专利名称：：采用镧化合物治疗慢性肾病(ckd)患者的制作方法
技术领域：
：本发明涉及对患有慢性肾病(CKD)风险的患者的治疗，此类患者患有1-4期慢性肾病，易患或患有与CKD有关的软组织钙化，或者易患或患有继发性甲状旁腺功能亢进，所述治疗通过口服给予含有有效量的无毒镧化合物的药用组合物进行。
背景技术：
：慢性肾病(CKD)为世界性的公共健康问题。根据国家健康和营养调查(NHANES)，美国CKD患者的数目将由2004年的约2600万上升为2020年的约4000万。CKD的主要并发症之一为血液中磷酸盐水平增加，这是由于肾脏无法通过尿分泌自体内除去磷酸盐导致。血内过量的磷酸盐水平使得CKD患者易于t艮为高磷血症。美国伴有高磷血症的CKD患者的数目将由2005年的约100万上升为2020年的约280万。目前，食品和药品监督管理局(FDA)限制采用磷酸盐结合剂治疗终末期肾病(ESRD)(即第5期CKD)患者的高磷血症。该类CKD患者仅为CKD患者总A^的1%。ESRD患者中的高磷血症可以采用钙基磷酸盐结合剂司维拉姆(即，可以自Cambridge,MA的Genzyme得到的正电荷聚合物，例如，Renagel片(盐酸司维拉姆))和铝基结合剂进行控制。如果没有超过其日推荐量的钙摄入，服用钧基结合剂的患者通常无法获得需要的磷酸盐水平，并且患者必须要服用的药物的量也成为一种负担。另外，钙基结合剂可能导致高钙血症，加剧如下所述的易位性钓化。由于司维拉姆效力不够，所以拿到该药的患者也具有4艮难控制的大药量的负担。铝基结合剂尽管非常有效，但是当长期服用后，该药可能会产生中枢神经系统毒性和骨毒性。p且嚼片形式的碳酸镧(以Fosrenol⑧商标得自ShirePharmaceuticals,Wayne,PA)已经通过了FDA的批准，用于治疗ESRD患者的高磷血症。与其它有问题的磷酸盐结合剂不同，碳酸镧基结合剂可以采用易于控制的剂量方案，因而不会引起高钙血症，并且长期服用无毒。美国专利号5,968,976(授让给ShirePharmaceuticals)公开了含有碳酸镧水合物的药用组合物，其结构式为La2(C03)yxH20，其中x的值为3-6，该组合物用于治疗ESRD患者的高磷血症。制备该组合物的方法以及采用该组合物治疗ESRD患者的高磷血症的方法也有描述。然而，本领域仍然需要治疗易患CKD风险的患者或者患有不同类型但还没有t艮为ESRD的CKD患者的方法。本发明是基于这样一个令人惊奇的发现此类患者以及易患或患有与CKD有关的软组织钙化或者易患或患有继发性甲状旁腺功能亢进的患者也可以通过给予镧化合物基磷酸盐结合剂而获益。本发明概述根据本发明，治疗患者的方法包括口服给予含有作为活性成分的治疗有效量的无毒镧化合物，所述患者的特征在于(l)具有易患CKD的风险，(2)处于1-4期CKD，(3)易患或患有与CKD有关的软组织钙化，(4)易患或患有继发性甲状旁腺功能亢进，或(5)易患或患有其它尚未发现的需要控制磷酸盐吸收的病症。如下文所述，本发明用于治疗患有一或多种功能性或结构性异常的患者，这些异常的特征在于具有易患下列疾病的风险、易患下列疾病或者为下列疾病的诊断提供信息1-4期CKD的任何阶段、与此类CKD有关的软组织钙化或继发性甲状旁腺功能亢进。当给予此类患者镧化合物时，即使不能完全中止但有可能延緩CKD、与CKD有关的软组织钩化和/或继发性甲状旁腺功能亢进的进程。通过下列详述可以更好地理解上述特点以及本发明的许多其它相关益处。1.一般性定义本文中所用的术语"治疗，，是指预防、延緩、改善、部分或完全緩解或治愈CKD、软组织钩化，继发性甲状旁腺功能亢进或其它尚未发现的需要控制磷酸盐吸收的病症。