用于治疗癌症的依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂吡唑并嘧啶化合物的制作方法

专利名称：：用于治疗癌症的依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂吡唑并嘧啶化合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及可用作蛋白激酶抑制剂的吡唑并[l,5-a]嘧啶化合物、含这些化合物的药用组合物和用这些化合物和组合物治疗疾病的方法，这些疾病例如是癌症；炎症；关节炎；病毒性疾病；神经变性疾病例如早老性痴呆；心血管病和真菌性疾病。本申请要求2002年9月4日提交的U.S.临时专利申请序号60/408，029的优先权。
背景技术：
：依赖细胞周期蛋白的激酶(CDK)是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它们是支持细胞周期和细胞增殖的驱动力。各CDK例如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7和CDK8等在细胞周期进展中发挥独特作用，它们可归类为G1、S或G2M期酶。增殖失控是癌细胞的标志，在多种重要实体瘤中，发生CDK功能错调节的频率高。CDK2和CDK4尤其有意义，因为它们的活性经常在多种人癌症中被错调节。通过细胞周期的G1到S期进展需要CDK2活性，CDK2是Gl关卡的关键元件之一。关卡的作用是维持细胞周期事件的正确顺序，并使细胞对侵袭或增殖信号产生反应，而在癌细胞中丧失适当关卡控制，导致肿瘤发生。CDK2途径在肿瘤抑制因子功能(例如p52、RB和p27)和癌基因激活(细胞周期蛋白E)水平上影响肿瘤发生。许多报道证实辅激活蛋白、细胞周期蛋白E和CDK2的抑制剂p27在以下癌中分别被过度表达或表达不足乳腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌和其它癌。它们的表达改变表明与CDK2活性水平上升和整体存活率低有关。该现象使CDK2及其调节途径成为长期开发的有吸引力的靶，据文献报道，多种5'-三磷酸腺苷(ATP)竟争性小有机分子和肽是潜在治疗癌症的CDK抑制剂。U.S.6,413,974第1栏第23行画第15栏第10行给出了各种CDK和它们与各种癌症的关系的充分论述。已知CDK抑制剂。例如，夫拉平度(Flavopiridol)(式I)是目前正在进行人临床试验的非选择性CDK抑制剂，A.M.Sanderowiczetal,./.C//".0"co/.(1998)16，2986-2999。(JH3OHO式ICDK的其它已知抑制剂包括例如奥罗莫星(J.Veselyetal,丄5/oc/ew.,(1994)224,77l隱786)和roscovitine(I.Meijeretal,J.肠c/亂,(1997)243，527-536)。在U.S.6,107,305中有关于某些作为CDK抑制剂的吡唑并[3,4-b]吡啶化合物的论述。该'305专利中的示例性化合物具有式II:式II-5>ll=K.S.Kimet.al,MedC/zew.45(2002)3905-3927和WO02/10162中公开了某些作为CDK抑制剂的氨基p塞唑化合物。已知吡唑并嗜啶。例如WO92/18504、WO02/50079、WO95/35298、WO02/40485、EP94304104.6、EP0628559(等同于US专利5,602,136、5,602,137和5,571,813)、U.S.6，383，790;C/亂尸/證Sw〃.，(1999)47928;J.C/zew.,(1977)20,296;J.A/W.C72em.,(1976)19,517和C/2e肌万w〃.，(1962)10,620中公开了各种吡唑并嘧啶。需要新的治疗与CDK有关疾病和病症的化合物、制剂、治疗和疗法。因此，本发明目的是提供可用于治疗或预防或緩解此类疾病和病症的化合物。在其许多实施方案中，本发明提供作为依赖细胞周期蛋白激酶抑制剂的新的一类吡唑并[l，5-a]嘧啶化合物；制备此类化合物的方法；含一种或多种此类化合物的药用组合物；制备含一种或多种此类化合物的药物制剂的方法；和用此类化合物或药用组合物治疗、预防、抑制或緩解与CDK有关的一种或多种疾病的方法。在一个方面，本申请公开了一种化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药具有式III所示通用结构发明概述式III其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>R为被一个或多个杂芳基取代的芳基;R2选自R9;烷基；炔基；炔基烷基；环烷基；-cf3;-c(02)r6;芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；杂环基；被1-6个W基团取代的烷基，该RS基团可相同或不同，且各i^基团独立选择；被1-3个芳基或杂芳基取代的芳基，所述1-3个芳基或杂芳基可相同或不同，独立选自苯基、吡咬基、噻吩基、呋喃基和噻唑-l-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>和被0-3个芳基或杂芳基取代的杂芳基，所述0-3个芳基或杂芳基可相同或不同，独立选自烷基、苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和瘗唑-l-基；R3选自h、卣素、-nr5r6、-c(o)nr5r6、烷基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基、其中r3中所述烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基和其结构如上所示的r3杂环基部分各自可被或任选独立被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、cf3、cn、-ocf3、-(cr4r5)nor5、-or5、-nr5r6、-(cr4r5)nnr5r6、-c(02)r5、-c(o)r5、-c(0)nr5r6、-sr6、-s(02)r6、-s(02)nr5r6、-n(r5)s(02)r7、-n(r5)c(0)r7和-n(r5)c(0)nr5r6:R"为H、卤基或烷基rs为H或烷基W选自H、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基各自可未被取代或任选被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自囟素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R1G、-N(R5)Boc、-(CR4R5)nOR5、-C(02)R5、-C(O)R5、-C(0)NR5R10、-S03H、國SR10、-S(02)R7、-S(02)NR5R1Q、-N(R5)S(02)R7、-N(R5)C(0)R7和-N(R5)C(0)NR5R10:111()选自H、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基各自可未^皮取代或任选被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自卣素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR4R5、-N(R5)Boc、-(CR4R5)nOR5、-C(02)R5、-C(0)NR4R5、-C(O)R5、-S03H、-SR5、-S(02)R7、-S(02)NR4R5、-N(R5)S(02)R7、-N(R5)C(0)R7和-N(R5)C(0)NR4R5:或任选(i)-服5111()部分中的RS和R，或(ii)-服5116部分中的R5和R"可连接在一起形成环烷基或杂环基部分，所述环烷基或杂环基部分各自未被取代或任选独立被一个或多个W基团取代；R"选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基，其中所述烷基、环烷基、杂芳基烷基、芳基、杂芳基和芳基烷基各自可未被取代或任选独立被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自卣素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R1C)、-CH2OR5、-C(02)R5、-C(O)MR5R10、-C(O)R5、画SR10、-S(02)R10、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R10、-N(R5)C(0)R1(^。-N(R5)C(0)NR5R10:r8选自R6、-C(0)NR5R1()、-S(02)NR5R1()、-C(0)r4p-S(02)R7:R9选自卣素、CN、-NR5R10、-C(02)R6、-C(O)NR5R10、國OR6、-SR6、邻2)R7、-S(02)NR5R10、-N(R5)S(02)R7、_N(R5)C(0)R7和-N(R5)C(0)NR5R10;m为0-4,和n为1-4，条件如下(i)当R为未取代的苯基时，则W不为烷基、-q02)R6、芳基或环烷基，和(ii)当R为净支轻基取代的苯基时，则R"又为卣素。式III化合物可作为蛋白^:酶抑制剂使用，可用于治疗和预防增殖性疾病例如癌症、炎症和关节炎。它们也可用于治疗神经变性疾病如早老性痴呆、心血管疾病、病毒性疾病和真菌性疾病。在实施方案中，本发明公开了由结构式III代表的吡唑并[l,5-a]嘧啶化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，其中各部分同上所述。在又一个实施方案中，本发明公开了由以下结构式代表的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药其中R为被杂芳基取代的芳基；R2为杂芳基R3选自H、卤素、-NR5R6、-C(0)NR5R6、烷基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基、详述<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中R3中所述烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基和其结构如上所示的R3杂环基部分各自可^皮或任选独立^皮一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自囟素、烷基、芳基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-(CR4R5)nOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR4R5)nNR5R6、-C(02)R5、-C(O)R5、-C(0)NR5R6、-SR6、-S(02)R6、-S(02)NR5R6、-N(R5)S(02)R7、-N(R5)C(0)R7和-N(R5)C(0)NR5R6:R"为H、卣基或烷基RS为H或烷基W选自H、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中所迷烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基各自可未被取代或任选被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自面素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、國OR5、-NR5R10、-N(R5)Boc、-(CR4R5)nOR5、-C(02)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-S03H、-SR10、-S(02)R7、-S(02)NR5R10、-N(R5)S(02)R7、-N(R5)C(0)R7和-N(R5)C(0)NR5R10:111()选自H、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基各自可未被取代或任选被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自鹵素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR4R5、-N(R5)Boc、-(CR4R5)nOR5、-C(02)R5、-C(0)NR4R5、-C(O)R5、-S03H、陽SR5、-S(02)R7、-S(02)NR4R5、-N(R5)S(02)R7、-N(R5)C(0)R7和-N(R5)C(0)NR4R5:或任选(i)-顺5111()部分中的115和R1G，或(ii)-顺5116部分中的R5和W可连接在一起形成环烷基或杂环基部分，所述环烷基或杂环基部分各自未被取代或任选独立被一个或多个W基团取代；f选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基，其中所述烷基、环烷基、杂芳基烷基、芳基、杂芳基和芳基烷基各自可未被取代或任选独立被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自卣素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-CH2OR5、-C(02)R5、-C(O)NR5R10、-C(O)R5、-SR10、-S(02)R10、-S(02)NR5R1()、-N(R5)S(02)R，-N(R5)C(0)R1C^^N(R5)C(0)KR5R10:R8选自R6、-C(O)NR5R10、-S(O2)NR5R10、-(3(0)117和醫5(02)117:R9选自卣素、CN、-NR5R10、-C(02)R6、-C(O)NR5R10、-OR6、画SR6、-S(02)R7、-S(02)NR5R10、-N(R5)S(02)R7、-N(R5)C(0)R7和-N(R5)C(0)NR5R10:m为0_4,和n为1-4，条件如下(i)当R为未取代的苯基时，则R"不为烷基、-C(02)R6、芳基或环烷基，和(ii)当R为被羟基取代的苯基时，则RM又为卣素。