肝病治疗剂及肝功能改善剂的制作方法

文档序号:1127445阅读:347来源:国知局

专利名称::肝病治疗剂及肝功能改善剂的制作方法
技术领域
:本发明涉及例如肝病治疗剂及肝功能改善剂。
背景技术
:肝脏具有解毒作用,且具有合成、分解、储存营养素以及分泌胆汁等各种功能,是维持生物体的体内平衡的重要脏器,但有时会因为肝炎病毒、药物、酒精等各种原因而遭受急性或慢性肝功能损害。由此,会诱发病毒性肝炎、药物性肝损伤、酒精性肝损伤等肝病。作为代表性肝病的病毒性肝炎,是由于病毒感染而诱发的肝炎。作为病毒性肝炎的代表例,可列举丙型肝炎或乙型肝炎,已知如果这些肝炎的症状恶化,则会导致肝硬化或肝癌的发病。据推测在日本国内丙型肝炎病毒(HepatitisCVinis,HCV)携带者数为150万人(参照非专利文献1)。在丙型肝炎病毒携带者中,有7080%的携带者会转变成慢性丙型肝炎,成为慢性丙型肝炎患者。慢性丙型肝炎患者中约有30%在1030年内会变为丙型肝硬化患者,此丙型肝硬化患者的约80%在510年内会患上肝癌。这样,因为慢性丙型肝炎患者的肝癌发生率极高,所以慢性丙型肝炎的治疗显得极为重要。以往作为用于治疗病毒性肝炎的成分,具有代表性的是干扰素(Interferon)及利巴韦林(Ribavirin)。具体来说,单独将干扰素向患者给药,或者将千扰素与利巴韦林联合使用而向患者给药。由此将肝炎病毒从体内除去,因此有时可以治疗病毒性肝炎(参照专利文献l)。专利文献1:日本专利特开平6-234657号公报非专利文献l:慢性肝炎的治疗指导,日本肝脏学会编,文光堂,第21第23页
发明内容然而,上述专利文献1中所揭示的治疗方法,会伴有发热、血小板减少、白血球减少、脱发、头痛、耳鸣、抑郁等严重的副作用,因此给患者的身体造成很大负担。而且,干扰素是蛋白质,因此无法口服给药,所以必须依赖注射给药,在方便性及安全性方面存在问题。而且,治疗费用高昂,治疗有时存在经济上的困难。并且,根据肝炎病毒的基因型(genotype)或治疗用成分的给药时期,得不到疗效的情况也很多。具体来说,即使通过将干扰素与利巴韦林联合给药的情况下,可以将肝炎病毒从体内除去的最大比例为50%左右。根据上述这些问题,在上述专利文献l所揭示的治疗方法变得不适合时,为了抑制向肝硬化或肝癌的发展,有时会采用肝支持疗法(liversupportingtherapy)。在此肝支持疗法中,将复方甘草甜素(StrongerNeo-MinophagenC)或熊去氧胆酸(Ursodeoxycholicacid)用作肝功能改善剂。由此可改善肝功能,还可确认上述肝支持疗法可以将天冬氨酸氨基转移酶(aspartateaminotransferase,AST)、丙氨酸氨基转移酶(alanineaminotransferase,ALT)等肝功能指标物质值保持于低值。然而,复方甘草甜素是以注射方式给药,因此在方便性及安全性方面存在问题。而且,如果长期给药会使注射部位发生硬化,因此继续给药有时也会变得困难。此外,虽然熊去氧胆酸可以口服给药,但并非对所有患者均有效,有时会对一部分慢性丙型肝炎患者无效。进而,对于其他肝病,也存在与病毒性肝炎中所见的上述问题同样的问题。因此,本发明的目的在于提供一种副作用少、可以口服给药、通用性高且廉价的肝病治疗剂。本发明者们发现利福霉素(Rifamycin)类抗生素可以改善病毒性肝炎等肝病患者的肝功能,以及其结果可以抑制肝炎向肝硬化发展,且预防肝癌的发生,从而最终完成了本发明。附带说明,利福霉素类抗生素是地中海链霉菌(Streptomycesmediterranei)产生的抗生素即利福霉素及其衍生物,长年来作为结核治疗药的成分等使用。然而,近年来发现利福霉素类抗生素具有抑制血管新生(angiogenesis)的作用,并根据此发现揭示了,利用利福霉素类抗生素可以抑制肝癌的发展(参照日本专利特开2004-75665号公报)。