例如安非他命或古柯碱可诱发精神病的观察及抗精神病药的临床剂量与它们于阻断多巴胺D2受体的效能间具有相关性为基础。所有上市的抗精神病药是通过阻断多巴胺D2受体而传介它们对抗正性征状的治疗效果。除了临床功效外，抗精神病药出现的主要副作用，例如，外锥体征状(EPS)及迟发性运动困难，似乎亦与多巴胺拮抗作用有关。它们使体力衰弱的副作用以典型的或第一代抗精神病药(例如，氟哌啶醇)出现最频繁。而用非典型或第二代抗精神病药时(例如，里司沛里酮(risperidone)，欧岚杂平(olanzapine)及甚至实质上不含氯氮平(clozapine)，其被认为是原型的非典型抗精神病药，较不显著。提出用非典型抗精神病药观察到的EPS较低的意外的不同解释理论中，于最近十五年期间业已引起注意的一种理论为多受体假说。其根据受体结合研究，其显示除了多巴胺D2受体之外，许多非典型的抗精神病药与各种其它神经介质受体互相作用，特别与血清素5-HT2受体，然而典型的抗精神病药，像氟哌啶醇更选择性地结合D2受体。该理论业已于近年中被质疑，因为所有主要非典型抗精神病药以临床相关剂量时完全占据血清素5-HT2受体，但仍不一致地诱发运动副作用。作为多受体假说的替代说法，卡普尔及西门(从多巴胺D2受体快速解离解释非典型抗精神病药的作用吗？新假说”美国精神病学期刊2001，1583，360-369页)已主张非典型抗精神病药可从典型的抗精神病药中区别出来，根据它们从多巴胺D2受体中解离的速率加以区分。从D2受体快速解离将使得抗精神病药更适应于生理性多巴胺传导，而容许无运动副作用的抗精神病效果。当考虑氯氮平(clozapine)及奎提亚平(quetiapine)时，该假说特别具说服力。此二种药物从多巴胺D2受体中解离的速率最快，且它们于人类中诱发EPS的风险最低。相反的，伴随着高EPS发病率的典型的抗精神病药为解离多巴胺D2受体拮抗剂的最缓慢者。因此，根据它们从D2受体解离的速率来确认新颖药物显然是提供新颖非典型抗精神病药有效的策略。另外的目标是将对多巴胺D2受体的快速解离的特性与选择性结合。目前非典型抗精神病药的多受体性能被认为是其它副作用，例如，体重增加及糖尿病的原因。寻找选择性D2拮抗剂，作为一种途径，已被忽略一段时间了，但本人相信临床上使用更具选择性的化合物可降低与目前非典型抗精神病药物相关联的代谢性障碍。
本发明的目的是提供快速解离的、为多巴胺D2受体拮抗剂的新颖化合物，其具有有利的药理学性质，如前文中所解释，特别是降低运动副作用，且可和缓或忽略与其它受体相互作用而降低发展代谢性障碍的风险。
该目标是通过根据式(I)的新颖化合物实现的
其制药上可接受的盐类，水合物及溶剂合物，及其立体异构型式，其中， R为氢或C1-6烷基； R1为苯基，被1，2或3个各自独立选自于氢、卤素、氰基、C1-4烷基，C1-4烷基氧基，全氟C1-4烷基、二C1-4烷基胺基的取代基所取代的苯基；噻吩基；被1或2个选自于卤素及C1-4烷基的取代基所取代的噻吩基；C3-8环烷基；或C5-7环烯基； R2为氢或C1-6烷基； R3为卤素，C1-4烷基或全氟C1-4烷基；且 R4及R5各自独立为氢或卤素。
根据本发明的化合物为快速解离的D2受体拮抗剂，其活性不归因于医药化学期刊(1999)，42(4)，730-741的任何6-苯基-N-[4-六氢吡啶基]-3-哒嗪胺衍生物，亦不归因于药理学，第35卷，11号，1980，951-964页的任何经取代的N-[4-六氢吡啶基]-2-胺基嘧啶。该特性使得根据本发明的化合物尤其适合用作为治疗或预防下列疾病的药物精神分裂症，精神性特征样障碍，分裂情感性的障碍，妄想障碍，短暂精神病性障碍，共有精神病性障碍，由于一般医学症状的精神病性障碍，由物质-所诱发的精神病性障碍，非另外指明的精神病性障碍；伴随着痴呆的精神病；重度抑郁障碍，心境恶劣障碍，月经前不安障碍，非另外指明的抑郁障碍，双向性情感障碍I，双向性情感障碍II，循环精神病性障碍，非另外指明的双向性情感障碍，由于一般医学症状的情绪障碍，由物质-所诱发的情绪障碍，非另外指明的情绪障碍；一般性焦虑障碍，强迫性精神官能症，惊惧障碍，急性压力障碍，创伤后压力病症；智力发育迟钝；普遍性发展障碍；注意力不集中障碍，注意力不集中/过度反应障碍，分裂性行为障碍；妄想型类型的人格障碍，精神分裂病样类型的人格障碍，分裂型类型的人格障碍；表情肌痉挛障碍，托雷德氏症候群；物质依赖；物质滥用；物质戒除；拔毛癖。
熟练技术人员可根据下文实验部份中所提供的实验数据而选择化合物。任何化合物的选择涵盖于本发明范围内。
例如，本发明特别关于式(I)的化合物，其中，R3为三氟甲基；且R，R4，R5为氢。
其它感兴趣的式(I)的化合物为它们其中R2为氢或甲基的化合物。
特别感兴趣的为式(I)的化合物，其中R1为4-氟苯基或3，4-二氟苯基。
式(I)化合物中，最感兴趣者为N-[1-(4-氟苄基)六氢吡啶-4-基]-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺，及N-[1-(3，4-二氟苄基)六氢吡啶-4-基]-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺。