在另一个式III实施方案中，R为未取代的芳基或被一个或多个可相同或不同的部分取代的芳基，各部分独立选自卣素、CN、-OR5、-S(02)NR5R6、-S03H、CH2OR5、-S(02)R6、-C(0)NR5R6、-CF3、-OCF3、杂芳基和杂环基。在另一个式III实施方案中，W为卣素、CF3、CN、杂芳基、低级烷基和环烷基。在另一个式III实施方案中，R"为H;未取代的芳基；未取代的杂芳基；被选自以下的一个或多个部分取代的芳基卤素、CN、-OR5、CF3、-OCF3、低级烷基和环烷基；被选自以下的一个或多个部分取代的杂芳基卤素、CN、-OR5、CF3、-OCF3、烷基和环烷基；和杂环基。在另一个式III实施方案中，R"为H或低级烷基。在另一个式III实施方案中，RS为H或低级烷基。在另一个式III实施方案中，n为l或2。在又一个式III实施方案中，R为未取代的苯基。在又一个式III实施方案中，R为被一个或多个部分取代的苯基，所述部分选自F、Cl、Br、CN、-S03H、-S(02)NR5R6、-S(02)CH3、-OH、CF3、咪唑基和吗啉基。在又一个式III实施方案中，R2为F、Cl、Br、CF3、低级烷基、环丙基、环丁基、吡唑基、l-甲基吡唑-4-基或环戊基。在又一个式III实施方案中，W为H、芳基，其中所述芳基可未被取代或任选被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自F、Cl、Br、CF3、低级烷基、曱氧基和CN，烷基、杂芳基、杂环基或被至少一个羟烷基取代的杂环基。在又一个式III实施方案中，113为2-氟苯基、2-氯苯基、2,3-二氯苯基、2-曱基苯基、2-曱氧基苯基、在又一个式III实施方案中，W为:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>在又一个式III实施方案中，W为H。在又一个式III实施方案中，W为H。一组发明的化合物列于表1。表l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>H除另有说明外，如以上和本发明公开全文中使用，下列术语应理解为具有以下含义"患者"包括人和动物。"哺乳动物"表示人和其它哺乳动物。"烷基"表示可为直链或支链的脂肪烃基，链中含约1-约20个碳原子。优选的烷基链中含约1-约12个碳原子。更优选的烷基链中含约-约6个碳原子。支链表示与直链烷基链连接的一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基。"低级烷基"表示链中具有约1-约6个碳原子的基团，该基团可为直链或支链。"烷基"可未被取代或任选被一个或多个取代基取代，所述取代基可相同或不同，各取代基独立选自卣基、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、"N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。合适的烷基的非限定性实例包括曱基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。"烯基"表示含至少一个碳-碳双键和可为直链或支链的脂肪烃基，链中含约2-约15个碳原子。优选的烯基链中具有约2-约12个碳原子，更优选链中约2-约6个碳原子。支链表示与直链烯基链连接的一个或多个低级烷基例如曱基、乙基或丙基。"低级烯基，，表示链中具有约2-约6个碳原子，其可为直链或支链。"烯基"可未被取代或任选被一个或多个取代基取代，所述取代基可相同或不同，各取代基独立选自卣基、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。合适的烯基的非限定性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-曱基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。"亚烷基"表示通过除去以上定义的烷基中氢原子得到的双官能团。亚烷基的非限定性实例包括亚曱基、亚乙基和亚丙基。"炔基"表示含至少一个碳-碳三键的脂肪烃基，其可为直链或支链和链中含约2-约15个碳原子。优选的炔基链中具有约2-约12个碳原子，更优选链中约2-约4个碳原子。支链表示与直链炔基链连接的一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基。"低级炔基，，表示链中具有约2-约6个碳原子，其可为直链或支链。合适的炔基的非限定性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-曱基丁炔基。"炔基，，可未被取代或任选被一个或多个取代基取代，所述取代基可相同或不同，各取代基独立选自烷基、芳基和环烷基。"芳基"表示含约6-约14个碳原子，优选约6-约10个碳原子的芳族单环或多环环系统。芳基可4壬选被一个或多个"环系统取代基"取代，这种取代基可相同或不同且定义同本文。合适的芳基的非限定性实例包括苯基和萘基。"杂芳基"表示含约5-约14个环原子，优选含约5-约10个环原子的芳族单环或多环环系统，其中一个或多个环原子是非碳元素，例如单独的氮、氧或硫或其组合。优选的杂芳基含约5-约6个环原子。"杂芳基"可任选被一个或多个"环系统取代基"取代，这种取代基可相同或不同且定义同本文。杂芳基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别表示至少存在氮、氧或硫原子作为环原子。杂芳基的氮原子可任选氧化为相应的N-氧化物。合适的杂芳基的非限定性实例包括吡咬基、吡口秦基、呋喃基、噻吩基、嘧咬基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异嚼唑基、异漆唑基、嗯唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2,4-噻二唑基、p比溱基、哒嗪基、喹喔啉基、2,3-二氮杂萘基、羟吲哚基、咪唑并[l,2-a]吡啶基、咪唑并[2,l-b]噻唑基、苯并呋咱基、p引咮基、吖巧l咮基、苯并咪唑基、苯并噻呤基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡咬基、唤唑啉基、p塞吩并嘧咬基、吡咯并吡咬基、咪唑并吡咬基、异喹啉基、苯并吖吲咮基、1,2,4-三溱基、苯并噻唑基等。术语"杂芳基"还指部分饱和的杂芳基部分，例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。"芳烷基"或"芳基烷基"表示芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基同前所述。优选的芳烷基含低级烷基。合适的芳烷基的非限定性实例包括千基、2-苯乙基和萘曱基。通过烷基与母体部分连接。"烷基芳基"表示烷基-芳基-基团，其中烷基和芳基同前所述。优选的烷基芳基含低级烷基。合适的烷基芳基的非限定性实例为甲苯基。通过芳基与母体部分连接。"环烷基"表示含约3-约10个碳原子，优选约5-约10个碳原子的非芳族单环或多环环系统。优选的环烷基环含约5-约7个环原子。环烷基可任选被一个或多个"环系统取代基"取代，这种取代基可相同或不同且定义同上。合适的单环环烷基的非限定性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环环烷基的非限定性实例包括l-萘烷基、降冰片基、金刚烷基等。"环烷基烷基"表示通过烷基部分(以上定义的)与母核部分连接的以上定义的环烷基部分。合适的环烷基烷基的非限定性实例包括环己基甲基、金刚烷基甲基等。"环烯基"表示含约3-约10个碳原子，优选约5-约10个碳原子且含至少一个碳-碳双键的非芳族单环或多环环系统。优选的环烯基环含约5-约7个环原子。环烯基可任选被一个或多个"环系统取代基"取代，这种取代基可相同或不同且定义同上。合适的单环环烯基的非限定性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚-l,3-二烯基等。合适的多环环烯基的非限定性实例是降水片烯基。"环烯基烷基"表示通过烷基部分(以上定义的)与母核部分连接的以上定义的环烯基部分。合适的环烯基烷基的非限定性实例包括环戊烯基曱基、环己烯基甲基等。"卣素"表示氟、氯、溴或碘。优选氟、氯和溴。"环系统取代基"表示与芳族或非芳族环系统连接的取代基，该取代基例如取代环系统上可利用的氢。环系统取代基可相同或不同，各自独立选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卣基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、杂环基、-C(=N-CN)-NH2、-C(=NH)-NH2、-C(-NH)-NH(烷基)、YY2N國、Y,Y2N-烷基-、YY2NC(0)-、YjYzNSC^-和-S02NY!Y2，其中Y!和Y2可相同或不同，且独立选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基。"环系统取代基"也可表示同时取代环系统上两相邻碳原子上的两个可利用的氢(每碳上各一个H)的单一部分。此类部分的实例是形成部分例如以下部分的亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH3)r等"杂芳基烷基"表示通过烷基部分(以上定义的)与母核连接的以上定义的杂芳基。合适的杂芳基的非限定性实例包括2-吡啶基曱基、喹啉基甲基等。"杂环基"表示含约3-约10个环原子，优选约5-约10个环原子的非芳族饱和单环或多环环系统，其中环系统中的一个或多个原子是非碳元素，例如单独的氮、氧或硫或其组合。在环系统中不存在相邻氧和/或硫原子。优选的杂环基含约5-约6个环原子。杂环基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别表示至少存在氮、氧或硫原子作为环原子。杂环基环中的任何-NH可存在保护基团例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)等；此类保护也视为本发明的一部分。杂环基可任选被一个或多个"环系统取代基"取代，这种取代基可相同或不同且定义同本文。杂环基的氮或硫原子可任选氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。合适的单环杂环基环的非限定性实例包括哌咬基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1,4-二嗯烷基、四氢呋喃基、四氢p塞吩基、内酰胺基、内酯基等。"杂环基烷基"表示通过烷基部分(以上定义的)与母核连接的以上定义的杂环基部分。合适的杂环基烷基的非限定性实例包括哌。定基甲基、哌嗪基曱基等。"杂环烯基"表示含约3-约10个环原子，优选约5-约10个环原子和含至少一个碳-碳双键或碳-氮双键的非芳族单环或多环环系统，其中环系统中的一个或多个原子是非碳元素，例如单独的氮、氧或硫原子或其组合。环系统中不存在相邻氧和/或^^危原子。优选的杂环烯基环含约5-约6个环原子。杂环烯基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别表示至少存在氮、氧或硫原子作为环原子。杂环烯基可任选被一个或多个"环系统取代基"取代，其中"环系统取代基，，定义同上。杂环烯基的氮或硫原子可任选氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。合适的杂环烯基的非限定性实例包括1,2,3,4-四氲吡啶基、1,2-二氢吡咬基、1,4-二氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、1,4,5,6-四氬嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑基、二氬嚼唑基、二氢嗨二唑基、二氢p塞唑基、3,4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩基、二氢噻喃基等。"杂环烯基烷基"表示通过烷基部分(以上定义的)与母核连接的以上定义的杂环烯基部分。应注意，在本发明含杂原子的环系统中，在与N、O或S相邻的碳原子上无羟基，且在与另一个杂原子相邻的碳上无N或S基团。因此，例如在以下环中在某些本发明实施方案中认为是等同的。"