支气管收缩的电刺激治疗的制作方法

专利名称：支气管收缩的电刺激治疗的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗目地的向身体组织输出电脉冲的领域，和更 特别涉及用于治疗与支气管收缩相关的状况的装置和方法。
背景技术：
存在许多需要破坏其他健康组织、以便产生有益效果的用于不同 疾病的治疗方法。机能紊乱组织被识别，然后被J波坏或用别的方式折 衷处理，以便产生有益的结果，而不是企图修复这些组织到它们正常 的功能。虽然有设计成直接集中破坏靶神经组织的各种不同的技术和 机制，但附带损害是不可避免的。
尽管用于机能紊乱組织的其他治疗方法可以是自然疗法，但在多 数情况下还是让患者依赖于人工合成的化学药品。其实例有抗哞喘药 例如沙丁胺醇，质子泵抑制剂例如奥美拉唑(奥美拉唑緩释剂)，膀 胱痉挛緩解剂例如奥昔布宁和降低胆固醇药如立普妥和辛戈他丁。在 多数情况下，这些医疗途径具有或未知或相当显著的副作用，例如，
至少20世纪90年代晚期的一种常用的减肥丸后来被发现导致心脏病 发作和中风。
不幸地是，因此，外科和药物的有益结果经常是以其他组织的功 能损坏或副作用的风险为代价来实现的。
近"00年来，电刺激用于医学状况治疗的用途已经被本领域所熟 知。已经认识到对脑和/或周围神经系统的电刺激和/或直接刺激故障 组织对于许多疾病的治疗具有显著的作用，所述刺激通常是一种整体 可逆的和非破坏性的治疗。
用植入电极对脑的电刺激已经被批准用于各种状况的治疗，包括 疼痛和运动障碍，所述运动障碍包括原发性震颤和帕金森氏病。这些
7方法之后的原理包括瓦解和调节在脑中特定位置的活动亢进的神经元 的回路传递。与非常危险的物理清除显示病态脑部分的破坏步骤相比， 电刺激通过在这些位点植入电极达到首先感知异常电信号，然后输送 电脉冲以局部瓦解病态神经元传递，驱使其恢复正常活性范围。这些 电刺激步骤虽然有侵入性，但在外科手术中通常是在患者有意识和参 与下进行的。
脑刺激，和特别是深部脑刺激，并非没有一些缺点。步骤需要穿 透颅骨、和利用导管形的导线把电极插入到脑质中，等等。监测患者 状况(例如震颤活动，等等)的同时，调节电极的位置以实现显著的 治疗潜力。下一步，再对电刺激信号作出调整，例如频率、周期、电 压、电流等等，以实现治疗结果。随后，电极被永久的植入，和导线 被从电极引到外科植入起搏器的位置。所述起搏器向电极提供电刺激 信号以维持治疗作用。实现深部脑刺激的治疗结果的同时，存在由植 入步骤引起的显著的并发症，包括由对周围组织和神经血管系统的损 害诱导的中风。
肌肉和神经之间关系的这种基本理解的一个最成功的现代应用是
心脏起搏器。虽然其起源延伸至19世纪，但直到1950年其才第一次 实施，而且开发的是体外的笨重的起搏器。Dr. RuneElqvist在1957 年开发了第一个真正起作用的，可佩戴的起搏器。之后不久，在1960 年，开发了第一个完全植入式的起搏器。
在这个时间附近，还发现可以通过静脉将电导线连接到心脏，其 去除了打开胸腔和连接导线到心壁的需要。在1975年锂-碘化物电池 的引入把起搏器的电池寿命从几个月延长到了超过10年。现代的起搏 器可以治疗心肌中多种不同的信号疾病，和可以作为心脏除颤器(见 授权给Deno等的美国专利6， 738， 667 ，其公开在此全部引入作为 参考)。
神经电刺激的另一个应用是通过刺激在脊髓底部的骶神经根来治 疗在下肢的放射痛(见授权给Whitehurst等的美国专利6， 871， 099， 其公开在此引入作为参考)。沿支气管通道的平滑肌接受迷走和交感神经纤维丛的混合控制。 在哞喘发作和过敏性休克期间的支气管痉挛通常与这些神经丛内的病 态信号直接相关。过敏性休克和哮喘是主要的健康问题。哞喘，及其他炎症反应产生的导气管阻塞紊乱和炎症介导的支气 管收缩，在美国影响估计八百万至一千三百万成人和儿童。哮喘病的重要子类是患有严重津喘。在美国每年有估计5000人死于哞喘发作。 某些国家高达百分之二十的人口受哞喘的影响，全世界估计有超过一 亿人。尽管抗津喘药的使用在增加，但在大多数国家中哞喘相关疾病 和死亡率在上升。哮喘的特征为导气管的慢性炎症状况。典型的症状是咳嗽、津鸣、 胸部紧缩感和气促。哮喘是对体外物质，例如花粉、尘螨和香烟烟雾， 的敏感性增加的结果。躯体对导气管中这些体外物质的存在事实上作 出了过度的反应。作为哞喘反应的一部分，粘液产生的增加经常被触 发，加剧了导气管的阻塞。围绕导气管的平滑肌开始痉挛、导致导气 管收缩。导气管也发生炎症。随着时间的过去，这种炎症可以产生导 气管的瘢痕，并进一步减少气流。这种炎症导致导气管更易被激惹， 其可以导致咳嗽的增加和哞喘急性发作敏感性的增加。存在两种医学策略用来治疗有哞喘患者的这个问题。通过在症状 发作后使用吸入药物，或通过长期使用注射和/或口服治疗来典型的控 制状况。药物被典型的分成两类；治疗炎症的，和治疗平滑肌收缩的。 首先是给予抗炎药物，象类固醇，以治疗导气管组织，减少其向外释 放介导炎性过程的分子的倾向。第二策略是给予平滑肌弛緩药(抗胆 碱能的和/或抗肾上腺素的药物)以降低平滑肌收缩的能力。非常优选的，患者依赖于避免被触发和抗炎药物，而不是用支气 管扩张药作为他们的一线治疗。然而，对于某些患者，这些药物，甚 至支气管扩张药也不能胜任阻止他们支气管通道的收缩，每年超过五 千人由于哞喘发作而窒息和死亡。过敏反应可能和其他这种类型的最致命的导气管闭合紊乱并列， 每年仅在美国就导致超过八千人死亡。过敏反应(其中最严重的是过敏性休克)是一种严重和快速的对变应原的系统变态反应。微小量的 变应原可以导致危及生命的过敏反应。过敏反应可以在摄取、吸入、 皮肤接触或注射变应原后发生。如果未治疗，过敏性休克通常在几分 钟内导致死亡。由于导气管的快速收缩，过敏性休克是一种危及生命 的医疗紧急事件。缺氧很快产生脑损伤。在美国每年过敏性休克本身
导致大约1500人死亡。
这些致命反应的触发物包括从食物(坚果和贝类)、到昆虫刺螫 (蜜蜂)、到药物(放射性造影剂和抗生素)。估计在美国有130万 到1 300万人对与昆虫咬伤相关的毒液过敏；2700万对抗生素过敏； 和500 - 800万患有食物变态反应。这些个体都存在暴露于任意前述变 应原时过敏性休克的风险。另外，过敏性休克可以由锻炼引发。然而， 这些都是由一系列的超敏性反应介导的，所述超敏性反应导致无法控 制的由平滑肌收缩驱动的导气管闭合和导致休克的严重的低血压。心 血管衰竭、多器官缺血和窒息是过敏反应最危险的后果。
过敏性休克立即需要先进的医疗护理。目前紧急措施包括人工呼 吸；给予肾上腺素；和/或如果可能的话插管。人工呼吸可能被闭合的 导气管阻碍，但如果患者是自己停止的呼吸会有帮助。临床治疗典型 的由抗组胺剂(其抑制在组胺受体处的组胺作用)和高剂量的静脉注 射皮质甾类组成，所述抗组胺剂在过敏反应中通常是不足的。通过静 脉注射液体和有时血管收缩药来治疗血压过低。对于支气管痉挛，使
用支气管扩张药例如柳丁氨醇。
已知哞喘和过敏性支气管收缩两者有共同的介质，因此毫不意外
的是哮喘患者具有过敏反应的特定风险。而且，估计对这种反应敏感 的人数仅在美国就超过4000万。
