专利名称：：含有铂络合物的水溶液医药制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种含有铂络合物的水溶液医药制剂。更详细地说，涉及将含有铂络合物的水溶液收容在透气性容器中、再将该透气性容器收容在隔氧性容器中而形成的稳定的水溶液医药制剂。
背景技术：
：近年来，恶性肿瘤作为死亡原因有增加的倾向，各种抗肿瘤药正在被研制，作为铂络合物，已知的有顺氯氨铂、卡铂等二价铂络合物和异丙铂等4价铂络合物等抗肿瘤药。顺氯氨铂的副作用为引起重度肾功能障碍，另外，由于难以溶于水和有机溶剂，因此给药途径也受到限制。卡铂是减轻了顺氯氨钼的肾毒性的有效的抗肿瘤药。目前，市售的卡铂注射制剂有通过冷冻干燥在使用时溶解的溶解型的粉末制剂、或使用少量溶解液的浓度为1%的水溶液制剂。卡铂水溶液制剂市售的有装入小瓶(vial)的制剂(参照非专利文献13)。这些制剂是在给患者施用前将其混合注入生理盐水或5%葡萄糖溶液中，稀释后使用。要求这种再溶解或稀释的操作为无菌操作，从对免疫功能低下的癌症患者预防细菌感染的观点出发，必须避免在制备时微生物和杂质混入到药液中。另外，由于药物具有细胞毒性，从配制者的完全方面考虑，也必须避免在注射筒内的药液在吸入排出时药物向外界的散布。为此，配制操作时必须要小心注意，这给配制者带来了负担。为防止如上所述的配制者暴露于药物，减轻配制者的负担，其对策有通过使用水溶液的预灌装注射器制剂，来提高配制操作的安全性和简便性的方法。通常，预灌装注射器制剂具有在紧急情况下使用及配制时的安全性、简便性等便利性，注射器内填充有药液以使气体尽可能不存在。然而，已知卡铂水溶液的稳定性由于容器内空气(氧气)的存在而提高。根据专利文献l，为使卡铂水溶液稳定，优选用空气或氧气吹扫容器中的液体及上部空间，而且容器中的液体占整个容积的50%以下，即没有用液体充满的上部空间的容积占容器整个容积的50%以上。实际上，如果玻璃容器内不存在空气(氧气)而是被100%填充时，卡铂水溶液会析出沉淀。因而，在使用玻璃容器的注射器的情况下，必须设置充分的空间才能不产生沉淀，因而容器要大型化。例如，卡铂水溶液50mL的制剂，需要另外50mL的空间部分，那么作为容器就必须要有100mL以上的内容积。对于如此大的预灌装注射器制剂而言，注射筒的内径必然会增加，注入药液所需要的力气也变大，因而导致操作变得困难。另外，注射筒内的空间部分增大时，为了与输液混合，抽出空气的操作也成为必要的，故很麻烦。而且，对于卡铂这样具有细胞毒性的化合物制剂而言，抽出注射器内的空气等操作，也有少量药液散布到外面(气雾化现象)的可能，存在配制者被药液危害的危险性。因此，在专利文献2中公开了使用透氧性树脂制注射器的卡铂水溶液预灌装注射器制剂。文献2中记载有通过使用透氧性的注射器，即使在注射器内不设置空间部分，卡铂水溶液也是稳定的，可以制造便携式预灌装注射器制剂。然而，专利文献2的制剂，实际上没有被制成产品，长期保存时的稳定性不一定能充分满足医疗用医药品的需要。因此，在医疗现场，作为医疗用医药品，期待即使长期保存时也稳定、且便于携带的含铂络合物的预灌装注射器制剂。专利文献1:日本特开平7-53368号公报专利文献2:日本特开平11-124329号公报非专利文献i:"八°，:/，千乂(注册商标)注射液"医療用医薬品添付文書、2005年9月修订非专利文献2:"力》求乂》夕(注册商标)注射液"医療用医薬品添付文書、2005年9月修订非专利文献3:"力少求y，于乂注射液1%<、*寸>，"医療用医薬品添付文書、2005年9月修订