炔基烷基"表示炔基-烷基-基团，其中炔基和烷基同前所述。优选的炔基烷基含低级炔基和低级烷基。通过烷基与母体部分连接。合适的炔基烷基的非限定性实例包括炔丙基甲基。"杂芳基烷基"表示杂芳基-烷基-基团，其中杂芳基和烷基同前所述。优选的杂芳基烷基含低级烷基。合适的芳烷基的非限定性实例包括吡咬基甲基和#啉-3-基曱基。通过烷基与母体部分连接。"羟基烷基"表示HO-烷基-，其中烷基同前定义。优选的羟基烷基含低级烷基。合适的羟基烷基的非限定性实例包括羟基甲基和2-羟基乙基。"酰基"表示H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-,其中各种基团同前所述。通过羰基与母体部分连接。优选的酰基含低级烷基。合适的酰基的非限定性实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。"芳酰基"表示芳基-C(O)-，其中芳基同前所述。通过羰基与母体部分连接。合适的基团的非限定性实例包括苯曱酰基和l-萘曱酰基。不存在与标记2和5的碳直接连接的-OH。还应注意，互变异构形式例如以下部分:"烷氧基"表示烷基-O-,其中烷基同前所述。合适的烷氧基的非限定性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。通过醚氧与母体部分连接。"芳氧基"表示芳基-O-,其中芳基同前所述。合适的芳氧基的非限定性实例包括苯氧基和萘氧基。通过醚氧与母体部分连接。"芳烷氧基"表示芳烷基-O-，其中芳烷基同前所述。合适的芳烷氧基的非限定性实例包括千氧基和1-或2-萘甲氧基。通过醚氧与母体部分连接。"烷硫基"表示烷基-s-，其中烷基同前所述。合适的烷硫基的非限定性实例包括曱硫基和乙硫基。通过硫与母体部分连接。"芳硫基"表示芳基-S-，其中芳基同前所述。合适的芳硫基的非限定性实例包括苯硫基和萘硫基。通过硫与母体部分连接。"芳烷疏基"表示芳烷基-S-，其中芳烷基同前所述。合适的芳烷硫基的非限定性实例是千硫基。通过硫与母体部分连接。"烷氧基,tt"表示烷基-O-CO-。合适的烷氧基羰基的非限定性实例包括曱氧基羰基和乙氧基羰基。通过羰基与母体部分连接。"芳氧基羰基"表示芳基-O-C(O)-。合适的芳氧基羰基的非限定性实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通过羰基与母体部分连接。"芳烷氧基羰基"表示芳烷基-o-c(o)-。合适的芳烷氧基羰基的非限定性实例是千氧基羰基。通过羰基与母体部分连接。"烷基磺酰基"表示烷基-S(02)-基团。优选的基团是其中烷基是低级烷基的那些基团。通过^t酰基与母体部分连接。"芳基磺酰基"表示芳基-s(o。-基团。通过磺酰基与母体部分连接。术语"取代"表示在指定原子上的一个或多个氬被选自指定基团的基团置换，条件是在现有环境中指定原子的正常价未超出，和该取代导致稳定的化合物。仅当此类组合导致稳定的化合物时，才允许取代基和/或变量的组合。"稳定化合物"或"稳定结构"表示足够稳定可以从反应混合物分离至有效纯度，并配制为有效治疗药物的化合物。术语"任选取代"表示任选^皮特定的基团、原子团或部分取代。用于化合物的术语"纯化的"、"纯化形式"或"分离的和純化形式"是指从合成过程或自然来源或其组合分离后所述化合物的物理状态。因此，用于化合物的术语"纯化的"、"纯化形式"或"分离的和纯化形式"是指经过本文中所述或技术人员熟知的一种或多种纯化方法后得到的所述化合物的物理状态，其纯度可足以通过本文中所述或技术人员熟知的标准分析技术表征。应注意，假定在本文正文、流程、实施例和表格中出现的具有不饱和价的任何碳和杂原子具有足够数目的氢原子来满足化合价。当称化合物中的官能团为"保护，，时，此时表示该基团为修饰形式，当化合物经历反应时，在保护部位可排除不需要的副反应。本领域普通技术人员和通过参考标准教材例如T.W.Greeneetal,尸r她c"veGra，/"org謹'cSy"f/"/s(1991),Wiley,NewYork会认识到合适的保护基团。当任何变量(例如芳基、杂环、W等)在任何组成部分或式III中出现一次以上时，每次出现时其定义独立于其在每次其他出现时的定义。本文中使用的术语"组合物"将包括含规定量的规定成分的产品，和由规定量的规定成分组合直接或间接形成的任何产品。本文中还考虑本发明化合物的前药和溶剂合物。在T.HiguchiandV.Stella,尸ro-o^wgsaA^ove/De/Zve^5^对ems(1987)14oftheA.C.S.SymposiumSeries,禾口Wo卿era力/eCaw'eraz力DragD&s7'g77,(1987)EdwardB.Roche，ed.,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress中提供了前药的论述。术语"前药"表示在体内转化后产生式(III)化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的化合物(例如药物前体)。可通过各种机理(例如通过代谢或化学过程)例如通过血液中水解，发生转化。由T.HiguchiandW.Stella,7Vo-(in^asMve/De//ve"5y她腊,"Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries,和S/oreven7力/eCa/r/e^sz'"Z)n/gDe57'g7,ed.EdwardB.Roche,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987提供前药用途的论述。例如，如果式(in)化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物含羧酸官能团，则前药可含有通过用基团例如以下基团取代酸基上的氢原子形成的酯(C广Cs)烷基、(C2-C!2)烷酰氧基曱基、具有4-9个碳原子的l-(烷酰氧基)乙基、具有5-10个碳原子的l-甲基-l-(烷酰氧基)-乙基、具有3-6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4-7个碳原子的l-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5-8个碳原子的1-曱基-卜(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3-9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4-10个碳原子的l-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-苯并[c]呋喃酮基、4-巴豆酸内酯基、"丁内酯-4-基、二-N,N-(C广C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如(3-二曱基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C广C2)烷基、N,N-二(C,-C2)烷基氨基甲酰基-(d-C2)烷基和哌啶子基、吡咯烷-l-基或吗啉代(〇2-(:3)烷基等。类似地，如果式(III)化合物含醇官能团，则可通过用基团例如以下基团取代醇基上的氢原子形成前药(d-C6)烷酰氧基甲基、l-((C广C6)烷酰氧基)乙基、l-甲基-l-((C广C6)烷酰氧基)乙基、(C广C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C广C6)烷lL^羰基氨基曱基、琥珀酰基、(C广C6)烷酰基、oc-氨基(CrC4)烷基、芳基酰基和a-氨基酰基或oc-氨基酰基-a-氨基酰基，其中各a-氨基酰基独立选自天然L-氨基酸、P(0)(OH)2、(0)(0((^-0:6)烷基)2或糖基(由除去半缩醛形式的碳水化物的羟基得到的基团)等。如果在式(in)化合物中含有胺官能团，则可通过用基团例如以下基团取代胺基中的氢原子形成前药R-羰基、RO-羰基、NRR'-羰基，其中R和R'各自独立为(C广do)烷基、(C3-C7)环烷基、千基，或R-羰基为天然a-氨基酰基或天然a-氨基酰基；-C(OH)C(O)OY1，其中Y1为H，(CVC6)烷基或千基;-C(OY2)Y3,其中Y2为(d-G0烷基，丫3为(C,-C6)烷基、羧基(d-C6)烷基、氨基(C,-C4)烷基或一-N-或二-N,N-(C广C6)烷基氨基烷基；-CXY^Y5,其中Y"为H或甲基，丫5为一-^或二"^1^-((:1-(:6)烷基氨基吗啉代、哌啶-i-基或吡咯烷-i-基等。一种或多种本发明化合物可存在非溶剂化形式和含药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等的溶剂化形式，本发明将包括溶剂化和非溶剂化形式。"溶剂合物"表示本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理締合物。该物理締合涉及不同程度的离子键和共价键包括氬键。在某些情况中，例如当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格时，可使溶剂合物分离。"溶剂合物"包括液相和可分离溶剂合物。合适的溶剂合物的非限定性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。"水合物"是其中溶剂分子是&0的溶剂合物。可任选将一种或多种本发明化合物转化为溶剂合物。通常已知溶剂合物的制备方法。因此，例如M.Cairaetal,J.尸/wwacew"ca/5W,93(3),601-611(2004)阐述了在乙酸乙酯中,和由水制备抗真菌的氟康哇溶剂合物的方法。E.C.vanTonderetal,A4尸5"P/wrmSc/Tec/z.,5(1),第12章(2004);和A.L.Binghametal,C/jew.Cowmw".,603-604(2001)中阐述了制备溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似方法。典型的非限制性方法涉及在高于环境温度下将本发明化合物溶于需要量的需要的溶剂(有机溶剂或水或其混合物)中，按足以形成结晶的速度将溶液冷却，然后通过标准方法将其分离。分析技术例如I.R.光谱表明溶剂合物(或水合物)结晶中存在溶剂(或水)。"有效量"或"治疗有效量，，用以描述有效抑制上述疾病从而得到需要的治疗、緩解、抑制或预防作用的本发明化合物或组合物的量。式III化合物可形成盐，这种盐也在本发明范围内。可以理解，除另有说明外，本文中涉及式III化合物时包括涉及其盐。本文中使用的术语"盐"表示由无机和/或有机酸形成的酸式盐，和由无机和/或有机石咸形成的碱式盐。另外，当式III化合物含碱性部分例如但不限于吡啶或咪唑和酸性部分例如但不限于羧酸时，还可形成两性离子("内盐")，且包括在本文中使用的术语"盐"内。尽管也可使用其它盐，但优选药学上可接受的(即无毒的生理上可接受的)盐。可通过例如在介质例如其中盐沉淀析出的介质或水性介质中，使式III化合物与一定量例如当量的酸或》威反应，然后冻干，形成式m化合物的盐。示例性酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、种檬酸盐、樟脑酸盐、樟磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、曱磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、曱苯磺酸盐(也称为甲苯磺酸盐)等。另夕卜，在例如P.Stahletal,CamilleG.(eds.)〃a"必oWo/尸/2arwaceWz'ca/7Vo/7er"es，iSe/ec"owL^e.(2002)Zurich:Wiley画VCH;S.Bergeetal,Jow/72a/o/尸/7ar腿cew"'ca/5t/e/ces(1977)66(1)1画19;P.Gould,/"fema"owa/o/尸/^厂附acewf/(^(1986)33201-217;Andersonetal,77^尸/rc"ceo/A^e^c/"a/CT^w/W/j(1996),AcademicPress,NewYork;和T7zeOrawge5ooA:(Food&DrugAdministration,Washington,D.C.在其网页上)中也有关于通常认为适合由碱性药用化合物形成药学上有用盐的酸的论述。这些公开内容通过引用结合到本文中。示例性碱式盐包括铵盐；碱金属盐例如钠、锂和钾盐；碱土金属盐例如钓和镁盐；有机碱(例如有机胺)例如二环己胺、叔丁胺的盐；和氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等的盐。可用试剂例如以下试剂将碱性含氮基团季铵化低级烷基卣化物(例如曱基、乙基和丁基的氯化物、渙化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二曱酉旨、二乙酯和二丁酯)、长链卤化物(例如癸基、十二烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卣化物(例如千基和苯乙基溴化物)和其它。所有此类酸式盐和碱式盐均为本发明范围内的药学上可接受的盐，且所有酸式盐和碱式盐均视为等同于相应的本发明目的化合物的游离形式。