具有5-羟色胺能活性和/或去甲肾上腺素能活性的取代的苯乙胺的制作方法

专利名称：：具有5-羟色胺能活性和/或去甲肾上腺素能活性的取代的苯乙胺的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一元胺神经递质吸收的抑制剂及其药学可接受的盐和其前药，其化学合成以及此类化合物在用于治疗和/或处理精神失常(psychotropicdisorder)、焦虑症、广泛性焦虑症、抑郁症、创伤后应激障碍、强迫症、恐慌症、潮热(hotflashes)、老年性痴呆、偏头痛、肝肺综合症、慢性疼痛、伤害感受性疼痛、神经病理性疼痛、疼痛糖尿病视网膜病、双相抑郁、阻塞性睡眠呼吸暂停、精神障碍、经前焦虑障碍、社交恐惧症、社交焦虑障碍、尿失禁、厌食症、神经性贪食症、肥胖症、缺血、头部损伤(headinjury)、脑细胞钙超载、药物依赖和/或早泄中的医药用途。
背景技术：
：为了试图分解或帮助溶解已经吸收入血液的化学物质和营养物质，人体表达了与所述化学物质和营养物质反应的各种酶(例如，细胞色素P450酶或CYP、酯酶、蛋白酶、还原酶、脱氢酶等)以产生新的中间体或代谢物。药物化合物的某些最普遍的代谢反应涉及将碳氢(C-H)键氧化成碳-氧(C-O)键或碳-碳(C-C)兀-键。所得的代谢物在生理条件下可以是稳定的或不稳定的，且相对于母体化合物可以具有基本上不同的药物动力学、药效学、急性和长期毒性性质(profile)。对于大多数药物而言，所述氧化作用通常是快速的，并最终导致每日多次或高日剂量的给药。因此，具有明显而迫切的改进此类药物的需要。化学动力学是对反应速率的研究。在化学中，活化能E^是为了引发特定的化学反应而必须对系统施加的能量。换句话说，其是使特定化学反应发生所需的最低能量。如果两个适当朝向的分子具有最低必需能量，则将在它们之间发生反应。在此过程中，每个分子的外层电子将产生斥力。克服这一斥力需要输入能量(即活化能)即每一分子的平动能、振动能和转动能；所述能量由系统的热能产生。如果能获得足够的能量，分子就可获得导致键的重排而形成新物质的接近度(proximity)和朝向。活化能与反应速率的关系可以由Arrhenius方程量化，其描述了具有足够能克服能垒的能量的分子——即能量至少等于活化能Eaet的分子——部分随活化和热能的比例指数地变化，k=Ae'Eaet/RT。在此方程中，RT是分子具有特定温度T时的热能的平均量，其中R是摩尔气体常数，k是反应的速率常数，A(频率因子)是对于每一反应的特定常数，其取决于分子将以正确的朝向碰撞的概率。反应中的过渡态是沿反应途径的短暂状态(在10—14秒数量级)，在此期间，原始键伸展至其极限。根据定义，反应的活化能Eaet是达到该反应的过渡态所需的能量。涉及多个步骤的反应将必然具有多个过渡态。在这种情况下，反应的活化能等于反应物和最不稳定的过渡态之间的能量差。一旦达到了过渡态，分子可以复原从而重新形成原始的反应物或形成新键而产生产物。因为两种途径，向前和复原，都导致能量的释放，因此所述二分(dichotomy)是可能的。催化剂通过降低导致过渡态的活化能而促进了反应过程。酶是降低达到特定过渡态所需能量的生物催化剂的实例。碳氢键本质上是共价化学键。当两个具有相似的电负性的原子共享其某些价电子，从而产生了使所述原子维持在一起的作用力的时候形成所述键。这种作用力或键强度可以被量化，并表示为能量的单位数，同样，各种原子之间的共价键可以根据为了破坏键或分离两个原子而必须对键施加的能量大小进行分类。键强度与键的基态振动能的绝对值成正比。此振动能也称为零点振动能，其取决于形成键的原子的质量。零点振动能的绝对值随着形成键的原子之一或两者的质量的增加而增加。由于氘(D)的质量是氢(H)的两倍，因此C-D键比相应的C-H键更强。具有C-D键的化合物在H20中通常无限地稳定，并己广泛用于同位素研究。如果C-H键在化学反应的速率控制步骤(即具有最高过渡态能的步骤)断裂，则氘对该氢的取代将导致反应速率的降低，从而反应过程将减速。这种现象称为氖动力学同位素效应(DeuteriumKineticIsotopeEffect,DKIE)，其可在约l(无同位素效应)至非常大的数值例如50或更大的范围内。这意味着当氘取代氢时，反应会慢五十倍或更多倍。高DKIE值可以是部分由于称为隧道效应的现象，其是测不准原理的结果。隧道效应归因于氢原子的小体积，并由于涉及质子的过渡态有时可以在缺少所需的活化能的情况下形成而产生。氘较大，在统计学上产生上述现象的几率要小得多。用氚取代氢甚至形成比氘取代更强的键，并产生在数字上更大的同位素效应。氘(D)在1932年由Urey发现，它是氢的稳定及非放射性的同位素。它是从其元素中以纯的形式分离出来的第一种同位素，质量是氢的两倍，占地球上氢(在此用法中是指所有的氢同位素)的总质量的约0.02%。当两个氘与一个氧结合时，形成氧化氘(020或"重水")。020的外观和味道与H20相似，但具有不同的物理性质。它在101.4rC下沸腾，在3.79t:下凝固。它的热容、熔解热、汽化热及熵都高于H20。它还具有更高的粘性，但作为溶剂不如H20有效。氣(T)是氢的放射性同位素，其用于科研、聚变反应堆、中子发生器和放射性药品。将氚与磷光体(phosphor)混合会产生持续的光源，这是一种在手表、圆规、步枪瞄准器和出口标识中普遍使用的技术。它在1934年由Rutherford,Oliphant和Harteck发现，并在当宇宙射线与H2分子反应时在上层大气中天然产生。氚是在原子核中具有2个中子且原子量接近3的氢原子。它在环境中以极低浓度天然存在，最普遍地是作为无色无味的液体T20存在。氚衰变缓慢(半衰期=12.3年)并发射不能穿透人皮肤外层的低能贝塔粒子。与此同位素相关的主要危害是体内暴露，然而它必须被大量摄取才会导致显著的健康威胁。当将纯D20给予啮齿动物时，它容易被吸收并达到平衡水平，所述平衡水平通常为动物摄取的浓度的约百分之八十。导致毒性所需的氖的量是非常高的。当O至差不多15。/。的体内水份被D20代替时，动物还是健康的，但不能与对照(未处理)组同样快地增加体重。在15至200/。D2O时，动物变得易于兴奋。在20至25%020时，动物变得兴奋，以至于当它们受到刺激时，进入频繁的痉挛状态。出现皮肤损伤、爪子和口鼻溃疡以及尾巴坏死。动物还变得非常富有攻击性；雄性动物变得几乎失控。在30%020时，动物拒绝进食并昏迷。它们的体重急剧下降且其代谢速率降至远低于常值，在30至35%代替时发生死亡。除非先前体重的百分之三十以上已经由于D20而丧失，否则这些影响是可逆的。研究还表明，020的应用可以延缓癌症细胞的生长，并提高某些抗肿瘤剂的细胞毒性。药物的氘化以改善药物动力学(PK)、药效学(PD)和毒性性质先前已经在某些种类的药物中得到了证明。例如，DKIE被用作降低氟烷的肝毒性，推测其是通过限制活性组分例如三氟乙酰氯的生成而实现。然而，此方法可能不适用于所有的药物种类。例如，氘掺入可导致代谢转换(metabolicswitching),其甚至可产生具有更快的从活化I相酶(activatingPhaseIenzyme)(例如细胞色素P4s。3A4)的解离速率(off-rate)的氧化性中间体。代谢转换的概念表明，当异种物(xenogens)被I相酶螯合(s叫uester)时，可在化学反应(例如氧化反应)之前短暂地以各种构象结合与重新结合(rebind)。此论断得到了许多I相酶中的结合位点相对巨大的尺寸以及许多代谢反应的混杂的性质的支持。代谢转换可潜在地导致不同比例的已知代谢物以及新的代谢物。这种新的代谢性质可引起更多或更少的毒性。这种隐蔽的危险(pitfall)是不明显的，并迄今还没有对任何药物种类的充分的预测的先验(pn'on')。据猜测，文拉法辛(Effexo,)的药效主要是由于其在神经元细胞中抑制5-羟色胺的再吸收并潜在地抑制去甲肾上腺素再吸收的能力。后者据称仅在高剂量时发生作用。所述药物以R-和S-对映体的50/50外消旋混合物的形式销售。已经广泛研究了该药物的作用机制。文拉法辛此药物的益处和缺陷也己经被广泛地论述过。这些缺陷中的一些可以追溯到某些代谢相关的现象。文拉法辛在体内通过氧化性和共轭降解转化为多种代谢物，其中至少48种已有文献记载。主要的代谢物包括导致在氧和/或氮中心脱甲基以及环己基环羟基化的许多I相代谢以及包括羟基化代谢物的葡萄糖苷酸化的重要的II相代谢。由于所述药物被包括CYP2C19和2D6的细胞色素P45o的多态地表达的同工酶代谢，且由于其可作为CYP2D6的抑制剂，因此其在复方用药中的应用必然是复杂的，并有潜在的副作用。这些CYP涉及许多通常与文拉法辛同时处方的药物的代谢。这种现象增加了患者之间对于复方用药的差异。对于改善的迫切需求的实例是已发表的、在具有缺陷的CYP2D6等位基因或者完全缺乏CYP2D6表达的"慢代谢型，，(poormetabolizer)患者中观察到的患者间差异。这些患者不能将文拉法辛转化为其同等效能的代谢物O-去甲文拉法辛(O-desmethylvenlafaxine)。相对于大部分5-羟色胺再吸收抑制剂，文拉法辛还具有半衰期短的缺点。文拉法辛在人体中的半衰期为大约5小时，而其活性代谢物的Ti/2为大约ll小时。由于其药理学半衰期为5-ll小时，如果药物突然停用，则服用文拉法辛的患者具有患SRI停药症状(SRIdiscontinuationsymptoms)的重大风险。此外，为了克服其半衰期短的缺陷，所述药物必须每天服用2次(BID)或3次(TID)，这增加了患者不顺应Cincompliance)和停药(discontinuance)的可能性。大部分其他5-羟色胺再吸收抑制剂(SRIs)的半衰期》24小时。对于此类化合物而言，大多数临床医生认为24-72小时的半衰期是理想的。因此，对于一元胺再吸收抑制剂例如帕罗西汀(paroxetine)的开发的改善具有明显而且迫切的需要。
发明内容本文公开了式1的化合物:或其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更高的(-)-对映体和约10重量％或更低的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更高的(+)-对映体和约10重量°/。或更低的(-)-对映体的混合物、单独的非对映体、非对映体的混合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药，其中Ri、R2、R3、R4、R5、R6、Rj、R8、R"Rio、Rii、Ri2、Ri3、Ri4、Ri5、R16、Rn和R^独立地选自氢和氘；R19、R2o和R2,独立地选自-CH3、-CH2D、-0102和-。03;条件是式1的化合物包含至少一个氘原子；以及条件是式1的化合物中氘富集度为至少约1%。本文还公开了药物组合物，所述药物组合物包含式1化合物、式l化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更高的(-)-对映体和约10重量％或更低的(+)-对映体的混合物、约90重量%或更高的(+)-对映体和约10重量％或更低的(-)-对映体的混合物、式1化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以及药学上可接受的载体。此外，本文公开了诱发、调整和/或调节包括5-羟色胺和/或去甲肾上腺素的一元胺神经递质再吸收的方法。[O018]此外，本文公开了治疗哺乳动物对象的方法，所述哺乳动物对象具有、被怀疑具有或倾向于具有疾病或病症，例如选自焦虑症、广泛性焦虑症、抑郁症、创伤后应激障碍、强迫症、恐慌症、潮热、老年性痴呆、偏头痛、肝肺综合症、慢性疼痛、伤害感受性疼痛、神经病理性疼痛、疼痛糖尿病视网膜病、双相抑郁、阻塞性睡眠呼吸暂停、精神障碍、经前焦虑障碍、社交恐惧症、社交焦虑障碍、尿失禁、厌食症、神经性贪食症、肥胖症、缺血、头部损伤、脑细胞钙超载、药物依赖和/或早泄的疾病或病症。具体实施方式某些一元胺再吸收抑制剂在本领域是已知的，并在此处给出。文拉法辛(Effexo,)就是一种此类化合物。文拉法辛的碳氢键包含氢同位素的天然分布，即或氕(约99.9844%)，2H或氘(约0.0156%)以及3H或氚(在每1018个氕原子约0.5至67个氚原子的范围内)。相对于具有天然水平氖的化合物，氘掺入水平的增加导致可检测的动力学同位素效应(K正)，其可以影响所述一元胺再吸收抑制剂的药物动力学、药理学和/或毒理学参数。在此公开的本发明的一些方面描述了通过化学修饰来设计和合成所述一元胺再吸收抑制剂的新类似物，以及所述调节剂和/或用于合成所述调节剂的化学前体的碳氢键衍生物的新途径。使某些碳氢键变为碳氘键的适当的修饰可能产生与非同位素富集的一元胺再吸收抑制剂相比，具有意想不到和非显而易见的药物动力学、药理学和毒理学性质改善的新型一元胺再吸收抑制剂。本发明依靠明智而成功地将化学动力学运用于药物设计。本发明化合物的氘掺入水平显著高于天然水平，并足以导致本文描述的至少一种实质性改善。使得有可能明智地将氘用于解决文拉法辛的PD和吸收、分布、代谢、排泄和毒理学(ADMET)缺陷的信息已经公知。例如，现在已知N-甲基基团、单O-甲基以及文拉法辛的环己基环上的多个位点是细胞色素P450代谢的位点。所有生成的代谢物的毒性都是未知的。