本申请全文中的″C1-4烷基″一词，当单独使用或合并使用时例如″C1-4烷基氧基″，″全氟C1-4烷基″，″二C1-4烷基胺基″，包括，例如甲基，乙基，丙基，丁基，1-甲基丙基，1，1-二甲基乙基；″C1-6烷基″一词包括甲基，乙基，丙基，丁基，1-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，戊基及己基；″全氟C1-4烷基″包括例如三氟甲基，五氟乙基，七氟丙基及九氟丁基；C3-8环烷基包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基及环辛基；C5-7环烯基包括环戊烯基，环己烯基及环庚烯基。
制药上可接受的盐类定义为包括根据式(I)化合物所能形成的治疗活性非毒性的酸加成盐类型式。该盐类可通过将根据式(I)化合物的碱型式与适当的酸，例如无机酸，如氢卤酸，特别是氢氯酸，氢溴酸，硫酸，硝酸及磷酸；有机酸，例如醋酸，羟基醋酸，丙酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，顺式丁烯二酸，苦杏仁酸，反式丁烯二酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，对-甲苯磺酸，环己基磺酸，水杨酸，对-胺基水杨酸，双羟萘酸(pamoic acid)及苦杏仁酸处理而获得。相反地，该盐型式可通过与适当的碱处理而转化成游离型式。
溶剂合物一词是指式(I)的化合物可形成的水合物及醇化物。
前文中所用的″立体化学异构型式″一词定义为式(I)的化合物可拥有的所有可能的异构型式。除非另有提及或指明，化合物的化学命名表示所有可能的立体化学异构型式的混合物，该混合物含有基本分子结构的所有非对映立体异构体及对映体。更特别地，立体结构(stereogenic)中心可具有R-或S-构型；在二价环(部份)饱和基团上的取代基可具有顺式-或反式-构型。包含双键的化合物可于该双键上具有E或Z-立体化学。式(I)化合物的立体化学异构型式包含于本发明的范畴内。
如下说明的方法所制得的式(I)的化合物可以对映体的外消旋混合物的型式合成，其可依照本领域已知的拆分方法彼此分开。式(I)的外消旋化合物可通过与适当的手性酸进行反应而转化成相关的非对映立体异构盐型式。将该非对映立体异构盐型式随即通过选择性或分步结晶分离，且将对映体通过碱而由其中释出。将式(I)化合物的对映体型式分离的替代方法涉及使用手性固定相的液体色层分离法。倘若反应是立体有择性地发生，该纯立体化学异构型式亦可从适当启动物质的相关纯立体化学异构型式中衍生出来。优选地，如果想要特定的立体异构物，该化合物可通过立体特异性制备方法合成。此方法使用对映体纯的启动物质为有利。
药理学 为了发现具有抗正性征状活性且具有改良安全性能(低EPS意外且无代谢障碍)的抗精神病化合物，本发明人业已筛选出选择地与多巴胺D2受体相互作用且从该受体中快速解离的化合物。将化合物首先使用[3H]螺环哌啶酮及人类D2L受体细胞膜，筛选它们于结合分析中的D2亲和性。将显示IC50小于1μM的化合物于间接分析中采用荷西E.雷森及华德古默伦，受体研究期刊，1984，4(7)，817-845所出版的方法进行试验，以评估它们的解离速率。
将化合物于超过50个经共同G-蛋白质偶合的受体(CEREP)的组别中进一步筛选，且发现具有澄清的态样，亦即对受试受体具有低的亲和性。
某些化合物业已进一步于生物体内模型中试验，例如，″狗中由安非他命(阿扑吗啡，Apomorphine)诱发呕吐的试验″及″大鼠中安非他命(阿扑吗啡，Apomorphine)的试验″且发现是口服生物-可利用的。
鉴于前文所提的式(I)化合物的药理学，其结果为它们适合用作为医药品，特别用作为抗精神病药。尤其是，该化合物适合用作为治疗或预防精神分裂症，精神分裂病样障碍，分裂情感性的障碍，妄想障碍，短暂精神病性障碍，共有精神病性障碍，由于一般医学症状的精神病性障碍，由物质-所诱发的精神病性障碍，非另外指明的精神病性障碍；伴随着痴呆的精神病；重度抑郁障碍，心境恶劣障碍，月经前不安障碍，非另外指明的抑郁障碍，双向性情感障碍I，双向性情感障碍II，循环精神病性障碍，非另外指明的双向性情感障碍，由于一般医学症状的情绪障碍，由物质-所诱发的情绪障碍，非另外指明的情绪障碍；一般性焦虑障碍，强迫性精神官能症，惊惧障碍，急性压力障碍，创伤后压力病症；智力发育迟钝；普遍性发展障碍；注意力不集中障碍，注意力不集中/过度反应障碍，分裂性行为障碍；妄想型类型的人格障碍，精神分裂病样类型的人格障碍，分裂型类型的人格障碍；表情肌痉挛障碍，托雷德氏症候群；物质依赖；物质滥用；物质戒除；拔毛癖的医药品。
为了使患有如前段所提疾病的患者有最理想的治疗，可将式(I)的化合物与其它影响精神化合物一起给药。因此，于精神分裂症的情况中，可以把负性及认知征侯群作为目标。
本发明亦提供治疗温血动物中患此疾病的方法，该方法包括将有效治疗上述疾病有效的治疗量的式(I)的化合物全身性给药。
本发明亦关于定义如前的式(I)的化合物于制造医药品上的用途，特别是抗精神病药，更特别治疗或预防精神分裂症，精神分裂病样障碍，精神错乱及失常的障碍，妄想障碍，短暂精神病性障碍，共有精神病性障碍，由于一般医学症状的精神病性障碍，由物质-所诱发的精神病性障碍，非另外指明的精神病性障碍；伴随着痴呆的精神病；重度抑郁障碍，心境恶劣障碍，月经前不安障碍，非另外指明的抑郁障碍，双向性情感障碍I，双向性情感障碍II，循环精神病性障碍，非另外指明的双向性情感障碍，由于一般医学症状的情绪障碍，由物质-所诱发的情绪障碍，非另外指明的情绪障碍；一般性焦虑障碍，强迫性精神官能症，惊惧障碍，急性压力障碍，创伤后压力病症；智力发育迟钝；普遍性发展障碍；注意力不集中障碍，注意力不集中/过度反应障碍，分裂性行为障碍；妄想型类型的人格障碍，精神分裂病样类型的人格障碍，分裂型类型的人格障碍；表情肌痉挛障碍，托雷德氏症候群；物质依赖；物质滥用；物质戒除；拔毛癖的医药品。