然而,利福霉素类抗生素的给药目的,并不是通过治疗肝病来预防由此肝病所诱发的肝脏组织中的癌细胞的产生。因此,成为利福霉素类抗生素给药对象的患者,仅限于肝脏组织内已经产生癌细胞的可能性较高的患者。而且,利福霉素类抗生素以往仅限于作为抗菌剂向结核病患者及麻风病患者给药,不用于未患有这些疾病的患者。此外,在将利福霉素类抗生素用于结核病治疗时,其肝脏毒性令人担心。特别是有报道称,与其他抗结核药联合使用,有时出现严重副作用。因此,以往利福霉素类抗生素并不是作为肝病治疗剂或肝功能改善剂使用。仅有一报导称在由作为一种有毒物质的四氯化碳(ecu)所引起的动物药物性肝炎模型中,利福平给药减轻肝细胞的损伤并使肝功能指标物质值降低(Huang,R.,Okuno,H.,Takasu,M.,Shiozaki,Y.,andInoue,K.Protectiveeffectofrifampicinagainstacuteliverinjuryinducedbycarbontetrachlorideinmice.JpnJPharmacol,69:325-334,1995.;Takeda,K.,Watanabe,J,,Inoue,K.,andKanamura,S.RifampicinsuppresseshepaticCYP2E1expressionandminimizesDNAinjurycausedbycarbontetrachlorideinperivenularhepatocytesofmice.AlcoholClinExpRes,24:87S-92S,2000.)。但是,由四氯化碳引起的药物性肝炎,是由于化学物质的毒性对细胞造成伤害而引起的,这与被认为有免疫反应参与的丙型肝炎的发病机理完全不同。本发明在以下方面具有划时代的意义对于被认为是一种有免疫反应参与很深的人类丙型肝炎、及小鼠的由于ConA(刀豆蛋白A)或大白鼠的由于半乳糖胺(galactosamine)而引起的肝炎的治疗等来说,利福平显示有效性。具体来说,本发明提供如下的肝病治疗剂及肝功能改善剂。(1)一种肝病治疗剂,其以利福霉素B或利福霉素B的衍生物或其药理学上可容许的盐为有效成分。其中,所谓"利福霉素B的衍生物",是指由利福霉素B直接合成、或者经过多个中间体而合成的化合物,具体可列举利福霉素SV、利福平、利福布汀(rifabutin)、利福喷丁(rifapentine)等。而且,所谓"药理学上可容许的盐",是指不失去肝病治疗作用的盐,具体可列举盐酸盐等酸加成盐、钠盐等碱加成盐。所谓"肝病",是指肝脏组织中由于内在或外在的原因而导致的慢性或急性疾病的总称;作为内在或外在的原因,具体来说有肥胖、病毒感染、摄入酒精、免疫系统的异常、与胆管异常有关的胆汁在肝脏中滞留等。所谓"有效成分",是指显示肝病治疗效果的成分。而且,肝病治疗剂只要不失去肝病治疗效果,则可含有有效成分以外的成分。(2)如(1)所述的肝病治疗剂,上述利福霉素B或利福霉素B的衍生物是以通式(I)所表示的利福霉素类抗生素、或其药理学上可容许的盐。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中,所谓"d.3烷基羰基",是指碳数为13的直链状或分支链状的垸基与羰基的羰基碳键结而成的基团。所谓"羟基羰基亚甲基",是指羟基与羰基的羰基碳键结的基团即羟基羰基取代了甲基上的1个氢原子而成的基团。所谓"可具有取代基的氨基羰基亚甲基",是指以通式(III)所表示的基团。其中,R6、R7分别表示氢、碳数为13的直链状或分支链状的烷基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>IIl)所谓"CLK)烷氧基亚氨基",是指碳数为110的直链状或分支链状的垸基与肟基所具有的氧原子键结而成的基团。所谓"可具有取代基的哌嗪基亚氨基",是指以通式(IV)所表示的基团。