此外，由于多态地表达的CYP例如2C19和2D6氧化文拉法辛，且由于文拉法辛抑制多态地表达的CYP2D6，因此阻止这种相互作用将降低患者间的差异，降低药物-药物的相互作用，增加丁1/2，降低必要的Cmax，并改善若干其他的ADMET参数。例如文拉法辛的母体药物的半衰期在3-7小时的范围内。其同等效能的代谢物，O-脱甲基文拉法辛的半衰期平均为11小时。可使用多种氘化方案以a)改变活性代谢物的比例，b)减少或消除不需要的代谢物，c)增加母体药物的半衰期和/或d)增加活性代谢物的半衰期并为复方用药产生更有效的药物和更安全的药物，而不论复方用药是否为有意的。为了达到能抑制去甲肾上腺素再吸收的水平，通常施用高剂量的文拉法辛处方。不幸的是，高剂量也与高血压关联。由于这些现象由药物联系而不是药理学耙标联系，因此从理论上讲，可以通过增加半衰期从而允许在降低CmaJ勺范围内给药，并从而可避免引发导致高血压的机制而使这两种现象相分离。进一步阐明这一点，已知文拉法辛在剂量范围的低端(75mg/天)显示出线性动力学，而在剂量范围的高端(约400mg/天)显示出非线性动力学，这是由于清除机制(clearancemechanism)的饱和。这种非线性产生上升而非平坦的文拉法辛剂量反应曲线。氖化途径具有减缓通过先前饱和的机制的代谢的巨大潜力，从而允许在整个剂量范围(其也可以通过本发明而降低)内显现线性的、更加可预测的ADMET响应。这导致了更少的可以导致高血压效果的类型的患者间的差异。本发明的氖化类似物具有独特地保持非同位素富集的药物的益处，同时显著增加半衰期(T"2)、降低最低有效剂量(MED)的最大血药浓度(Cn^)、降低有效剂量并从而降低非机制相关的毒性和/或降低药物-药物相互作用的可能性的潜力。由于気化试剂的廉价来源的易得性以及先前提及的降低治疗剂量的潜力，因此这些药物还具有降低成本(COG)的巨大潜力。本发明人发现，单独在亚甲二氧基部分的氘化和/或在亚甲二氧基部分的氘化加上被发现由于代谢转换而不稳定的其他位点的氘化对于实现本文公开的某些目的是有效的。因而，在一方面，本发明提供了具有结构式l的化合物式1或其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更高的(-)-对映体和约10重量％或更低的(+)-对映体的混合物、约卯重量％或更高的(+)-对映体和约10重量％或更低的(-)-对映体的混合物、单独的非对映体、非对映体的混合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R,，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R1PR12，R13，R14，R15，R16，Rn和R,s独立地选自氢和氘；R19，R2。和R2，独立地选自-CH3，-CH2D，-CHD^n-CD3;条件是式1的化合物包含至少一个氘原子；以及条件是式1的化合物中氘富集度为至少约1%。本发明的化合物具有独特地保持非同位素富集的一元胺再吸收抑制剂的益处，同时显著改变半衰期(丁1/2)、降低最低有效剂量(MED)的最大血药浓度(Cmax)、降低有效剂量并从而降低非机理相关的毒性和域降低药物-药物相互作用的可能性的潜力。与非同位素富集的一元胺再吸收抑制剂相比，由于具有降低治疗剂量的潜力，因此这些药物还具有降低成本(COG)的潜力。总之，本发明显著改善了非同位素富集的一元胺再吸收抑制剂的ADMET的多个方面。在某些实施方案中，本发明的药物将使患者暴露于最大约0.000005%的020(也可表示为约0.00001%DHO)。该量是循环中天然存在的背景水平的D20(或DHO)的一小部分。当氘富集药物的所有C-D键都被代谢时将获得该最大暴露极限。然而，由于DKIE，在所述氘富集药物从对象排泄之前，大部分(即使不是全部)氘富集药物的C-D键将不会被代谢。因此，患者对于D20的实际暴露将远小于上述最大极限。如上文讨论，在动物中显示出导致毒性的D20水平要远大于由于氘富集药物的暴露的最大极限。因此，本发明的氘富集化合物不会因为使用氘而导致任何额外的毒性。"気富集度"是指在分子的给定位点上替代氢原子的気掺入的百分比。例如，1%氘富集度意味着，在给定的样品中，1%的分子的特定位点被氘占据。因为天然存在的氘分布为约0.0156%，在使用非富集的起始物料合成的化合物中的氘富集度为约0.0156%。在某些实施方案中，本发明化合物中的氖富集度大于10%。在其他实施方案中，本发明化合物中的氘富集度大于20%。在其他实施方案中，本发明化合物中的氘富集度大于50%。在某些实施方案中，本发明化合物中的氖富集度大于70%。在某些实施方案中，本发明化合物中的氘富集度大于90。/。。"同位素富集度"是指在分子的给定位点上某一元素的较不普遍的同位素替代该元素较普遍的同位素的掺入百分比。"非同位素富集的"是指其中各种同位素的百分比与天然存在的百分比基本相同的分子。在某些实施方案中，式1化合物包含约60重量％或更高的化合物的(+对映体和约40重量％或更低的化合物的(+)-对映体。在某些实施方案中，式1化合物包含约70重量％或更高的化合物的(-)-对映体和约30重量％或更低的化合物的(+)-对映体。在某些实施方案中，式l化合物包含约80重量％或更高的化合物的(-)-对映体和约20重量％或更低的化合物的(+)-对映体。在某些实施方案中，式1化合物包含约90重量％或更高的化合物的(-)-对映体和约10重量％或更低的化合物的(+)-对映体。在某些实施方案中，式1化合物包含约95重量％或更高的化合物的(-)-对映体和约5重量％或更低的化合物的(+)-对映体。在某些实施方案中，式l化合物包含约99重量％或更高的化合物的(-)-对映体和约1重量％或更低的化合物的(+)-对映体。在某些其他实施方案中，式1化合物包含约60重量％或更高的化合物的(+)-对映体和约40重量％或更低的化合物的(-)-对映体。在某些实施方案中，式1化合物包含约70重量％或更高的化合物的(+)-对映体和约30重量％或更低的化合物的(-)-对映体。在某些实施方案中，式1化合物包含约80重量％或更高的化合物的(+)-对映体和约20重量°/。或更低的化合物的(-)-对映体。在某些实施方案中，式1化合物包含约90重量％或更高的化合物的(+)-对映体和约10重量％或更低的化合物的(-)-对映体。在某些实施方案中，式1化合物包含约95%或更高的化合物的(+)-对映体和约5%或更低的化合物的(-)-对映体。在某些实施方案中，式1化合物包含约99%或更高的化合物的(+)-对映体和约1重量％或更低的化合物的(-)-对映体。在某些实施方案中，R是氢。在其他实施方案中，R2是氢。在某些实施方案中，R3是氢。在其他实施方案中，R4是氢。在其他实施方案中，Rs是氢。在其他实施方案中，R6是氢。在其他实施方案中，R7是氢。在其他实施方案中，Rs是氢。在其他实施方案中，R9是氢。在其他实施方案中，R,()是氢。在其他实施方案中，Rn是氢。在某些实施方案中，R,2是氢。在其他实施方案中，R,3是氢。在其他实施方案中，R"是氢。在其他实施方案中，R,5是氢。在其他实施方案中，R,6是氢。在其他实施方案中，Rn是氢。在其他实施方案中，R,s是氢。在某些实施方案中，Rj是氘。在其他实施方案中，R2是氖。在某些实施方案中，R3是氘。在其他实施方案中，R4是氖。在其他实施方案中，Rs是氘。在其他实施方案中，R6是氘。在其他实施方案中，R7是氘。在其他实施方案中，Rs是氘。在其他实施方案中，R9是氘。在其他实施方案中，R,o是氘。在其他实施方案中，Rn是氘。在某些实施方案中，Rn是氘。在其他实施方案中，Ru是氘。在其他实施方案中，R"是氘。在其他实施方案中，R,5是氘，在其他实施方案中，R,6是氘。在其他实施方案中，Rn是氘。在其他实施方案中，R,8是氘。在某些实施方案中，R,不是氢。在其他实施方案中，R2不是氢。在某些实施方案中，R3不是氢。在其他实施方案中，R4不是氢。在其他实施方案中，Rs不是氢。在其他实施方案中，R6不是氢。在其他实施方案中，R7不是氢。在其他实施方案中，Rs不是氢。在其他实施方案中，R9不是氢。在其他实施方案中，Ru)不是氢。在其他实施方案中，Rn不是氢。在某些实施方案中，R,2不是氢。在其他实施方案中，Ru不是氢。在其他实施方案中，Rw不是氢。在其他实施方案中，R"不是氢。在其他实施方案中，Rw不是氢。在其他实施方案中，Rn不是氢。在其他实施方案中，1118不是氢。在某些实施方案中，R,不是氘。在其他实施方案中，R2不是氘。在某些实施方案中，R3不是氘。在其他实施方案中，R4不是氘。在其他实施方案中，R5不是氘。在其他实施方案中，R6不是氘。在其他实施方案中，R7不是氘。在其他实施方案中，Rs不是氘。在其他实施方案中，R9不是氘。在其他实施方案中，Rm不是氘。在其他实施方案中，Ru不是氘。在某些实施方案中，Ru不是氘。在其他实施方案中，R"不是氘。在其他实施方案中，R"不是氘。在其他实施方案中，R"不是氘。在其他实施方案中，R^不是氘。在其他实施方案中，Rn不是氘。在其他实施方案中，Ri8不是氢。在其他实施方案中，R^是-CH3。在其他实施方案中，R加是-CH3。在其他实施方案中，R2,是-CH3。在其他实施方案中，R,9是-CD3。在其他实施方案中，112()是-CD3。在其他实施方案中，R2,是-CD3。在其他实施方案中，R,9不是-CH3。在其他实施方案中，R2()不是-CH3。在其他实施方案中，R2,不是-CH3。在其他实施方案中，R,9不是-CD3。在其他实施方案中，R2()不是-CD3。在其他实施方案中，R2不是-CD3。在本发明的另一实施方案中，提供了用于肠内、静脉输注、口服、肠胃外、局部和/或眼部给药的药物组合物，所述药物组合物包含在药学可接受的辅料(vehicle)、载体(carrier)、稀释剂、或赋形剂或其组合中的式1化合物、式1化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更高的(-)-对映体和约10重量％或更低的(+)-对映体的混合物、约90重量°/。或更高的(+)-对映体和约10重量％或更低的(-)-对映体的混合物、式1化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药中的至少一种。在本发明的另一实施方案中，提供了用于治疗涉及一元胺再吸收的抑制的病症的药物组合物，所述药物组合物包含在药学可接受的辅料、载体、稀释剂、赋形剂或其组合中的式1化合物、式1化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更高的(-)-对映体和约10重量％或更低的(+)-对映体的混合物、约卯重量％或更高的(+)-对映体和约10重量％或更低的(-)-对映体的混合物、式1化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药中的至少一种。在本发明的另一实施方案中，提供了调节一元胺再吸收的方法，所述方法使用式1化合物或组合物、式1化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约卯重量％或更高的(-)-对映体和约10重量%或更低的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更高的(+)-对映体和约10重量％或更低的(-)-对映体的混合物、式1化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药中的一种或多种。在本发明的另一实施方案中，提供了具有下述结构Z—的式1化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>或其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量。/。或更高的(-)-对映体和约10重量％或更低的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更高的(+)-对映体和约10重量％或更低的(-)-对映体的混合物、单独的非对映体、非对映体的混合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药。本发明意图包括出现在本发明化合物中的所有原子的所有同位素。同位素包括那些原子序数相同但质量数不同的原子。作为一般的实例而不是限制，氢的同位素包括氖(D)和氣(T)。碳的同位素包括13<:和14C。硫的同位素包括325、33S、MS和"S。氮的同位素包括"N禾n15N。氧的同位素包括160、'70、和180。氢同位素可以通过使用氘化试剂的合成技术引入到有机分子中，由此掺入比是预定的，和/或通过交换技术引入到有机分子中，其中掺入比通过平衡条件确定，并可以根据反应条件高度可变。其中通过具有已知同位素含量的氚化或氘化试剂将氚或氘直接并特异性地插入的合成技术可产生高氚或氘丰度，但会受到所需化学品的限制。此外，根据采用的合成反应的激烈程度，可以改变被标记的分子。另一方面，交换技术可能产生较少的氚或氘掺入，通常同位素会分布在分子的多个位点上，但具有不需要单独的合成步骤的优点，且破坏被标记的分子的结构的可能性较小。