例如，对于具有患1-4期CKD的任何阶段之一的风险或已经患有该病的患者的治疗是指降低异常高的血清磷酸盐水平；预防软组织钧化；或者降低异常升高的甲状旁腺激素(PTH)水平。术语易患或患有CKD、与CKD有关的软组织钙化或继发性曱状旁腺功能亢进的"症状，，可以是患者患有的任何功能性或结构性异常以及肾功能障碍，如那些在下面4.3节中所述。在其它异常中，例如，一或多种下列症状可以显示CKD的风险或CKD的存在肌酸酐超过约1.6mg/dL，血尿素氮(BUN)超过约20mg/dL，血磷酸盐水平超过约4.5mg/dL，尿中存在可检测量的血，尿蛋白浓度超过约100mg/dL，尿白蛋白浓度超过约100mg/dL，血中全段曱状旁腺激素(PTH)浓度超过约150pg/mL或肾小球滤过率(GFR)低于约90mL/min/1.73m2。另外，本文中所有的术语"患者，，是指哺乳动物(例如，任何兽医患者，例如家养动物，如狗或猫)或人类患者。术语"约"是指在特定参数的可接受的范围内，该参数由本领域技术人员确定，它部分取决于该值是如何测定或确定的，例如，测定系统的限制。例如，"约"是指给定值的最多20%的范围内。或者，特别是述及生物学系统或过程时，该术语可以在一个数值的数量级的范围内，优选在该值的5倍的范围内，更优选在该值的2倍的范围内。2.镧化合物在本发明方法中使用的镧化合物包括镧盐、水合物以及溶剂化物。可以使用的镧盐包括碳酸镧、碳酸镧7JC合物、羟基碳酸镧、氯化镧、乙酸镧、乳酸镧、镧的其它有机盐、氧化镧以及氢化镧。羟基碳酸镧还描述于提交于2004年7月27日的美国临时专利申请号60/591,105，发明名称为"采用羟基碳酸镧治疗高磷血症的方法"。本发明方法中使用的乙酸镧可能具有另外的益处，即它可以在体内提高pH緩冲能力。可用的碳酸镧或碳酸镧7JC合物的结构式为La2(C03)3'xH20,其中x的值为0-10。优选x的值为3-8，理想的值为3-6。最优选x平均值的范围约为4和5。镧化合物的水合水平可以根据本领域中所熟知的方法测定，例如热重分析(TGA)。3.慢性肾病(CKD)国家肾脏病基金会慢性肾病临床实践指南(theNationalKidneyFoundation-KidneyDiseaseOutcomesQualityInitiative)也称为"NKF-K/DOQI"或"K/DOQI")已经定义了慢性肾病(CKD):(l)具有3个月或更长时间的结构性或功能性肾脏异常的肾脏损害，无论肾小球滤过率(GFR)是否升高，或(2)3个月或更长时间内GFR小于60mL/min/1.73m2，无论是否有肾脏损害发生。结构性或功能性异常根据症状显示，例如病理性异常或者肾脏损害的标志，包括在成像研究或者血液或尿液中成分中鉴别的异常。肾脏损害的标志的实例包括血浆肌酸酐浓度超过约1.6mg/dL并且血尿素氮(BUN)浓度超过约20mg/dL。通常，这两种标志在患有CKD的个体中均有所升高。肾脏损害的其它标志可以包括血尿(即，在尿液中存在可检测量的血)、蛋白尿(即，尿液中蛋白浓度超过约100mg/dL)、白蛋白尿(即，尿液中白蛋白浓度超过约100mg/dL)、血中全段曱状旁腺激素(PTH)浓度超过约150pg/mL或血磷酸盐水平超过约4.5mg/dL。肾病的一种特殊的标志为GFR率超过正常(即，GFR超过约90mL/min/1.73m2)，然而，低于正常GFR也表示患有CKD。K/DOQI已经出版了定义五种不同阶段CKD的指南(AmJKidneyDis.2001，37(suppl1):S1-S238)。