治疗此疾病的熟练人员可从下文所呈现的试验结果来决定有效治疗的每日数量。该有效治疗的每日数量应为由约0.01毫克/千克至约10毫克/千克体重，更优选为由约0.05毫克/千克至约1毫克/千克体重。
本发明还涉及医药组合物，其包括制药上可接受的载体及，作为活性成份的治疗有效量的如式(I)的化合物。
为了易于给药，本发明化合物可调制成各种制药型式用于给药目的。根据本发明的化合物，特别是根据本发明式(I)的化合物，其制药上可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构型式，其N-氧化物型式及其前药，或其任何子群或其组合可调配成各种制药型式用于给药目的。可引证的通常使用于全身性给药药物的所有的组合物可作为适当的组合物。为了制备本发明的医药组合物，将治疗有效量的特别化合物任意地以加成盐型式作为活性组份与制药上可接受的载体合并于紧密掺合物中，该载体可依想要给药的制剂型式而采用各种型式。此医药组合物是以特别适合于口服、直肠、经皮给药，经肠胃外注射或吸入给药所想要的单位剂量型式。例如，于制备口服剂量型式的组合物时，可使用任何一般的制药介质，于口服液态制剂如悬浮液，糖浆，酏剂，乳浊剂及溶液的情形时可使用如水，乙二醇，油类，醇类等；或于粉剂，药丸，胶囊及片剂的情形时，可使用固态载体，如淀粉，蔗糖，高岭土，稀释剂，润滑剂，粘合剂，崩散剂等。由于它们易于给药，片剂及胶囊代表最有利的口服剂量单位型式，于此情形时，显然应使用固态医药载体。于非经肠胃给药的组合物时，载体通常包含无菌水，至少大部份，虽然亦可含有其它组成份以例如，帮助溶解。可制备注射用溶液，例如，其中载体包含食盐溶液，葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物。可制备注射用溶液，例如，其中载体包括盐水溶液葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。含有式(I)化合物的注射用溶液可调配于油中以延长作用。为该目的所使用的适当油类为，例如，花生油，芝麻油，棉仔油，玉米油，大豆油，合成的长链脂肪酸的甘油酯及其与其它油类的混合物。注射用悬浮液亦可制备，于该情况中可使用适当的液态载体，悬浮剂等。亦包括固态型式制剂，其在即将使用前转化成液态型式制剂。于适用于经皮给药的组合物中，载体任选地包括穿透增强剂及/或适当的润湿剂，任选地与少量任何性质的适当添加剂合并，该添加剂不会在皮肤上引起显著的有害效应。该添加剂可促进对皮肤的给药及/或可帮助制备想要的组合物。此组合物可用各种方式，例如，作为经皮贴布，作为点片，作为软膏给药。由于式(I)化合物的酸或碱加成盐类比相关酸或碱型式增加了水溶性，它们更适于制备水性组合物。
为了方便给药且使剂量均匀，前文提及的医药组合物以单位剂量型式配制为特别有利。本文中所用的单位剂量型式是指适合作为单位剂量的物理分散单位，各单位含有经计算以产生想要的治疗效果预先决定量的活性成份以及结合有所需要的制药载体。此单位剂量型式的实例为片剂(包含划线或包衣片剂)、胶囊、丸剂、药粉袋、扁片、栓剂、可注射的溶液或悬浮液等，及其分离的复数包。
因为根据本发明的化合物为有效的口服给药组合物，包含该化合物的医药组合物于口服给药时为特别有利。
为了增强医药组合物中的式(I)化合物的溶解性及/或稳定性，可有利地使用α-，β-或γ-环状糊精或它们的衍生物，特别是经羟基烷基取代的环状糊精，例如2-羟基丙基-β-环状糊精。辅-溶剂例如醇类亦可改善医药组合物中的根据本发明化合物的溶解性及/或稳定性。
制备 式(I)的化合物，
其中，R，R1，R2，R3，R4及R5定义如前，其是通过将式(II)的中间体，
其中，R2，R3，R4及R5如式(I)中所定义，与式R1-C(＝O)-R的中间体，其中R及R1定义如前，于适当的还原剂如三乙酰氧基氢硼化钠，适当的酸催化剂如醋酸存在下，于适当的反应惰性溶剂如1，2-二氯乙烷中进行反应而制备。
式(II)的中间体，是通过将式(IV)的经保护的六氢吡啶衍生物，
其中P代表适合的保护基，例如叔-丁基氧基羰基，与式(V)的3-氯哒嗪
于适当的催化剂如碘化钾存在下，于适当的反应条件下，例如于熔融态进行反应，接着将中间体(VI)
中的保护基，于适当条件下，例如含有氢氯酸于甲醇中用于叔-丁基氧基羰基基团的去保护而制备。
式(V)的中间体为市售可取得或是通过于化学文献(于R3＝CF3时，参阅四面体，1999，55(52)，15067-15070)中所说明的类似方法制得。
式(I)的化合物亦可通过将式(V)的3-氯哒嗪与式(VII)的六氢吡啶衍生物
于适当的碱如二异丙基胺存在下，于适当的溶剂如烷醇，例如1-丁醇中，于上升温度下进行反应而制备。
式(VII)的中间体是通过将4，4-亚乙基二氧基六氢吡啶(VIII)与式R1-C(＝O)-R的中间体，于适当的还原剂如三乙酰氧基氢硼化钠，于适当的催化剂如醋酸存在下，于适当的反应惰性溶剂如1，2-二氯乙烷中进行反应而制备。
产生的式(IX)的中间体
通过用酸例如氢氯酸处理去保护而得到式(X)的中间体
然后将其与式R2-NH2(XI)的胺，于适当的还原剂如氢，适当的催化剂如披钯碳存在下，于适当的反应惰性溶剂如乙醇中进行反应。
式(II)的中间体，其中R5代表氯，是通过将式(XII)的六氢吡啶
其中，L代表离去基团如甲苯磺酰基，与式(XIII)的哒嗪