在本发明的另一方面中，提供了治疗哺乳动物对象，特别是人的方法，所述哺乳动物对象被怀疑具有或倾向于具有涉及一元胺再吸收的疾病或病症，所述方法包括对需要的哺乳动物对象给药治疗有效量的式1化合物、式1化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更高的(-)-对映体和约10重量％或更低的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更高的(+)-对映体和约10重量％或更低的(-)-对映体的混合物、式1化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药。在某些实施方案中，上述方法中的给药步骤包括给药在某些组合物中的本发明化合物，例如，单独的片剂、丸剂、胶囊剂，用于静脉注射的单独的溶液、单独的可饮用溶液、单独的糖锭剂制剂或帖剂等，其中给药的量为约0.5毫克至400毫克每天总剂量。在本发明的另一方面中，提供了用于治疗哺乳动物对象，特别是人的方法，所述哺乳动物对象被怀疑具有或倾向于具有涉及一元胺再吸收的疾病或病症，所述方法包括对需要的哺乳动物对象给药治疗有效量的一元胺再吸收抑制剂，所述一元胺再吸收抑制剂包含式1化合物、式1化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更高的(-)-对映体和约10重量％或更低的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更高的(+)-对映体和约10重量％或更低的(-)-对映体的混合物、式1化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药中的至少一种，以实现与非同位素富集的化合物相比，在治疗上述疾病的过程中，降低所述化合物或其代谢物在血浆水平中的个体间差异。在某些实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明化合物或其代谢物在血浆水平中的个体间差异降低了大于约5%。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明化合物或其代谢物在血浆水平中的个体间差异降低了大于约10%。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明化合物或其代谢物在血浆水平中的个体间差异降低了大于约20%。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明化合物或其代谢物在血浆水平中的个体间差异降低了大于约30%。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明化合物或其代谢物在血浆水平中的个体间差异降低了大于约40%。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明化合物或其代谢物在血浆水平中的个体间差异降低了大于约50%。本发明化合物或其代谢物的血浆水平通过Li等人在ic[pz'fifCommwm'ca"o"51T^fowSpec&owe^y2005，19(14)，1943-1950中所述的方法测量，其在此全部引入作为参考。在本发明的另一方面中，提供了用于治疗哺乳动物对象，特别是人的方法，所述哺乳动物对象被怀疑具有或倾向于具有涉及一元胺再吸收的疾病或病症，所述方法包括对需要的哺乳动物对象给药治疗有效量的一元胺再吸收抑制剂，所述一元胺再吸收抑制剂包含式1化合物、式1化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更高的(-)-对映体和约10重量％或更低的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更高的(+)-对映体和约10重量％或更低的(-)-对映体的混合物、式1化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药中的至少一种，以实现与非同位素富集的化合物相比，增加每剂量单位的所述化合物的平均血桨水平或降低每剂量单位的所述化合物的至少一种代谢物的平均血浆水平。在某些实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明化合物的平均血浆水平增加了大于约5%。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明化合物的平均血浆水平增加了大于约10%。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明化合物的平均血浆水平增加了大于约20%。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明化合物的平均血浆水平增加了大于约30%。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明化合物的平均血浆水平增加了大于约40%。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明化合物的平均血浆水平增加了大于约50%。在某些实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明化合物的代谢物的平均血浆水平降低了大于约5%。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明化合物的代谢物的平均血浆水平降低了大于约10%。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明化合物的代谢物的平均血浆水平降低了大于约20%。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明化合物的代谢物的平均血浆水平降低了大于约30%。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明化合物的代谢物的平均血浆水平降低了大于约40%。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明化合物的代谢物的平均血浆水平降低了大于约50%。本发明化合物或其代谢物的血浆水平通过Li等人在及a/^c/Commwm.ca"oraf"iW"a^S/e"ramefr少2005，19(14)，1943-1950所述的方法测量，其在此全部引入作为参考。在本发明的另一方面中，提供了用于治疗哺乳动物对象，特别是人的方法，所述哺乳动物对象被怀疑具有或倾向于具有涉及一元胺再吸收的疾病或病症，所述方法包括对需要的哺乳动物对象给药治疗有效量的一元胺再吸收抑制剂，所述一元胺再吸收抑制剂包含式1化合物、式1化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更高的(-)-对映体和约10重量％或更低的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更高的(+)-对映体和约10重量％或更低的(-)-对映体的混合物、式1化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药中的至少一种，以实现与非同位素富集的化合物相比，在上述疾病的治疗期间减少对哺乳动物对象中至少一种细胞色素P45。同种型(isoform)的抑制和/或被哺乳动物对象中至少一种细胞色素P45。同种型的代谢。哺乳动物对象中细胞色素P450同种型的实例包括CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46、CYP51等。在某些实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，由本发明化合物对细胞色素P450同种型的抑制减少大于约5。/。。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，由本发明化合物对细胞色素P45。同种型的抑制减少大于约10%。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，由本发明化合物对细胞色素P450同种型的抑制减少大于约20%。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，由本发明化合物对细胞色素P450同种型的抑制减少大于约30%。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，由本发明化合物对细胞色素P450同种型的抑制减少大于约4015/。。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，由本发明化合物对细胞色素P45Q同种型的抑制减少大于约50%。细胞色素P45Q同种型的抑制通过Ko等人在B〃te^Jow77a/o/C7z'm'ca/尸/^rmaco/ogy2000，49(4)，343-351中所述的方法测量，其在此全部引入作为参考。在本发明的另一方面中，提供了用于治疗哺乳动物对象，特别是人的方法，所述哺乳动物对象被怀疑具有或倾向于具有涉及一元胺再吸收的疾病或病症，所述方法包括对需要的哺乳动物对象给药治疗有效量的一元胺再吸收抑制剂，所述一元胺再吸收抑制剂包含式1化合物、式1化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更高的(-)-对映体和约10重量％或更低的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更高的(+)-对映体和约10重量％或更低的(-)-对映体的混合物、式1化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药中的至少一种，以实现与非同位素富集的化合物相比，在上述疾病的治疗期间，减少经由哺乳动物对象中至少一种多态地表达的细胞色素P^同种型的代谢。哺乳动物对象中多态地表达的细胞色素p^同种型的实例包括CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6。在某些实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，细胞色素P45。同种型对本发明化合物的代谢减少大于约5%。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，细胞色素P45()同种型对本发明化合物的代谢减少大于约10%。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，细胞色素P450同种型对本发明化合物的代谢减少大于约20%。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，细胞色素P450同种型对本发明化合物的代谢减少大于约30%。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，细胞色素P450同种型对本发明化合物的代谢减少大于约40C/。。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，细胞色素P450同种型对本发明化合物的代谢减少大于约50%。细胞色素P45。同种型的代谢活性由下述实施例14所述的方法测量。在本发明的另一实施方案中，提供了用于治疗哺乳动物对象，特别是人的方法，所述哺乳动物对象被怀疑具有或倾向于具有涉及一元胺再吸收的疾病或症状，所述方法包括对需要的哺乳动物对象给药治疗有效量的一元胺再吸收抑制剂，所述一元胺再吸收抑制剂包含式1化合物、式1化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更高的(-)-对映体和约10重量％或更低的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更高的(+)-对映体和约10重量％或更低的(-)-对映体的混合物、式1化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药中的至少一种，以实现与非同位素富集的化合物相比，提高生源(biogenic)—元胺的水平。在某些实施方案中，生源一元胺的水平提高了大于约5%。在其他实施方案中，生源一元胺的水平提高了大于约10%。在其他实施方案中，生源一元胺的水平提高了大于约20%。在其他实施方案中，生源一元胺的水平提高了大于约30%。在其他实施方案中，生源一元胺的水平提高了大于约40%。在其他实施方案中，生源一元胺的水平提高了大于约50。/。.生源一元胺的水平由Li等人在Aa;WCowmwm'ca"o"sz'wMawS/e"raw^o;2005，19(14)，1943-1950中所述的方法测量，其在此全部引入作为参考。