本发明化合物的药学上可接受的酯包括以下几类酯(l)通过将羟基酯化得到的羧酸酯，其中酯类的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如曱氧基曱基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基曱基)、芳基(例如任选被例如卣素、CM烷基或CM烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，例如烷基-或芳烷基磺酰基(例如甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如L-缬氨酰或L-异亮氨酰)；(4)膦酸酯和(5)—-、二-或三磷酸酯。磷酸酯可通过例如C!.2。醇或其活性衍生物或通过2,3-二(Q-24)酰基甘油进一步酯化。式III化合物及其盐、溶剂合物、酯和前药可存在互变异构形式(例如作为酰胺或亚氨基醚)。所有此类互变异构形式作为本发明的一部分包括在本文中。式(III)化合物可含有不对称或手性中心，因此可存在不同立体异构形式。所有立体异构形式的式(III)化合物及其混合物包括外消旋混合物形成本发明的一部分。另外，本发明还包括所有几何异构体和位置异构体。例如，如果式(m)^b合物具有双键或稠合环，则顺式和反式化合物及其混合物均包括在本发明范围内。可根据其物理化学差异，通过本领域技术人员熟知的方法例如色语和/或分级结晶，将非对映体混合物分离为它们的单一非对映体。可通过与合适的旋光化合物(例如手性助剂例如手性醇或Mosher酰氯)反应，使对映体混合物转化为非对映体混合物，将非对映体分离并将单一的非对映体转化(例如水解)为相应的纯对映体，分离对映体。某些式(III)化合物还可以是阻转异构体(例如取代的联芳)，并视为本发明的一部分。还可通过使用手性HPLC柱，将对映体分离。式(III)化合物可存在不同互变异构形式也是可能的，且所有此类形式均包括在本发明范围内。例如，所述化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式也包括在本发明中。本发明化合物(包括化合物的那些盐、溶剂合物、酯和前药和前药的盐、溶剂合物和酯)的所有立体异构体(例如几何异构体、旋光异构体等)，例如因在各种取代基上存在不对称碳而可能存在的那些包括对映体形式(即使不存在不对称^^其也可存在)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映体形式包括在本发明范围内，位置异构体(例如4-吡啶基和3-吡啶基)也是如此。(例如如果式(III)化合物具有双键或稠合环，则顺式和反式化合物及其混合物均包括在本发明范围内。例如，所述化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式也包括在本发明内)。本发明化合物的单一立体异构体可例如为基本上不含其它异构体，或可混合为例如外消旋体，或与所有其它或其它选择的立体异构体混合。本发明手性中心可具有按照IUPAC1974仏cowwewto/om定义的S或R构型。术语"盐"、"溶剂合物"、"酯"、"前药"等的用法同样将适用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂合物、酯和前药。可根据其物理化学差异，通过本领域技术人员熟知的方法例如色谱和/或分级结晶，将非对映体混合物分离为它们的单一非对映体。可通过与合适的旋光化合物(例如手性助剂例如手性醇或Mosher酰氯)反应，使对映体混合物转化为非对映体混合物，将非对映体分离并将单一的非对映体转化(例如水解)为相应的纯对映体，分离对映体。某些式(III)化合物还可以是阻转异构体(例如取代的联芳)，并视为本发明的一部分。还可通过使用手性HPLC柱，将对映体分离。本发明还包括同位素标记的本发明化合物，这些化合物与本文中引用的那些相同，只是一个或多个原子^f皮具有与通常在自然界发现的原子量或质量数不同的原子量或质量数的原子置换。可掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、180、70、31P、32P、35S、"F和36C1。某些同位素标记的式(niM匕合物(例如用3H和14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布测定。因它们易于制备和检测，所以尤其优选氚(即3印和碳-14(即"C)同位素。另外，用较重的同位素例如氘(即2H)取代后可从更高代谢稳定性(例如体内半衰期增加或剂量需要减少)得到某些治疗优点，因此在某些情况中，可优选该同位素。通常可通过类似于流程和/或以下实施例中公开的那些方法的以下方法，通过用适当同位素标记的试剂耳又代未同位素标记的试剂，制备同位素标记的式(III)化合物。式m化合物和式m化合物的盐、溶剂合物、酯和前药的多晶型将包括在本发明中。术语"药用组合物"将也包括散装组合物和单个剂量单位，它们由一种以上(例如两种)药物活性剂例如本发明化合物和选自本文中所述其它药物目录的另外药物以及任何药物惰性赋形剂组成。散装组合物和各单个剂量单位可含固定量的前述"一种以上的药物活性剂"。散装组合物是尚未形成单个剂量单位的物质。示例性的剂量单位是口服剂量单位例如片剂、丸剂等。类似地，本文中所述通过给予本发明药用组合物治疗患者的方法也将包括给予前述散装组合物和单个剂量单位。本发明化合物可具有药理学性质；尤其是，式III化合物可以是蛋白激酶的抑制剂，例如依赖细胞周期蛋白的激酶、激活促分裂原的蛋白激酶(MAPK/ERK)、糖原合成酶激酶3(GSK3(3)等的抑制剂。依赖细胞周期蛋白的激酶(CDK)包括例如CDC2(CDK1)、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8和CDK9。预计新的式III化合物可用于治疗增殖性疾病例如癌症、自身免疫性疾病、病毒性疾病、真菌性疾病、神经/神经变性疾病、关节炎、炎症、抗增殖性疾病(例如眼视网膜病)、神经元、秃发和心血管疾病。这些疾病和病症中的多种列于前文中引用的U.S.6,413,974，其通过引用结合到本文中。更尤其是，式III化合物可用于治疗各种癌症，包括(但不限于)以下癌膀胱、乳腺、结肠、肾、肝的癌、肺癌包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌；头和颈、食管、胆嚢、卵巢、胰腺、胃、子宫颈、甲状腺、前列腺和皮肤癌包括鳞状上皮细胞癌；淋巴谱系的造血器官肿瘤包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤和伯基特淋巴瘤；骨髓语系的造血器官肿瘤包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞性白血病；间充质起源的肿瘤包括纤维肉瘤和横紋肌瘤；中枢和周围神经系统的肿瘤包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；和其它肿瘤包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤。一般而言，因CDK在细胞增殖调节中起关键作用，抑制剂可用作可逆细胞抑制剂，可逆细胞抑制剂可用于治疗特征在于异常细胞增殖的任何疾病过程，如良性前列腺增生、家族性腺瘤病性息肉、神经纤维瘤病、动脉粥样硬化、肺纤维变性、关节炎、银屑病、肾小球肾炎、血管成形术或血管手术后再狭窄、肥大性疤痕形成、炎性肠病、移植排斥、内毒素性休克和真菌感染。由CDK5涉及T蛋白磷酸化的新发现提示(J.Biochem，(1995)117,741-749)，式III化合物还可用于治疗早老性痴呆。式III化合物可诱导或抑制凋亡。凋亡反应在多种人类疾病中属异常。作为凋亡调节剂的式I化合物可用于治疗癌症(包括但不限于上述那些类型)、病毒感染(包括但不限于疱療病毒、痘病毒、埃-巴二氏病毒、新培斯病毒和腺病毒)、防止HIV感染的个体中AIDS发展、自身免疫性疾病(包括但不限于全身性红斑狼疮、自身免疫介导的肾小球肾炎、类风湿性关节炎、银屑病、炎性肠病和自身免疫性糖尿病)、神经变性疾病(包括但不限于早老性痴呆、与AIDS有关的痴呆、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、色素性视网膜炎、脊髓性肌萎缩和小脑退化)、骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血、与心肌梗塞有关的局部缺血性损伤、中风和再灌注损伤、心律失常、动脉粥样硬化、毒素引起的或与酒精有关的肝病、血液病(包括但不限于慢性贫血和再生障碍性贫血)、骨骼系统的变性疾病(包^fe但不限于骨质疏松症和关节炎)、阿司匹林过敏性鼻窦炎、嚢性纤维-f七、多发性硬化、肾病和癌性疼痛。作为CDK抑制剂的式III化合物可调节细胞RNA和DNA合成水平。因此，这些药物可用于治疗病毒感染(包括但不限于fflV、人乳头状瘤病毒、疱渗病毒、痘病毒、埃-巴二氏病毒、新培斯病毒和腺病毒)。式III化合物还可用于化学预防癌症。化学预防定义为通过阻止致突变事件发生或通过阻止已遭受侵袭的癌前期细胞发展或抑制肿瘤复发，来抑制侵袭性癌症的发展。式III化合物还可用于抑制肿瘤血管发生和转移。式III化合物还可起其它蛋白激酶的抑制剂的作用，这些蛋白激酶是例如蛋白激酶C、her2、rafl、MEK1、MAP激酶、EGF受体、PDGF受体、IGF受体、PI3激酶、weel激酶、Src、Abl，因此可有效治疗与其它蛋白激酶有关的疾病。本发明的另一方面是通过给予哺乳动物治疗有效量的至少一种式III化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物，治疗患与CDK有关的疾病或病症的哺乳动物(例如人)的方法。优选的剂量为约0.001-500mg/kg体重/日的式III化合物，尤其优选的剂量为约0.01-25mg/kg体重/日的式III化合物，或所述化合物的药学上可"l妾受的盐或溶剂合物。本发明化合物还可用于与一种或多种抗癌治疗例如放疗和/或一种或多种抗癌药物联合(一起或序贯给药)，所述抗癌药物选自细胞抑制剂、细胞毒药物(例如但不限于DNA活性药物(例如顺铂或多柔比星))；紫杉烷类(例如泰索帝、泰素)；拓朴异构酶II抑制剂(例如依托泊苷)；拓朴异构酶I抑制剂(例如伊立替康(或CPT-ll)、盐酸伊立替康和山梨醇注射剂或托泊替康)；微管蛋白活性药物(例如紫杉醇、多西他赛或埃博霉素)；激素药物(例如他莫昔芬)；胸苷酸合成酶抑制剂(例如5-氟尿嘧啶)；抗代谢药(例如甲氨蝶呤(methoxtrexate));烷化剂(例如替莫唑胺(TEMODARTM来自Schering-PloughCorporation、Kenilworth，NewJersey),环石粦酰胺)；法尼基蛋白转移酶抑制剂(例如SARASARtm(4-[2-[4-[(llR)-3，10-二溴-8-氯-6,ll-二氪陽5H-苯并[5,6]环庚三烯并[l,2-b]吡啶-ll-基-]-l-哌啶基]-2-氧代乙基]-l-哌啶曱酰胺，或SCH66336来自Schering-PloughCorporation,Kenilworth,NewJersey)、tipifarnib(Zarnestra⑧或R115777来自JanssenPharmaceuticals)、L778,123(法尼基蛋白转移酶抑制剂来自Merck&Company,WhitehouseStation,NewJersey)、BMS214662(法尼基蛋白转移酶抑制齐寸来自Bristol-MyersSquibbPharmaceuticals,Princeton,NewJersey);信号转导抑制剂(例如易瑞沙(Iressa)(来自AstraZenecaPharmaceuticals,England)、Tarceva(EGFR激酶抑制剂)、抗EGFR抗体(例如C225)、曱磺酸伊马替尼tm(C-abl激酶抑制剂来自NovartisPharmaceuticals,EastHanover,NewJersey);干4尤素例i口干才尤能(intron)(来自Schering-PloughCorporation)、佩乐能(peg-Intron)(来自Schering-PloughCorporation);激素疗法组合；芳香酶联合药物；ara-C、多柔比星、环磷酰胺制剂和吉西他滨。其它抗癌(又称为抗肿瘤)药物包括但不限于乌拉莫司汀、氮齐、异环-粦酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、塞替派、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、奥沙利铂、亚叶酸、奥沙利铀(ELOXATINTM来自Sanofi-SynthelaboPharmaceuticals,France)、喷司他汀(Pentostatine)、长春碱、长春新碱、长春酰胺、博来霉素、放线菌素D、道诺霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、普卡霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17a-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸曲他雄酮、睾内酯、醋酸曱地孕酮、甲泼尼松龙、曱睾酮、泼尼松龙、曲安昔龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴唤、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本(Navelbene)、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬(Reloxafine)、曲洛昔芬(Droloxafine)、六甲蜜胺、Avastin、曲托单抗、托西莫单抗、万珂(Velcade)、泽娃灵(Zevalin)、三氧化二砷(Trisenox)、适罗达、长春瑞滨、卟吩姆、爱必妥(Erbitux)、脂质体(Liposomal)、塞替派、六曱蜜胺、美法仑、曲妥单抗、来曲唑(Lerozole)、氟维司群、依西美坦、氟维司群、异环磷酰胺、利妥昔单抗、C225(或西妥昔单抗来自MerckKGaA,Darmstadt,Germany)和Campath。