其中，R3定义如前，于适当的碱例如氢化钠存在下，于对质子具惰性的溶剂如二甲基甲酰胺中进行反应，接着将式(VI)中间体中的保护基，于适当条件下去保护而制备，例如含有氢氯酸于甲醇中用于叔-丁基氧基羰基基团的脱保护。
式(XIII)的中间体可从式(V)的哒嗪通过胺化作用及后续的卤化作用而制得。
实验部份 化学 实例(E1-E45)的最终纯化作用是通过管柱色层分离法于硅胶上使用所说明的洗提液或通过逆相制备性HPLC于Hyperprep RP 18 BDS(山顿公司)(8微米，200毫米，250克)管柱上进行。将三流动相(流动相A90％ 0.5％醋酸铵+10％乙腈；流动相B甲醇；流动相C乙腈)用于进行梯度法，其用75％A及25％B以40毫升/分钟的流速起始，于相同条件下保持0.5分钟，接着于0.01分钟的内流速增加至80毫升/分钟，于41分钟之内至50％B及50％C，于20分钟内至100％C且维持此条件达4分钟。
1H光谱系在布鲁克DPX 360分光计上记录。化学位移以相对于四甲基硅烷的ppm表现。
说明1 4-{[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]胺基}六氢吡啶-1-羧酸叔-丁酯(D1)
将3-氯-6-三氟甲基-哒嗪(4.4克，24.1毫摩尔)(以类似于四面体，1999，55(52)，15067-15070中所说明的方法制得)，4-胺基-1-叔-丁基氧基羰基六氢吡啶(9.63克，48.1毫摩尔)及碘化钾(催化剂)的混合物于150℃熔融态加热30分钟。于该期间后，将反应混合物用水稀释且用二氯甲烷萃取。将有机层分离，干燥且将溶剂于真空中蒸发。粗产物是通过色层分离法(硅石；1％-4％氨于甲醇(7M)/二氯甲烷中)予以纯化而得到D1(7.06克，85％)。C15H21F3N4O2需要346；实测值347(MH+) 说明2 N-六氢吡啶-4-基-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺(D2)
将含有D1(7.06克，20.4毫摩尔)及氢氯酸/异丙醇(6N，100毫升)于甲醇(100毫升)中的溶液于室温搅拌达2小时。于该期间后，将溶剂于真空中蒸发且将残质用乙腈予以碾制。将固态产物过滤出来且干燥而得到为二-氢氯化物盐的D2(6.05克，95％)。C10H13F3N4需要246；实测值247(MH+) 将二-氢氯化物盐(D2)直接使用于后续实例化合物的制备中或者于使用前转化成游离碱。该游离碱是通过将二-氢氯化物盐溶解于水中，用碳酸钠予以碱化且用二氯甲烷萃取而制备。干燥(MgSO4)后，将溶剂于真空中蒸发而得到游离碱(D2a)。
说明3 8-(3，4-二氟苄基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(D3)
将含有3，4-二氟苯甲醛(4.40克，30.9毫摩尔)，4，4-亚乙基二氧基-六氢吡啶(4.40克，30.9毫摩尔)，三乙酰氧基氢硼化钠(6.40克，30.2毫摩尔)及醋酸(1.8克，30.0毫摩尔)于二氯乙烷(200毫升)中的溶液于室温搅拌达18小时。于该期间后，将反应混合物用1N氢氧化钠清洗。将有机层分离，干燥(MgSO4)且将溶剂于真空中蒸发而得到D3(7.9克，98％)。C14H17F2NO2需要值269；实测值270(MH+) 说明4 1-(3，4-二氟苄基)六氢吡啶-4-酮(D4)
将含有D3(7.9克，29.4毫摩尔)于氢氯酸(5N，150毫升)中的溶液于50℃加热达2小时。于该期间后，将反应混合物用二异丙醚(100毫升)且然后用饱和碳酸氢钠溶液(100毫升)予以清洗。然后将混合物用二氯甲烷萃取且将萃出物干燥(MgSO4)且将溶剂于真空中蒸发而得到D4(5.4克，82％)。C12H13F2NO需要值225；实测值226(MH+) 说明5 1-(3，4-二氟苄基)-N-甲基六氢吡啶-4-胺(D5)
将含有D4(5.4克，24毫摩尔)，噻吩溶液(4％于二异丙醚中；2毫升)，甲基胺溶液(40％于水中，10毫升)及10％披钯碳(2克)于甲醇(150毫升)中的悬浮液于大气压力及温度下予以氢化直到吸收1当量(～600毫升)氢。于该期间后，将反应混合物过滤出来且将滤出物于真空中蒸发。粗产物通过管柱色层分离法(硅石；5％-10％氨于甲醇/二氯甲烷中)予以纯化而得到D5(4.7克，81％)。C13H18F2N2需要值240；实测值241(MH+) 说明6 6-三氟甲基-3-哒嗪胺(D6)
将含有3-氯-6-三氟甲基-哒嗪(1.6克，8.8毫摩尔)(以类似于四面体，1999，55(52)，15067-15070中所说明的方法制得)及氢氧化铵(30毫升)于THF(10毫升)中的混合物于微波反应器(Emrys Optimizer；0-9巴)中100℃下加热达1小时。于该期间后，将反应混合物蒸发且将残质用二氯甲烷萃取。将合并的萃出物干燥(MgSO4)，过滤且将溶剂于真空中蒸发而得到D6(1.3克，93％)。C5H4F3N3需要值163；实测值164(MH+) 说明7 4-氯-6-三氟甲基-3-哒嗪胺(D7)
将含有D6(4.0克，24.5毫摩尔)及N-琥珀酰亚胺(3.3克，24.5毫摩尔)于乙腈(160毫升)中的混合物于70℃加热达18小时。于该期间后，将反应物冷却至室温且将溶剂于真空中蒸发。粗残质通过管柱色层分离法(硅石；3％-5％甲醇/二氯甲烷)予以纯化而得到D7(1.6克，33％)。C5H3ClF3N3需要值197；实测值198(MH+) 说明8 4-{[4-氯-6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]胺基}六氢吡啶-1-羧酸叔-丁酯(D8)