在本发明的另一方面中，提供了用于治疗哺乳动物对象，特别是人的方法，所述哺乳动物对象被怀疑具有或倾向于具有涉及一元胺再吸收的疾病或病症，所述方法包括对需要的哺乳动物对象给药治疗有效量的一元胺再吸收抑制剂，所述一元胺再吸收抑制剂包含式1化合物、式1化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更高的(-)-对映体和约10重量％或更低的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更高的(+)-对映体和约10重量％或更低的(-)-对映体的混合物、式1化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药中的至少一种，以实现与非同位素富集的化合物相比改善的临床效果。改善的临床效果的实例包括但不限于，在治疗期间加速康复、加速症状减轻速度、提高患者顺应性和/或减少物质滥用戒断症状(substanceabusewithdrawalsymptomology)。在本发明的另一方面中，提供了用于治疗哺乳动物对象，特别是人的方法，所述哺乳动物对象被怀疑具有或倾向于具有涉及一元胺再吸收的疾病或病症，所述方法包括对需要的哺乳动物对象给药治疗有效量的一元胺再吸收抑制剂，所述一元胺再吸收抑制剂包含式1化合物、式1化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更高的(-)-对映体和约10重量％或更低的(+)-对映体的混合物、约90重量°/。或更高的(+)-对映体和约10重量％或更低的(-)-对映体的混合物、式1化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药中的至少一种，条件是所述式1化合物包含至少一个氘原子，以及条件是所述式1化合物中氖富集度为至少约1%。在某些实施方案中，涉及一元胺再吸收的疾病或病症选自焦虑症、广泛性焦虑症、抑郁症、创伤后应激障碍、强迫症、恐慌症、潮热、老年性痴呆、偏头痛、肝肺综合症、慢性疼痛、伤害感受性疼痛、神经病理性疼痛、疼痛糖尿病视网膜病、双相抑郁、阻塞性睡眠呼吸暂停、精神障碍、经前焦虑障碍、社交恐惧症、社交焦虑障碍、尿失禁、厌食症、神经性贪食症、肥胖症、缺血、头部损伤、脑细胞钙超载、药物依赖和早泄。在本发明的另一方面中，提供了用于治疗药物成瘾性的口服多单位片剂药物组合物，所述药物组合物包含第一成分和第二成分。在某些实施方案中，第一成分包含式l化合物、式l化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约卯重量％或更高的(-)-对映体和约10重量%或更低的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更高的(+)-对映体和约10重量％或更低的(-)-对映体的混合物、式1化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药中的至少一种。在某些实施方案中，第二成分包含一种或多种类阿片拮抗剂(opioidantagonist)。在这些实施方案中的一些实施方案中，类阿片拮抗剂选自纳美芬、纳洛酮和纳曲酮等。在其他实施方案中，所述药物成瘾性选自对烟草、酒精、大麻和可卡因的成瘾性。在某些实施方案中，第一成分通过覆盖第一成分和第二成分的包衣层(coatinglayer)与第二成分分隔。此类包衣剂对本领域技术人员是公知的。在本发明的另一方面中，提供了治疗哺乳动物药物成瘾性的方法，所述方法包括对哺乳动物给药包含第一成分和第二成分的组合物，其中第一成分包含式1化合物、式1化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量°/。或更高的(-)-对映体和约10重量°/。或更低的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更高的(+)-对映体和约10重量％或更低的(-)-对映体的混合物、式1化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药中的至少一种，第二成分包含一种或多种类阿片拮抗剂。在这些实施方案中的一些实施方案中，类阿片拮抗剂选自纳美芬、纳洛酮和纳曲酮等。在其他实施方案中，所述药物成瘾性选自对烟草、酒精、大麻和可卡因的成瘾性。在其他实施方案中，与第一成分的非同位素富集的类似物相比，第一成分可引起改善的治疗药物成瘾性的临床效果(例如，在治疗期间加速康复、加速症状减轻、提高患者顺应性和/或减少物质滥用戒断症状)。在某些实施方案中，给药步骤包括几乎同时给药第一成分和第二成分。这些实施方案包括那些其中两种化合物在同一可给药的组合物中的情况，即同时含有两种化合物的单独的片剂、丸剂或胶囊剂或用于静脉注射的单独的溶液或单独的可饮用溶液或单独的糖锭剂制剂或药膏的情况。所述实施方案还包括那些其中每一化合物在单独的可给药的组合物中，但是患者被指导几乎同时服用所述单独组合物的情况，即服用一种丸剂后马上服用另一种，或在注射一种化合物之后马上注射另一种化合物的情况。在某些实施方案中，患者在输注一种化合物的静脉制剂之前，输注另一种化合物的静脉制剂。在这些实施方案中，输注可以进行一段时间，例如几分钟、半小时或一小时或更长。即使在一次输注的起始和下一次输注的起始之间经过了一段时间间隔，但如果两次静脉输注是一次接着另一次进行，则这种给药在本公开的范围内被认为是几乎同时的。在其他实施方案中，给药步骤包括给药第一成分和第二成分中的一种，然后给药第一成分和第二成分中的另一种。在这些实施方案中，可以先对患者给药包含所述化合物之一的组合物，然后在一段时间后，几分钟或几小时后，给药包含另一种化合物的另一组合物。这些实施方案同样包括在常规或连续地向患者给药包含所述化合物之一的组合物，同时所述患者间断地接受包含另一化合物的组合物。在其他实施方案中，可以在常规或连续基础上对患者给药全部两种化合物，例如通过静脉置管(IVline)连续地输注化合物。在本发明的另一方面中，提供了泡腾剂型，所述泡腾剂型包含第一成分和第二成分以及任选地一种或多种药学可接受的赋形剂，其中所述第一成分是一种或多种泡腾赋形剂，而第二成分是式1化合物、式1化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约卯重量°/。或更高的(-)-对映体和约10重量％或更低的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更高的(+)-对映体和约10重量％或更低的(-)-对映体的混合物、式1化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药中的至少一种。在本发明的另一方面中，提供了缓释(extendedrelease)药物剂型，所述缓释药物剂型包含式1化合物、式1化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更高的(-)-对映体和约10重量%或更低的(+)-对映体的混合物、约90重量°/。或更高的(+)-对映体和约10重量％或更低的(-)-对映体的混合物、式1化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药中的至少一种、亲水或疏水基质、水溶性分隔层、肠溶被覆层以及任选地一种或多种药学可接受的赋形剂。在本发明的另一方面中，提供了肠溶包衣药物剂型，所述肠溶药物剂型包含式1化合物、式1化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更高的(-)-对映体和约10重量％或更低的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更高的(+)-对映体和约10重量°/。或更低的(-)-对映体的混合物、式1化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药中的至少一种、可破裂的半透膜以及一种或多种可膨胀物质，其中所述剂型具有即时抑制剂释放部分以及至少一个延时抑制剂释放部分，并能以0.1至长达24小时的时间间隔的至少两个连续脉冲的形式非连续地释放所述化合物。在本发明的另一方面中，提供了用于口服给药至哺乳动物对象的稳定的药物剂型，所述药物剂型包含式1化合物、式1化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更高的(-)-对映体和约10重量％或更低的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更高的(+)-对映体和约10重量％或更低的(-)-对映体的混合物、式1化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药中的至少一种、以及任选地一种或多种制药佐剂，所述佐剂被封装入中间反应层，所述中间反应层包含由碱部分中和且具有阳离子交换能力的耐胃液的聚合物层状物质以及耐胃液的外层。除非另外指明，当取代被认为是"任选地取代"时，其含义是，取代基是可以被单独且独立地选自下述基团的一个或多个基团取代的基团氢、氘、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、垸硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫羰基、O-氨基甲酰基(O-carbamyl)、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基(O-thiocarbamyI)、N-硫代氨基甲酰基、C-氨基、N-氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酰基、氰硫基、异氰硫基、硝基、甲硅烷基、三卣甲磺酰基以及氨基，包括单取代和双取代的氨基基团以及其受保护的衍生物。可形成上述取代基的保护性衍生物的保护基团对本领域技术人员是公知的，其实例可以在文献中找至U，例如Greene禾BWuts，ProtectiveGroupinOrganicSynthesis,第三版，JohnWiley&Sons，NewYork,NY，1999，其在此全部引入作为参考。依据本发明的化合物可以以本领域技术人员公认的任何合理的互变异构体的形式存在或者以此类互变异构体的混合物的形式存在。术语"互变异构体"或"互变异构"是指两种或更多种结构异构体的一种，所述结构异构体存在于平衡状态中，并容易从一种异构体转化为另一种异构体。其实例包括酮-烯醇互变异构体例如丙酮/丙烯-2-醇等，环-链互变异构体例如葡萄糖/2,3,4，5,6-五羟基-己醛等。本文所述的化合物可以具有一种或多种互变异构体，并因此包括多种异构体。这些化合物的所有所述同分异构形式都明确地包含在本发明内。依据本发明的化合物可包含一个或多个不对称原子，并因此可以以外消旋物和外消旋混合物、单一对映体、非对映异构体混合物或单独的非对映异构体的形式存在。术语"立体异构体"是指相互具有相同分子量、化学组成以及构造，但原子的聚集(group)不同的化合物。也就是说，某些相同的化学部分在空间中的朝向不同，因此，当其纯净时，具有旋转偏振光的平面的能力。然而，某些纯立体异构体的光学旋转非常小，以至于不能用目前的测量仪器探测到。本文描述的化合物可具有一个或多个不对称原子，因此包括多种立体异构体。这些化合物的所有的所述同分异构形式都明确地包括在本发明的范围内。每个立体(stereogenic)碳或硫都可以是R或S构型。尽管本申请中例举的具体化合物可能描述为特定的构型，但在任何给定的手性中心具有相反的立体化学的化合物或其混合物也是可以预想到的。当在本发明的衍生物中发现手性中心时，应该理解为本发明包含所有可能的立体异构体。术语"光学纯的化合物"或"光学纯的异构体"是指手性化合物的单独的立体异构体，而不论所述化合物的构型如何。术语"实质上均一的"是指分子的集合，其中至少约80%，优选至少约90%，更优选至少约95%的分子是单独的化合物或其单独的立体异构体或是指分子的集合，其中至少约80%，优选至少约90%，更优选至少约95%的分子在所述的位置是被完全取代(例如，氘化)的。本文中使用的术语"连接"意味着稳定的共价键，某些优选的连接点对于本领域技术人员是显而易见的。术语"任选的"或"任选地"是指发生或不发生随后描述的事件或情况，且此描述包括所述事件或情况发生的情形以及所述事件或情况不发生的情形。在所述语境下，句子"任选地取代的垸基基团"是指烷基可以被取代也可以不被取代，且此描述包括取代的烷基基团，也包括未取代的垸基基团。术语"有效量"的化合物是指提供所需的效果但没有毒性或具有可接受的毒性的足够量的化合物。该量根据对象而异，取决于对象的人种、年龄以及身体条件，所治疗的疾病的严重程度，使用的特定化合物，其给药方式，等等。适当的有效量可以由本领域普通技术人员确定。术语"药学可接受的"是指不是生物学上或其他方面不期望的化合物、添加剂或组合物。例如，添加剂或组合物可以与本发明化合物一起给药至对象，而不会导致任何不期望的生物学影响或以不期望的方式与包含其的药物组合物中的任何其他成分相互作用。