发明内容本发明以提供配制者不用担心受到具有细胞毒性的药物危害、可以以简便的操作进行配制、便于携带并且在长期保存时也可抑制药物变质的铂络合物的水溶液医药制剂作为课题。本发明人等进行了专心研究，结果发现了解决上述课题的方法，从而完成了本发明。艮P，本发明提供一种稳定的铂络合物水溶液医药制剂，通过将含有铂络合物的水溶液收容在透氧性容器中、再将该透氧性容器收容于隔氧性容器中而形成，其特征在于，隔氧性容器和透氧性容器之间的间隙中填充有含有氧气的气体。另外，本发明还提供一种铂络合物水溶液制造方法，其特征在于，在向溶剂中通入空气或氧气的同时，加入铂络合物并进行搅拌，使其溶解。发明效果本发明的含铂络合物的水溶液医药制剂可提供被预先填充的预灌装注射器制剂及袋装制剂等，由于是在输液时可直接混注的制剂或者是可直接静脉注射的制剂，所以不需要目前的从小瓶向输液袋中混注药液的操作等，使配制时的操作简化，能够减轻配制操作者的负担。而且，不需要用于吸入排出等的注射器，从而也可以使被抗癌药污染的废弃物的数量减少。也可以縮短配制时所需的时间，减少用于配制的器具的数量等。以往的含铂络合物水溶液制剂，在从小瓶吸入药液后，必须注入输液的容器中并混合，会引起药物的飞溅等。与此相对，本发明的水溶液医药制剂不需要这些药液的吸入排出操作，只需直接注入输液容器中就可以完成，所以是可以减少配制者暴露于药物的机会的安全制剂。在含有使用浓度的铂络合物的袋装制剂的情况下，也不需要再注入到输液容器中，可以直接用于患者。这样，在如具有细胞毒性这样的药剂中，操作性优良的制剂特别具有意义。另外，通过减少吸入排出药剂的次数，可以减少配制时受药剂危害的机会。进而，本发明的制剂由于在隔氧性容器和透氧性容器之间的间隙中填充有含有高浓度氧气的气体，所以可提供抑制着色等药液变质的稳定的水溶液医药制剂。即使不预先将空气(氧气)迫入容器内等也是稳定的，也没有沉淀析出。另外，可以相对于容器的内容积将药物溶液有效地进行填充，从而可以使制剂小型化。具体实施例方式下面，对本发明进行详细说明。所谓本发明的铂络合物，是二价或四价的铂配位后形成的化合物的总称。具体地说可以列举卡铂、顺氯氨铂、奥沙利铂、奈达钼、异丙铂等。作为本发明的铂络合物，特别优选卡铂。本发明的含铂络合物的水溶液是上述铂络合物的水溶液，作为溶剂(水)，通常使用注射用水。水溶液中的铂络合物含量通常为0.01~20mg/mL，优选0.5~18mg/mL。铂络合物为卡铂时，水溶液中的卡铂浓度优选l~18mg/mL，特别优选516mg/mL。水溶液的pH没有特别限定，但通常为约5~约8，更优选约5~约7。溶解铂络合物时，优选在向溶剂中通入含有氧气的气体的状态下进行搅拌。而且溶剂的温度优选维持在204(TC，更优选维持在2535°C。优选用水作为溶剂。本发明的含铂络合物的水溶液，根据需要也可以添加pH调节剂、等渗剂、稳定剂等。通常除了硫化合物外，不含有钙、镁等2价的电解质。而且，优选不含有亚硫酸氢钠等稳定剂等。上述水溶液的pH通常为2~8，优选5~8，更优选5~7。在含有使用浓度的铂络合物的袋装制剂的情况下，为了在对患者进行静脉给药时不引起血管疼痛，该水溶液优选pH为6~7.5、滴定酸度在10以下的范围。本发明中，所谓透氧性容器，其材质只要透氧性良好即可，没有特别的限定，但优选用树脂制成的。树脂只要是医疗用容器等常用的各种树脂材料即可，但优选聚烯烃类树脂或聚乙烯基类树脂。