下表中描述了五种阶段的CKD以及各个阶段的GFR范围。慢性肾病(CKD)的五个阶段<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>CKD患者的高磷血症具有多种继发副作用。当患者患有高磷血症时，过量的血清磷酸盐使得血清钙沉淀，导致广泛的骨骼外异位钙化(ectopicextraskeletalcalcification)。不需要的钓沉积可以在心血管组织中产生，导致通常致死的心血管并发症风险增加。另外，血清磷酸盐的升高减少了肠内钙的吸收。这两种机制共同作用降低了血清钙的水平。血清钙水平的降低能够使得甲状旁腺激素(PTH)的产生增加，进而发展为继发性甲状旁腺功能亢进。另外，最近的研究表明较高的磷酸盐水平可以直接刺激PTH产生，导致继发性甲状旁腺功能亢进。PTH分泌的连续不断的刺激诱导了曱状旁腺的过度增生，可能不得不进行曱状旁腺切除术。有理由相信包含给予镧化合物磷酸盐结合剂的本发明方法不仅能够降低血浆磷酸盐水平，而且能够在易患或患有任何1-4期CKD(包括高磷血症、骨骼外异位钩化、血清低钓血症和继发性甲状旁腺功能亢进)的患者中改善CKD的影响。然而，应该理解，本发明不限于任何特定的生物化学或生理学机制。4.治疗'隄性肾病(CKD)的方法本发明的一个实施方案为治疗患有慢性肾病(CKD)症状患者的方法，它包括给予所述患者含有作为活性成分的治疗有效量的无毒镧化合物的药用组合物。如上所述，待治疗的患者可以是具有患CKD的风险或者是患有如上文所定义的任何1-4期CKD的患者。可以治疗的具有患CKD风险的患者或患有任何1-4期CKD的患者具有下列一或多种症状血磷酸盐水平超过约4.5mg/dL，血浆肌酸酐浓度超过约1.6mg/dL,BUN超过约20mg/dL，尿液中存在可检测量的血，尿蛋白浓度超过约100mg/dL，尿白蛋白浓度常规约100mg/dL，血中全段甲状旁腺激素浓度超过约"Opg/mL,GFR异常，或者为这些症状的组合。本发明方法可以用于阻止肾脏病理学进程，例如，通过对呈现一或多种症状的1期CKD患者治疗从而防止CKD在患者中的ii^，或者通过对患有1期CKD的患者进行治疗从而防止该疾病逸艮为2期CKD，等等。5.预防钓化的方法本发明的另一个实施方案为在具有CKD症状的患者中治疗与CKD有关的软组织钾化的方法，该方法包括给予所述患者含有作为活性成分的治疗有效量的无毒镧化合物的药用组合物。钩化可以在任何软组织中发生。软组织可以包括动脉组织、心肌、心脏瓣膜、关节、皮肤和乳腺组织(breasttissue)。6.治疗继发性甲状旁腺功能亢进的方法本发明的另一个实施方案为治疗患有一或多种继发性甲状旁腺功能亢进症状的患者的方法，该方法包括给予所述患者含有作为活性成分的治疗有效量的无毒镧化合物的药用组合物。甲状旁腺功能亢进是指患者的全段PTH水平超过约150pg/mL或以上的疾病。曱状旁腺功能亢进的症状包括低血钙症(即，血钙水平低于约8.5mg/dL)、高磷血症(即，血磷酸盐水平超过约4.5mg/dL)和骨疾病(例如，骨折或骨痛)。7.治疗有效量的镧化合物的给药本发明的口服给药于患者的镧化合物的适当的给药剂量范围以镧元素计为125-2000mg。成人的典型日剂量可以是例如375mg-6000mg。更优选的剂量为375-3750mg/日。该剂量可以分开给予并每次进食时服用，例如250、500、750或1000mg片剂，例如，每日三次。可以每周监测血清血浆水平并调整剂量直至达到最佳血清磷酸盐水平。给药可以为连续的给药方案；此类方案可以是长期的方案，例如持久的方案，用于治疗慢性疾病o镧化合物可以以片剂、胶嚢、咀嚼剂型等形式口服给药。