术语"药学可接受的盐"包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、醋酸盐、乳酸盐、烟酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、苯乙酸盐、硬脂酸盐、吡啶盐、铵盐、哌嗪盐、二乙胺盐、烟酰胺盐、甲酸盐、脲盐(ureasalt)、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、锂盐、肉桂酸盐、甲氨基盐、甲磺酸盐、苦味酸盐、酒石酸盐、三乙胺盐、二甲胺盐、三羟甲基氨基甲烷盐等。其他药学可接受的盐对本领域技术人员是公知的。当结合本发明化合物使用时，术语"引发(elicit、eliciting)"、"调节齐lj(modulator、regulator)"、"调节(modulate、modulating、regulate或regulating)"活性是指可以作为某一特定的酶或受体例如5-羟色胺受体的激动剂、反向激动剂(inverseagonist)、抑制剂或拮抗剂的化合物。术语"药物"、"治疗剂"、"化疗剂"，是指在治疗疾病或医学病症中作为预防药或治疗药被给药至哺乳动物对象的化合物或多种化合物及其药学可接受的组合物。所述化合物可以经由口服制剂、吸入剂、静脉输注、眼部施用、透皮制剂或通过注射给药至对象。术语"对象"是指动物，优选哺乳动物，最优选人，其为治疗、观察或试验的目标。哺乳动物可选自小鼠、大鼠、仓鼠、沙鼠、兔、豚鼠、狗、猫、绵羊、山羊、奶牛、马、长颈鹿、鸭嘴兽，灵长类例如猴、黑猩猩和猿以及人类。术语"治疗有效量"用于表示活性化合物或药剂引发所指明的生物学或医学反应的量。这种反应可以出现在由研究者、兽医、医生或其他临床医生寻求(seek)的组织、系统(包括人的动物)中。术语"治疗(treating、treatment、therapy)"或"治疗的(therapeutic)"不一定意味着伤害感受(nociception)的完全失去。对疾病的任何不期望的迹象或症状的任何缓解至任何程度都可以认为是治疗，所述疾病例如那些涉及一元胺再吸收的疾病，焦虑症、广泛性焦虑症、抑郁症、创伤后应激障碍、强迫症、恐慌症、潮热、老年性痴呆、偏头痛、肝肺综合症、慢性疼痛、伤害感受性疼痛、神经病理性疼痛、疼痛糖尿病视网膜病、双相抑郁、阻塞性睡眠呼吸暂停、精神障碍、经前焦虑障碍、社交恐惧症、社交焦虑障碍、尿失禁、厌食症、神经性贪食症、肥胖症、缺血、头部损伤、脑细胞钙超载、药物依赖和/或早泄或这些病症的子集(subset)。此外，治疗可包括可能恶化患者的总体舒适或表象感觉的行为。术语"路易斯酸"是指可以接受未共用的电子对的分子，其对本领域普通技术人员是显而易见的。"路易斯酸"的定义包括但不限于三氟化硼、三氟化硼-乙醚络合物、三氟化硼-四氢呋喃络合物、三氟化硼-甲基叔丁基醚络合物、三氟化硼-二丁基醚络合物、三氟化硼二水合物、三氟化硼-二乙酸络合物、三氟化硼-二甲基硫醚络合物、三氯化硼、三氯化硼-二甲基硫醚络合物、三溴化硼、三溴化硼-二甲基硫醚络合物、三碘化硼、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、三甲基铝、三乙基铝、三氯化铝、三氯化铝-四氢呋喃络合物、三溴化铝、四氯化钛、四溴化钛、碘化钛、四乙氧基钛、四异丙氧基钛、三氟甲磺酸钪(ni)、三氟甲磺酸紀(m)、三氟甲磺酸镱(m)、三氟甲磺酸镧(ni)、氯化锌(ii)、溴化锌(ii)、碘化锌(n)、三氟甲磺酸锌(n)、硫酸锌(ii)、硫酸镁、高氯酸锂、三氟甲磺酸铜(n)、四氟硼酸铜(ii)等。某些路易斯酸可具有连接至电子受体原子的光学纯的配位体，如下述文献及其中所引用的所有参考文献所述Corey，E.J.AngewandteChemie，国际版(2002)，41(10)，1650-1667;Aspinall，H.C.ChemicalReviews(美国华盛顿特区)(2002)，102(6)，1807-1850;Groger，H.Chemistry-AEuropeanJournal(2001)，7(24)，5246-5251;Davies，H.M.L.Chemtracts(2001)，14(11)，642-645;Wan，Y.Chemtracts(2001)，14(11)，610-615;Kim，Y.H.AccountsofChemicalResearch(2001)，34(12)，955-962;Seebach，D.AngewandteChemie，国际版(2001)，40(1)，92-138;Blaser，H.U.AppliedCatalysis,A:General(2001)，221(1-2)，119-143;Yet，L.AngewandteChemie，国际版(2001)'40(5)，875-877;Jorgensen，K.A.AngewandteChemie，国际版(2000)，39(20)，3558-3588;Dias，L.C.CurrentOrganicChemistry(2000)，4(3)，305-342;Spindler，F,Enantiomer(1999)，4(6)，557-568;Fodor，K.Enantiomer(1999)，4(6)，497-511;Shimizu，K.D.;ComprehensiveAsymmetricCatalysis1-111(1999)，3，1389-1399;Kagan，H.B.ComprehensiveAsymmetricCatalysisI隱I11(1999)，1，9-30;Mikami，K.LewisAcidReagents(1999),93-136。所述路易斯酸可以由本领域技术人员使用，以从非手性起始物料制备光学纯的化合物。术语"酰化剂"是指可以将垸基羰基、取代的烷基羰基或芳基羰基基团转换至另一分子的分子。"酰化剂"的定义包括但不限于，乙酸乙酯、乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、丁酸乙烯酯、乙酸异丙烯酯、乙酸l-乙氧基乙烯酯、丁酸三氯乙酯、丁酸三氟乙酯、月桂酸三氟乙酯、硫辛酸S-乙酉旨(S-ethylthiooctanoate)、双乙酰单肟乙酸酯(biacetylmonooximeacetate)、乙酸酐、乙酰氯、琥珀酸酐、双烯酮、二烯丙基碳酸酯、碳酸丁-3-烯基酯氰甲基酉旨(carbonicacidbut-3-enylestercyanomethylester)、氨基酸等。术语"亲核试剂(nucleophile、nucleophilicreagent)"是指具有未共用的电子对的带负电或中性的分子，其同样对本领域普通技术人员而言是显而易见的。"亲核物质"的定义包括但不限于水、烷羟基、烷氧基阴离子、芳羟基、芳氧基阴离子、垸基硫醇、烷硫基阴离子、芳基硫醇、芳硫基阴离子、氨、烷基胺、芳基胺、烷基胺阴离子、芳基胺阴离子、肼、烷基肼、芳基肼、烷基羰基肼、芳基羰基肼、肼阴离子、烷基肼阴离子、芳基肼阴离子、烷基羰基肼阴离子、芳基羰基肼阴离子、氰化物、叠氮化物、氢化物、烷基阴离子、芳基阴离子等。术语"亲电子试剂(electrophile、electrophilicreagent)"是指具有开价电子层(openvalenceshdl)或对富电子反应物具有引力的带正电的或中性的分子，其同样对本领域技术人员而言是显而易见的。"亲电子物质"的定义包括但不限于水合氢离子(hydronium)、酰基阳离子(acylium)、路易斯酸例如三氟化硼等，卤素例如Bf2等，碳阳离子例如叔丁基阳离子等，重氮甲烷、三甲基甲硅垸基重氮甲烷、卤代烷例如碘甲烷、三氘碘甲烷(CD31)、苄基溴等，三氟甲基磺酸烷酯(alkyltriflate)例如三氟甲基磺酸甲酉旨(methyltriflate傳，烷基磺酸酯，例如甲苯磺酸乙酯、甲基磺酸丁酯、硫酸二甲酯、六氘硫酸二甲酯((CD3)2S04)等，酰基卤例如乙酰氯、苯甲酰溴等，酸酐，例如乙酸酐、琥珀酸酐、马来酸酐等，异氰酸酯例如异氰酸甲酯、异氰酸苯酯等，氯甲酸酯例如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苄酯等，磺酰卤例如甲基磺酰氯、对甲苯磺酰氯等，甲硅烷基卤化物例如三甲基氯硅垸、叔丁基二甲基氯硅烷等、磷酰基卤化物例如氯磷酸二甲酯等，a-P-不饱和羰基化合物例如丙烯醛、甲基乙烯基酮、肉桂醛等。术语"离去基团"(leavinggroup、LG)是指在其被亲核试剂取代后在其阴离子或中性形式是稳定的任何原子(或原子团)，其对本领域技术人员而言是显而易见的。"离去基团，，的定义包括但不限于水、甲醇、乙醇、氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、乙酸根、三氯乙酸根、苯甲酸根等。术语"氧化剂"是指任何能通过向原子添加氧或从原子除去电子而增加起始物料中的原子例如氢、碳、氮、硫、磷等的氧化态的试剂，其同样对本领域普通技术人员而言是显而易见的。"氧化剂"的定义包括但不限于四氧化锇、四氧化钌、三氯化钌、高锰酸钾、间氯过苯甲酸、过氧化氢、二甲基双环氧乙烷等。术语"金属配体"指具有未共享的电子对并可以与金属原子配位的分子，其同样对本领域普通技术人员而言是显而易见的。"金属配体，，的定义包括但不限于水、垸氧基阴离子、烷硫基阴离子、氨、三烷基胺、三芳基胺、三烷基膦、三芳基膦、氰化物、叠氮化物等。术语"还原剂"是指任何能通过向原子添加氢，或向原子添加电子或从原子除去氧而降低起始物料中的原子的氧化态的试剂，其同样对本领域技术人员而言是显而易见的。"还原剂"的定义包括但不限于硼烷-二甲基硫醚络合物、9-硼杂双环[3.3丄]壬垸(9-BBN)、邻苯二氧硼烷、硼氢化锂、硼氘化锂、硼氢化钠、硼氘化钠、硼氢化钠-甲醇络合物、硼氢化钾、羟基硼氢化钠、三乙基硼氢化锂、正丁基硼氢化锂、氰基硼氢化钠、氰基硼氘化钠、硼氢化钙(II)、氢化铝锂、氘化铝锂、二异丁基氢化铝、正丁基二异丁基氢化铝、双甲氧乙氧基氢化铝钠(sodiumbis-methoxyethoxyaluminumhydride)、三乙氧基硅烷、二乙氧基甲基硅烷、氢化锂、锂、钠、氢Ni/B(hydrogenNi/B)等。某些酸性试剂和路易斯酸试剂提高了还原剂的活性。所述酸性试剂的实例包括乙酸、甲基磺酸、盐酸等。所述路易斯酸试剂的实例包括三甲氧基硼烷、三乙氧基硼垸、三氯化铝、氯化锂、三氯化钒、二茂二氯化钛(dicyclopentadienyltitaniumdichloride)、氟化铯、氟化钾、氯化锌(n)、溴化锌(n)、碘化锌(n)等。术语"偶联剂"是指任何能活化羧酸的羰基并有助于形成酯键或酰胺键的试剂。"偶联靴，的定义包括但不限于乙酰氯、氯甲酸乙酯、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、l-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、N-羟基苯并三唑(HOBT)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、4-硝基酚、五氟苯酚、2-(lH-苯并三唑-l-基)-l，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、O-苯并三唑-N，N，N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、苯并三唑-l-基-氧-三-(二甲基氨基)-鱗六氟磷酸酯(BOP)、苯并三唑-l-基-氧-三-吡咯烷基辚六氟磷酸酯、溴代三吡咯垸基鳞六氟磷酸酯、2-(5-降冰片烯基-2，3-二羰亚胺)-l,l,3，3-四甲基脲四氟硼酸酯(TNTU)、O-(N-琥珀酰亚胺基)-l,l，3，3-四甲基脲四氟硼酸酯(TSTU)、四甲基氟代甲脒六氟磷酸酯等。术语"可除去的保护基"或"保护基"是指当结合至官能团例如羟基或羧基的氧原子或氨基的氮原子时，能防止在这些官能团发生反应，且所述保护基能通过常规的化学或酶促步骤除去，以恢复(reestablish)所述官能团的任何基团。具体使用的可除去的保护基不是关键的。"