悲剧性地，这些病人中的许多完全了解他们状况的严重性，并在 控制疾病发作的徒劳中死亡。这些事件中的许多都发生在医院或在救 护车中，当着高度训练的医务人员的面，但这些医护人员却无力阻止 影响他们患者的炎症和支气管收缩(和在过敏反应情况下的危急生命 的血压过低)循环。
10不幸地是，并不总是能提供对过敏性休克和哮喘的迅速的医学护 理。例如，肾上腺素并不总是能得到马上注射。即使如果药物和护理 都可用，但由于症状的性质，生命挽救方法也常常失败。导气管的收 缩挫败了复苏的努力，和由于组织的肿胀，插管也许是不可能的。
典型的，过敏反应的严重和发病快不允许疾病接受緩慢的治疗， 而是需要更快速的进行药物治疗。最常规的用于治疗过敏反应药物疗
法的是肾上腺素，通常市售名称为"Epi-pen"制剂和给药装置，潜 在的患者一直携带它。除了作为极度支气管扩张药之外，肾上腺素剧 烈的增加患者的心率用以抵消与许多反应相伴的血压过低。这种心血 管应激可以导致心动过速、心脏病发作和中风。
不同于心脏的心律不齐，其可以用起搏器技术长期的治疗，或在 紧急情况用象心脏除颤器(可植入的和外部的)的设备治疗，事实上 没有可以长期降低在导气管中肌肉组织的敏感度基线以降低哮喘发作 诱因，或中断与急性孝喘发作或过敏反应相关的支气管收缩循环的市 售医药i殳备。
因此，在本领域有对治疗过敏性休克和哮喘的紧急症状的新产品 和方法的需求。

发明内容
本发明包括利用电信号来治疗哮喘、过敏反应及其他包括主要导 气管收缩的病症的产品和方法，所述电信号可以被应用到迷走神经以 暂时阻断和/或调节迷走神经的信号。
在第一个具体方案中，本发明集中于一种电脉沖传送装置，所述 电脉沖传送装置向迷走神经的至少一个选择区域传送一个或多个电脉 冲，用以阻断和/或调节给支气管周围肌纤维的信号，和/或阻断和/ 或影响迷走神经的组胺反应，促进导气管的开放。
在另一个具体方案中，根据本发明的方法集中于向迷走神经的至 少一个选择区域传送一个或多个电脉冲，用以阻断和/或调整给支气管 周围肌纤维的信号，和/或阻断和/或影响迷走神经的组胺反应，促进导气管的开放。
可以理解，依赖于具体方案，所述脉冲的激活可以直接由患有支气管痉挛的患者人工的进行。
在一个或多个具体方案中，所述脉冲被以阻断和/或影响沿支气管通道分布的平滑肌的收缩的方式应用，以减轻在过敏性休克或哮喘发作期间发生的痉挛。所述脉沖可以通过将导线固定在控制支气管活动的神经上来施用，例如迷走神经的右和左支的前和后支气管支，其与
来自交感神经链的纤维一起形成前和后肺丛。导线可以被固定在迷走神经的肺和心支之上，以包含对两个器官的刺激和/或阻断和/或调节。
施用脉冲。
端固定在控制肺和/或心脏肌肉的神经组织附近，其中导线与可植入的或外部的电脉冲发生装置连接在一起。在导线的末端产生的电场创造了透入耙神经纤维的作用场，并引起对目标肌肉的信号的阻断和/或调节，和/或对组胺反应的阻断和/或影响。
在下面的发明详述部分将参考提供的附图以及所附的权利要求书，更加完整地描述电脉沖的应用，所述电脉冲的应用为向迷走神经或者向到支气管肌肉的迷走神经纤维分支施用电脉冲，以调节副交感神经的张力，用于松弛平滑肌或阻断和/或影响支气管通道的收缩，来减少与哮喘和过敏反应相关的病理炎性反应期间的导气管收缩。
发明人认为许多生理紊乱的原因可能是任一神经、或多个神经和/或神经群(神经节和/或丛)综合的机能障碍，而且如果方法不考虑到这些选择性的病症，将不能有效的通过电刺激正确的治疗所述机能障碍。更特别的，对于器官功能，包括但不限于呼吸、心血管、消化、生殖和肾-泌尿系统，与运动和感觉控制最直接相关的神经是第十脑神经(迷走神经)和交感神经。应当了解，交感神经纤维来源于沿脊柱前外侧伸展的链，与脊髓神经根纤维一起形成交感神经系统，所述脊髓神经根纤维是与交感神经纤维联合在一起的。控制器官功能的神
12经丛和神经节，例如腹腔的、肺的、心脏的、肝的、肠系膜的神经丛，通过一侧是迷走神经的传入和传出纤维(或在有限的情况下是其他脑神经)和另一侧是交感神经系统的纤维来形成。本发明具有治疗紊乱的适应性是得益于同时监视和/或调节一个或多个交感神经、或一个或多个脑神经、或由两者交互作用形成的神经丛。
特别地，本发明的发明人给出的治疗方案包括对至少两个下述项
的整体监测，u)交感神经纤维(在交感神经干的末端位置，以致于脊髓神经根纤维被并入纤维束)，(ii)担当与器官或耙组织通信的
脑神经分支的纤维，(iii )这两种神经纤维连通的神经丛，(iv)围绕或接合病理应答组织的肌肉和(v)与病状相关的生物体的任何身体状态，和因而基于对监测的评价创建出刺激信号图，以达到期望的治疗作用结果。
更具体的说，本发明人已经实现了对器官和/或组织的控制，其是回路的产物，所述回路开始于脑部，并将包括至少三个单独的下行部分，即，脑神经、交感神经纤维和脊髓神经根。事实上，所述回路是一种电路，和最重要的，当试图改变电路中一个部分的行为时，最有效的方式是，在简单的向系统输入信号之前去测定尽量多的(和优选全部)回路部分的特性和功能。这需要监测适当的部分和精确分析监测的结果。
通过监测整个回路，随后向系统的适当部分施加校正信号可以治疗的生理紊乱包括但不限于肠运动紊乱、性机能障碍、支气管紊乱(例如哮喘)、肝机能障碍、胰腺紊乱、和心脏紊乱、肺紊乱、胃肠紊乱、和肾和泌尿疾病。被治疗的紊乱的数量仅受沿交感神经系统和脑神经系统的电极的数量、种类和位置(或多个电极的联合)的限制。
通常，变态反应是成年型哞喘病例增加的原因。过敏的过程，称为特应性，和其与哞喘相关联，涉及各种空气传播的变应原或其它触发物在免疫系统中引起级联现象，导致在导气管中的炎症和高反应性。一种对过敏过程的描述如下对变应性和哮喘的主要贡献者看起来是一种白血球，被称为辅助性T细胞，特别是称为TH2细胞的亚型。TH2
13细胞过度地生产白细胞介素(IL)，为被称为细胞因子的家族的分子 成员的免疫因子，细胞因子是炎症过程的强力因子。
例如，白细胞介素4、 9和13可能对第一期津喘发作负责。这些 白细胞介素刺激生产和释放被称为免疫球蛋白E ( IgE)的抗体群。具 有哮喘和变应性两者的人看来似乎具有过度地生产IgE的遗传倾向 性。在变应性发作期间，这些IgE抗体可以与免疫系统中被称为肥大 细胞的特定细胞结合，所述肥大细胞通常富集于肺、皮肤和粘膜中。 所述结合触发许多活性化学物的释放，重要有效的分子被称为白细胞 三烯。这些化学物导致导气管痉挛、过量产生粘液，并活化在导气管 沿线的神经末梢。
其他细胞因子，白细胞介素5看来似乎有助于后期炎症反应。这 种白细胞介素吸引^皮称为嗜酸性粒细胞的白细胞。在初次发病后这些 细胞积聚并保存在导气管中。他们持续几周，并介导其他保存在导气 管中的损害粒子的释放。
涉及哞喘的炎性事件重复超过几年病程后，可以导致导气管中不 可逆的结构和功能改变，这个过程称为重塑。所述重塑的导气管持续 的狭窄，并可以导致慢性津喘。
根据本发明的一个或多个具体方案， 一种治疗支气管收缩的方法 包括在哺乳动物的一个或多个肺中诱导电场和电磁场的至少之一，以