其中,R8R"分别表示氢、碳数为13的直链状或分支链状的垸基,R"表示氢、碳数为l6个的直链状或分支链状的烷基、碳数为38个的环状的脂肪族烃基、苄基。[化学式3]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(IV)"2,4-二硝基苯胺基亚氨基",是指与亚氨基的氮原子键结的氢原子,被从2,4-二硝基苯胺的氨基中除去1个氢原子的基团所取代而成的基团。(3)如权利要求l所述的肝病治疗剂,其中上述利福霉素B或利福霉素B的衍生物是以通式(II)所表示的利福霉素类抗生素、或其药理学上可容许的盐。[化学式4]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>I)其中,所谓"d-6垸基",是指碳数为16个的直链状或分支链状的烷基。(4)如(2)所述的肝病治疗剂,其中上述利福霉素类抗生素是选自由利福平、利福霉素-SV、3-甲酰利福霉素(FormylRifamycin)、利福喷丁、利福霉素B所组成的群组。(5)如(3)所述的肝病治疗剂,所述利福霉素类抗生素是利福布汀。(6)如(1)至(5)中任一项所述的肝病治疗剂,其是用于治疗选自由脂肪性肝炎、病毒性肝炎、肝硬化、原发性胆汁性肝硬化、酒精性肝病、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎所组成的群组中的肝病。若利用(6)所述的肝病治疗剂,则使肝功能得到改善,因此可以治疗肝病。因此,可以预防作为肝病发展的结果而引起的肝脏组织中癌细胞的发生,从而也可以预防肝癌的发病。在此,所谓"病毒性肝炎",是指由肝炎病毒所引起的肝炎,例如可列举甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎及戊型肝炎。(7)—种肝功能改善剂,其是以利福霉素B或利福霉素B的衍生物或其药理学上可容许的盐为有效成分。其中,所谓"药理学上可容许的盐",是指未失去肝功能改善作用的盐,具体可列举盐酸盐等酸加成盐、钠盐等碱加成盐。所谓"有效成分",是指显示肝功能改善效果的成分。而且,肝功能改善剂只要不失去肝功能改善效果,则可含有有效成分以外的成分。根据本发明的肝病治疗剂,可获得如下效果。.因为将利福霉素类抗生素作为有效成分,所以可以治疗肝病。由此,也可以预防作为肝病发展的结果而可能发病的肝癌。利福霉素类抗生素与以往作为抗菌剂的给药量相比,以较少的服用量便可以治疗肝病,因此可以降低发生副作用的可能性。根据本发明的肝功能改善剂,可获得如下效果。因为将利福霉素类抗生素作为有效成分,所以可以改善肝功能。由此,例如,可以治疗肝病,也可以预防作为肝病发展的结果而可能发病的肝癌。利福霉素类抗生素与以往作为抗菌剂的给药量相比,以较少的服用量便可以改善肝功能,因此可以减小发生副作用的可能性。进而,根据本发明的肝病治疗剂或肝功能改善剂,可获得如下效果。利福霉素类抗生素容易从消化道被迅速吸收且不易受到消化酶的影响,因此可以口服给药。利福霉素类抗生素,例如,有时对于使用干扰素或熊去氧胆酸并未获得治疗效果的患者也可以治疗病毒性肝炎,通用性较高。而且,因为利福霉素类抗生素价格低,所以也可以廉价地提供肝病治疗剂或肝功能改善剂,因此可以减轻带给患者的经济负担。图1是表示本发明的实施例的药物给药后患者肝功能随时间变化的图。具体实施例方式以下,说明本发明的实施方式。本发明涉及一种以利福霉素类抗生素及/或利福霉素类抗生素的药理学上可容许的衍生物为有效成分的肝病治疗剂及肝功能改善剂。(组成)本发明的肝病治疗剂及肝功能改善剂是以利福霉素类抗生素等为有效成分。(利福霉素类抗生素)利福霉素类抗生素,只要是可以作为肝病治疗剂或肝功能改善剂而使用的化合物,则无特别限定。即,利福霉素类抗生素是以通式(I)或通式(II)所表示的化合物。