羟基保护基"的定义包括但不限于a)甲基、叔丁基、烯丙基、炔丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基、2,4-二硝基苯基、2，3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基、苄氧基甲基、对甲氧基-苄氧基甲基、对硝基苄氧基甲基、邻硝基苄氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、甲基愈创木酚(guaiacolmethyl)、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基、2，3-二甲基-2-丁基二甲基甲硅烷氧基甲基(thexyldimethylsiloxymethyl)、叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2,2,2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、薄荷氧基甲基、1-乙氧基乙基、l-(2-氯乙氧基)乙基、l-[2-(三甲基甲硅垸基)乙氧基]乙基、l-甲基-l-乙氧基乙基、l-甲基-l-苄氧基乙基、1-甲基_1_节氧基_2-氟乙基、l-甲基-l-苯氧基乙基、2，2，2-三氯乙基、1-二茴香基-2，2，2-三氯乙基、U,l,3,3，3-六氟-2-苯基异丙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苄硫基)乙基、2-(苯基氧硒基)乙基、四氢吡喃基、3-溴四氢吡喃基、四氢噻喃基(tetrahydrothi叩yranyl)、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢吡喃基S，S-二氧化物，l-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、l-(2-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-4-基、1，4-二噁垸-2-基、四氢呋喃基、四氢噻吩基等；b)节基、2-硝基节基，2-三氟甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-硝基苄基，4-氯苄基、4-溴苄基、4-氰苄基、4-苯基苄基、4-酰氨基苄基、4-叠氮基苄基、4-(甲基亚硫酰基)苄基、2,4-二甲氧基苄基、4-叠氮基-3-氯苄基、3,4-二甲氧基苄基、2,6-二氯苄基、2,6-二氟苄基、l-芘基甲基、联苯甲基、4,4'-二硝基二苯甲基，5-苯并环庚基，三苯基甲基(三苯甲基)，a-萘基二苯基甲基、(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基、二-(对甲氧基苯基)-苯基甲基、三-(对甲氧基苯基)甲基、4-(4'-溴苯酰氧基)-苯基二苯基甲基(4-(4，bromophenacyloxy)-phenyldiphenylmethy1)、4,4',4"-三(4,5-二氯苯二甲酰亚氨基苯基)甲基、4，4'，4"-三(块茎糖基氧基苯基)甲基(4,4，,4"-tris(levulinoyloxyphenyl)methyl)、4,4'-二甲氧基-3"-[N-(咪唑基甲基)]三苯甲基、4,4'-二甲氧基-3"-[N-(咪唑基乙基)氨基甲酰基]三苯甲基，l，l-双(4-甲氧基苯基)-l'-芘基甲基、4-(17-四苯并[a，c，g，i]芴基甲基)-4,4'-二甲氧基三苯甲基、9-蒽基，9-(9-苯基)氧杂蒽基，9-(9-苯基-10-氧代)蒽基等；c)三甲基甲硅垸基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅垸基、二乙基异丙基甲硅垸基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅垸基、三苄基甲硅垸基、三-对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、二-叔丁基甲基甲硅烷基、三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基、(2-羟基苯乙烯基)二甲基甲硅烷基、(2-羟基苯乙烯基)二异丙基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基、叔丁氧基二苯基甲硅烷基等；d)-C(0)R3()，其中R30选自下列基团烷基、取代的垸基、芳基，更具体地，113()=氢、甲基、乙基、叔丁基、金刚烷基、巴豆基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、三氟甲基、甲氧基甲基、三苯基甲氧基甲基、苯氧基甲基、4-氯苯氧基甲基、苯基甲基、二苯基甲基、4-甲氧基巴豆基，3-苯基丙基，4-戊烯基、4-氧代戊基(4-oxopentyl)、4,4-(亚乙基二硫代)戊基、5-[3-双(4-甲氧基苯基)羟基甲基苯氧基]-4-氧代戊基、苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基、4-氟苯基，4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-苯基苯基、2,4,6-三甲基苯基、(x-萘基、苯甲酰基等；e)-C(0)OR3o，其中R^选自下列基团烷基、取代的烷基、芳基，更具体地，113。=甲基、甲氧基甲基、9-芴基甲基、乙基、2,2，2-三氯甲基、1,1-二甲基-2,2，2-三氯乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(苯基磺酰基)乙基、异丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、4-硝基苯基、苄基、2-硝基苄基，4-硝基苄基，4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2-(甲基硫代甲氧基)乙基、2-丹磺酰基乙基(2-dansenyl^1^1)、2-(4-硝基苯基)乙基、2-(2,4-二硝基苯基)乙基、2-氰小苯基乙基、苄硫基、4-乙氧基-l-萘基等。羟基保护基的其他实例在上述的Greene和Wutts中给出。"氨基保护基"的定义包括但不限于2-甲基硫代乙基、2-甲基磺酰基乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、[2-(1，3-二噻吩基)]甲基([2-(l,3-dithianyl)]methyl)、4-甲基苯硫基、2,4-二甲基苯硫基、2-磷錄基乙基、l-甲基-l-(三苯基磷錄基)乙基、1，l-二甲基-2-氰乙基、2-丹磺酰基乙基、2-(4-硝基苯基)乙基、4-苯基乙酰氧基苄基、4-叠氮节基、4-叠氮甲氧基苄基、间氯对酰氧基苄基、对(二羟基硼烷基)苄基、5-苯并异噁唑基甲基、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基(2-(trifluoromethyl)-6-chromonytmethyl)、间硝基苯基、3，5-二甲氧基苄基、l-甲基-l-(3,5-二甲氧基苯基)乙基、邻硝基苄基、a-甲基硝基胡椒基、3，4-二甲氧基-6-硝基节基、N-苯亚磺酰基、N-邻硝基苯亚磺酰基、N-2,4-二硝基苯亚磺酰基、N-五氯苯亚磺酰基、N-2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰基、N-三苯基甲基亚磺酰基、N-l-(2，2，2-三氟-l,l-联苯)乙基亚磺酰基、N-3-硝基-2-吡啶亚磺酰基、N-对甲苯磺酰基、N-苯磺酰基、N-2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰基、N-2,4,6-三甲氧基苯磺酰基、N-2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰基、N-五甲基苯磺酰基、N-2,3，5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰基等；-C(0)OR3Q，其中R3Q选自下列基团烷基、取代的垸基、芳基，更具体地，1130=甲基、乙基、9-芴基甲基、9-(2-磺基)芴基甲基。9-(2,7-二溴)药基甲基、17-四苯并[a，c，g，i]芴基甲基、2-氯-3-茚基甲基、苯并[f]茚-3-基甲基、2,7-二-叔丁基-[9-(10,10-二氧代-IO，IO,IO，IO-四氢硫代卩占吨基)]甲基(2,7-di-t画butyl-[9-(10，10-dioxo-10,10,10，10-tetrahydrothloxanthyl)]methyl)、1,l-二氧代苯并[b]噻吩-2-基甲基、2,2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-苯基乙基、l-(l-金刚垸基)-l-甲基乙基、2-氯乙基、1,1-二甲基-2-卤乙基、U-二甲基-2,2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2,2-三氯乙基、l-甲基-l-(4-二苯基)乙基、l-(35-二-叔丁基苯基)-l-甲基乙基、2-(2'-吡啶基)乙基、2-(4'-吡啶基)乙基、2，2-双(4'-硝基苯基)乙基、N-(2-新戊酰基氨基)-U-二甲基乙基、2-[(2-硝基苯基)二硫]-l-苯基乙基、叔丁基、l-金刚烷基、2-金刚烷基、乙烯基，烯丙基、1-异丙基烯丙基、肉桂基、4-硝基肉桂基、3-(3-吡啶基两-2-烯基、8-喹啉基、N-羟基哌啶基、烷基二硫，苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、对溴苄基、对氯苄基、2,4-二氯苄基、4-甲基亚硫酰基苄基、9-蒽基甲基、二苯基甲基、叔戊基、硫代氨基甲酸S-苄酯、丁炔基、对氰苄基、环丁基。环己基、环戊基。环丙基甲基、对癸氧基苄基、二异丙基甲基、2，2-二甲氧基羰基乙烯基，o-(N，N'-二甲基甲酰氨基)苄基、l-二甲基-3-(N,N'-二甲基甲酰氨基)丙基、U-二甲基丙炔基、二(2-吡啶基)甲基、2-呋喃基甲基、2-碘乙基、异冰片基、异丁基、异烟酰基，对(p'-甲氧基苯基偶氮)节基、1-甲基环丁基，1-甲基环己基，l-甲基-l-环丙基甲基、l-甲基-l-(对苯基偶氮苯基)乙基、l-甲基-l-苯基乙基、l-甲基-l-4'-吡啶基乙基、苯基、对(苯基偶氮)苄基、2，4，6-三甲基苯基、4-(三甲基铵)节基、2,4，6-三甲基苄基等。氨基保护基的其他实例在上述的Greene和Wutts中给出。"羧基保护基"的定义包括但不限于2-N-(吗啉代)乙基、胆碱、甲基、甲氧基乙基，9-芴基甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、四氢吡喃基，四氢呋喃基，甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、节氧基甲基、新戊酰氧基甲基、苯基乙酰氧基甲基、三异丙基甲硅烷基甲基、氰甲基、丙酮醇、对溴苯甲酰甲基。a-甲基苯甲酰甲基，对甲氧基苯甲酰甲基，二苯乙酮基、甲酰氨基甲基、对偶氮苯甲酰氨基-甲基、N-苯二甲酰亚氨基甲基、(甲氧基乙氧基)乙基、2,2，2-三氯乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、4-氯丁基、5-氯戊基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲基硫代乙基、1,3-二噻吩基-2-甲基(1,3-dithianyl-2-methyl)、2-(对硝基苯基亚磺酰基)乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(2，-吡啶基)乙基、2-(对甲氧基苯基)乙基、2-(二苯基膦基)乙基、1-甲基-l-苯基乙基、2-(4-乙酰基-2-硝基苯基)乙基、2-氰乙基、庚基、叔丁基、3-甲基-3-戊基、二环丙基甲基、2,4-二甲基-3-戊基，环戊基，环己基，烯丙基、甲代烯丙基(methallyl)、2-甲基丁-3-烯-2-基、3-甲基丁-2-(异戊二烯基)(3-methylbut-2-(preny1))，3-丁烯-l-基，4-(三甲基甲硅烷基)-2-丁烯-l-基、肉桂基、a-甲基肉桂基、炔丙基、苯基、2,6-二甲基苯基、2,6-二异丙基苯基、2，6-二-叔丁基-4-甲基苯基、2，6-二-叔丁基-4-甲氧基苯基、对(甲基硫)苯基、五氟苯基、苄基、三苯基甲基、二苯基甲基、双(邻硝基苯基)甲基、9-蒽基甲基、2-(9，10-二氧代)蒽基甲基、5-二苯并环庚基、I-芘基甲基、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基(2-(trifluoromethyl)-6-chromonylmethyl)、2，4，6-三甲基苄基、对溴苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、2,6-二甲氧基苄基、4-(甲基亚硫酰基)苄基、4-磺基苄基、4-叠氮甲氧基苄基、4-{N-[l-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环亚己基)-3-甲基丁基]氨基}苄基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基，异丙基二甲基甲硅垸基、苯基二甲基甲硅烷基、二-叔丁基甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅垸基等。羧基保护基的其他实例在上述的Greene和Wutts中给出。"巯基保护基"的定义包括但不限于I.垸基、苄基、4-甲氧基苄基、2-羟基苄基、4-羟基苄基、2-乙酰氧基苄基、4-乙酰氧基苄基、4-硝基苄基，2，4，6-三甲基苄基、2,4,6-三甲氧基节基、4-吡啶甲基，2-喹啉基甲基、2-吡啶甲基n-oxido，9-蒽基甲基、9-苑基甲基、阽吨基，二茂铁基甲基等；II.二苯基甲基、双(4-甲氧基苯基)甲基、5-二苯并环庚基，三苯基甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、苯基、2，4-二硝基苯基、叔丁基、l-金刚垸基等；III.