致于有助于支气管收缩的一种或多种促有丝分裂因子被下调。所述促 有丝分裂因子可以包括血管内皮生长因子(VEGF)。另外或替代的， 所述促有丝分裂因子可以影响辅助性2型T细胞(TH2)的产生。
另外或者替代的，所述促有丝分裂因子可以包括一种或多种酶， 例如一种或多种基质金属蛋白酶(画P)。所述一种或多种基质金属蛋 白酶可以包括一种或多种的基质降解酶-1、明胶酶A、成纤维细胞 胶原酶(腿P-1)、嗜中性粒细胞胶原酶(MMP-8)、明胶酶B (醒P -9)、基质降解酶-2 (MMP-10)、基质降解酶-3 (MMP-11)、基 质溶解因子(匪P - 7 )、胶原酶3(MMP- 13)和TNF-oc转换酶(TACE)。
一个或多个具体方案可以包括通过向一个或多个场发射体施用至
14少一个电脉沖来诱生场。所述一个或多个场发射体可以被经皮地和/ 或皮下地放置以引导场朝向肺。例如，所述一个或多个场发射体可以 被放置在哺乳动物的胸和哺乳动物的背两者的至少之一上。所述一个 或多个场发射体可以包括电容耦合电极和电感线圏的至少之一。
一个或多个具体方案可以包括向一个或多个场发射体施用驱动信 号，以产生至少一个脉冲并诱生场。所述驱动信号可以包括正弦波、 方形波、三角形波、指数波和复合脉沖的至少一个。例如，所述驱动
信号包括在约10 Hz到100 KHz之间的频率，在约1到100 %之间的 工作周期，和/或在约1 mv/cm到约50 mv/cm之间的振幅。所述场可 以被施用预定的时间，例如，在约0. 5到约24小时之间。
优选，哺乳动物对场的反应被测量(例如，导气管压力和/或肺 容量)，因此可以作数据的收集和/或场的调节。
最终，本发明人认识到具有共同症状的紊乱的治疗可能具有完全 不同的诱因，如果要开发有效的治疗，必须彼此相区别。在任何地方， 这个原则都不会比通过刺激控制着周围器官和/或组织的神经的对疾 病潜在治疗更真实。
当联合附图和这里的发明内容时，其他方式、特征、优点等等对 本领域技术人员来说就变得显而易见了 。


为了说明本发明的各个方面，用图的形式显示了目前优选的方案， 然而可以理解，本发明不被限制到显示的这些精确的数据、方法、安 排和工具，而是仅被权利要求限制。
图1是一个交感和副交感神经系统的示意图； 图2是一个颈、胸和腹部选择部位的截面解剖图。 图3图解了显示于图1和2中的迷走神经的简单视图； 图4图解了根据本发明的一个具体方案，一个典型的用于阻断和/ 或调节脉冲的电压/电流分布图，所述脉沖被应用到迷走神经的一个或
多个部分；图5- 14图解了根据本发明的多个具体方案获得的典型实验数
据；
图15-20图解了用由美国专利申请10/990, 938教导的信号无法 来实现本发明的结果；
图21是一个人植物神经系统的示意图，图解了交感神经纤维、脊 神经根纤维和脑神经；
图22是人植物神经系统和根据本发明的一个或多个具体方案的 调节系统的进一步的示意图；和
图2 3是一个图解了可以被执行来治疗紊乱的过程步骤的流程图， 所述治疗紊乱使用根据本发明一个或多个具体方案的神经肌肉调节。
发明的最佳实施方式
可以理解，此处公开的具体方案代表了本发明优选的方式和因此 作为本发明的实施例提供。然而，本发明的范围将不限于这些公开， 也不被附加的临时权利要求的限制。
治疗方法1
在哮喘和过敏反应的准确生理学原因还没有被确定的情况下，本 发明假定对平滑肌收缩的直接介导是迷走神经过度活动的结果，其是 对与在神经纤维自身上受体相互作用的前炎症介质流的反应。
现有文献中已经观察到神经系统维持由交感神经和副交感神经传 递的信号的平衡。迷走神经，作为收缩支气管平滑肌的信号源，被认 为在围绕支气管通道的平滑肌中提供基本的张力水平，以免沿导气管 的组织塌陷关闭。
特别地，本发明的一个或多个具体方案认为由迷走(副交感)神 经传递的信号引起围绕支气管通道的平滑肌收缩。交感神经纤维传递 相反的趋于打开支气管通道的信号。可以认为，迷走神经的信号介导 类似于组胺的反应，而交感神经信号产生类似于肾上腺素的作用。考 虑到在副交感神经和交感神经信号之间的假定平衡，移除副交感神经
16信号将建立一种加重了交感神经信号的不平衡。按此方式，科学文献
还表明切断狗的迷走神经将打开支气管通道，与肾上腺素所作的方式基本相同。
现在参考图1和2，迷走神经被更详细的显示。迷走神经由运动和感觉纤维组成。迷走神经离开头部，并与副神经包含于相同的硬膜的鞘中。迷走神经在颈动脉鞘内沿颈向下传到颈根部。迷走神经分布的分支包括，尤其是上心支、下心支、前支气管支和后支气管支。在右侧，迷走神经沿气管下降到肺根后部，在这里其散布到后肺丛中。在左侧，迷走神经进入胸部，穿过主动脉弓的左侧，并在左肺根的后面下降，形成后肺丛。
在哺乳动物中，在脑干中已经进化出两个迷走神经部分以控制周围副交感神经的功能。背迷走神经复合体(DVC),由背运动核(DMNX)和其连接物组成，控制低于膈膜水平的副交感神经的功能，而腹迷走神经复合体(VVC)，由疑核和面神经后核组成，控制膈膜上器官内的功能，例如心脏、胸腺和肺，以及颈和上胸部的其他腺体和组织，和特定的肌肉例如食管复合物的那些。
迷走神经的副交感神经部分支配节神经元，所述节神经元位于或邻近于各个靶器官。所述腹迷走神经复合体看来仅存在于哺乳动物中，并与情绪状态相关地正向以及负向调节心率、支气管收缩、发声和面部肌肉的收缩。 一般而言，所述迷走神经的这部分控制副交感神经的状态。在警张状态，所述腹迷走神经复合体的抑制被解除(关闭)。这依次导致心脏迷走张力的减少和导气管的打开，以支持对环境挑战的反应。
副交感神经的张力通过交感神经支配来部分地平衡，所述交感神经支配一般而言供给趋于緩和支气管肌肉的信号，因此不会发生过度的收缩。整体上，导气管平滑肌紧张状况取决于几个因素，包括副交感神经的输入、循环中肾上腺素的抑制作用、非肾上腺素能非胆碱能抑制神经和副交感神经节的交感神经支配。迷走神经的兴奋(张力的上调)，例如在哞喘发作或过敏性休克中发生的，导致导气管收缩和心率下降。通常，严重哞喘和过敏反应两者的病理看起来是通过炎性细胞因子介导的，所述炎性细胞因子制服在神经细胞上的受体，并导致细胞整体上调副交感神经的张力。
就哞喘来说，看来好像导气管组织兼备(i )对导致过量生产细胞因子的变态反应原的超敏反应，所述细胞因子刺激神经的胆碱能受体和/或(ii )当面临任意水平的胆碱能细胞因子时，高基线副交感神经张力或高增幅至强副交感神经张力。这种组合可以是致命的。过敏反应看起来主要由对变态反应原的超敏反应来调节，导致大量胆碱能受体活化细胞因子的过量生产，所述细胞因子过度驱使本应正常操作的迷走神经发出大量的导气管收缩信号。药物例如肾上腺素驱使心率上升，同时还松弛支气管肌肉，用于暂时减轻这些状况下的症状。如上所述，经验显示切断迷走神经(减少副交感神经张力的极端方案)具有类似于肾上腺素对心率和支气管直径的作用，即心脏开始疾弛(心动过速)和支气管通道扩张。
根据本发明的至少一个方面，在患有严重哞喘或过敏性休克的病人中，给予足够阻断和/或调节信号传送的电脉沖将导致支气管平滑肌的松弛，扩张导气管和/或抵消组胺在迷走神经上的作用。取决于脉沖的位置，阻断和/或调节信号还可以提升心脏功能。
根据本发明的至少一个方面，阻断和/或调节迷走神经中的信号，和/或阻断和/或影响迷走神经的组胺反应，以减少副交感神经的张力，