其中,通式(I)中,W表示氢、d-3垸基羰基,W表示氢、d.3烷基羰基、羟基羰基亚甲基、可具有取代基的氨基羰基亚甲基,W表示氢、甲酰基、d.H)烷氧基亚氨基、可具有取代基的哌嗪基亚氨基。通式(II)中,W表示氢、d.3烷基羰基,RS表示氢、d-6垸基。W中的"可具有取代基的氨基羰基亚甲基"是以通式(III)所表示的基团。其中,R6、R7分别表示氢、d.3烷基。RS中的"可具有取代基的哌嗪基亚氨基"是以通式(JV)所表示的基团。其中,R8R"分别表示氢、d.3垸基,R"表示氢、d-6垸基、C3-8环烷基、苄基、2,4-二硝基苯基。其中,所谓"d-6烷基"是指碳数为16的直链状或分支链状的垸基,具体可列举甲基、乙基、l-丙基、2-丙基、2-甲基-l-丙基、2-甲基-2-丙基、l-丁基、2-丁基、l-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-l-丁基、3-甲基-l-丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2,2-二甲基-l-丙基、l-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-l-戊基、3-甲基-l-戊基、4-甲基-l-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-l-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2,2-二甲基-1-丁基、2-乙基-l-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、2,3-二甲基-2-丁基等。"d.3烷基"是指上述CL6烷基中碳数为13的垸基。所谓"Cwo垸氧基亚氨基",是指d.K)烷基与肟基所具有的氧原子键结而成的基团,该CVui烷基是指碳数为110的直链状或分支链状的垸基,具体可列举甲氧基亚氨基、乙氧基亚氨基、1-丙氧基亚氨基、2-丙氧基亚氨基、2-甲基-l-丙氧基亚氨基、2-甲基-2-丙氧基亚氨基、1-丁氧基亚氨基、2-丁氧基亚氨基、1-戊氧基亚氨基、2-戊氧基亚氨基、3-戊氧基亚氨基、2-甲基-l-丁氧基亚氨基、3-甲基-l-丁氧基亚氨基、2-甲基-2-丁氧基亚氨基、3-甲基-2-丁氧基亚氨基、2,2-二甲基-1-丙氧基亚氨基、1-己氧基亚氨基、2-己氧基亚氨基、3-己氧基亚氨基、1-辛氧基亚氨基、2-辛氧基亚氨基、3-辛氧基亚氨基、1-壬氧基亚氨基、2-壬氧基亚氨基、3-壬氧基、l-癸氧基、2-癸氧基、3-癸氧基、2-甲基-1-戊氧基亚氨基、3-甲基-l-戊氧基亚氨基、4-甲基-l-戊氧基亚氨基、2-甲基-2-戊氧基亚氨基、3-甲基-2-戊氧基亚氨基、4-甲基-2-戊氧基亚氨基、2-甲基-3-戊氧基亚氨基、3-甲基-3-戊氧基亚氨基、2,3-二甲基-1-丁氧基亚氨基、3,3-二甲基-1-丁氧基亚氨基、2,2-二甲基-l-丁氧基亚氨基、2-乙基-l-丁氧基亚氨基、3,3-二甲基-2-丁氧基亚氨基、2,3-二甲基-2-丁氧基亚氨基等。所谓"C3—8环垸基"是指碳数为38的环状的脂肪族烃基,例如可列举环丙基、环丁基、环戊基、环已基、环庚基、环辛基。所谓"Cl3院基裁基"是指d.3烷基与羰基的羰基碳键结而成的基团,例如可列举.-甲基羰基、乙基羰基、l-丙基羰基、2-丙基羰基。以通式(I)所表示的利福霉素类抗生素中,Rt优选氢、甲基羰基,更优选甲基羰基;f优选氢、羟基羰基亚甲基;113优选氢、甲酰基、辛氧基亚氨基、4-甲基哌嗪基亚氨基、4-环戊基哌嗪基亚氨基、4-节基哌嗪基亚氨基、2,6-二甲基-4-节基哌嗪基亚氨基、2,4-二硝基苯胺基亚氨基,更优选氢、甲酰基、4-甲基哌嗪基亚氨基、4-环戊基哌嗪基亚氨基。而且,以通式(II)所表示的利福霉素类抗生素中,R"优选氢、甲基羰基,更优选甲基羰基,RS优选2-甲基丙基。