于含有D7(1.6克，8.1毫摩尔)于二甲基甲酰胺(50毫升)中的搅拌溶液中于0℃，氮气下，逐份添加NaH(60％于油中；390毫克，8.1毫摩尔)。于溶解于二甲基甲酰胺(10毫升)的4-(甲苯-4-磺酰基氧基)-六氢吡啶-1-羧酸叔-丁酯(2.9克，8.1毫摩尔)逐滴加入之前，将反应混合物搅拌1小时。然后将反应混合物于80℃至90℃之间加热达6小时。冷却至室温后，将溶剂于真空中蒸发。将残质溶解于二氯甲烷中且用水清洗。将有机层干燥(MgSO4)，过滤且将溶剂于真空中蒸发。粗产物通过管柱色层分离法(硅胶；3％甲醇于二氯甲烷中)予以纯化而得到D8(1.1克，37％)。C15H20ClF3N4O2需要值380；实测值381(MH+) 说明9 4-氯-N-六氢吡啶-4-基-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺(D9)
将含有D8(1.1克，2.9毫摩尔)及氢氯酸/异丙醇(6N，20毫升)于甲醇(100毫升)中的溶液于室温搅拌达18小时。于该期间后，将反应混合物于真空中蒸发，将残质再溶解于甲醇中且溶液用甲醇氨调至碱性。将反应混合物于真空中浓缩且残质通过管柱色层分离法(硅胶；5％-15％甲醇氨于二氯甲烷中)予以纯化而得到D9(70毫克，9％)。C10H12ClF3N4需要值280；实测值281(MH+) 实例1 N-[1-(3，4-二氟苄基)六氢吡啶-4-基]-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺(E1)
于含有D2a(2.61克，10.6毫摩尔)及醋酸(0.64克，10.6毫摩尔)于二氯乙烷(200毫升)中的搅拌溶液中于室温时加入3，4-二氟苯甲醛(1.52克，10.6毫摩尔)及三乙酰氧基氢硼化钠(2.24克，10.6毫摩尔)。搅拌18小时后，将反应混合物用1N氢氧化钠骤冷，将有机层移除，干燥且将溶剂于真空中蒸发。粗产物通过色层分离法(硅石；2％-5％氨于甲醇(7M)/二氯甲烷中)予以纯化而得到E1(2.39克，61％)。C17H17F5N4需要值372；实测值373(MH+)；熔点167.7-168.9℃。1H NMR(DMSO-D6)δ1.50(qd，J＝11.5，3.7Hz，1H)，1.96(br.d，J＝12.4Hz，2H)，2.12(td，J＝11.4，2.6Hz，2H)，2.78(br.d，J＝11.3Hz，2H)，3.48(s，2H)，3.90(br.s，1H)，6.94(d，J＝9.4Hz，1H)，7.13-7.19(m，1H)，7.32-7.42(m，2H)，7.53(br.d，J＝7.3Hz，1H)，7.63(d，J＝9.4Hz，1H)。
实例2 N-[1-(4-氟苄基)六氢吡啶-4-基]-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺(E2)
将含有D2(1.7克，5.32毫摩尔)，4-氟苯甲醛(0.66克，5.32毫摩尔)，二-异丙基乙基胺(1.37克，10.6毫摩尔)及三乙酰氧基氢硼化物(于树脂上)(亚古诺科技公司；2.2毫摩尔/克；3当量)于二氯乙烷(10毫升)中的悬浮液于室温下搅拌18小时。于该期间后，将反应混合物过滤且将溶剂于真空中蒸发。粗产物通过色层分离法(硅石；2％-6％氨于甲醇(7M)/二氯甲烷中)予以纯化而得到E2(0.79克，42％)。C17H18F4N4需要值354；实测值355(MH+)；熔点163.3-165.3℃。1H NMR(DMSO-D6)δ1.48(q，J＝10.8Hz，2H)，1.95(br.d，J＝12.5Hz，2H)，2.09(t，J＝11.1Hz，2H)，2.78(br.d，J＝11.3Hz，2H)，3.47(s，2H)，3.89(br.s，1H)，6.94(d，J＝9.4Hz，1H)，7.15(t，J＝8.8Hz，2H)，7.34(dd，J＝8.3，5.7Hz，2H)，7.53(br.d，J＝7.3Hz，1H)，7.63(d，J＝9.4Hz，1H)。
实例12 N-[1-(3，4-二氟苄基)六氢吡啶-4-基]-N-甲基-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺(E12)
将含有D5(480毫克，2毫摩尔)，3-氯-6-三氟甲基哒嗪(182毫克，1毫摩尔)及二异丙基乙基胺(260毫克，2毫摩尔)于正-丁醇(4毫升)中的溶液于微波反应器中(Emrys Optimizer；0-9巴)于190℃下加热达2小时。于该期间后，将反应混合物于真空中蒸发且将残质用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液清洗，干燥(MgSO4)且将溶剂于真空中蒸发。纯化作用是通过逆相HPLC(如前文所说明的条件)进行而得到E12(210毫克，54％)。C18H19F5N4需要值386；实测值387(MH+)。1H NMR(CDCl3)δ1.74(br.d，J＝12.0Hz，2H)，1.88(qd，J＝12.0，3.9Hz，2H)，2.17(td，J＝11.8，2.5Hz，2H)，2.96(br.d，J＝11.6Hz，2H)，3.00(s，3H)，3.47(s，2H)，4.85(t，J＝12.1Hz，1H)，6.78(d，J＝9.6Hz，1H)，6.99-7.05(m，1H)，7.10(dt，J＝10.2，8.1Hz，1H)，7.20(ddd，J＝11.4，7.8，2.1Hz，1H)，7.46(d，J＝9.6Hz，1H)。