提供一个快速的紧急的反应，很像心脏除颤器，在严重哮喘发作或过敏性休克的情况下，提供快速暂时的导气管扩张和选择性地心脏功能增加直到采取后续方法，例如可以使用肾上腺素给药、人工呼吸和插管法。此外，本发明的教导给予了快速的导气管扩张和/或心脏功能提升以使随后的救生方法成为可能，否则由于严重的收缩或其他生理作用随后的救生方法将是无效的或不可能的。根据本发明的治疗提供了足够长时间的支气管扩张和选择性地心脏功能增加，以便在病人窒息前，有时间使给予的药物治疗例如肾上腺素起效。
这里描述的向迷走神经的选择区域施用电脉沖的方法可以进一步
18细化，使得至少一个区域可以包含至少一个源于病人第十对脑神经(迷 走神经)的神经纤维，和特别是，至少一个其前支气管支、或替换的 至少一个其后支气管支。优选，沿肺的外部定位，脉冲被提供到至少 一个前肺或后肺丛。根据需要，脉沖可以被导向仅支配支气管树和肺 组织本身的神经。另外，脉沖可以被导向迷走神经的区域以阻断和/ 或调节心脏和支气管支两者。如同本领域技术人员所认识的，在已知 具有心脏问题的病人中使用这个具体方案将被仔细的评估。
图3进一步作为参考，其图解了显示于图2中的迷走神经和其心 脏支及肺支的简单视图。还显示了迷走神经刺激(VNS)装置300，用 于刺激迷走神经。迷走神经刺激装置300计划用于与过敏性休克或哞 喘相关的支气管收缩或血压过低的治疗。迷走神经刺激装置300可以 包括电脉沖发生器310;与电脉沖发生器310连接在一起的电源320; 与电脉冲发生器310相联系并与电源320连接在一起的控制单元330; 和与电脉冲发生器310连接在一起的电极340，用于通过导线350附 着到哺乳动物的迷走神经200的一个或多个选择区域200A、 200B。所 述控制单元330可以控制电脉冲发生器310,用于产生适合改善支气 管收缩或血压过低的信号，这时把信号通过电极340向迷走神经200 应用。应注意到，凭借其功能，迷走神经刺激装置300可以被称作脉 冲发生器。
根据一个具体方案， 一个或多个电脉冲被导向位点A，所述位点A 在心脏支上方的迷走神经之上或附近。在这个具体方案中， 一个或多 个电脉沖被引入位点A以阻断和/或调节和/或抑制副交感神经张力的 上调，并影响导气管的扩张及增加心脏功能。
根据另一个具体方案， 一个或多个电脉沖被导向位点B，所述位点 B在临近肺支的心脏支下方的迷走神经之上或附近。在这个具体方案 中， 一个或多个电脉沖被引入位点B以阻断到/或调节和/或抑制副交 感神经张力的上调，来仅作用于导气管的扩张。
在已知患有过敏性休克或严重哞喘发作的病人中， 一个或多个电 脉沖发出装置300可以被植入迷走神经200的一个或多个选择的区域200A、 200B。对于紧急应用，装置300可以是经皮的，其中装置300 可以包含由外部电源320供电的电极340。
美国专利申请公开2005/0075701和2005/0075702,两者都是 Shafer的，两者都在此引入作为参考，涉及刺激交感神经系统的神经 元以弱化免疫反应，包括了可能适用于本发明的脉沖发生器的描述。
图4图解了根据本发明的一个具体方案，一个典型的用于阻断和/ 或调节脉沖的电压/电流分布图，所述脉冲被应用到迷走神经的一个或 多个部分。
参考图4，可以利用脉沖发生器310实现一个合适的用于阻断和/ 或调节脉沖410的电压/电流分布图400，所迷脉沖410被应用到迷走 神经200的一个或多个部分200A、 200B。在一个优选的具体方案中， 脉冲发生器310可以使用电源320和控制单元330来执行向电极340 产生脉冲串420的任务，所述控制单元330具有，例如，处理器、时 钟、存贮器等等，所述电极340经由导线350向神经200传递阻断和 /或调节脉沖。对于经皮的应用，迷走神经刺激装置300作为外部应急 设备对于外科医生可以是可用的。对于皮下应用，迷走神经刺激装置 300可以是外科植入的，例如在腹部的皮下袋中。迷走神经刺激装置
举例来说，迷走神经刺激装置300可以通过商业上购买。优选，迷走 神经刺激装置300由医生程序装置来编程，例如可以从Medtronic, Inc.获得的型号7432。
调节信号400的参数优选是可编程的，例如频率、振幅、作业周 期、脉沖宽度、脉沖波形等等。就植入脉沖发生器来说，可以在植入 之前或之后编程。例如，植入的脉沖发生器可以具有一种用于与发生 器来通信设定的外部设备。外部通信装置可以改变脉冲发生器的编程 以改善治疗。
优选，选择电导线350和电极340以达到各自的容许脉沖峰值电 压的阻抗，所述脉沖峰值电压在约0. 2伏特到约20伏特的范围内。 优选，所述阻断和/或调节脉冲信号410具有选择的影响治疗结果
20的频率、振幅、作业周期、脉冲宽度、脉冲波形等等，即阻断和/或调
节部分或全部迷走神经传输。例如，频率可以是约1 Hz或更大，例如 在约25 Hz到3000 Hz之间，或在约1000 Hz到约2500 Hz之间。(与 典型的神经刺激或调节频率相比，这是显著的更高的频率。)调节信 号可以具有一个选择的影响治疗结果的脉沖宽度，例如约20mS或更 大，或者约20mS到约lOOOuS。调节信号可以具有选择的影响治疗 结果的峰值电压振幅，例如约O. 2伏特或更大，例如约O. 2伏特到约 20伏特。
根据优选的具体方案，根据本发明的迷走神经刺激装置300以可 以被个体再次使用的经皮方式或皮下植入方式来提供。
根据另一个具体方案，根据本发明的装置以"起搏器"的类型形 式提供，其中通过迷走神经刺激装置300对迷走神经200的选择区域 200A、 200B在周期性的基线上产生电脉冲410,以在病人中对上调信 号创建迷走神经200的低反应性。
根据另一个具体方案，根据本发明的装置300被合并入一种气管 内导管装置中以在外科手术期间改善支气管痉挛。在一个优选的具体 方案中， 一个或多个装置300位于气管内导管的远侧部以与迷走神经 200的选择区域200A、 200B相接触，来给予适当的电脉沖来緩和迷走 神经200对刺激的反应。然而，对永久植入的所有情况来说，植入外 科医生应当改变由控制单元330调节的信号和导线350的特定位点， 直到实现期望的结果，并应当监视这个作用的长期维持状况，以确保 病人身体的适应机制不会无效预期的效果。
另外，或者作为对执行调节单元功能的装置的替代，可以使用在 美国专利公开号2005/0216062 (其全部公开内容在此全文引入作为 参考)公开的装置，所述调节单元用于向电极产生阻断和/或调节脉沖 的电压/电流分布图。美国专利公开号2005/0216062公开了一种多 功能电刺激(ES)系统，适合产生用于影响感应电流、电磁或其他形