而且,以通式(I)所表示的利福霉素类抗生素中,更优选利福平(1^=甲基羰基、112=氢、113=4-甲基哌嗪基亚氨基)、利福霉素-SV(R3^甲基羰基、112=氢、113=氢)、3-甲酰利福霉素(^=甲基羰基、112=氢、仗3=甲酰基)、利福喷丁(R^-甲基羰基、^=氢、RS-4-环戊基哌嗪基亚氨基)、利福霉素B(1^=甲基羰基、112=羟基羰基亚甲基、113=氢),作为以式(II)所表示的利福霉素类抗生素,更优选利福布汀(114=甲基羰基、RS^2-甲基丙基)。(利福霉素类抗生素的药理学上可容许的衍生物)利福霉素类抗生素的药理学上可容许的衍生物,在以下方面较好可以增加对溶剂(例如,水)的溶解度,从而可以提高身体的吸收效率。作为药理学上可容许的衍生物,并没有特别限定,可以是在药品的制剂化中一般使用的盐、或这些盐的水合物。其中,作为药理学上可容许的盐,可列举酸加成盐或碱加成盐等。作为酸加成盐,并没有特别限定,例如可列举盐酸盐、醋酸盐、硫酸盐、硝酸盐、草酸盐、马来酸、酒石酸盐、柠檬酸盐、碳酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸,醋酸盐、氢溴酸盐、碘化氢盐、磷酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐。作为碱加成盐,并没有特别限定,可列举钠盐、钾盐等碱金属盐,钙盐、镁盐等碱土金属盐,乙醇胺盐、三乙胺盐、甲基胺盐等有机胺盐,铵盐等。本发明的肝病治疗剂或肝功能改善剂中,利福平、利福喷丁及利福布汀已用于结核病患者等数量极多的患者,因此其用法及副作用已为人所熟知。因此,对于本发明的肝病治疗剂或肝功能改善剂,可以根据经验来选择可抑制副作用的给药方法、给药形式。本发明的肝病治疗剂可以与用于治疗肝病的现有的各种成分联合使用。具体来说,可与选自由复方甘草甜素、熊去氧胆酸、丙帕锗(Propagermanium)、谷胱甘肽(Glutathione)、马洛替酯(Malotilate)、甘草酸等肝病治疗药的群组中的至少一种以上成分联合使用。而且,可与选自由干扰素a(Interferon-a)、干扰素a-2a(Interferon-a-2a)、干扰素a-2b(Interferon-a-2b)、干扰素3(Interferon-P)等各种干扰素所组成的群组中的一种以上成分联合使用。进而,可与选自由拉米夫定(Lamivudine)、利巴韦林(Ribavilin)等抗病毒药所组成的群组中的至少一种以上成分联合使用。本发明的肝病治疗剂或肝功能改善剂,可以通过口服给药或非口服给药(例如,静脉注射、肌肉注射、皮下注射)中的任一种形式来给药。可根据接受给药的患者的病情来适当选择给药形式,但从方便性及安全性方面考虑,优选口服给药。在口服给药的情况下,利福霉素类抗生素可以通过固体或液体制剂的形态来给药,具体地,可以通过片剂、颗粒剂、胶囊、粉末、含片、溶液、悬浮液、乳液等形态来进行给药。在非口服给药的情况下,利福霉素类抗生素可以通过溶解于适当的溶剂中的形态来进行给药。[服用量l本发明的肝病治疗剂或肝功能改善剂的服用量,可以根据成为对象的疾病或给药方法等来适当设定。当口服利福平时,服用量为约10900mg/日,优选为约50450mg/日。而且,当口服利福布汀时,服用量为约10600mg/日,优选为约20300mg/日。而且,当口服利福喷丁时,服用量为约501800mg/周,优选为约501200mg/周。本发明的肝病治疗剂或肝功能改善剂的给药时期,取决于给药患者的症状,优选连续地每日给药至少一个月以上,更优选给药一年以上。[实施例](实施例1)利福平少量给药改善慢性丙型肝炎患者的肝功能的治疗效果给6名慢性丙型肝炎(肝病的一例)患者每日口服给药150mg(l粒胶囊)利福平制剂"Rifadin(注册商标)"(第一制药公司制),并定期采集各患者的血液。对所采集血液中的丙氨酸氨基转移酶(ALT)值及天冬氨酸氨基转移酶(AST)值进行测定。