由于肾脏有问题，CKD患者需要限制液体摄入。所以，镧化合物制剂最好是不需要用液体服用或者是用少量的液体服用。例如，珠丸(beads)、压碎的片剂、粉末或过筛的颗粒形式的镧化合物可以撒在食物中服用。镧化合物以能够提供较低的镧血浆水平的制剂给药，例如，至少与平均浓度曲线所提供的血浆水平一样低，在上述平均浓度曲线中Cmax、T隨和AUC优选分别为小于1.5ng/ml、约12小时和小于50ng.hr/ml，该浓度曲线是每日3g(例如，每日三次，每次lg)的剂量产生的。对于此类剂量，优选Cmax和AUC分别为小于l.lng/ml和小于32ng.hr/ml，理想的Cmax和AUC分别为小于0.5ng/ml和小于20ng.hr/ml。对于剂量最多为约1500mg/日的口服剂量，T隨的值基本上不受剂量的影响，Cmax和AUC的值与剂量呈线性关系。当剂量超过约1500mg/日时，Cmax和AUC的值呈稳态。所有这些参数均为其普通含义。本发明给药的制剂中使用的赋形剂均应适合于肾脏受损的患者的给药。所述赋形剂可以包括稀释剂、粘合剂和润滑剂/助流剂；也可以向制剂中加入其它成分，例如崩解剂、着色剂和矫^^木剂/徘朱剂。适当的稀释剂可以选自葡萄糖结合剂(dextrate)、玉米糖浆、低聚糖、异麦芽低聚糖、葡萄糖、麦芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤藓醇、甘露醇、异麦芽糖、聚葡萄糖、糊精、淀粉、果糖、木糖醇、麦芽糊精、麦芽糖醇、异麦芽酮糖醇、乳糖、山梨醇、微晶纤维素(例如Avicd)、蔗糖基稀释剂-粘合剂(例如Nutab、Di-Pac或Sugartab)、糖粉(confectioner'ssugar)、石克酸钓二水合物、乳酸钩三7jc合物、7jC解淀粉类(例如Emdex或Celutab)、葡萄糖(例如Cerelose)、肌醇、水解谷类固形物(例如Maltrons或Mor-Rex)、直链淀粉或甘氨酸。可用的润滑剂/助流剂和#^剂和/流动剂可以选自例如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、二氧化硅、胶体无7JC二氧化硅、氢化植物油、山脊酸甘油酯或单硬脂酸甘油酯。在制剂中最好是加入抗氧剂以增加其储存期，抗氧剂例如抗坏血酸、丁基化的羟基茴香醚或氢醌。片剂可以根据本领域众所周知的方法包衣。如下所述，如果需要，该制剂可以含有一或多个其它的活性成分。可以理解，制剂中各个成分的量以及本发明的治疗持续时间取决于个体患者治疗的需要。精确的剂量方案由主治医师或兽医确定，他们会考虑多种因素，例如，体重、年龄和特定症状。医师或兽医可以逐渐增加给药于患者的镧化合物的剂量以确定用于治疗的正确的剂量。例如，医师可以对患者CKD症状(例如，血中磷酸盐水平)进行评价，从而给患者处方可以使用一周的特定的镧剂量，一周后进行评价，通过对相同的症状进行检测以确定该剂量是否适当。提交于2004年8月26日的美国申请序列号(发明名称为"含有镧化合物的药物制剂")和于2005年4月14日/〉开的美国/〉开号2005/0079135在本文中引入作为参考。在该申请中公开的任何镧化合物、制剂或剂量都可以用于治疗具有CKD症状的患者。7.1.包括镧和维生素D的联合治疗的给药通常，患有CKD症状的患者也缺乏维生素D，因为，他们的肾脏不再能够将维生素D原代谢为维生素D的活性代谢物；在CKD患者中发现的磷酸盐水平的升高可能会抑制维生素D活性代谢物的产生。在本发明的另一个实施方案中，镧化合物可以与维生素D或维生素D类似物联合给药于患有CKD症状的患者，从而緩解维生素D的缺乏。