式用于许多不同生物学和生物医学应用的电刺激的输出信号。系统包 括一个具有与大量不同信号发生器连接在一起的选择器的电刺激信号平台，所述信号发生器每个都产生具有不同形状的信号，例如正弦、 方形、锯齿波或简单的或复合的脉沖，其参数按照振幅、持续时间、 重复率及其他变量来调节。来自于电刺激平台中的选择发生器的信号 被供应给至少一个输出平台，在所述输出平台经处理产生具有期望极 性的高或低的电压或电流输出，借此输出平台能够产生适合于其目标 应用的电刺激信号。还包括在系统中的有测量平台，其测量和显示运 行在受治疗者上的电刺激信号以及各种传感器的输出值，所述传感器 感知在这个受治疗者中优势的状况，借此系统的使用者可以手动的调 整系统或让系统通过反馈自动调整，以提供他希望的任何类型的电刺 激信号，并且使用者能因此观察到信号在被治疗者上的作用。在讨论实验结果之前，根据本发明的一个或多个具体方案，治疗 支气管收缩的 一般方法可以包括一种治疗与过敏性休克或哮喘相关的 支气管收缩的方法(或仪器)，包含向需要緩解支气管收缩的哺乳动 物的迷走神经的一个或多个选择区域施用至少一个电脉冲。所述方法可以包括向迷走神经的选择区域植入一个或多个电极； 和向电极施用一个或多个电刺激信号以产生至少一个电脉沖，其中所 述一个或多个电刺激信号具有在约1 Hz到3000 Hz之间的频率和在约 l-6伏特之间的振幅。所述一个或多个电刺激信号可以具有在约750 Hz到1250 Hz之间 的频率；或在约15 Hz到35 Hz之间的频率。所述一个或多个电刺激 信号可以具有在约0. 75到1.25伏特之间，优选约l.O伏特的振幅。 所述一个或多个电刺激信号可以是一个或多个完整或部分的正弦曲 线、方形波、矩形波和/或三角形波。所述一个或多个电刺激信号可以 具有在约50到500微秒之间，例如约100、 200或400微秒的脉沖持 续时间。脉沖的极性可以保持在或者正或者负。可选择的，脉沖的极性可 以是波的一段时间的正和波的另一段时间为负。举例来说，脉冲的极 性可以约每隔一秒改变。虽然上调通过交感神经提供的信号可以完成期望的治疗效果，本22发明建议立即阻断支气管收缩循环或血压过低的更直接的途径是经由 迷走神经，因为在支气管收缩或血压过低中的超敏反应的作用方式是 在迷走神经而非通过交感神经。因此，进行实验以识别怎样把电信号 提供给周围神经纤维的典型方法，所述周围神经纤维支配和/或控制支
气管平滑肌以(i )减少肌肉对收缩信号的敏感性，和(ii ) 一旦已经 开始收缩则减弱收缩的强度或阻断收缩。
特别是，选自已知神经信号范围内的特定信号被施用到豚鼠的迷 走神经和/或交感神经，以产生对肺迷走神经活性的选择性阻断或减 少，导致组胺诱导的支气管收缩的减弱。
雄性豚鼠(400g)被运送到实验室，并立即通过腹腔注射乌拉坦 1.5g/kg麻醉。前颈上的皮肤被打开，并分别在颈动脉和两个颈静脉 用PE50管插管，以允许血压/心率监测和给药。气管被插管，和通过 正压、等容通气为动物换气，随后用琥珀酰胆碱(10Mg/kg/min)麻 醉以使胸壁肌肉系统麻痹来去除胸壁刚性对导气管压力测量的影响。
胍乙啶(10mg/kg静脉注射)被用于从神经末梢耗尽可能会干扰 迷走神经刺激的去甲肾上腺素。两个迷走神经被暴露并连接到电极， 以允许对这些神经的选择性刺激。在15分钟的稳定之后，在多次剂量 静脉注射组胺给药之前和之后作出血液动力学和导气管压力测量的基 线。
在对静脉注射组胺的稳定反应建立之后，改变频率、电压和脉沖 持续时间来尝试对迷走神经刺激，以识别能减弱对静脉注射组胺的反 应的参数。应答静脉注射组胺的支气管收缩已知是由于直接的导气管 平滑肌作用和刺激迷走神经释放乙酰胆碱两者引起。
在迷走神经末梢的激发中，在组胺用药之前静脉注射给予阿托品 以确定多大百分比的组胺诱导的支气管收缩是由迷走神经诱导的。这 被认为是100%的反应。在减弱组胺诱导的支气管收缩中迷走神经活 性的成功的电阻断被与这个最大作用相比。用静脉注射氯化钾来完成 安乐死。
为了测量支气管收缩，在两个位置测量导气管压力。测量血压和
23心率来记录对象的生命体征。在所有下列图表中，顶部的线BP显示血 压、第二个线API显示导气管压力、第三个线AP2显示在另一个传感 器上的导气管压力，最后的线HR是来源于血压中脉沖的心率。
在第一组动物中，应用的信号频率是从小于1Hz直到2000Hz变化， 和电压是从IV到12V变化。初步的指示看起来显示适当的信号是 1000Hz、 400|u s、和6- IOV。
图5图解了在豚鼠#2上的典型实验数据。更具体地说，图5的 图显示了当注射12jag/kg组胺来导致导气管压力升高时，同时应用 1 000Hz、 400)aS、 6V方形波信号到豚鼠# 2的迷走神经左和右支两者 上的效果。在导气管压力中第一个峰是组胺与电信号被应用到迷走神 经，第二个峰是组胺自己(没有信号)，第三个峰又是组胺和信号， 第四个峰又是组胺自己。清楚的显示，来自于组胺的导气管压力增加 在迷走神经上存在10Q0Hz、 400|aS、 6V方波时被降低。动物的状况保 持稳定，正如所看到地，事实上血压和心率不受这个电信号的影响。
然而，在相同动物上实验几次以持续复制1000Hz信号的这种作用 时，我们观察到持续的刺激和抑制导气管收缩的能力减弱了，随后丢 失了。看来神经不再传导了。这个结论是来自于如下事实(i)在与电 极接触的位置神经有些变色，和(ii )通过把导线向远端移到神经的 一个未受损伤的区域，即向着器官，然而不是向近端，即，向着大脑， 作用可以复苏。动物#3也发生了相同的情况。因此，猜测这个作用 看来伴随着对神经的损伤，其是不合临床需要的。
为了解决这个问题，在下一个动物中(豚鼠#4)，我们装配了一 套新的对神经具有非常宽接触面积的电极。用这个新的电极，我们又 开始研究从1Hz到3000Hz的信号。这次，在频率25Hz、 400jus、 IV
发现了最强的有效性和重复性。
图6图解了在豚鼠#5上的典型实验数据。图6的图显示了当注 射8 ia g/kg组胺来导致导气管压力增加时，向豚鼠# 5的左和右迷走 神经两者应用25Hz、 400|aS、 1V方形波信号的效果。在导气管压力中 第一个峰来自于组胺自己，第二个峰是组胺和施用的信号。清楚的显示，来自于组胺的导气管压力增加在迷走神经上存在25Hz， 400jas、 1V方波时被降低。
图7图解了在豚鼠#5上的额外典型实验数据。图7的图显示了 当注射8jag/kg组胺来导致导气管压力增加时，在豚鼠#5的左和右 迷走神经两者上应用25Hz、 200 ms、 1V方形波信号的作用。在导气管 压力中第二个峰来自于组胺自己，第一个峰是组胺和施用的信号。清 楚的显示，来自于组胺的导气管压力增加在迷走神经上存在25Hz、 200 ps、 1V的方波时被降低。很明显具有200 p s脉冲宽度与400 ms的 信号相比更好地降低了导气管压力。
图8图解了在豚鼠#5上的更进一步的典型实验数据。图8的图 显示了上述图中所见的作用的可重复性。动物、组胺和信号与图7中 的相同。
值得注意的，以上显示的作用在这个动物(豚鼠#5)上重复了几 次，没有观察到任何神经活性的损失。我们能沿迷走神经向近端或远 端移动电极，并实现相同的作用。因此，认定实现了所述作用且没有 损伤神经。