在此,本实施例中被选择作为受试验体的患者为如下状态。第一,根据活组织检査(biopsy)及血小板数推测,6名患者中有5名患者为肝纤维化相当于F3F4的丙型肝硬化患者。第二,所有患者均为具有难以使用干扰素来进行治疗的Ib型丙型肝炎病毒的慢性丙型肝炎患者。对4名患者进行干扰素治疗,其中1名患者未见治疗效果。而且,4名患者中均产生较强的副作用,因此中止了治疗。第三,对于所有这些患者,进行熊去氧胆酸给药治疗,但均未见治疗效果。图1是表示6名慢性丙型肝炎患者的ALT值及AST值的平均值随时间变化的图。因为ALT值及AST值表示从受损伤的肝脏细胞中流出的转氨酶的浓度,这些值较高则意味着有较多的肝脏细胞受损,肝功能下降。按照如下方法进行ALT值的测定。首先,从所采集的血液中分离出血清,使用此血清并利用依照JSCC(JapanSocietyofClinicalChemistry,日本临床化学会)的乳酸脱氢酶(lactatedehydrogenase)共轭UV(紫外线)法("日立自动分析装置7350",HitachiHi-Technology公司制),定期进行领(J定,并计算出ALT值。而且,按照如下方法进行AST值的测定。首先,从所采集的血液中分离出血清,使用此血清并利用依照JSCC的苹果酸脱氢酶(malatedehydrogenase)共轭UV(紫外线)法("日立自动分析装置7350",HitachiHi-Technology公司制)定期进行测定,并计算出AST值。如图1所示,ALT值及AST值,在开始给药后与药物给药前相比,约在一个月左右显著地降低,之后直到六个月为止均维持低值。另外,ALT值及AST值,其正常值为1140IU/L,而在病毒性慢性肝炎患者中大多显示超过正常值上限的高值。对于慢性肝炎,如果ALT值及AST值降低,则一般判断肝炎症状得到改善。因此,根据此结果可知,通过给药可改善肝功能,从而改善病毒性肝炎的症状。而且,可知此药物即使通过口服给药也可以充分改善病毒性肝炎的症状。即使对于具有lb型的丙型肝炎病毒的慢性丙型肝炎患者,利福平也可以有效改善肝炎的症状。已知利福平给药的副作用有肝损伤、胃肠失调、血液疾病、皮疹、发热等。然而,本实施例中,在进行利福平给药的6名患者中并未发现这些副作用。而且,即使在本实施例的评价时期结束后经过数年时间,虽然对这些患者进行了利福平给药,但并未发生副作用,ALT值及AST值长期维持在较低状态,也未发现肝癌的发病。根据以上结果可知,利福平对于慢性丙型肝炎具有肝功能改善剂的作用。而且,获知即使作为肝病治疗剂及肝功能改善剂的利福平的服用量与作为结核病治疗剂的服用量(例如,约450mg,1日l次)相比大幅减少,亦可获得肝病治疗效果及肝功能改善效果。(实施例2)利福平给药的护肝效果(1)利用由刀豆球蛋白A(ConA)所引起的小鼠病毒性肝炎模型,来评价利福平的护肝效果。即,以50mg/kgday、100mg/kgday、及200mg/kgday的给药量,给各组的8只小鼠连续4日口服给药利福平制剂"GK-001"(LupinLimited公司制)。在第4天给药的l个小时后,将已溶解在磷酸生理盐水(PBS(PhosphateBufferSolution,磷酸盐缓冲液))中的0.2mg的ConA由小鼠尾静脉进行给药。对将200mg/kg的GK-001仅进行了一次给药的组的小鼠、以及未给予GK-001的组中的小鼠,均施行同样的操作。在给予ConA的24小时后,对小鼠实施麻醉,采集动脉血。测定血中的ALT值、AST值、及血中乳酸脱氢酶(LDH)值。从所采集的血液中分离出血清,使用此血清并利用依照JSCC的对硝基苯磷酸盐(p-nitrophenylphosphate)基质法("自动分析装置7170",日立制作所公司制),测定并计算出LDH值。以上结果示于表l。