实例16 N-[1-(4-氯苄基)六氢吡啶-4-基]-6-氯哒嗪-3-胺(E16)
将含有1-(4-氯苄基)-六氢吡啶-4-基胺(1克，4.45毫摩尔)(以类似于WO2001098273中所说明的方法制得)，3，6-二氯哒嗪(670毫克，4.45毫摩尔)及碳酸钠(940毫克，8.90毫摩尔)于二甲基乙酰胺(5毫升)中的溶液于微波反应器中(Emrys Optimizer；0-9巴)于120℃时加热达40分钟。于该期间后，将反应混合物用水稀释且用二氯甲烷萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤且将溶剂于真空中蒸发。纯化作用通过逆相HPLC(如前文所说明的条件)进行而得到E16(228毫克，15％)。C16H18Cl2N4需要值336；实测值337(MH+)。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.52(qd，J＝11.5，3.5Hz，2H)，2.08(d，J＝12.5Hz，2H)，2.16(t，J＝11.3Hz，2H)，2.82(d，J＝11.5Hz，2H)，3.48(s，2H)，3.77-3.87(m，1H)，4.55(d，J＝7.8Hz，1H)，6.59(d，J＝9.3Hz，1H)，7.14(d，J＝9.3Hz，1H)，7.25(d，J＝7.7Hz，2H)，7.29(d，J＝7.7Hz，2H)。
实例45 (R，S)-N-[1-(3，4-二氟-α-甲基苄基)六氢吡啶-4-基]-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺(E45)
将含有D2a(123毫克，0.5毫摩尔)，3，4-二氟苯乙酮(186毫克，1.25毫摩尔)及异丙醇钛(875毫克，3毫摩尔)于室温下搅拌1小时，然后添加乙醇(0.7毫升)，且将反应再搅拌1小时。于该期间后，将氰基氢硼化纳(68克，1.1毫摩尔)加入且将反应于室温搅拌过夜。然后将反应混合物用二氯乙烷(30毫升)稀释，将水(1毫升)加入且将混合物搅拌且然后过滤。将滤出物于真空中蒸发且将残质再溶解于二氯甲烷(30毫升)中，用10％碳酸钠溶液清洗且干燥(MgSO4)。将混合物过滤出来且将溶剂于真空中蒸发。纯化作用通过逆相HPLC(如前文所说明的条件)而得到E45(106毫克，55％)。C18H20F4N4需要值368；实测值369(MH+)。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.33(d，J＝6.7Hz，3H)，1.45-1.62(m，2H)，2.00-2.08(m，1H)，2.09-2.21(m，3H)，2.70-2.78(m，1H)，2.90-3.00(m，1H)，3.42(q，J＝6.7Hz，1H)，3.85(br.s.，1H)，4.97(d，J＝7.3Hz，1H)，6.65(d，J＝9.3Hz，1H)，6.99-7.05(m，1H)，7.09(dt，J＝10.1，8.2Hz，1H)，7.18(ddd，J＝11.7，7.8，2.1Hz，1H)，7.42(d，J＝9.3Hz，1H)。
下列实例(E3-E11)是通过类似于实例1及2中所说明的方法从D2或D2a及相关苯甲醛制得。实例(E13-E14)是通过类似于实例12中所说明的方法从相关苯甲醛制得。
下列实例(E15-E39)是通过类似于说明1至5及实例1，2，12及16中所说明的方法制得。
下列实例(E40)是通过类似于说明1至5及实例1，2及12中所说明的方法制得。
下列实例(E41-E45)是通过类似于说明1至9及实例1，2，12，16及45中所说明的方法制得。
下列名称可参照实例号码 N-[1-(3，4-二氟苄基)六氢吡啶-4-基]-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺(E1) N-[1-(4-氟苄基)六氢吡啶-4-基]-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺(E2) N-[1-(4-氯苄基)六氢吡啶-4-基]-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺(E3) N-[1-(3-三氟甲基苄基)六氢吡啶-4-基]-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺(E4) N-[1-(3-氟苄基)六氢吡啶-4-基]-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺(E5) N-[1-(3，4，5-三氟苄基)六氢吡啶-4-基]-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺(E6) N-[1-(环戊基甲基)六氢吡啶-4-基]-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺(E7) N-[1-(2-氟苄基)六氢吡啶-4-基]-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺(E8) N-[1-(4-氯-3-三氟苄基)六氢吡啶-4-基