图9图解了在豚鼠#5上的随后的典型实验数据。图9的图显示 了 25Hz、 100|as、 1V方波的作用，所述方波每隔一秒从+到-电压切换 极性。当注射8jag/kg组胺来导致导气管压力增加时，向豚鼠#5的 左和右迷走神经两者施用这个信号。从左至右，垂直点线与导气管压 力结果一致，所述导气管压力结果与如下相关(l)组胺自己(大的 导气管波形-继之以非常短暂的导气管手工闭塞)；(2)组胺与施用 200 ia s的信号(小的导气管波形)；(3) 100jli s电信号自己(没有 导气管波形)；(4)组胺与施用lOO)as信号(又是小的导气管波形)； (5)组胺自己(大的导气管波形)；和(6)组胺与施用100 ia s的信 号。
这个证椐强烈的表示，来自于组胺的导气管压力增加可以通过在 迷走神经上施用交变极性的25Hz、 100 ms、 1V的方波来显著的减少。 图10图解了在豚鼠并6上的典型实验数据。图10的图显示了25Hz、 200jas、 1V方波的作用，所述方波每隔一秒从+到-电压切换极 性。当注射16jug/kg组胺导致导气管压力增加时，向豚鼠#6的左和 右迷走神经两者施用这个信号。(注意这个动物对组胺作用显示了非 常高的耐受性，因此不是一个理想的用于导气管收缩作用的试验对象， 然而，这个动物为我们提供了试验修改其他信号参数的机会。)
在这种情况下，在导气管压力中第一个峰来自于组胺自己，第二 个峰是组胺与施用的信号。清楚的显示，当在迷走神经上存在25Hz、 200 ns、 IV的具有交变极性的方波时，来自于组胺的导气管压力增加 在它的峰中被适度的减少，并在其持续时间中非常明显。
图11图解了在豚鼠#6上的另外的典型实验数据。如上所述，在 上述图10中豚鼠# 6与其他豚鼠相比需要更多的组胺(16 - 20 m g/kg 对8jig/kg)，以实现导气管压力的期望的增加。并且，与#5相比， 豚鼠#6中1V信号的有益作用更不明显。因此，我们试图增加电压到 1.5V。第一导气管峰来自于组胺自己(继之以一系列的导气管手动闭 塞)，和第二个峰是组胺与1. 5V、 25Hz、 200 ja s交变极性信号的结果。 有益作用看来具有稍微更强的影响，但基本上不比IV的更好。
图12图解了在豚鼠#6上的更进一步典型实验数据。因为豚鼠# 6对组胺的导气管反应缺失，我们试图确定是否25Hz、 200 ms、 IV交 变极性的信号可以緩解20V、 20Hz导气管压力刺激信号的作用，所述 导气管压力刺激信号产生了一个模拟的哮喘反应。第一个导气管峰是 应用20V、 20Hz刺激信号增加的压力，然后转换为25Hz、 200jus、 IV 交变极性的信号。第二个峰是20V、 20Hz信号自己。与第二个相比， 笫一个峰看起来稍低和窄。在电刺激导气管收缩之后，25Hz、 200 us、 1V信号具有某些有益的导气管压力降低作用。
图13图解了随后的典型试验数据。在豚鼠#6上我们还调查了 IV、 25Hz和200 m s交变极性信号的作用。甚至在连续施用信号io分钟后， 也没有神经传导或信号的损失。
图14图解了在豚鼠#8上的典型实验数据。下图显示了 25Hz、200 jLis、 IV的每隔一秒从+到-电压切换极性的方波的作用。当注射12u
26g/kg组胺导致导气管压力增加时，这个信号被施用到豚鼠#8的左和右迷走神经两者。在导气管压力中第一个峰来自于组胺自己，第二个峰是组胺与施用的信号。清楚的显示，来自于组胺的导气管压力的增加在迷走神经存在25Hz、 200 ys、 1V有交变极性的方波时被降低。我们已经在4个不同的豚鼠上，在4个不同的日期再现了这个作用多次。
在豚鼠中由组胺诱导的导气管收缩可以通过向迷走神经施用适当的电信号来显著的降低。
我们发现至少2个单独的频率范围具有这种作用。在1000Hz、 6V、400 ms，收缩被降低，但有证据说明对于神经来说在此有过高的能量而不能处理。在后面的试验中这可以通过不同的电极导线设计来緩解。不同类型的动物也能耐受不同的能量水平。
对于向迷走神经施用25Hz、 IV、 100 - 200ju s信号，来自于组胺的导气管收缩被显著的降低。这已经在多个动物上重复了多次。没有神经损伤的证据，并且相对于1000Hz、 6V、 400 us的信号，发生器的电耗降低了在480 (40x6x2)和960 (40x6x4)之间的因数。
向迷走神经应用信号看起来在信号被移除后还有某些作用持续很久。具体地，可以作重复的实验来证实这些长期持续作用。在豚鼠模型上的附加试验可以定量在刺激移除之后长期持续作用保持的幅度。
附加试验还可以确定是否导气管压力的降低是主要由于迷走神经的一支，即，左支或右支。
在Kevin J. Tracey的提交日2004年11月17日的美国专利申请10/990， 938 (公开号US2005/0125044A1 )中，提出了一个通过电刺激迷走神经治疗多种疾病，包括，尤其是哞喘、过敏性休克、败血症和败血症休克的方法。然而，在Tracey的申请中的实施例使用了 1到5V、 1Hz和2ms的电信号来处理内毒素性休克，并没有给出实施例显示在哮喘模型、过敏性休克模型或败血症模型上试验所提供的方法。本申请的申请人进行了追加试验以确定，是否Tracey提出的方法在模型中对哮喘或血压具有任何有益的作用，所述的模型对本申请中使用的方法显示出了功效。本申请的申请人设法确定是否Tracey的信号可以被应用到迷走神经，以减弱在豚鼠中组胺诱导的支气管收缩和血压
增力口。
雄性豚鼠(400g)被运送到实验室，并立即通过腹腔注射乌拉坦 1.5g/kg麻醉。前颈上的皮肤被打开，并分别在颈动脉和两个颈静脉 用PE50管插管，以允许血压/心率监测和给药。气管被插管，和通过 正压、等容通气为动物换气，随后用琥珀酰胆碱(10jag/kg/min)麻 醉以使胸壁肌肉系统麻痹来去除胸壁刚性对导气管压力测量的影响。
胍乙啶(10mg/kg静脉注射)被用于从神经末梢耗尽可能会干扰迷 走神经刺激的去甲肾上腺素。两个迷走神经被暴露并连接到电极，以 允许对这些神经的选择性刺激。在15分钟的稳定之后，在多次剂量静 脉注射组胺给药之前和之后作出血液动力学和导气管压力测量的基 线。
在对静脉注射组胺的稳定反应建立之后，尝试以l到5伏特、lHz、 2ms的变量来对迷走神经刺激，以识别能减弱对静脉注射组胺的反应 的参数。应答静脉注射组胺的支气管收缩已知起因于直接的导气管平 滑肌作用和刺激迷走神经以释放乙酰胆碱两者。
在迷走神经末梢的激发结束时，在组胺用药之前静脉注射给予阿 托品以确定多大百分比的组胺诱导的支气管收缩是由迷走神经诱导 的。这被认为是100%的反应。在减弱组胺诱导的支气管收缩中迷走 神经活性的成功的电阻断被与这个最大作用相比。用静脉注射氯化钾 来完成安乐死。
为了测量支气管收缩，在两个位置测量导气管压力。测量血压和 心率来记录受试者的生命体征。在所有下列图表中，顶部的线BP(红 色)显示血压、第二个线API显示导气管压力、第三个线AP2显示在 另一个传感器上的导气管压力，最后的线HR是来源于血压中脉冲的心率。
图15图解了来自于在另一个豚鼠上第一个试验的典型试验数据。 图显示了 Tracey的应用到豚鼠的两个迷走神经上IV、 1Hz、 2ms波形 的作用。在导气管压力中第一个峰来自于组胺自己，其后应用10分钟的在Tracey的专利申请中提出的Tracey信号。正如从第二个导气管 峰所见的，信号在导气管压力上没有值得注意的作用。动物的生命体 征事实上稳定，在信号被关闭之后，血压显示了升高。