本发明化合物尤其可用于与替莫唑胺和/或放疗联合(一起、同时或序贯给予)。如果按固定剂量配制，此类联合产品使用本文中所述剂量范围内的本发明化合物和在其剂量范围内的其它药物活性剂或治疗药物。例如，发现CDC2抑制剂奥罗莫星(olomucine)与已知细胞毒药物产生诱导凋亡的协同作用(丄Ce〃Sc/.,(1995)108,2897。当复方制剂不合适时，式III化合物也可与已知抗癌药物或细胞毒药物序贯给药。本发明不受给药顺序的限制；可在给予已知抗癌药物或细胞毒药物前或后，给予式III化合物。例如，依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂夫拉平度的细胞毒活性受与抗癌药物一起给予顺序的影响。C朋cw尺ewarc/7,(1997)57,3375。此类技术在本领域技术人员和主治医师技能范围内。因此在一方面，本发明包括联合药物，该联合药物含一定量的至少一种式III化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，和一定量的一种或多种抗癌治疗和以上所列的抗癌药，其中化合物/治疗的量达到需要的疗效。可通过多种药理学测定证实本发明化合物的药理学性质。用本发明化合物及其盐进行了下文中所述示例性药理学测定。本发明还涉及药用组合物，该组合物含至少一种式III化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药和至少一种药学上可接受的载体。为了由本发明中所述化合物制备药用组合物，惰性药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括散剂、片剂、分散颗粒剂、胶嚢剂、扁嚢剂和栓剂。散剂和片剂可含约5%-约95%活性成分。在本领域中已知合适的固体载体例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或乳糖。片剂、散剂、扁嚢剂和胶嚢剂可作为适合口服给药的固体剂型使用。药学上可接受的载体的实例和制备各种组合物的方法可在A.Gennaro(ed.),尺em^glow^尸/(3n77Gfcew"ca/Sc/e"ces,第18片反,(1990)，MackPublishingCo.,Easton,Pennsylvania中找到。液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。作为实例可提及用于肠胃外注射液的水或水-丙二醇溶液，或加入甜味剂和遮光剂的口服溶液、混悬液和乳液。液体形式制剂还可包括鼻内给药的溶液。适合吸入的气雾剂制剂可包括溶液和粉末形式的固体，它们可与药学上可接受的载体例如惰性压缩气体例如氮气组合。还包括临用前将转化为用于口服或肠胃外给药的液体形式制剂的固体形式制剂。此类液体形式包括溶液、混悬液和乳液。本发明化合物也可通过透皮释放。透皮组合物可釆取软膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂的形式，并可包含在骨架或贮库类型透皮贴剂中，这些在本领域中对于该目的来讲是常规的。本发明化合物也可通过皮下释放。优选经口给予所述化合物。优选，药物制剂为单位剂型。在这种形式中，将制剂分为适当大小的单位剂量，该单位剂量含适当量例如达到需要目的的有效量的活性组分。可按照具体应用，将单位剂量制剂中活性化合物的量改变或调至约1mg誦约100mg,优选约1mg-约50mg,更优选约1mg-约25mg。可根据患者的需要和所治疗的病症的严重程度，改变所使用的实际剂量。对于具体情况中的合适的剂量方案的决定在本领域技能范围内。为了方便，可将总日剂量分开，在一日内按需要分次给药。按照主治临床师考虑此类因素如患者的年龄、状况和体格大小及所治疗症状的严重程度后的判断，调节给予本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的量和频率。通常推荐的口服给药的日剂量方案可为约mg/日-约500mg/日，优选1mg/日-200mg/日，按2-4个分剂量。本发明的另一方面是药剂盒，该药剂盒含有治疗有效量的至少一种式III化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药和药学上可接受的载体、溶媒或稀释剂。本发明的再另一方面是药剂盒，该药剂盒含有一定量的至少一种式III化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，和一定量的至少一种抗癌疗法和/或以上所列抗癌药，其中两种或多种成分的量产生期望的疗效。通过以下制备和实施例举例说明本文中公开的本发明，不应将它们视为对本发明公开范围的限制。备选的机理途径和相似结构对本领域技术人员而言是显而易见的。在提供NMR数据时，在VananVXR-200(200MHz,'H)，VarianGemini-300(300MHz)或XL-4O0(400MHz)上得到'H图谱，按括号中说明的距离Me4Si的低场ppm以及质子数、多重性和以赫兹为单位的偶合常数报道。当给出LC/MS数椐时，用AppliedBiosystemsAPI-100质谱分光计和ShimadzuSCL-10ALC柱AltechplatinumCI8,3微米,33mmx7mmID;梯度流动相0min-10%CH3CN,5min-95%CH3CN,7min-95%CH3CN,7.5min-10%CH3CN,9min-结束，进行分析。给出保留时间和观测的母体分子离子。下列溶剂和试剂可通过它们附带的缩写代表薄层层析TLC二氯甲烷CH2C12乙酸乙酯AcOEt或EtOAc甲醇MeOH三氟乙酸酯TFA三乙胺Et3N或TEA丁氧基羰基n-Boc或Boc核磁共振波镨NMR液相色谱质谱LCMS高分辨率质谱HRMS毫升mL毫摩尔mmol微升克..g毫克mg室温或rt(环境温度)约25。C实施例一般而言，可通过下述通用路线制备本发明中所迷化合物。用叔丁醇钾和曱酸乙酯处理原料腈(流程1)，得到流程1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>烯醇2中间体用肼处理后，得到需要的取代的3-氨基吡唑。使类型3化合物与适当官能化的类型5酮酸酯缩合，得到流程3中所示吡啶酮6。用于该通用路线的酮酸酯有市售或可按流程2中所述制备。流程2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>可通过用POCl3处理吡啶酮8，制备类型9氯化物。当W等于H时，可通过亲电由代、酰化和各种其它亲电芳香取代，在类型9化合物的该位置上进行取代。可通过与流程3中所示适当的胺反应，置换类型9化合物的氯化物，加入N7-氨基官能团。流程3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>在类型6化合物中当R^-OEt时，可按流程4中所示方法容易地制备类型12的二氯化物。将7-氯化物选择性置换，得到类型13化合物，可将其容易地转化为类型14产物。流程4O.0H2N6R2N、HAcOH回流RR2HN、zON-NWO11POCI3吡咬R2R'N-NCl12ClR4RNH2iPr2Et;二嗯烷R2N、^CIHN、13R1)BOC202)R5R6NH;iPr2Et在流程5中所示类型15化合物中，将磺酸氯化，直接进行胺置换，得到类型17化合物。流程5R2NN-N、《HN.R14得到16，R5R4然后N、3PCI5S03H15N、zR3N一NHNR4、16R5R6-NHS02CIN、■3N、R417制备实施例1步骤A:CNHCN按照德国专利DE19834047Al第19页中方法操作。向KOtBu(6.17g,0.055mol)的无水THF(40ml)溶液中滴加环丙基乙腈(2.0g,0.025mol)和甲酸乙酯(4.07g,0.055mol)的无水THF(4ml)溶液。立即形成沉淀。将该混合物搅拌12小时。真空浓缩，将残渣在Et2O(50ml)中搅拌。轻轻倒出，将得到的残渣用Et2O(2x50mL)洗涤，在真空下，将残渣中的Et20除去。将残渣溶于冷H20(20mL)，用12NHC1调至pH4-5。将混合物用CH2C12(2x50mL)萃取。将有机层合并，经MgS04干燥，在真空下浓缩，得到醛，为棕褐色液体。步骤B:将制备实施例1，步骤A产物(2.12g,0.0195mol)、NH2NH2.H20(1.95g，0.039mol)和1.8g(0.029mol)的冰CH3C02H(1.8g,0.029mol)溶于EtOH(10mL)。将其回流6小时，在真空下浓缩。将残渣在CH2C12(150mL)中搅拌，用1NNaOH将pH调至9。将有机层用盐水洗涤，经MgS04干燥，在真空下浓缩，得到产物，为蜡橙色固体。制备实施例2-3基本上按照制备实施例1中描述的相同方法，仅用表2的第2列中所示腈代替，制备表2的第3列中化合物表2<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>按(K.0.Olsen,J.Og.C/ew.,(1987)52,4531-4536)中所述方法进行该反应。因此搅拌下，在-65至-70。C下，向二异丙基氨基化锂的THF溶液中滴加新蒸馏的乙酸乙酯。将得到的溶液搅拌3'0min，加入酰氯的THF溶液。将反应混合物在-65至-70。C下搅拌30min，然后通过加入1NHC1溶液终止反应。让得到的两相混合物升温至环境温度。将得到的混合物用EtOAc(100mL)稀释，收集有机层。将水层用EtOAc(100mL)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥(Na2S04),真空浓缩，得到粗P-酮酸酯，在后续缩合中使用。制备实施例5-10基本上按照制备实施例4中描述的相同方法，仅用表3的第2列中所示酰氯代替，制备表3的第3列中p-酮酸酯化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>O00义-一JLJLR八OHR^^^0Et在-20至-30。C下，向该酸的THF溶液中依次加入Et3N、氯曱酸异丁酯。将混合物在-20至-30。C下搅拌30min后，在氩气下，将盐酸三乙胺滤除，在-65至-70。C下，将滤液加入LDA-EtOAc反应混合物(按方法A中所述方法制备)。加入1NHC1后，再对反应混合物进行常规后处理，将溶剂蒸发，将粗p-酮酸酯分离。该粗物质在后续缩合中使用。制备实施例12-13.12基本上按照制备实施例11中描述的相同条件，仅用表4的第2列中所示羧酸代替，制备表4的第3列中所示化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>制备实施例13.13ooo在N2下，搅拌下，将SOCl2(18.5mL)緩慢加入该酸(50.0g,218mmol)和吡啶(44.0mL)在无水CH2C12(60mL)中的混合物。将混合物在25。C下搅拌20min，然后加入Meldrum酸(35.0g,243mmol)和DMAP(66.6g,546mmol)，将混合物在N2下搅拌1小时。然后加入Et20(2L)，将混合物用1MHC1(3x500mL)、盐水(500mL)洗涤，有机层经Na2S04干燥，过滤，将溶剂蒸发。将残渣溶于MeOH(580mL)，将混合物回流4小时。将溶剂蒸发，残渣经硅胶柱层析纯化，用10:1的CH2Cl2/EtOAc作洗脱液。得到浅黄色油状物(26.5g,43%)。制备实施例14将3-氨基吡唑(2.0g,24.07mmol)和苯曱酰乙酸乙酯(4.58mL,1.1当量)的AcOH(15mL)溶液加热回流3小时。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩。将得到的固体用EtOAc稀释，过滤，得到白色固体(2.04g,40%收率)。制备实施例15-32.16基本上按照制备实施例14中描述的相同方法，仅用表5的第2列中所示氨基吡唑和表5的第3列中所示酯代替，制备表5的第4列中所示化合物表5<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>制备实施例33将苯甲酰乙酸乙酯(1.76ml,1.1当量)和3-M-4-氰基吡唑(1.0g，9.25mmol)的AcOH(5.0ml)和H20(10ml)溶液加热回流72小时。将得到的溶液冷却至室温，真空浓缩，用EtOAc稀释。将得到的沉淀过滤，用EtOAc洗涤，真空干燥(0.47g,21。/。收率)。制备实施例33.10:按US专利3,907,799方法操作。将钠(2.3g,2当量)分批加入EtOH(150ml)。当钠完全溶解后，加入3-氨基吡唑(4.2g,0.05mol)和丙二酸二乙酯(8.7g,1.1当量)，将得到的溶液加热回流3小时。