甲氧基甲基、异丁氧基甲基、苄氧基甲基、2-四氢吡喃基，苄硫基甲基、苯硫基甲基、乙酰氨基甲基、三甲基乙酰氨基甲基、苯甲酰氨基甲基、烯丙氧基甲酰氨基甲基、苯基乙酰氨基甲基、苯二甲酰亚氨基甲基、乙酰基、羧基-、氰甲基等；IV.(2-硝基-l-苯基)乙基、2-(2,4-二硝基苯基)乙基、2-(4'-吡啶基)乙基、2-氰乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2,2-双(乙氧基羰基)乙基、l-(3-硝基苯基)-2-苯甲酰基-乙基、2-苯基磺酰基乙基、l-(4-甲基苯基磺酰基)-2-甲基pro4-2-基)等；V.三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三-对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅垸基、二-叔丁基甲基甲硅烷基、三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基、(2-羟基苯乙烯基)二甲基甲硅垸基、(2-羟基苯乙烯基)二异丙基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基、叔丁氧基二苯基甲硅烷基等；VI.苯甲酰基，三氟乙酰基、N-[[(4-联苯基)异丙氧基]羰蜀-N-甲基卞氨基硫代丁酸酯、N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基卞氨基硫代丁酸酯等；VII.2,2,2-三氯乙氧基羰基，叔丁氧基羰基，苄氧基羰基，4-甲氧基苄氧基羰基等；VIII.N-(乙基氨基)羰基，N-(甲氧基甲基氨基)羰基等；IX.乙硫基，叔丁硫基，苯硫基，取代的苯硫基等；X.(二甲基膦基)thioyl，(二苯基膦基)thioyl等；XI.磺酸盐(或酯)，烷氧基羰基硫基，苄氧基羰基硫基，3-硝基-2-吡啶硫基等；XII.三羰基[l,2,3,4,5-Ti]-2,4-环己二烯-l-基]-铁(l+)等。巯基保护基的其他实例在上述的Greene和Wutts中给出。术语"氨基酸"是指任何天然存在的氨基酸以及其合成的类似物和衍生物。a-氨基酸包含与氨基基团结合的碳原子、羧基基团、氢原子以及称为"侧链"的特殊基团。天然存在的氨基酸的侧链在本领域是公知的，其包括，例如氢(例如在甘氨酸中)，烷基(例如在丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，脯氨酸中)，取代的烷基(例如在苏氨酸，丝氨酸，蛋氨酸，半胱氨酸，天冬氨酸，天冬酰氨，谷氨酸，谷氨酰胺，精氨酸和赖氨酸中)，芳基烷基(例如在苯丙氨酸中)，取代的芳基垸基(例如在酪氨酸中)，杂芳基烷基(例如在色氨酸，组氨酸中)等。本领域技术人员将理解，术语"氨基酸"还可以包括p-、y-、5-、co-氨基酸，等。非天然氨基酸在本领域也是已知的，如在Natchus，M.G.OrganicSynthesis:TheoryandApplications(20(H)，5,89-196;Ager,D.J.CurrentOpinioninDrugDiscovery&Development(2001),4(6)，800;Reginato，G.RecentResearchDevelopmentsinOrganicChemistry(2000),4(Pt.1),351-359;Dougherty,D.A.CurrentOpinioninChemicalBiology(2000),4(6)，645-652;Lesley,S.A.DrugsandthePharmaceuticalSciences(2000)，101(PeptideandProteinDrugAnalysis),191-205;Pojitkov，A.E.JournalofMolecularCatalysisB:Enzymatic(2000),10(1-3)，47-55;Ager，D.J.SpecialityChemicals(1999)，19(1),10-12以及其中所引用的所有参考文献中所述。所述二十种常规氨基酸的立体异构体(例如，D-氨基酸)，非天然氨基酸例如a，a-二取代的氨基酸以及其他非常规氨基酸也可是本发明化合物的适用成分。非常规氨基酸的实例包括4-羟基脯氨酸，3-甲基组氨酸，5-羟基赖氨酸以及其他类似的氨基酸和亚氨基酸(例如，4-羟基脯氨酸)。术语"N-保护的氨基酸"是指氨基官能团的氮结合有保护基的任何氨基酸。此保护基防止氨基官能团发生反应，并可以通过常规的化学或酶促步骤除去，以恢复所述氨基官能团。术语"O-保护的氨基酸"是指羧基官能团的氧结合有保护基的任何氨基酸。此保护基防止羧基官能团发生反应，并可以通过常规的化学或酶促步骤除去，以恢复所述羧基官能团。具体使用的保护基不是关键的。术语"前药"是指在体内被转化为母体药物的药剂。由于在某些情况下前药比母体药物更容易给药，因此前药通常是有用的。例如，它们可以通过口服给药而生物有效(bioavailable)，而其母体药物则不能。前药还可以在药物组合物中具有比母体药物更高的溶解度。可以通过各种机理将前药转化为母体药物，包括酶促过程和代谢水解。参见Jucker编辑的ProgressinDrugResearch4:221-294(1962)中的Harper,"DrugLatentiation";E.B.Roche编辑的DesignofBiopharmaceuticalPropertiesthroughProdrugsandAnalogs,APHAAcad.Pharm.Sci.(1977)中的Morozowich等，"ApplicationofPhysicalOrganicPrinciplestoProdrugDesign";BioreversibleCarriersinDruginDrugDesign,TheoryandApplication,E.B.Roche，ed.，APHAAcad.Pharm.Sci.(1987);DesignofProdrugs,H.Bundgaard，Elsevier(1985);Curr.Pharm.Design.5(4):265-287(1999)中的Wang等"Prodrugapproachestotheimproveddeliveryofpeptidedrag";Pauletti等(1997)Improvementinpeptidebioavailability:PeptidomimeticsandProdrugStrategies,Adv.Drug.DeliveryRev.27:235-256;Mizen等(1998)"TheUseofEstersasProdrugsfororalDeliveryof(3-Lactamantibiotics,"Pharm.Biotech.11，345-365;Gaignault等(1996)"DesigningProdrugsandBioprecursorsI.CarrierProdrugs",Pract.Med.Chem.671-696;TransportProcessesinPharmaceuticalSystems,G.L.Amidon，P.I.Lee禾口E.M.Topp，Eds"MarcellDekker,p.185-218(2000)中的Asgharnejad,"ImprovingoralDrugTransport";Balant等，"Prodrugsfortheimprovementofdrugabsorptionviadifferentroutesofadministration",Eur.J,DragMetab.Pharmacokinet,15(2):143-53(1990);Balimane禾口Sinko,"Involvementofmultipletransportersintheoralabsorptionofnucleosideanalogues",Adv.DragDeliveryRev"39(1-3):183-209(1999);Browne,"Fosphenytoin(Cerebyx)，，，Clin.Neur叩harmacol.20(1):1-12(1997);Bundgaard，"Bioreversiblederivatizationofdrugs-principleandapplicabilitytoimprovethetherapeuticeffectsofdrugs",Arch.Pharm.Chemi86(1):1-39(1979);BundgaardH."ImproveddrugdeliverybytheProdrugapproach",ControlledDragDelivery17:179-96(1987);BundgaardH."Prodrugsasameanstoimprovethedeliveryofpeptidedrugs",Adv.DrugDeliveryRev.8(1);1-38(1992);Fleisher等"Improvedoraldrugdelivery:solubilitylimitationsovercome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的垸基基团连接的烷基硫基基团。术语"芳基氨基"(例如苯基氨基、联苯氨基、萘基氨基、N-苯基-N-萘基氨基、邻甲基苯基氨基、对甲氧基苯基氨基等)表示通过胺桥连接的如上文定义的具有指定数目的碳原子的一个或两个芳基基团。术语"芳基氨基垸基"表示通过如上文定义的具有指定数目的碳原子的取代的或未取代的烷基基团连接的芳基氨基基团。术语"芳基垸基氨基"表示通过如上文定义的具有指定数目的碳原子的烷基氨基基团连接的芳基基团。术语"N-芳基-N-烷基氨基"(例如N-苯基-N-甲基氨基、N-萘基-正丁基氨基等)表示独立地通过胺桥连接的如上文定义的具有指定数目的碳原子的一个芳基和一个取代的或未取代的烷基基团。术语"芳基肼基"(例如苯基肼基、萘基肼基、4-甲氧基苯基肼基等)表示通过肼桥连接的如上文定义的具有指定数目的碳原子的一个或两个芳基基团。术语"芳基肼基烷基"表示通过如上文定义的具有指定数目的碳原子的取代的或未取代的烷基氨基基团连接的芳基肼基基团。术语"芳基烷基肼基"表示通过如上文定义的具有指定数目的碳原子的烷基肼基基团连接的芳基基团。术语"N-芳基-N-烷基肼基"(例如N-苯基-N-甲基肼基、N-萘基-N-丁基肼基等)表示独立地通过肼桥的胺原子连接的如上文定义的具有指定数目的碳原子的一个芳基和一个取代的或未取代的烷基基团。术语"芳基羧基"(例如苯基羧基、萘基羧基、3-氟苯基羧基等)表示如上文定义的芳基羰基基团，其中所述羰基又通过氧桥连接。术语"芳基羧基烷基"表示通过如上文定义的具有指定数目的碳原子的取代或未取代的烷基基团连接的芳基羧基基团。术语"芳基羰基氨基"(例如苯基羰基氨基、萘基羰基氨基、2-甲基苯基羰基氨基等)表示如上文定义的芳基羰基基团，其中所述羰基又通过氨基基团的氮原子连接。氮基团自身可以被取代的或未取代的烷基或芳基基团取代。术语"芳基羰基氨基烷基"表示通过如上文定义的具有指定数目的碳原子的取代的或未取代的垸基基团连接的芳基羰基氨基。氮基团自身可以被取代的或未取代的烷基或芳基基团取代。术语"芳基羰基肼基"(例如苯基羰基肼基、萘基羰基肼基等)表示如上文定义的芳基羰基基团，其中羰基又通过肼基基团的氮原子连接。术语"杂芳基"，"杂环"或"杂环的"是指单价不饱和基团，所述单价不饱和基团具有单环或多个稠环，在环内具有1至13个碳原子以及1至10个选自氮、硫和氧的杂原子。本发明中的杂芳基基团可任选地用l至IO个选自下述取代基的取代基取代氢、氘、卤素、-OH、-SH、-CN、-N02、三卤甲基、羟基除虫菊基(hydroxy)、Cw。烷基、芳基".1()烷基、0>.,。烷氧基Co-io烷基、芳基Co-io烷氧基Co-io烷基、Co-io烷基硫基C(m。烷基、芳基Qm。院基硫基C(m。烷基、Q).k)烷基氨基C。-,q垸基、芳基C(mo垸基氨基C0.10烷基、N-芳基-N-Co-,()烷基氨基C(mq烷基、Cw。烷基羰基C,烷基、芳基C(mo烷基羰基C,烷基、Cwo垸基羧基C(mo烷基、芳基C詣垸基羧基Qmo烷基、Cw。垸基羰基氨基Qm。烷基、芳基C(m。烷基羰基氨基Qm。垸基、-Qmo烷基COOR31以及-C。-,o烷基CONR32R33，其中R31、1132和1133独立地选自氢、氘、烷基、芳基，或R32和R33与其连接的氮一起形成饱和环或不饱和环系统，所述环系统包含3至8个碳原子并具有至少一个此处定义的取代基。"