25-羟基维生素D2的水平低于约16ng/mL，替代治疗的目标为使得该水平大于或等于约16ng/mL。1,25-二羟基维生素D2的水平低于约22pg/mL,替代治疗的目标为使得该水平大于或等于约22pg/mL。的维生素D类似物的实例包括度骨化醇(Hectorol,可以购自BoneCareInternational,Middleton,Wl)和帕立骨化醇(Zemplar⑧，可以购自AbbottLaboratories,AbbottPark,IL)。维生素D可以采用上述方法制剂和给药。维生素D可以与镧化合物在同一制剂中联合使用，或者可以在不同的制剂中与镧化合物联合给药。根据上面镧化合物所述，维生素D的精确给药方案由主治医师或兽医确定，他们会考虑多种因素，例如，体重、年龄和特定症状。医师或兽医可以逐渐增加给药于患者的维生素D的剂量以确定用于治疗的正确的剂量。在具体的实施方案中，对于需要治疗的患者，IOOUSP单位的维生素D每天给药一次，镧化合物每天给药三次。7.2.包括镧和铞源的联合治疗的给药如上所述，CKD患者通常患有低钾血症(即，血钓浓度低于约8.5mg/dL)。在本发明的另一个实施方案中，镧化合物与钙源联合给药于患有CKD症状的患者。可以与镧联合给药的钙的形式的实例包括碳酸4丐(例如，Turns,可以得自GlaxoSmithKline，Uxbridge，UK)、乙酸钩(例如，PhosLo,可以得自NabiBiopharmaceuticals，BocaRaton,FL)和CaCl2。钙的剂量(以钙元素计)可以在1-1.5g/日的范围内。钙化合物可以与镧化合物在同一制剂中联合使用，或者可以在不同的制剂中与镧化合物联合给药。无论在同一制剂中是否有镧化合物存在，钙化合物均可以采用上述方法制剂和给药。钓的精确给药方案由主治医师或兽医确定，他们会考虑多种因素，例如，体重、年龄和特定症状。医师或兽医可以逐渐增加给药于患者的钙的剂量以确定用于治疗的正确的剂量。在具体的实施方案中，每次给予含有钙和镧化合物的1-2片药物，每天3次。7.3.包括镧和维生素K的联合治疗的给药患有CKD症状的患者可能存在维生素K缺乏的情况。在本发明的另一个实施方案中，镧化合物与维生素K联合给药于患有CKD症状的患者以减轻维生素K的缺乏。维生素K源的实例包括维生素K1(叶绿醌)、维生素K2(甲基萘醌类)和维生素K3(甲萘醌)。维生素K可以釆用上述方法制剂和给药。维生素K可以与镧化合物在同一制剂中联合使用，或者可以在不同的制剂中与镧化合物联合给药。才艮据上面镧化合物所述，维生素K的精确给药方案由主治医师或兽医确定，他们会考虑多种因素，例如，体重、年龄和特定症状。医师或兽医可以逐渐增加给药于患者的维生素K的剂量以确定用于治疗的正确的剂量。在具体的实施方案中，对于需要治疗的患者，2.5-25mg的维生素Kl每天给药一次，镧化合物每天给药三次。实施例采用镧治疗减轻肾钙化以0、100、500或1500mg(盐)/kg的剂量每天一次口服给予Crl:CD(SD)Br(VAFplus)雌性大鼠(得自CharlesRiverLaboratories,Wilmington,MA)碳酸镧，共104周。随着它们长大，CrI:CD(SD)Br(VAFplus)雌性大鼠t艮成自发性肾病理，包括矿化。在第105周，对这些大鼠的肾脏进行病理学检查。没有服用碳酸镧的大鼠中约50%(11=120)显示出骨盆/乳头矿化的症状，而分别以100、500和1500mg(盐)/kg/日的剂量服用碳酸镧的大鼠中只有约35%(n=60)、5%(11=60)和1.7%(11=60)显示出骨盆/乳头矿化的症状。