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>平均值土标准偏差(总体参数8)*p<0.05、**p<0.01(相对于GK-001给药量0mg/kgday、ConA给药(+))根据表1可知,在利福平给药组中,随着给药量的增加,ALT值、AST值、及LDH值显著降低。根据此结果,表示利福平抑制了由ConA所引起的肝功能的下降。(实施例3)利福平给药的护肝效果(2)利用由半乳糖胺(Gal)所引起的大白鼠病毒性肝炎模型,来评价利福平的护肝效果。即,以50mg/kgday、100mg/kgday、及200mg/kgday的给药量,给各组的8只大白鼠连续4日口服利福平制剂"GK-001"(LupinLimited公司制)。在第4天给药的l个小时后,将已溶解在生理盐水中的350mg/kg的Gal给药至大白鼠的腹腔内。对将200mg/kg的GK-001仅进行了一次给药的组的大白鼠、以及未给予GK-001的组的大白鼠,均进行同样的操作。在给予Gal的24小时后,对大白鼠实施麻醉,采集动脉血。测定血中的ALT值、AST值、及LDH值。结果示于表2。[表2]<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>平均值土标准偏差(总体参数8)*p<0.05,**p<0.01(相对于GK-001给药量0mg/kgday、Gal给药(+))根据表2可知,在利福平给药组中,随着给药量的增加,ALT值、AST值、及LDH值显著降低。根据此结果,表示利福平抑制了由Gal所引起的肝功能下降。权利要求1.一种肝病治疗剂,其特征在于将利福霉素B或利福霉素B的衍生物或其药理学上可容许的盐作为有效成分。2.如权利要求l所述的肝病治疗剂,其特征在于所述利福霉素B或利福霉素B的衍生物是以通式(I)所表示的利福霉素类抗生素、或其药理学上可容许的盐,[化学式1]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>式中W表示氢或Cw烷基羰基,W表示氢、d.3垸基羰基、羟基羰基亚甲基或可具有取代基的氨基羰基亚甲基,113表示氢、甲酰基、Cwo烷氧基亚氨基或可具有取代基的哌嗪基亚氨基、2,4-二硝基苯胺基亚氨基。3.如权利要求1所述的肝病治疗剂,其特征在于所述利福霉素B或利福霉素B的衍生物是以通式(II)所表示的利福霉素类抗生素、或其药理学上可容许的盐,[化学式2]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式中W表示氢或d.3垸基羰基,RS表示氢、CL6烷基。4.如权利要求2所述的肝病治疗剂,其特征在于所述利福霉素类抗生素是选自由利福平、利福霉素-SV、3-甲酰利福霉素、利福喷丁、利福霉素B所组成的群组。5.如权利要求3所述的肝病治疗剂,其特征在于所述利福霉素类抗生素是利福布汀。6.如权利要求1至5中任一项所述的肝病治疗剂,其特征在于用于治疗选自由脂肪性肝炎、病毒性肝炎、肝硬化、原发性胆汁性肝硬化、酒精性肝病、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎所组成的群组中的肝病。7.—种肝功能改善剂,其特征在于以利福霉素B或利福霉素B的衍生物或其药理学上可容许的盐为有效成分。全文摘要本发明提供一种副作用少、可口服、通用性高且廉价的肝病治疗剂。肝病治疗剂是以利福霉素B或利福霉素B的衍生物或其药理学上可容许的盐为有效成分。患有肝病的患者服用此肝病治疗剂,可改善肝功能,并降低作为肝功能指标的ALT值、AST值。文档编号A61P1/00GK101351206SQ20068005028公开日2009年1月21日申请日期2006年12月27日优先权日2006年1月4日发明者七里真义,田中雄二郎申请人:国立大学法人东京医科齿科大学
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