作为树脂的具体例子可以优选列举聚丙烯(PP)、例如聚4-甲基戊烯-l(TPX)、聚乙烯(PE)等聚烯烃类树脂；聚氯乙烯(PVC)、聚醋酸乙烯酯等聚乙烯基类树脂。特别优选PP、TPX、PE、PVC。另外，从卫生方面、安全方面考虑，本发明的透氧性容器优选在制造后能耐高频灭菌或者高压蒸汽灭菌等热灭菌的材质。对于在本发明中使用的容器，用以下方法测定其透氧度时，通常为100cc/(m2dayatm)以上，优选500cc/(m2dayatm)以上，更优选1000cc/(m2dayatm)以上。透氧度的测定，利用JIS规格(1987年版)K7126(第826页)中记载的"塑料薄膜及薄片的透气度试验方法"的压差法进行测定。本发明所使用的透氧性容器的形状，通常为预灌装注射器形状，但是只要能达到本发明的目的，也可以是袋、小瓶、瓶子等中的任意一种。例如也可以使用收容有适合使用时的低浓度的铂络物水溶液的袋装制剂。另外，透氧性容器的容积通常为11500mL，优选3500mL，特别优选5100mL。该容器壁的厚度只要是具有作为容器的强度、且透氧性良好即可，根据使用的材质不同，通常为0.05mm5mm，更优选0.1mm2mm左右。上述透氧性容器中收容的铂络合物水溶液的量，通常相对于透氧性容器的内容积为50~100%，优选70~100%，更优选90~100%。向透氧性容器中填充铂(II)化合物水溶液可以按照公知的方法进行。例如，可以列举在含有氧气的气体环境下将铂(II)化合物水溶液填充到透氧性容器中后，封闭然后进行加热灭菌的方法；或在含有氧气的气体环境下进行无菌填充后封闭的方法。本发明中的隔氧性容器实质上是内外均不透氧气的容器，该容器的透氧度通常为5.0cc/(m2'day'atm)以下，优选3.0cc/(m2'day'atm)以下，更优选1.0cc/(m2dayatm)。但是，透氧度的测定，利用JIS规格(1987年版)K7126(第826页)中记载的"塑料薄膜及薄片的透气度试验方法"的压差法进行测定。上述隔氧性容器优选用树脂制成。作为树脂，只要是医疗用容器等常用的各种树脂材料即可，作为容器的材质可以使用一般医疗上通用的各种材质的薄膜、薄片等，而作为具体的材质可列举含有乙烯-乙烯醇共聚物、聚偏二氯乙烯、聚丙烯腈、聚乙烯醇、聚酰胺、尼龙等，或含有其中至少一种的树脂薄膜，涂布或层压这些树脂而得到的层压薄膜。作为市售的隔氧性容器材料优选三菱树脂株式会社制的亍、7夕AU了(Techbarrier)(注册商标)等。另外，也可以是蒸镀了氧化硅、氧化铝等金属氧化物的金属蒸镀薄膜。蒸镀金属的树脂优选尼龙、聚对苯二甲酸乙二醇酯等。除上述树脂制容器之外，作为隔氧性容器的材质也可以使用实施表面处理使其不与药液反应的铝等金属构成的金属箔。隔氧性容器的形状可以为袋、瓶子等中的任意一种，而从收容性的观点考虑优选柔软的袋状。本发明中隔氧性容器与透氧性容器之间的间隙，是指隔氧性容器的内部空间内、透氧性容器外部的空间部分。在本发明的水溶液医药制剂中，该间隙填充有含有氧气的气体。本发明中所使用的含有氧气的气体，通常气体中的氧气浓度为10~99摩尔％，优选20~99摩尔％，更优选30~99摩尔％，尤其优选40~99摩尔％。该气体中也可以含有氧气以外的其他气体，其他气体通常为空气、氮气等，优选氮气。具体地说，例如可列举以摩尔比为2:3等一定比例含有氧气和氮气的气体等。向上述间隙填充含有氧气的气体的操作可以根据公知的方法进行。本发明的制剂可用作抗癌剂，但是每次通常都与250mL以上的输液一同给药，卡铂的给药量为约480mg约640mg。