图16图解了来自于对图15中豚鼠的第二个试验的典型试验数 据。图显示了向豚鼠的两个迷走神经应用Tracey的具有反向极性的 IV、 lHz、 2ms波形(在专利申请中Tracey没有指定极性)的作用。 再一次，信号对导气管压力没有有益的作用。事实上，来自信号和组 胺组合的第二个导气管峰实际上比组胺自己的第一个峰更高。
图17图解了来自于对图15中豚鼠的第三个试验的典型试验数 据。图显示了 Tracey的应用到豚鼠的两个迷走神经上IV、 1Hz、 2ms 波形的作用。再一次，信号对导气管压力没有有益的作用。反而，其 在信号应用持续期间稍微的增加了导气管压力。
图18图解了来自于对后续豚鼠的试验的附加典型试验数据。从左 至右，图显示了应用公开于本发明中的1. 2V、 25Hz、 0. 2mS的信号， 导致在没有添加组胺的状态下导气管压力的轻微降低。随后的三个电 刺激处理是Tracey提出的IV、 5V和2. 5V变量的信号，是在应用组胺 的作用大部分已经平息之后应用。很明显，Tracey信号不引起导气管 压力的下降，而是稍微的增加，其随着时间的过去保持并发展。
图19图解了来自于使用在Tracey提出的实施例范围内的信号的 附加试验的进一步典型试验数据。Tracey提出的信号对导气管压力没 有任何有益的作用。在可能范围的信号内寻找， 一个试验使用了 0. 75V，其低于Tracey提供的范围，但对导气管压力仍然没有有益的 作用。
图20图解了来自于后续试验的典型试验数据，所述的后续试验显 示了Tracey的5V、 1Hz、 2ms信号的作用，首先没有额外的组胺，随 后具有额外的组胺。很明显使用信号，导气管压力的增加甚至更大了， 因为在信号应用过程中导气管压力渐进的增加。在长时间的应用 Tracey信号后添加组胺导致导气管压力甚至更大的增加。
Tracey在其专利申请中提出的信号的全部范围被在本申请的动物
29模型中测试。没有见到导气管压力的降低。大部分电压导致有害的导 气管压力增加和对生命特征的不利影响，例如增加血压。
治疗方法2
参考附图，其中在图21和22的人植物神经系统示意图中，同样 的数字表示同样的元素，包括交感神经纤维、副交感神经纤维和脑神经。
交感神经纤维，与许多脊髓神经根纤维和支配在胸和腹腔中组织 的脑神经一起往往被认为是自主的、或植物的神经系统。交感、脊髄 和脑神经全部与中枢神经系统连接在一起，通常在脑的原始区域，然 而，这些部分在脑的许多区域上有直接作用，包括额皮质、丘脑、下 丘脑、海马和小脑。脊髓的中央部分和交感神经链从他们的颅底到尾 骨扩展到植物神经系统的周缘，基本上向下通过全部脊柱，包括颈、 胸和腰部。交感神经链在脊柱的前部伸展，而脊髓部分通过脊椎管。 脑神经，最能支配其余身体的一个是迷走神经，穿过硬膜进入颈部， 然后沿颈动脉进入胸和腹腔，通常沿着结构如食管、主动脉和胃壁。
因为植物神经系统具有传入和传出部分两者，其纤维的调节可以 影响末端器官(传出的)以及脑结构两者，传入纤维最终连结到脑内 部的脑结构。
虽然交感神经和脑纤维(轴突)传送脉冲产生多种不同的作用， 它们的组成神经元在形态上是相似的。它们是小的、卵形的、具有有 髓轴突和可变数量树突的多极神经细胞。所有的纤维在周围神经节形 成突触，和节神经元的无髓轴突向内脏、血管及其他神经支配的结构 传送脉沖。由于这种安排，植物神经细胞的轴突被称为节前交感神经 纤维，而神经节细胞的那些被称为节后交感神经纤维，所述植物神经 细胞在脑神经的神经核中、在胸腰侧的comual细胞中和在骶脊髄部的 灰质中。这些节后交感神经纤维聚合在神经细胞 小结点中，称为神 经节，其位于颈、胸和腹部脊髓体的旁边。作为植物神经系统的部分 的神经节的作用是广泛的。它们的作用范围有控制胰岛素生产、胆固醇生产、胆汁生产、饱满感、其他消化功能、血压、血管紧张度、心 率、出汗、身体发热、血糖水平和性唤起。
副交感神经组主要位于头和颈部区域，而交感神经组主要位于下 颈部、和胸腰和骶骨部。交感神经周围神经系统由卵形/球形样结构(球 状物)的交感神经节和脊柱旁的交感神经链(连接球状物的条索)組 成。交感神经节包括中央神经节和侧副神经节。
中央神经节位于颈部、胸部、腰部和骶部。颈部的交感神经系统 包括颈上神经节、颈中神经节和颈内神经节。
胸部的交感神经系统包括十二个神经节、五个上神经节和七个下 神经节。七个下神经节向主动脉发出细丝，并联合形成大、小、和最 下内脏神经。大内脏神经(内脏大神经)由来自第五到第九或第十胸 神经节的支形成，但在较高根部中的纤维可以在交感神经干中被向上 追溯到第一或第二胸神经节。大内脏神经在脊推体上下行，穿过膈膜 的似腿的部分，和结束于腹腔神经丛的腹腔神经节。小内脏神经(内 脏小神经)由来自于第九和第十，和有时第十一胸神经节的细丝形成， 并在它们之间形成条索。小内脏神经与前述神经一起穿过膈膜，并连 接到主动脉肾神经节。最下内脏神经(内脏最下神经)从最末尾的胸 神经节发出，和，穿过隔膜，结束于肾丛。
腰部的交感神经系统通常包括四个腰神经节，通过神经节间的条 索连接在一起。腰部分是顺序的向上为腰肋内侧弓之下的胸部分，和 向下为髂总动脉之后的骨盆部分。灰色交通支从全部神经节向腰部脊 神经通过。第一和第二、和有时第三腰神经向相应神经节发出白色交 通支。
骶部的交感神经系统位于骶骨的前面，在前骶骨孔的中间。骶部 分包括四或五个小的骶神经节，通过神经节间的条索连接在一起，和 顺序的向上为腹部。向下，两个骨盆交感神经干聚合，并结束在尾骨 前的一个小神经节。
侧副神经节包括三个大的神经节丛，称为心脏的、腹腔的(太阳 神经丛的或上腹部神经丛的)和下腹部的神经丛。大的神经丛分别位于胸、腹、骨盆区域的脊柱之前。它们由神经和神经节的集合组成； 起源于交感神经干的神经和来自于脑脊髓的神经。它们向内脏发出分 支。
根据本发明的各种具体方案，虽然所有的大神经丛(和它们的亚
部分)具有意义，但举例时，在图21和22中更详细显示了腹腔神经 丛。腹腔神经丛是三个大交感神经丛中最大的，并位于第一腰推的上 部。腹腔神经丛由腹腔神经节和把它们连接在一起的神经纤维网络组 成。腹腔神经丛和神经节接受两侧的大内脏神经和小内脏神经，和来 自右侧迷走神经的一些细丝。腹腔神经丛沿邻近的动脉发出许多的二 级丛。每个腹腔神经节的上部通过大内脏神经连接，而下部被分开， 并命名为主动脉肾神经节，接受小内脏神经和发出多半的肾丛。
与腹腔神经丛相关的二级丛由膈的、肝的、脾的、上部胃的、肾 上腺的、肾的、精索的、上部肠系膜的、腹主动脉的和下部肠系膜的 神经丛组成。膈神经丛发源于上部腹腔神经节和伴随膈下动脉到膈膜， 具有部分传到肾上腺的细丝和去下腔静脉、和肾上腺和肝丛的分支。
肝丛发源于腹腔神经丛和接受来自左侧迷走神经和右侧膈神经的细 丝。肝丛伴随肝动脉并在肝实体中门静脉的支上分枝。来自于肝丛的 分支与肝动脉、胃十二指肠动脉、沿胃大弯的右侧胃网膜动脉相伴。
脾丛由腹腔神经丛、左侧腹腔神经节和右侧迷走神经形成。脾丛 伴随着脾动脉到脾，沿动脉的各个分支发出辅助丛。上部胃丛沿胃小 弯与左侧胃动脉相伴，并与来自左侧迷走神经的分支连在一起。肾上 腺丛由腹腔神经丛、腹腔神经节、和膈神经和大内脏神经形成。肾上 腺丛连接到肾上腺。肾丛由腹腔神经丛、主动脉肾神经节和主动脉丛 形成，并通过内脏小神经相连。来自肾上腺丛的神经与肾动脉的分支 相伴进入肾脏、精索丛和下腔静脉。