将得到的悬浮液冷却至室温，过滤。将滤饼用EtOH(100ml)洗涤，溶于水(250ml)。将得到的溶液在水浴中冷却，用浓HCl将pH调至1-2。将得到的悬浮液过滤，用水(100ml)洗涤，在真空下干燥，得到白色固体(4.75g,63%收率)。制备实施例33.11-33.12:基本上按照制备实施例33.10中描述的相同方法，仅用表5.1的第2列中所示化合物代替，制备表5.1的第3列中所示化合物表5.1<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>制备实施例34OCI将制备实施例14中制备的化合物(l.Og,4.73mmol)的P0C13(5ml)和吡啶(0.25ml)溶液在室温下搅拌3天。将得到的浆状物用Et20稀释，过滤，将固体残渣用Et20洗涤。将合并的Et20洗涤液冷却至0°C，用冰处理。当剧烈反应停止后，将得到的混合物用H20稀释，分离，将水层用Et20萃取。将合并的有机液用H20、饱和NaCl洗涤，经Na2S04干燥，过滤，浓缩，得到浅黄色固体(0.86g,79%收率)。LCMS:MH"^230。制备实施例35-53.15:基本上按照制备实施例34中描述的相同方法，仅用表6的第2列中所示化合物代替，制备表6的第3列中所示化合物表6<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>减压蒸除。将残渣溶于CH2Cl2(300mL)，倾入冰中。搅拌15分钟后，用固体NaHC03将混合物的pH调至7-8。将各液层分离，将有机层用H20(3x200mL)洗涤，经MgS04干燥，过滤，浓缩。粗产物经闪层析纯化，用50:50的CH2C12:己烷溶液作洗脱液，将二甲基苯胺洗脱。然后将洗脱液改为75:25的CH2C12:己烷，将需要的产物洗脱(4.58g,77%收率)。MS:MH^188。制备实施例53.17-53.18基本上按照制备实施例53.16中描述的相同方法，仅用表6.10的第2列中所示化合物代替，制备表6.10的第3列中所示化合物叁6.10<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>制备实施例54将制备实施例34中制备的化合物(O.IOg,0.435mmol)的CH3CN(3mL)溶液用NBS(0.085g,1.1当量)处理。将反应混合物在室温下搅拌l小时，减压浓缩。粗产物经闪层析纯化，用20。/。EtOAc/己烷溶液作洗脱液(0.13g,100%收率)。LCMS:MH"^308。制备实施例55-67.16<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>将制备实施例35中制备的化合物(0.3g,1.2mmol)的CH3CN(15ml)溶液用NCS(0.18g，1.1当量)处理，将得到的溶液加热回流4小时。再力口入NCS(0.032g,0.2当量)，将得到的溶液搅拌，回流过夜。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，残渣经闪层析纯化，用20。/。EtOAc/己烷溶液作洗脱液(0.28g，83%收率)。LCMS:MH^282。制备实施例69:基本上按照制备实施例68中描述的相同方法，仅用表8的第2列中所示化合物代替，制备表7的第3列中所示化合物表8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>实施例1:S02CH3将制备实施例56产物(0.12g,0.35mmol)和4-曱磺酰基苯胺盐酸盐(0.065g,0.9当量)和iPr2NEt(1.0mL)加热至IO(TC，保持48小时。将反应混合物冷却至室温，经制备薄层层析纯化，用5%(10%NH4OH/MeOH)的CH2Cl2溶液作洗脱液(0.033g，23。/。收率)。LCMS:MH"-477.mp=180-182°C。实施例2-21.15:基本上按照实施例1中描述的相同方法，仅用表9的第2列中所示化合物和表9的第3列中所示胺代替，制备表9的第4列中所示化合物表9<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>选择实施例的其它数据如下所示实施例13:1HNMR(CDCI3)S8.21(s,1H),8.07(s,1H),7.66-7.64(m,2H),7.60-7.39(m,3H)，7.10-7.07(m,2H),6.56(s,1H),3.99(dd,J=5.1,4.5Hz,4H),3.31(dd，J=5.1，4.5Hz，4H).实施例14:1HNMR(CDCI3)58.16(s,1H),8.14(d,J=2.1Hz,1H)，7.63(m，1H),7.5-7.45(m,2H),7.23-7.09(m,3H)'6.84-6.76(m,2H),6.64(m,1H),4.03(s,3H).实施例15:1HNMR(CDCI3)S8.32(s,1H),7.51(d,1H),7.43-7.33(m,4H),6.78(d,2H)，6.72(t,1H),2.52(s,3H).实施例16:1HNMR(CD3OD)58.31(s,1H),7.75-7.69(m,2H),7.64-7.60(m,2H),7.56-7.37(m'2H),6.37(s,1H),4.79(s,2H).实施例22<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>在N2下，将无水DMF(80ml)加入对氨基苯磺酸(3.10g,17.9mmol)和NaH(60%矿物油悬浮液，1.43g,35.8mmol)的混合物中，将混合物在25。C下搅拌2小时，然后加入制备实施例54产物(5.00g,16.2mmol)。将混合物在25。C下搅拌24小时，然后将溶剂蒸发，残渣经硅胶层析纯化，用EtOAc:MeOH(4:l)作洗脱液，得到浅黄色固体(2.32g:32%收率)。LCMS:MH^447.mp〉250。C。实施例23-26基本上按照实施例22中描述的相同方法，仅用表10的第2列中所示化合物和表10的第3列中所示胺代替，制备表10的第4列中所示化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>mp>250。C实施例27在N2下，将实施例22产物(44mg,0.10mmol)和PC15(21mg,0.10mmol)的无水1,2-二氯乙烷溶液搅拌，回流2.5小时。将混合物冷却至25°C,加入丙胺(0.20ml,2.4mmo1)，将混合物在25。C下搅拌2小时。然后将溶剂蒸发，残渣经硅胶层析纯化，用CH2C12:EtOAc(20:l)作洗脱液，得到浅黄色固体(26mg,54%收率)。LCMS:MH^486.mp=201-203°C。实施例28-67基本上按照实施例27中描述的相同方法，仅用表11的第2列中所示化合物和表11的第3列中所示胺代替，制备表11的第4列中所示化合物娃<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>在0。C下，将三氟乙酸(2.0ml)加入制备实施例33产物(200mg,0.34mmol)的无水CH2Cl2溶液中。将混合物在0。C下搅拌5min，然后在25。C下搅拌90min,然后将其倾入固体Na2C03(10.0g)中。加入H20(150ml)，将混合物用CH2C12(3x25ml)萃取。萃取液经Na2S04干燥，过滤，将溶剂蒸发。残渣经硅胶层析纯化，用CH2C12:MeOH:浓NH4OH(IO:1:0.1)作为洗脱液，得到浅黄色固体(100mg,60%收率)。LCMS:M^=487.mp=110-112°C。将实施例21.14中制备的化合物(0.10g,0.25mmol)和脯氨醇(0.12ml,5当量)和iPr卿(0.22ml,5当量)溶液加热回流24小时。(收率:0.09g,80%)。MS:lVfflT=466;m.p.=177-180°C。实施例70-78:基本上按照实施例69中描述的相同方法，仅用表12的第2列中所示胺代替，制备表12的第3列中所示化合物4J1<table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>实施例79:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>在环境温度下，向实施例21.12中制备的化合物的无水乙腈溶液中滴加TMSI(4当量)。IO分钟后，将乙腈在真空下除去。将得到的黄色泡沫状物用2NHC1溶液(7mL)处理，然后立即用Et20(5x)洗涤。将水溶液的pH用50%NaOH(水溶液)调至10，依次通过用NaCl溶液(饱和)饱和、CH2C12(5x)萃取将产物分离，得到需要的产物。实施例80:基本上按照实施例79中描述的相同方法，仅用表13的第2列中所示化合物代替，制备表13的第3列中所示化合物表13<table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>按照./.〃Weracy/,cC7/，.1986,23,349中提供的方法制备该已知化合物。制备实施例71:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>按照丄A/edCAew.1981,24(5),610-613中提供的方法制备该已知化合物。制备实施例72:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>在0。C下,向制备实施例71中7-二氯加成物(0.38g,2.48mmol)的CH3CN(3mL)溶液中一次性加入NBS(0.62g，3.45mmol)。将混合物在0°C下搅拌3小时，减压浓缩。使粗产物在Et20(7ml)和H20(2mL)之间分配，将各液层分离。将有机层依次用H20(lx2mL)和盐水(2x2mL)洗涤。将有机层干燥(MgS04)，过滤，减压浓缩，得到灰白色固体(0.57g,99。/。收率)，它使用时无须进一步纯化。.制备实施例73:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>在室温下，向制备实施例72中7-C1加成物(0.55g,2.37mmol)的NMP/DIPEA(9mL/3mL)溶液中加入A^V-二曱基-间苯二胺二盐酸盐(0.64g,3.08mmol)。将混合物加热至130°C,搅拌12h。将混合物冷却至室温，用高真空减压浓缩。粗产物经制备薄层层析(6x1000^M板)纯化，用20:1的CH2Cl2/MeOH混合物作洗脱液，得到0.67g(85。/o收率)，为棕色固体。LC國MS:332.1[M+H]92。/。纯度。制备实施例74:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>用制备实施例73中所述方法，将制备实施例72中7-C1加成物(0.16g，0.69mmol)和4-氨基苯酚(98mg,0.90mmol)转化为标题化合物(0.18g,86%)。LC隱MS:305.1[M+H]95%纯度。制备实施例75:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>用制备实施例73中描述的方法，将制备实施例67.16中7-C1加成物(l.Og，2.40mmol)和AV^-二曱基-间苯二胺二盐酸盐(0.65g,3.1mmol)转化为标题化合物(l.Og,81%),为白色固体。LC-MS:517.3[M+H]97%纯度。制备实施例76:Boc用制备实施例73中描述的方法，将制备实施例67.16中7-C1加成物(0.25g,0.60mmol)和4-(1//-咪唑-1-基)-苯胺(0.14g,0.90mmol)转化为0.30g(93。/。收率)标题化合物，为棕色固体。LC-MS:538.3[M+H]70%纯度。制备实施例77:在室温下，向制备实施例75中3-Br加成物(0.44g,1.33mmol)的CH2C12(2mL)溶液中依次加入Boc20(0.86g,3.99mmol)、Et3N(0.22mL,1.60mmol)和DMAP(0.20g,1.60mmol)。将得到的溶液搅拌16h,加入盐水(lmL)。将各液层分离，将水层用CH2Cl2(3x2mL)萃取。将有机层合并，干燥(Na2S04),过滤，减压浓缩。粗产物经制备薄层层析(6xl000^M板)纯化，用25:1的CH2Cl2/MeOH混合物作洗脱液，得到(0.45g,78%收率)，为棕色固体。LC-MS:=432.2[M+H]94%纯度。制备实施例78:用制备实施例72中的方法，将制备实施例74中3-Br加成物(0.18g,0.59mmol)转化为标题化合物(0.23g,96%),为灰白色固体。LC-MS:=405.3[M+H]〉95%纯度。制备实施例79:用制备实施例77中的方法，将制备实施例75中3-Br加成物(0.50g,0.97mmol)转化为标题化合物(0.56g,94%)，为灰白色固体。LC-MS:=617.3[M+H]96%纯度。制备实施例80:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>用制备实施例77中的方法，将制备实施例76中的3-Br加成物(0.43g,0.87mmol)转化为0.31g(60%)标题化合物，为黄色/橙色半固体。LC-MS:=593.3[M+H]96%纯度。