也可以将卡铂和输液预先混合制成通常的袋装制剂，但是必须选择配合稳定性优良的输液，例如除使用葡萄糖溶液之外还可以使用甘露醇、山梨糖醇、木糖醇等糖醇溶液。另外，也可以制成具有分别收容卡铂和输液的多室的袋装制剂。举出以下实施例，更详细地说明本发明，但本发明并不限定于这些实施例。实施例1〈铂络合物水溶液的配制〉将9g作为铂(II)络合物的卡铂加入通有氧气的3(TC的注射用水中，搅拌、溶解后，混合成900mL。〈对透氧性容器的过滤灭菌、填充〉使用0.22ym的微孔滤膜将上述卡铂水溶液过滤灭菌，并向每个聚丙烯(PP)制的预灌装注射器容器中无菌各填充5mL。〈采用隔氧性容器的外包装〉将以上得到的收容有卡铂水溶液的透氧性容器收容在具有隔氧性的袋(原材料三菱树脂株式会社制的于、;/夕7(注册商标)、氧透过度1.0cc/(m2dayatm)以下)中，在用40%的氧气和60%的氮气组成的气体充满透氧性容器和隔氧性袋的间隙的状态下，通过热封将隔氧性袋的开口部密封，得到本发明的含铂络合物的水溶液医药制剂。另外，作为具有隔氧性的袋，即使是使用了铝蒸镀薄片(对尼龙进行铝蒸镀而形成的薄片)的袋，也同样地得到水溶液医药制剂。实施例2除将充满透氧性容器和隔氧性容器的间隙的气体改变为含21%的氧气的空气外，与实施例1同样地得到含铂络合物的水溶液医药组合物。实施例3除将充满透氧性容器和隔氧性容器的间隙的气体分别改变为10%的氧气和90%的氮气组成的气体、含21%氧气的空气、30%的氧气和70%的氮气组成的气体、40%的氧气和60%的氮气组成的气体或50%的氧气和50%的氮气组成的气体外，与实施例1同样地得到含钼络合物的水溶液医药组合物。另外，隔氧性容器使用与实施例1相同的亍，夕^y7(注册商标、三菱树脂株式会社制)。(比较例1)进行实施例1中记载的"铂络合物水溶液的配制"、"对透氧性容器的过滤灭菌、填充"的步骤，不进行"隔氧性容器包装的外包装"，得到水溶液医药组合物。(比较例2)自制与已经市售的"5y，f>(注册商标、yy只卜/P7,亇一株式会社制)相同的小瓶制剂。但是，与实施例13、比较例1不同，在卡铂溶解时不通入氧气。(比较例3)除将充满透氧性容器和隔氧性容器的间隙的气体改变为由氧气为0%的高纯度氮气组成的气体外，与实施例3同样地得到含铂络合物的水溶液医药组合物。下面，对本发明的试验例进行叙述。(试验例1)稳定性比较试验1将实施例1、实施例2、比较例1或比较例2中得到的制剂保存10、20、30天(保存条件50°C、75%RH)，用高速液相色谱(HPLC)法测定各时间点的效价。将理论值设定为100时测定值的换算值表示在表1中。对于实施例1、实施例2、比较例1及比较例2中得到的制剂，表示卡铂含量的经时变化。结果表示在表1中。用于卡铂定量的HPLC条件，按照以下条件进行测定。装置日立制液相色谱仪柱COSMOSILNH2-MS(于力，^fx7夕帝D检测230nm注入量20uL试样浓度约O.lmg/mL温度3(TC左右的一定温度移动相乙腈/水混合液(4:1)流量约lmL/分钟测定时间15分钟表1<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>(试验例2)将实施例1、实施例2、比较例1及比较例2中得到的制剂保存10、20、30天(保存条件50°C、75%RH)，测定透过率(T43Q%)。将水作为对照，用分光光度计测定在430nm处的透过率，将其测定值表示在表2中。