]-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺(E9) N-[1-(3-氯-4-氟苄基)六氢吡啶-4-基]-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺(E10) N-[1-(3，5-二氟苄基)六氢吡啶-4-基]-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺(E11) N-[1-(3，4-二氟苄基)六氢吡啶-4-基]-N-甲基-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺(E12) N-[1-(3-三氟甲基苄基)六氢吡啶-4-基]-N-甲基-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺(E13) N-[1-(环戊基甲基)六氢吡啶-4-基]-N-甲基-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺(E14) N-[1-(4-氯苄基)六氢吡啶-4-基]-6-氯哒嗪-3-胺(E16) N-(1-苄基六氢吡啶-4-基)-N-甲基-6-氯哒嗪-3-胺(E17) N-[1-(3，5-二氟苄基)六氢吡啶-4-基]-N-甲基-6-氯哒嗪-3-胺(E18) N-[1-(2-氟-5-甲基苄基)六氢吡啶-4-基]-N-甲基-6-氯哒嗪-3-胺(E19) N-[1-(3，4-二氟苄基)六氢吡啶-4-基]-N-甲基-6-氯哒嗪-3-胺(E20) N-[1-(3-溴-4-氟苄基)六氢吡啶-4-基]-N-甲基-6-氯哒嗪-3-胺(E21) N-[1-(4-氯-3-三氟甲基苄基)六氢吡啶-4-基]-N-甲基-6-氯哒嗪-3-胺(E22) N-[1-(3-氟-5-三氟甲基苄基)六氢吡啶-4-基]-N-甲基-6-氯哒嗪-3-胺(E23) N-[1-(2-氟-5-三氟甲基苄基)六氢吡啶-4-基]-N-甲基-6-氯哒嗪-3-胺(E24) N-[1-(3-三氟甲基苄基)六氢吡啶-4-基]-N-甲基-6-氯哒嗪-3-胺(E25) N-[1-(2，5-二甲基苄基)六氢吡啶-4-基]-N-甲基-6-氯哒嗪-3-胺(E26) N-[1-(2，4，5-三甲基苄基)六氢吡啶-4-基]-N-甲基-6-氯哒嗪-3-胺(E27) N-[1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)六氢吡啶-4-基]-N-甲基-6-氯哒嗪-3-胺(E28) N-[1-(4-氟-3-甲基苄基)六氢吡啶-4-基]-N-甲基-6-氯哒嗪-3-胺(E29) N-[1-(5-溴噻吩-2-基甲基)六氢吡啶-4-基]-N-甲基-6-氯哒嗪-3-胺(E30) N-[1-(4，5-二甲基噻吩-2-基甲基)六氢吡啶-4-基]-N-甲基-6-氯哒嗪-3-胺(E31) N-[1-(环戊基甲基)六氢吡啶-4-基]-N-甲基-6-氯哒嗪-3-胺(E32) N-[1-(1-环己-1-烯-基甲基)六氢吡啶-4-基]-N-甲基-6-氯哒嗪-3-胺(E33) N-[1-(1-环己-3-烯-基甲基)六氢吡啶-4-基]-N-甲基-6-氯哒嗪-3-胺(E34) N-[1-(3，4，5-三氟苄基)六氢吡啶-4-基]-N-甲基-6-氯哒嗪-3-胺(E35) N-[1-(4-溴噻吩-2-基甲基)六氢吡啶-4-基]-N-甲基-6-氯哒嗪-3-胺(E36) N-[1-(3-氟-6-甲基苄基)六氢吡啶-4-基]-N-甲基-6-氯哒嗪-3-胺(E37) N-[1-(3-二甲基胺基-苄基)六氢吡啶-4-基]-N-甲基-6-氯哒嗪-3-胺(E38) N-[1-(环己基甲基)六氢吡啶-4-基]-N-甲基-6-氯哒嗪-3-胺(E39) N-[1-(3-三氟甲基苄基)六氢吡啶-4-基]-N-甲基-6-甲基哒嗪-3-胺(E40) N-[1-(3-氟-4-甲氧基苄基)六氢吡啶-4-基]-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺(E41) N-[1-(2，4-二氟苄基)六氢吡啶-4-基]-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺(E42) N-[1-(3，4-二氟苄基)六氢吡啶-4-基]-6-(三氟甲基)-4-氯-哒嗪-3-胺(E43) N-[1-(4-氟-α-甲基苄基)六氢吡啶-4-基]-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺(E44) N-[1-(3，4-二氟-α-甲基苄基)六氢吡啶-4-基]-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺(E45) 药理学 试管内的人类D2L受体结合亲合力 将经人类多巴胺D2L受体转染的CHO细胞的冷冻膜融解，使用超-Turrax T25均化器予以短暂均化且于含有NaCl，CaCl2，MgCl2，KCl(分别为50，120，2，1及5mM，用HCl调至pH 7.7)的Tris-HCl分析缓冲液中稀释至最理想的特定及非-特定结合的适当蛋白质浓度。将放射性配体[3H]螺环哌啶酮(NEN，特定活性～70居里/毫摩尔)按浓度2毫微摩尔/升在分析缓冲液中稀释。然后将所制备的放射性配体(50微升)，以及50微升10％DMSO对照液，丁克吗(Butaclamol)(最终浓度10-6摩尔/升)，或感兴趣的化合物，以400微升所制备的薄膜溶液培育(30分钟，37℃)。将膜-结合的活性经由巴卡过滤垫(Packard Filtermate)收集器过滤到GF/B单滤板(Unifilterplates)上且用冰-冷的Tris-HCl缓冲液(50mM；pH7.7；6×0.5毫升)清洗。让滤片干燥后添加闪烁流体，且于Topcount闪烁计数器中计数。特定结合的百分比及竞争结合曲线系使用S-Plus软件(因塞福公司(Insightful))计算。所有的化合物的pIC50值皆＞6.0，除了E8，E25，E41，E42，E44及E45之外(pIC50＞5.2)。