制备实施例81:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>向制备实施例77中Boc衍生物(0.20g,0.46mmol)在DME/H20(4mL/1mL)中的混合物加入l-曱基-4-(4，4,5，5-四甲基-l,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2基)-l/f-吡唑(0.12g，0.55mmol)和Na2C03(0.19g,1.85mmol)。搅拌下，使N2在溶液中鼓泡通入20min,然后加入Pd(PPh3)4(54mg,0.046mmol)。将混合物加热至110°C,搅拌12h。将混合物冷却至室温，减压浓缩，在高真空下放置。粗产物经制备薄层层析(6x1000^M板)纯化，用25:1的CH2Cl2/MeOH混合物作洗脱液，得到(0J5g,75%收率)，为棕色固体。LC-MS:=434.2[M+H]77%纯度。制备实施例82:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>用制备实施例81中描述的方法，将制备实施例78中Boc衍生物(0.23g,0.59mmol)转化为标题化合物(0.14g,58%),为黄色/橙色固体。LC画MS:=407.1[M+H]70%纯度。制备实施例83:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>用制备实施例81中描述的方法，将制备实施例79中Boc衍生物(0.20g,0.33mmol)转化为标题化合物(90mg,44%),为棕色固体。LC-MS:=616.1[M+H]85%纯度。制备实施例84:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>用制备实施例81中描述的方法，本领域技术人员可将制备实施例80中Boc衍生物转化为标题化合物。实施例81:在0。C下，向制备实施例81中吡唑加成物(65mg,0.15mmol)在CH2C12(3mL)中的混合物滴加TFA(1.0ml)。将得到的混合物在室温下搅拌12h，然后将固体Na2C03加入混合物。将H20(1ml)和CH2C12(2ml)加入混合物，将各液层分离。将水层用CH2C12(2x5mL)萃取，将有机层合并。将有机层用盐水(lx3mL)洗涤，干燥(Na2S04)，过滤，减压浓缩。粗产物经制备薄层层析(4x1000^M板)纯化，用15:1的CH2Cl2/MeOH(7MNH3)混合物作洗脱液，得到(12mg,24%收率)浅椋褐色固体，mp124-127。C;LC隱MS:334.2[M+H]〉9(P/。纯度。实施例82:用实施例81中描述的方法，将制备实施例82中Boc衍生物(0.13g,0.33mmol)转化为标题化合物(49mg,48%),为浅绿色固体，mp167-168。C:LC-MS:=307.1[M+H]92%纯度。实施例83:用实施例81中描述的方法，将制备实施例'83中Boc衍生物(90mg:0.15mmol)转化为标题化合物(30mg,48%),为戌黄色固体，mp70-73。C:LC曙MS:=417.1[M+H]87%纯度。实施例84:用实施例81中描述的方法，本领域技术人员可将制备实施例84中Boc衍生物转化为标题化合物。测定说明书第85/89页杆状病毒构建:通过PCR,将细胞周期蛋白E克隆到pVL1393(Pharmingen,LaJolla,California)中，将5个組氨酸残基加至氨基末端，以允许在镍树脂上纯化。表达的蛋白为约45kDa。通过PCR，将CDK2克隆到pVL1393中，将血细胞凝集素附加表位加至羧基末端(YDVPDYAS)。表达的蛋白大小为约34kDa。酶生产:按相等感染复数(MOI-5),将表达细胞周期蛋白E的重组杆状病毒和CDK2共感染到SF9细胞中，保持48小时。按1000RPM,将细胞离心10分钟，收获，然后在冰上，将沉淀在5倍沉淀体积的含50mMTrispH8.0,150mMNaCl,1%NP40,1mMDTT和蛋白酶抑制剂的裂解緩冲液(RocheDiagnosticsGmbH,Mannheim,Germany)中裂解30分钟。按15000RPM，将裂胞产物离心IO分钟，保留上清液。将5ml镍珠(对于1升SF9细胞)在裂解緩沖液(QiagenGmbH，Germany)中漂洗三次。将咪唑加入杆状病毒上清液至终浓度20mM,然后在4°C下，与镍珠一起温育45分钟。将蛋白用含250mM咪唑的裂解緩冲液洗脱。使洗脱液在2升含50mMTrispH8.0,1mMDTT，10mMMgCl2,100pM原钒酸钠和20%甘油的激酶緩冲液中透析过夜。将等份酶样品在-70。C下储存。体外激酶测定:在低蛋白结合96孔板(CorningInc,Coming,NewYork)中进行细胞周期蛋白E/CDK2激酶测定。将酶用含50mMTrispH8.0,10mMMgCl2,lmMDTT和0.1mM原钒酸钠的激酶緩沖液稀释至终浓度50貼/ml。在这些反应中使用的底物是由组蛋白Hl衍生的生物素化肽(来自Amersham,UK)。将底物在冰上解冻，用激酶缓沖液稀释至2^iM。将化合物用10。/。DMSO稀释至需要的浓度。对于各激酶反应，将20pi50昭/ml酶溶液(l貼酶)和20pl2pM底物溶液混合，然后与各孔中lOinl稀释化合物混合，进行试验。通过加入50]Lil2iliMATP和O.lnCi33P-ATP(来自Amersham,UK)启动激酶反应。让反应在室温下进行l小时。通过加入200pl含0.1%TritonX-100,1mMATP:5mMEDTA和5mg/ml链亲和素涂布的SPA珠(来自Amersham,UK)的终止緩冲液终止反应，保持15分钟。然后用Filtermate通用采集器(Packard/PerkinElmerLifeSciences.)在96孑LGF/B过滤板(Packard/PerkinElmerLifeSciences)上捕获SPA珠。将珠依次用2MNaCl、含l。/。磷酸的2MNaCl分别洗涤两次，消除非特异性信号。然后用T叩Count96孔液体闪烁计数器(来自Packard/PerkinElmerLifeSciences)测量放射性信号。ICw测定:由得到的抑制数据绘制剂量-反应曲线，每个数据自抑制化合物的8个点连续稀释(pointserialdilutions)开始，一式两份平行测定得到。用化合物浓度对激酶活性％作图，通过用处理样品的CPM除以未处理样品的CPM计算激酶活性。/。。为得到ICs。值，然后将剂量-反应曲线拟合到标准S曲线，通过非线性回归分析得到ICso值。由此得到的某些本发明化合物的IC5。值如表14所示。表14<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>通过以上测定值证明，本发明化合物表现出优异的CDK抑制性质。虽然结合上述具体实施方案阐述了本发明，但是，其多种备选、改进及其它改变对本领域普通^t术人员而言是显而易见的。所有此类备选、改进和改变均包括在本发明宗旨和范围内。权利要求1.一种由以下结构式代表的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药其中R为被一个或多个杂芳基取代的芳基；R2选自R9，烷基，炔基，炔基烷基，环烷基，-CF3，-C(O2)R6，芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，杂环基，被1-6个可相同或不同的R9基团取代的烷基，且各R9独立选择，被1-3个可相同或不同的芳基或杂芳基取代的芳基，所述1-3个芳基或杂芳基独立选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑-1-基、被0-3个可相同或不同的芳基或杂芳基取代的杂芳基，所述0-3个芳基或杂芳基独立选自烷基、苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑-1-基；R3选自H、卤素、-NR5R6、-C(O)NR5R6、烷基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基、其中R3中所述烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基和其结构如上所示的R3杂环基部分各自可被或任选独立被一个或多个部分取代，所述部分可相同或不同，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-(CR4R5)nOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR4R5)nNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；R4为H、卤基或烷基；R5为H或烷基；R6选自H、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基各自可未被取代或任选被一个或多个部分取代，所述部分可相同或不同，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-N(R5)Boc、-(CR4R5)nOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；R10选自H、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基各自可未被取代或任选被一个或多个部分取代，所述部分可相同或不同，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR4R5、-N(R5)Boc、-(CR4R5)nOR5、-C(O2)R5、-C(O)NR4R5、-C(O)R5、-SO3H、-SR5、-S(O2)R7、-S(O2)NR4R5、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR4R5；或任选(i)-NR5R10部分中的R5和R10，或(ii)-NR5R6部分中的R5和R6可连接在一起形成环烷基或杂环基部分，所述环烷基或杂环基部分各自未被取代或任选独立被一个或多个R9基团取代；R7选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基，其中所述烷基、环烷基、杂芳基烷基、芳基、杂芳基和芳基烷基各自可未被取代或任选独立被一个或多个部分取代，所述部分可相同或不同，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R10、-C(O)R5、-SR10、-S(O2)R10、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R10、-N(R5)C(O)R10和-N(R5)C(O)NR5R10；R8选自R6、-C(O)NR5R10、-S(O2)NR5R10、-C(O)R7和-S(O2)R7；R9选自卤素、CN、-NR5R10、-C(O2)R6、-C(O)NR5R10、-OR6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；m为0-4，和n为1-4，条件如下(i)当R为未取代的苯基时，则R2不为烷基、-C(O2)R6、芳基或环烷基，和(ii)当R为被羟基取代的苯基时，则R2仅为卤素。2.—种由以下结构式代表的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药其中R为被杂芳基取代的芳基；R2为杂芳基；R3选自H、卣素、-NR5R6、-C(0)NR5R6、烷基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R3中所述烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基和其结构如上所示的R3杂环基部分各自可被或任选独立被一个或多个部分取代，所述部分可相同或不同，各部分独立选自卣素、烷基、芳基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-(CR4R5)nOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR4R5)nNR5R6、-C(02)R5、-C(O)R5、-C(0)NR5R6、-SR6、-S(02)R6、-S(02)NR5R6、-N(R5)S(02)R7、-N(R5)C(0)R7和-N(R5)C(0)NR5R6;R"为H、卣基或烷基；R5为H或烷基；W选自H、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基各自可未被取代或任选被一个或多个部分取代，所述部分可相同或不同，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R1()、-N(R5)Boc、-(CR4R5)nOR\-C(02)R5、-C(O)R5、-C(0)NR5R1(J、-S03H、-SR10、-S(02)R7、-S(02)NR5R10、-N(R5)S(02)R7、-N(R5)C(0)R7和-N(R5)C(0)NR5R10;R化选自H、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基各自可未被取代或任选独立被一个或多个部分取代，所述部分可相同或不同，各部分独立选自卣素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR4R5、-N(R5)Boc、-(CR4R5)nOR5、-C(02)R5、-C(0)NR4R5、-C(O)R5、-S03H、誦SR5、-S(02)R7、-S(02)NR4R5、-N(R5)S(02)R7、-N(R5)C(0)R7和-N(r5)C(0)NR4r5;或任选(i)-服5111()部分中的R5和R10,或(ii)-服5116部分中的R5和116可连接在一起形成环烷基或杂环基部分，所述环烷基或杂环基部分各自未被取代或任选独立被一个或多个W基团取代；W选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基，其中所述烷基、环烷基、杂芳基烷基、芳基、杂芳基和芳基烷基各自可未被取代或任选独立被一个或多个部分取代，所述部分可相同或不同，各部分独立选自囟素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-or5、擺5r0、-ch2or5、-c(o2)r5、-c(o)nr5r10、-c(o)r5、-sr10、-s(02)r10、-s(02)nr5r10、-n(r5)s(02)r1q、-n(r5)c(0)r10和-N(R5)C(0)NR5R10;R8选自r6、國C(0)NR5R10、-S(o2)nr5r10、-C(0)r7和-S(02)r7;R9选自卣素、CN、-NR5R10、-C(02)R6、-C(O)NR5R10、-OR6、-SR6、-S(02)R7、-S(02)NR5R10、-N(R5)S(02)R7、-N(R5)C(0)R7和-N(R5)C(0)NR5R10;m为0-4,和n为l誦4，条件如下(i)当R为未取代的苯基时，则W不为烷基、-C(02)R6、芳基或环烷基，和(ii)当R为^皮羟基取代的苯基时，则R"义为卣素。