精索丛由肾丛和主动脉丛形成。精索丛伴随精索内动脉至睾丸(在 男性中)和卵巢丛、卵巢和子宫(在女性中)。肠系膜上丛由下部的 腹腔神经丛形成，并接受来自右侧迷走神经的分支。
肠系膜上丛围绕肠系膜上动脉和与其相伴进入肠系膜、胰腺、小
32肠和大肠。腹部主动脉丛由腹腔神经丛和神经节、和腰神经节形成。腹部主动脉丛位于主动脉的侧面和前面的上面，在上和下肠系膜动脉之间，并向下腔静脉发出细丝。肠系膜下丛由主动脉的丛形成。肠系膜下丛围绕肠系膜下动脉、降结肠和乙状结肠部分和直肠。
虽然交感神经和副交感神经系统在脑和大神经丛之间伸展，脑神
经在脑和大神经丛之间沿其他路径伸展。例如，如在图22中明显的，交感神经和副交感神经在脑和腹腔神经丛之间沿"回路"的第一部分伸展，而迷走神经在脑和腹腔神经丛之间沿相同回路的第二部分伸展。有十二对脑神经，即嗅、视、动眼、滑车、三叉、外展、面、
位听、舌咽、迷走、副和舌下。运动神经的起始核和感觉神经的终止核萍皮纳入与大脑皮层相联系。
根据本发明的各种具体方案，虽然所有脑神经是有益的，但举例时，在图21和"中更详细的显示了迷走神经。迷走神经由运动和感觉纤维组成，并与本发明各种具体方案相联系具有显著的益处，因为与其他脑神经相比，其具有相对广泛的分布和穿过颈和胸进入腹部。迷走神经离开头部，并与副神经包含于相同的硬膜鞘中。迷走神经在颈动脉鞘内沿颈向下传到颈根部。在右侧，迷走神经沿气管下降到肺根后部，在这里其散布到后肺丛中。来自于后肺丛，两个条索在食管上下降，并分裂形成食管丛。分支结合形成了单独的条索，其沿食管背部行进，进入腹部，并分布到胃的后下表面，连接左侧腹腔神经丛，和向脾丛发出细丝。
在左侧，迷走神经进入胸部，穿过主动脉弓的左側，并在左肺根的后面下降，形成后肺丛。来自于后肺丛，迷走神经沿食管伸展，进入食管丛，然后进入胃。在胃前上表面、胃底和胃小弯之上的迷走神经分枝。
迷走神经发出的分支如下耳、上喉部、循环、心脏上部、心脏下部、支气管前部、支气管后部、食管、腹腔和肝脏。根据本发明的各种具体方案，虽然所有的迷走神经分支是有益的，胃支和腹腔支被认为具有显著的益处。胃支分布到胃中，其右侧迷走神经在胃的后下表面形成了后胃丛和左侧迷走神经在胃的前上表面形成了前胃丛。腹 腔支主要来源于右侧迷走神经，其进入腹腔神经丛并向胰腺、脾、肾、 肾上腺体和肠给出分支。
本发明的一个或多个具体方案给出了一个或多个的方法，所述方 法通过对特定丛两侧的一个或多个神经和/或一个或多个肌肉进行至 少一个监测和调节来治疗生理紊乱。虽然本发明的各种具体方案不被 任何特定的操作理论所限制，但可以相信当与器官和/或肌肉相关的紊 乱被进入和离开给定丛的神经减弱时，将获得有益效果。例如，相信 与支气管受限(例如哮喘、过敏反应等等)有关系的紊乱可以通过对 在颈神经节(和/或食管丛)两侧的神经和/或肌肉进行电子监测和/
或电子调节被更好的治疗。特别是，相信(i)在适当丛一侧的一个或 多个交感神经或副交感神经(上述讨论的)；和(ii )在适当丛另一 侧的一个或多个迷走神经(还是上述讨论的)的电(或化学)调节将 改善对一种或多种疾病的治疗作用。
进一步对图23作参考，其图解了一种工艺流程步骤或动作，其中 的一个或多个可以根据本发明的一个或多个具体方案进行。在动作 550， 一个或多个电极500被植入耙神经丛，例如腹腔神经丛一侧的至 少一个交感神经或副交感神经之上或附近。 一个或多个另外的电极 500被植入到进入或离开耙神经丛的至少一个脑神经之上或附近，或 植入到被这种神经所削弱的至少一个肌肉之上或附近。电极500可以 被配置为单极电极，每个导线具一个电极500，或为多极电极，每个 导线具有超过一个的电极500。优选，电极500由生物相容的传导材 料例如铂-铱制成。任何已知的电极和导线可以被用于这个目地(例如 来自Medtronic的Model 4300 )。在植入和导航至邻近期望调节位点 之前，电极500被连接到电导线。电导线和电极500可以是使用外科 方法通过手术插入病人中，例如剖腹术或腹腔镜，导线的近端位于调 节单元502附近和远端位于期望的调节部位附近。
在动作550，利用监测回路502同时监测乾神经丛两侧的神经和/ 或肌肉活性。任何已知的能用于从电极500接受电信号和由此产生图
34和/或表数据的设备可以被使用。最好，与此相关的监测回路502和/ 或计算机能够关联和/或分析接收的数据，来识别神经和/或肌肉活动 的异常或识别神经和/或肌肉的期望活动(动作556 )，以实现治疗的 作用。例如，如果用于治疗支气管紊乱(例如，哮喘)，病人的神经 和/或肌肉的测量活性可以表明不正常的支气管收缩分布图。倘若如 此，可以制定出期望的分布图，如果实现了这个目标，就病人而言通 过调节神经和/或肌肉能达到减少吃药的愿望。
在动作558，优选调节单元502被编程来调节在靶神经丛单侧或双 侧的神经和/或肌肉，以实现治疗结果(动作560 )。所述调节可以通 过电和/或化学介入来实现。就电调节来说，优选的作用可以是刺激或 可逆的阻断神经和或肌肉组织。使用的术语阻断意指中断、调节和/ 或抑制神经脉冲的传输和/或肌肉的屈曲和抑制。非正常的调节可以导 致通路的激惹或通路抑制作用的损失，最终结果是感知或反应的增加。 治疗方法可以是针对或者阻断信号传递或者刺激抑制反馈。电刺激许 可靶神经结构的这种刺激并且，同等重要的，阻止神经系统的整体破 坏。另外，电刺激参数可以被调整，以便利益最大化而副作用最小化。
对电极500 (和因此神经/肌肉)的调节信号的电压/电流分布图可 以使用脉冲发生器来实现(例如上述对于图4讨论的)。在一个优选 的具体方案中，调节单元502包括电源、处理器、时钟、存贮器等等， 以向电极500产生脉冲串。调节信号的参数，例如频率、振幅、作业 周期、脉沖宽度、脉冲波形等等优选是可编程的(动作558 )。调节 单元502可以是外科植入的，例如在腹部皮下袋中或放置在病人体外。 举例来说，调节单元502可以通过商业购买，例如Medtronic, Inc 公司市售的Itrel 3 Model 7425。优选，调节单元502由医生程序装 置来编程，例如还是由Medtronic,Inc.市售的Model 7432。
优先选择电导线和电极500以实现各自的容许峰值脉冲电流的阻 抗，所述峰值脉冲电流在约0. OlmA到约100. 0mA的范围内。
依赖于用途，调节信号可具有选择的影响治疗结果的频率，例如 从约G. 2脉沖每分钟到约18000脉冲每分钟。调节信号可具有选择的影响治疗结果的脉沖宽度，例如从约0. 01 ms到500. 0 ms。调节信号 可具有选择的影响治疗结果的峰值电流振幅，例如从约0. OlmA到 100. OmA。
另外，或者作为对执行调节单元502功能的装置的替代，所述调 节单元用于向电极500产生调节信号的电压/电流分布图，在美国专利
发明者A·罗斯, H·胡, J·P·艾瑞克, J·R·帕斯特纳, S·曼德兹 申请人:电子核心公司