快速解离 将显示IC50优于1μM的化合物于间接分析中采用荷西E.雷森及华德古默伦，受体研究期刊，1984，4(7)，817-845所出版的方法进行试验，以评估它们的解离速率。将浓度四倍于它们的IC50的化合物与人类D2L受体细胞膜于2毫升体积中于25℃下培育达1小时，然后于玻璃-纤维过滤器上于空吸下使用40孔洞multividor过滤出来。之后立即将真空释放。将0.4毫升含有1nM[3H]螺环哌啶酮预先-温热的缓冲液(25℃)加在滤片上达5分钟。培育通过真空开始且立即用2×5毫升冰-冷的缓冲液冲洗而停止。滤片-结合的放射性活性在液体闪烁分光计中测定。分析的原理系依据假设化合物愈快从D2受体中解离，则[3H]螺环哌啶酮愈快结合到D2受体。例如，当D2受体与氯氮平以1850nM(4×IC50)的浓度一起培育时，[3H]螺环哌啶酮结合等于其在滤片上培育5分钟后的总结合容量的60-70％(于不含药物情况下测定)。当与其它抗精神病药一起培育时，[3H]螺环哌啶酮结合在20及50％之间变化。因为氯氮平包含于各个过滤操作中，如果它们的解离与氯氮平同样快速或更快时，则受试化合物被认为是快速解离的D2拮抗剂。所有经测定的化合物的解离速率皆比氯氮平的快，亦即＞50％。
权利要求
1.一种具下式(I)的化合物，
或其制药上可接受的盐，水合物或溶剂合物，或其立体异构型式，其中
R为氢或C1-6烷基；
R1为苯基；被1，2或3个各自独立选自于氢、卤素、氰基、C1-4烷基，C1-4烷基氧基，全氟C1-4烷基、二C1-4烷基胺基的取代基所取代的苯基；噻吩基；被1或2个选自于卤素及C1-4烷基的取代基所取代的噻吩基；C3-8环烷基；或C5-7环烯基；
R2为氢或C1-6烷基；
R3为卤素，C1-4烷基或全氟C1-4烷基；且
R4及R5各自独立为氢或卤素。
2.权利要求1的化合物，其中，R3为三氟甲基；且R，R4及R5为氢。
3.权利要求1的化合物，其中，R2为氢或甲基。
4.权利要求1的化合物，其中，R1为4-氟苯基或3，4-二氟苯基。
5.权利要求1的化合物，其中，化合物为N-[1-(4-氟苄基)六氢吡啶-4-基]-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺。
6.权利要求1的化合物，其中，化合物为N-[1-(3，4-二氟苄基)六氢吡啶-4-基]-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺。
7.一种医药组合物，其包括治疗有效量的权利要求1中所定义的化合物。
8.权利要求1中所定义的化合物，其用作为医药品。
9.权利要求8中所定义的化合物，其用作为抗精神病药。
10.权利要求8中所定义的化合物，其用作为医药品治疗或预防精神分裂症，精神分裂病样障碍，分裂情感性的障碍，妄想障碍，短暂精神病性障碍，共有精神病性障碍，由于一般医学症状的精神病性障碍，由物质-所诱发的精神病性障碍，非另外指明的精神病性障碍；伴随着痴呆的精神病；重度抑郁障碍，心境恶劣障碍，月经前不安障碍，非另外指明的抑郁障碍，双向性情感障碍I，双向性情感障碍II，循环精神病性障碍，非另外指明的双向性情感障碍，由于一般医学症状的情绪障碍，由物质-所诱发的情绪障碍，非另外指明的情绪障碍；一般性焦虑障碍，强迫性精神官能症，惊惧障碍，急性压力障碍，创伤后压力病症；智力发育迟钝；普遍性发展障碍；注意力不集中障碍，注意力不集中/过度反应障碍，分裂性行为障碍；妄想型类型的人格障碍，精神分裂病样类型的人格障碍，分裂型类型的人格障碍；表情肌痉挛障碍，托雷德氏症候群；物质依赖；物质滥用；物质戒除；拔毛癖。
11.一种制备式(I)的化合物的方法，
其中，R，R1-R5如权利要求1中所定义，其包括步骤
(a)将式(II)的中间体
其中，R2-R5如权利要求1中所定义，与式R1-C(＝O)-R的中间体，其中R及R1如权利要求1中所定义，于还原剂及酸催化剂存在下，于反应惰性溶剂中进行反应；或
(b)将式(V)的中间体
其中，R3-R5如权利要求1中所定义，与式(VII)的中间体
其中，R，R1及R2如权利要求1中所定义，于碱存在下，于反应惰性溶剂中进行反应。
全文摘要
本发明涉及快速解离的多巴胺2受体拮抗剂的化合物，制备此化合物的方法，包含此化合物作为活性组分的医药组合物。该化合物发现通过发挥无运动副作用的抗精神病效益作为治疗或预防中枢神经系统障碍，例如精神分裂症的医药品的效用。
文档编号A61K31/501GK101291925SQ200680038993
公开日2008年10月22日 申请日期2006年10月24日 优先权日2005年10月26日
发明者M·F·L·德布鲁恩, G·J·麦克唐纳, L·E·J·肯尼斯, X·J·M·兰洛伊斯, F·A·M·范登基巴斯, Y·E·M·范鲁斯布罗克 申请人:詹森药业有限公司