3.权利要求2的化合物，其中R为被咪唑基取代的苯基。4.权利要求2的化合物，其中W为吡唑基。5.权利要求4的化合物，其中W为l-曱基吡唑-4-基。6.权利要求2的化合物，其中R为咪唑基，且RZ为l-甲基-lH-p比哇-4-基。7.—种化合物，所述化合物选自和或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。8.至少一种权利要求1或权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药在制备药物中的用途，所述药物用于抑制患者中一种或多种依赖细胞周期蛋白的激酶。9.至少一种权利要求l或权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药在制备药物中的用途，所述药物用于治疗患者中一种或多种与激酶有关的疾病。10.权利要求9的用途，其中所述激酶为依赖细胞周期蛋白的激酶。11.权利要求10的用途，其中所述依赖细胞周期蛋白的激酶是CDK1、CDK2或CDK9。12.权利要求11的用途，其中所述激酶是CDK2。13.权利要求9的用途，其中所述激酶是促分裂原活化蛋白激酶CMAPK/ERK)。14.权利要求9的用途，其中所述激酶是糖原合成酶激酶3(GSK3p)。15.权利要求9的用途，其中所述疾病选自膀胱、乳腺、结肠、肾、肝、肺的癌；小细胞肺癌；非小细胞肺癌；头和颈、食管、胆嚢、卵巢、胰腺、胃、子宫颈、曱状腺、前列腺和皮肤癌包括鳞状上皮细胞癌；白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤和伯基特淋巴瘤；急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病；纤维肉瘤、横紋肌瘤；头和颈、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤；星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、曱状腺滤泡癌和卡波西肉瘤。16.(i)至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药和(ii)抗癌药的组合在制备药物中的用途，该药物用于治疗一种或多种与依赖细胞周期蛋白的激酶有关的疾病。17.权利要求16的用途，其中所述组合还包括使用放疗。18.权利要求16的用途，其中所述抗癌药物选自细胞抑制剂、顺铂、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊苷、伊立替康、盐酸伊立替康和山梨醇注射剂、托泊替康、紫杉醇、多西他赛、埃博霉素、他莫昔芬、5-氟尿嗜啶、甲氨蝶呤、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH66336、Rl15777、L778,123、BMS214662、易瑞沙、Tarceva、抗EGFR的抗体、曱磺酸伊马替尼、干扰能、阿糖胞苷、多柔比星、环磷酰胺制剂、吉西他滨、乌拉莫司汀、氮芥、异环石庳酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、塞替哌、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、奥沙利铂、亚叶酸、奥沙利铂顶、喷司他汀、长春碱、长春新碱、长春酰胺、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、普卡霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17a-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松龙、氟甲睾酮、丙酸曲他雄酮、睾内酯、醋酸曱地孕酮、曱泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴胼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬、曲洛昔芬、六甲蜜胺、Avastin、曲妥单抗、托西莫单抗、万珂、泽娃灵、三氧化二砷、适罗达、长春瑞滨、卟吩姆、爱必妥、脂质体、塞替哌、六甲蜜胺、美法仑、曲妥单抗、来曲唑、氟维司群、依西美坦、氟维司群、异环磷酰胺、利妥昔单抗、C225和Campath。19.一种药用组合物，所述组合物包含治疗有效量的至少一种权利要求1或权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药和组合应用的至少一种药学上可接受的载体。20.权利要求19的药用组合物，所述组合物还包含一种或多种抗癌药物，所述抗癌药物选自细^^抑制剂、顺铂、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊苷、伊立替康、盐酸伊立替康和山梨醇注射剂、托泊替康、紫杉醇、多西他赛、埃博霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、替莫唑胺、环石粦酰胺、SCH66336、R115777、L778,123、BMS214662、易瑞沙、Tarceva、抗EGFR的抗体、曱磺酸伊马替尼、干扰能、阿糖胞苷、多柔比星、环石岸酰胺制剂、吉西他滨、乌拉莫司汀、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、塞替哌、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他汀、'长春碱、长春新碱、长春酰胺、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、普卡霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-c、L-天冬酰胺酶、替尼泊苦17ot-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松龙、氟甲睾酮、丙酸曲他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡;咅他滨、雷洛昔芬、曲洛昔芬、六甲蜜胺、Avastin、曲妥单抗、托西莫单抗、万珂、泽娃灵、三氧化二砷、适罗达、长春瑞滨、卟吩姆、爱必妥、脂质体、塞替哌、六甲蜜胺、美法仑、曲妥单抗、来曲唑、氟维司群、依西美坦、氟维司群、异环磷酰胺、利妥昔单抗、C225和Campath。21.权利要求19的药用組合物在制备药物中的用途，该药物用于抑制患者中一种或多种依赖细^>周期蛋白的激酶。22.至少一种权利要求1或权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药在制备用于治疗癌症的药物中的用途。23.权利要求22的用途，其中所述癌症选自膀胱、乳腺、结肠、肾、肝、肺的癌；小细胞肺癌；非小细胞肺癌；头和颈、食管、胆嚢、卵巢、胰腺、胃、子宫颈、曱状腺、前列腺和皮肤癌包括鳞状上皮细胞癌；白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、骨^i瘤和伯基特淋巴瘤；急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病;纤维肉瘤、横紋肌瘤；头和颈、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤；星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤。24.(i)至少一种权利要求1或权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药和(ii)抗癌药的组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途。25.权利要求24的用途，其中所述组合还包括使用放疗。26.权利要求24的用途，其中所述抗癌药物选自细胞抑制剂、顺铂、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊苷、伊立替康、盐酸伊立替康和山梨醇注射剂、托泊替康、紫杉醇、多西他赛、埃博霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、曱氨蝶呤、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH66336、Rl15777、L778,123、BMS214662、易瑞沙、Tarceva、抗EGFR的抗体、甲磺酸伊马替尼、干扰能、阿糖胞苷、多柔比星、环磷酰胺制剂、吉西他滨、乌拉莫司汀、氮芥、异环石舞酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、塞替哌、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫乌。票呤、磷酸氟达拉滨、喷司他汀、长春碱、长春新碱、长春酰胺、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、普卡霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17a-炔雌醇、己烯雌盼、睾酮、泼尼松龙、氟甲睾酮、丙酸曲他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸曱羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬、曲洛昔芬、六甲蜜胺、Avastin、曲妥单抗、托西莫单抗、万珂、泽娃灵、三氧化二砷、适罗达、长春瑞滨、卟吩姆、爱必妥、脂质体、塞替哌、六甲蜜胺、美法仑、曲妥单抗、来曲唑、氟维司群、依西美坦、氟维司群、异环磷酰胺、利妥昔单抗、C225和Campath。全文摘要本发明涉及可用作蛋白激酶抑制剂的式III吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物、含此类化合物的药用组合物和用这些化合物和组合物治疗疾病的方法，这些疾病是例如癌症；炎症；关节炎；病毒性疾病；神经变性疾病例如早老性痴呆；心血管疾病和真菌性疾病(式III)，其中R为被一个或多个杂芳基取代的芳基；R²选自R⁹、烷基、炔基、炔基烷基、环烷基、-CF₃、-C(O₂)R⁶、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、被1-6个可相同或不同且各自独立选择的R⁹基团取代的烷基、被1-3个可相同或不同的芳基或杂芳基取代的芳基，这些芳基或杂芳基独立选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑-1-基、(a)、(b)、(c)和(d)，和被0-3个可相同或不同的芳基或杂芳基取代的杂芳基，这些芳基或杂芳基独立选自烷基、苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑-1-基；R³选自H、卤素、-NR⁵R⁶、-C(O)NR⁵R⁶、烷基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基等；R⁴为H、卤基或烷基。文档编号A61P35/00GK101321757SQ200680045402公开日2008年12月10日申请日期2006年10月4日优先权日2005年10月6日发明者K·帕契,M·P·德耶,T·J·古兹申请人:先灵公司