装置日立分光光度计表2<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>透过率(T430%)(试验例3)将实施例3、比较例2及比较例3中得到的制剂保存10、20、30天(保存条件50°C、75%RH)，用与试验例1相同的测定方法，用HPLC法测定各时间点的效价。结果表示在表3中。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>(试验例4)将实施例3、比较例2及比较例3中得到的制剂保存10、20、30天(保存条件50°C、75%RH)，用与试验例2相同的测定方法测定透过率(T430%)。结果表示在表4中。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>由测定药液中的效价的表1的结果中可知，实施例的制剂与比较例相比具有相同程度的稳定性。然而，由测定药液着色的表2的结果可知，特别是在经过30天后，与比较例l和2相比，实施例l和2具有同等以上的抑制着色的效果。特别是发现实施例1较之比较例有明显的抑制着色的效果。另外，由测定实施例3的各氧气浓度的药剂的效价或着色的表3或表4的结果可知，氧气浓度为10~50%，效价的下降少；而且氧气浓度为40和50%，与比较例2相比具有同等程度以上的抑制着色的效果。另一方面，由比较例3可知，氧气浓度为0%时，药剂的效价下降并且明显出现着色。由以上结果可知，对于本发明的水溶液医药制剂，通过使隔氧性的外包装和透氧性的内容器之间的间隙中存在含有氧气的气体，可抑制药液的变质，得到稳定的含铂络合物水溶液制剂。产业上的可利用性本发明提供一种稳定性得到改善的含铂络合物水溶液医药制剂，可作为抗肿瘤药等有效地使用在医疗现场。另外，作为预灌装注射器形态的水溶液医药制剂，可以直接混合注入点滴用葡萄糖注射液或生理盐水中使用。权利要求1.一种稳定的铂络合物水溶液医药制剂，通过将含有铂络合物的水溶液收容在透氧性容器中、再将该透氧性容器收容于隔氧性容器中而形成，其特征在于，在隔氧性容器和透氧性容器的间隙中填充有含有氧气的气体。2.如权利要求l所述的水溶液医药制剂，其中，所述含有氧气的气体的氧气浓度为20%~99%。3.如权利要求l所述的水溶液医药制剂，其中，所述铂络合物为卡铂。4.如权利要求l所述的水溶液医药制剂，其中，所述透氧性容器用树脂制成。5.如权利要求l所述的水溶液医药制剂，其中，所述树脂为聚烯烃类树脂或聚乙烯基类树脂。6.如权利要求l所述的水溶液医药制剂，其中，所述透氧性容器为预灌装注射器、塑料瓶或塑料袋。7.如权利要求l所述的水溶液医药制剂，其中，所述隔氧性容器的壁的透氧度为5.0cc/(m2天大气压)以下。8.如权利要求l所述的水溶液医药组合物，其中，所述铂络合物水溶液中的铂络合物含量为0.01~20mg/mL。9.一种铂络合物水溶液的制造方法，其特征在于，在向溶剂中通入含有氧气的气体的同时，加入铂络合物并进行搅拌，使其溶解。全文摘要本发明以提供配制者不用担心受到具有细胞毒性的药物危害且可以以简便的操作进行配制、便于携带并且长期保存时也可抑制药物变质变差的铂络合物的水溶液医药制剂作为课题。本发明提供一种稳定的铂络合物水溶液医药制剂，将含有铂络合物的水溶液收容在透氧性容器中、再将该透氧性容器收容于隔氧性容器中而形成，其特征在于，隔氧性容器和透氧性容器之间的间隙中填充有含有氧气的气体。文档编号A61J1/00GK101351201SQ20068004999公开日2009年1月21日申请日期2006年12月13日优先权日2005年12月29日发明者佐藤诚,胜又崇,西田诚司申请人:尼普洛株式会社