另夕卜，没有服用碳酸镧的大鼠中约63%(11=120)在肾脏中显示出移行细胞增生的现象，而分别以100、500和1500mg(盐)/kg/日的剂量服用碳酸镧的大鼠中只有约48%(n=60)、23%(11=60)和7%(11=60)显示出移行细胞增生的现象。移行细胞增生是对由组织中非天然存在的矿物质导致的损伤的响应，所以矿化和增生具有密切的联系。本研究表明口服给予碳酸镧减轻了肾脏钩化。与本发明在同一天提交的美国专利序列号11/272,569(发明名称为"稳定的碳酸镧组合物")的内容引入本文作为参考。本文中所述的特定实施方案并非用于限定本发明的范围。实际上，除了本文中所述内容，根据前面的描述，本发明的各种修改对本领域技术人员而言是显而易见的。此类修改也包含在权利要求的范围内。本文中所引用的所有文献，包括所有专利、公开的专利申请和公开的科学论文，均以其全部内容引入本文作为参考。权利要求1.治疗患有下列疾病的患者的方法(1)具有易患慢性肾病(CKD)的风险，(2)患有1-4期CKD，(3)易患或患有与CKD有关的软组织钙化，或(4)易患或患有继发性甲状旁腺功能亢进，该方法包括口服给予所述患者含有作为活性成分的治疗有效量的无毒镧化合物的药用组合物。2.权利要求l的方法，其中所述患者为哺乳动物。3.权利要求2的方法，其中所述患者为人类。4.权利要求l的方法，其中所述镧化合物为镧盐，选自碳酸镧、碳酸镧7jc合物、羟基碳酸镧或氯化镧。5.权利要求4的方法，其中所述镧化合物为碳酸镧或碳酸镧7JC合物，其结构式为La2(C03)3'xH20，其中x的值为0-10。6.权利要求1的方法，其中在所述镧化合物中元素镧的有效量为约375mg/kg/日至约3750mg/kg/日。7.权利要求l的方法，其中所述患者具有至少下列症状之一血磷酸盐水平超过约4.5mg/dL、血浆肌酸酐浓度超过约1.6mg/dL、血尿素氮(BUN)超过约20mg/dL、在尿液中存在可检测量的血、尿蛋白浓度超过约100mg/dL、尿白蛋白浓度超过约100mg/dL、血中全段曱状旁腺激素(PTH)浓度超过约150pg/mL或肾小球滤过率(GFR)低于约90mL/min/1.73m2。8.治疗具有易患慢性肾病(CKD)风险或患有1-4期CKD的患者的方法，该方法包括口服给予所述患者含有作为活性成分的治疗有效量的无毒镧化合物的药用组合物。9.权利要求8的方法，其中对所述患者进行治疗以延緩或中止CKD进程。10.治疗易患或患有与慢性肾病(CKD)有关的软組织钩化的患者的方法，该方法包括口服给予所述患者含有作为活性成分的治疗有效量的无毒镧化合物的药用组合物。11.权利要求10的方法，其中所述软组织为动脉组织、心肌、心脏瓣膜、皮肤或其组合。12.治疗易患或患有继发性甲状旁腺功能亢进的患者的方法，该方法包括口服给予所述患者含有作为活性成分的治疗有效量的无毒镧化合物的药用组合物。13.权利要求12的方法，其中所述患者血中全段甲状旁腺激素(PTH)的浓度超过约150pg/mL。全文摘要患有慢性肾病(CKD)症状并且尚未发展为终末期肾病(ESRD)的患者可以通过口服给予药用组合物进行治疗，该组合物含有作为活性成分的治疗有效量的无毒镧化合物。镧化合物的给药可以防止CKD进程，治疗软组织钙化，治疗继发性甲状旁腺功能亢进。文档编号A61K33/24GK101304753SQ200680041725公开日2008年11月12日申请日期2006年11月7日优先权日2005年11月9日发明者I·韦伯斯特,R·D·普莱特,S·Jp·塞门特申请人:夏尔国际许可有限公司