杂芳基"的定义包括但不限于噻吩基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、2,3-二氢苯并噻吩基、呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、吡咯基，吡咯基-2，5-二酮、3-败咯啉基、鴨基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、氮茚基(indolizinyl)，H引唑基，邻苯二甲酰亚胺基(phthalimidyl)(或异吲哚基-l，3-二酮)、咪唑基、2H-咪唑啉基、苯并咪唑基、氖苯并咪唑基、二氖苯并咪唑基、三氖苯并咪唑基、四氘苯并咪唑基、吡啶基、氘吡啶基、二氘吡啶基、三氘吡啶基、四氘吡啶基、吡嗪基、哒嗪基(pyradazinyl)、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基，4H-喹啉嗪基(4H-quinolizinyl)、噌啉基(cinnolinyl)、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基(l,8-naphthyridinyl)、蝶啶基(pteridinyl)、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、苯噁嗪基(phenoxazinyl)、苯并二氢吡喃基、苯并二氧基、胡椒基、嘌呤基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基、异噁唑基、苯并噁唑基、噁二唑基、噻二唑基(thiadiazolyl)、吡咯烷基-2，5-二酮、咪唑烷基-2,4-二酮、2-硫代(thioxo)-咪唑烷基-4-酮、咪唑烷基-2,4-二硫酮、四氢噻唑基-2，4-二酮、4-硫代-四氢噻唑基-2-酮、哌嗪基-2，5-二酮、四氢-哒嗪基-3,6-二酮、1，2-二氢-卩，2，4，5]四嗪基-3，6陽二酮(1，2-^1^(11"0-[1，2,4，5>化3^1^1-3,6-￡110116)、[1，2，4，5]四嗪基-3,6-二酮([l，2，4，5]tetrazinanyl-3,6-dione)、二氢-嘧啶基-2,4-二酮、嘧啶基-2，4,6-三酮、lH-嘧啶基-2,4-二酮、5-碘-lH-嘧啶基-2,4-二酮、5-氯-lH-嘧啶基-2,4-二酮、5-甲基-lH-嘧啶基-2,4-二酮、5-异丙基-lH-嘧啶基-2,4-二酮、5-丙炔基-111-嘧啶基-2,4-二酮、5-三氟甲基-lH-嘧啶基-2,4-二酮、6-氨基-9H-嘌呤基、2-氨基-9H-嘌呤基、4-氨基-lH-嘧啶基-2-酮、4-氨基-5-氟-lH-嘧啶基-2-酮、4-氨基-5-甲基-lH-嘧啶基-2-酮、2-氨基-l，9-二氢-嘌呤基-6-酮、1，9-二氢-嘌呤基-6-酮、1H-[l，2，4]三唑基-3-羧酸酰胺、2,6-二氨基-N6-环丙基-9H-嘌呤基、2-氨基-6-(4-甲氧基苯基硫垸基)-9H-嘌呤基、5,6-二氯-lH-苯并咪唑基、2-异丙基氨基-5，6-二氯-lH-苯并咪唑基、2-溴-5，6-二氯-lH-苯并咪唑基、5-甲氧基-lH-苯并咪唑基、3-乙基吡啶基、5-甲基-2-苯基-噁唑基、5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑基、2-呋喃-2-基-5-甲基-噁唑基、3-甲基-3H-喹唑啉-4-酮、4-甲基-2H-酞嗪-l-酮、2-乙基-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮、5-甲氧基-3-甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶等。对于本申请的目的而言，术语"杂芳基"，"杂环"或"杂环的"不包括碳水化合物环(即单糖或寡糖)。术语"饱和杂环的"表示共价地连接在任何环位置并能形成稳定的共价键的未取代的，单取代以及多取代的单环、多环饱和杂环基团，某些优选的连接点对于本领域技术人员是显而易见的(例如l-哌啶基、4-哌嗪基、DBU等)。饱和的杂环取代基独立地选自卣素、-OH、-SH、-CN、-N02、三卤甲基、羟基除虫菊基(hydroxypyronyl)、Cw。烷基、芳基0).1()烷基、Co.10芳基Co-io焼基硫基Co國io烧基、Co-io焼基氛基Co-io烧基、芳基Co-io焼基氣基Go-io院基、N-芳基-N-Co-io'院基氣基Go-o焼基、C"o'院基f发基Co陽!o'院基、方基Go-io'腐基幾基Go-io院基、G，-io'院基梭基G。-io烧基、方基Co-o'院基fe基C。-10烷基、Cwo烷基羰基氨基C(M0烷基、芳基C(MO烷基羰基氨基C0-10烷基、-0).10烷基(:001131以及-0)-10烷基0^11321133，其中Rw、1132禾口1133独立地选自氢、氘、烷基、芳基，或R32和R33与其连接的氮一起形成饱和环或不饱和环系统，所述环系统包含3至8个碳原子并具有至少一个上述定义的取代基。饱和杂环的定义包括但不限于吡咯垸基、吡唑烷基、哌啶基、1,4-二噁烷基(l，4-dioxanyl)、吗啉基、1，4-二噻吩基、硫代吗啉基、哌嗪基、奎宁环基等。术语"a-卩-不饱和羰基"是指具有直接连接在双键或三键碳上的羰基基团的分子，其对本领域普通技术人员是显而易见的。a-P-不饱和羰基的定义包括但不限于丙烯醛、甲基乙烯基酮等。术语"缩醛"是指包含直接连接至氢原子(HO的碳原子Q、取代的碳原子(C2)以及两个氧原子(0,和02)的分子。这些氧原子又连接至其它取代的碳原子(C3和C4)，其对本领域普通技术人员是显而易见的。縮醛的定义包括但不限于l，l-二甲氧基丙烷，U-双-烯丙氧基丁垸等。c〖、术语"环状缩醛"是指如上定义的縮醛，其中C3和C4与其连接的氧原子一起通过烷基桥结合形成5-至10-元环，其对本领域普通技术人员是显而易见的。环状縮醛的定义包括但不限于2-甲基-[l,3]二氧戊环、2-乙基-[l,3]二噁烷，2-苯基-[l，3]二噁垸，2-苯基-六氢-吡喃并[3,2-d][l，3]二恶英等。V。2C2n=lM5术语"縮酮"是指包含直接与两个取代的碳原子(C2和Q)以及两个氧原子(O,和02)相连的碳原子C,的分子。这些氧原子又连接至其它取代的碳原子(C4和C5)，其对本领域普通技术人员是显而易见的。缩醛的定义包括但不限于2,2-二甲氧基-丁垸、3，3-二乙氧基-戊烷等。c2c3术语"环状縮酮"是指如上定义的縮酮，其中Q和Cs与其连接的氧原子一起通过垸基桥结合形成5-至10-元环，其对本领域普通技术人员是显而易见的。环状縮醛的定义包括但不限于2,2,4,5-四甲基-[1，3]二氧戊环、2，2-二乙基-[1,3]二氧杂环庚垸、2，2-二甲基-六氢-卩比喃并[3,2-d][l，3]二恶英等。(c)n》、5zn二0至5"C-羧基"基团是指-C(O)或基团，其中R如本文定义。"乙酰基"基团是指-C(-0)CH3基团。"三卤甲烷磺酰基"基团是指X3CS(-0)2-基团，其中X是卤素。"氰"基团是指-CN基团。"异氰酰基"基团是指-NCO基团。"氰硫基"基团是指-CNS基团。"异硫氰基"基团是指-NCS基团。"亚硫酰基"基团是指-S(K))-R基团，R如本文定义。"S-磺酰氨基"基团是指-S(K))2NR基团，R如本文定义。"N-磺酰氨基，，基团是指RS一0)2NH-基团，R如本文定义。"三卤甲烷磺酰氨基，，基团是指X3CS(0)2NR-基团，X和R如本文定义。"O-氨基甲酰基"基团是指-OC(O)-NR基团，R如本文定义。"N-氨基甲酰基"基团是指ROC(-O)NH-基团，R为如本文定义。"O-硫代氨基甲酰基"基团是指-OC(-S)-NR基团，R如本文定义。"N-硫代氨基甲酰基"基团是指ROC(-S)NH-基团，R如本文定义。"C-氨基"基团是指-C^O)-NR2基团，R如本文定义。"N-氨基"基团是指RC(-O)NH-基团，R如本文定义。术语"全卤烷基"是指其中所有的氢原子都被卤素原子替换的烷基基团。术语"药物组合物"是指本文公开的化合物与其它化学成分例如稀释剂或载体的混合物。所述药物组合物有助于化合物对有机体的给药。本领域有多种给药化合物的技术，所述技术包括但不限于口服、注射、气溶胶、肠胃外以及局部给药。药物组合物还可以通过使化合物与无机或有机酸反应获得，所述无机或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。术语"载体"限定有助于化合物进入细胞或组织中的化合物。例如，由于二甲基亚砜(DMSO)有助于许多有机化合物到有机体的细胞或组织中的吸收，因此其为经常使用的载体。术语"稀释剂"限定可以溶解感兴趣的化合物并可以稳定所述化合物的生物活性形式的溶液，其通常是含水的或部分含水的。在本领域中将溶解在缓冲溶液中的盐用作稀释剂。一种经常使用的缓冲溶液是磷酸盐缓冲液，这是因为其模拟了人血液的盐条件。由于缓冲盐可以以低浓度控制溶液的pH，因此缓沖的稀释剂几乎不改变化合物的生物学活性。在公开和描述本发明的化合物、组合物和方法之前，应该理解的是，由于其理所当然地可以变化，因此本发明的方面不限于具体的合成方法、具体的药物载体或具体的药物制剂或给药方案。还应该理解的是，本文使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，而不是意在限制本发明。还应注意的是，除非上下文中清楚地另外指明，在说明书和所附权利要求中使用的单数形式"一(a、an)"和"所述(the)"包括复数的指代物。因此，例如，提及"一个双环芳香族化合物"时包括双环芳香族化合物的混合物；提及"一个药物载体"时包括两种或更多种所述载体的混合物等。通过用适量的药学可接受的碱处理本发明的新型化合物制备本发明的某些药学可接受的盐。代表性的药学可接受的碱为氢氧化铵、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化亚铁、氢氧化锌、氢氧化铜、氢氧化铝、氢氧化铁、异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸等。反应在约0'C至IO(TC的温度下，优选在室温下，仅在水或D20中进行，或在水或D20与惰性的与水不混溶的有机溶剂的组合中进行，或仅在有机溶剂中进行。选择结构式1化合物与使用的碱的摩尔比，以提供对于任一具体盐所需的比例。对于制备例如起始物料的的铵盐，可以用约一当量的药学可接受的碱处理式1化合物，以产生中性盐。当制备钙盐时，使用约半摩尔当量的碱，以产生中性盐，而对于铝盐，将使用约三分之一摩尔当量的碱。本发明化合物可方便地配制成药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种所述化合物以及如E.W.Martin在最新版Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPubl.Co.，EastonPa.)中所述的药学可接受的载体。尽管通常优选口服或局部给药，但本发明化合物可通过口服给药、肠胃外给药(例如静脉给药)、通过肌肉内注射给药、通过腹腔内注射给药、局部给药、透皮给药等。活性化合物的给药量当然将取决于治疗的对象、对象的体重、给药的方式以及处方医生的判断。剂量将在约1微克每千克每天至100毫克每千克每天的范围内。根据需要的给药方式，所述药物组合物可为固体、半固体或液体剂型的形式，例如为片剂、栓剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、液体，混悬剂、洗液、乳膏剂，凝胶剂等，优选为适用于单次给药精确剂量的单位剂型的形式。如上所述，所述组合物将包含有效量的选定的药物与药学可接受载体的组合，另外，还可包含其他药物、制药剂、载体、佐剂、稀释剂等。对于固体组合物，常规的无毒性固体载体包括例如药品级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。可给药的液体组合物可以例如通过将本文描述的活性化合物以及任选的制药佐剂在赋形剂中溶解、分散等制备，所述赋形剂例如为水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等，从而形成溶液或混悬剂。如果需要，待给药的药物组合物还可包含少量的无毒性辅助物质例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等，例如乙酸钠、山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、油酸三乙醇胺盐等。对于本领域技术人员而言，制备所述剂型的实际方法是已知的或者是显而易见的；例如参见上文提及的Remington'sPharmaceuticalSconceso对于口服给药而言，细粉剂或颗粒剂可包含稀释剂、分散剂和/或表面活性剂，并可以存在于水或糖浆中，以千燥状态存在于胶囊剂或药袋(sachet)中或存在于非水性溶液或混悬剂中(其中可包含悬浮剂)，存在于片剂中(其中可包含粘结剂和润滑剂)或在水或糖浆中的混悬剂中。在任何需要的时候，还可包含调味剂、防腐剂、悬浮剂、增稠剂或乳化剂。片剂和粒剂为优选的口服给药的形式，且其可以被被覆。如果使用肠胃外给药，则其通常以注射为特征。可以以常规形式制备可注射物，所述常规形式例如液体溶液或混悬剂，适用于在注射之前用于液体溶液或混悬剂的固体形式，乳剂或缓释递送系统。全身给药还可以通过经粘膜或透皮途径。对于经粘膜或透皮给药，在制剂中使用适用于待渗透的屏障的渗透剂。所述渗透剂在本领域是公知的，其包括例如用于透粘膜给药的胆盐和夫西地酸衍生物。此外，可使用洗涤剂(detergent)以助于渗透。经粘膜给药可以通过喷鼻剂(nasalspray)或者例如使用栓剂。对于局部给药，将药剂配制成软膏剂、乳膏剂、油膏(salves)、粉剂和凝胶剂。在一个方面，透皮递送剂可以是DMSO。透皮递送系统可以包括例如贴剂。包含本发明化合物做为活性成分的药物组合物可采用片剂、胶囊剂、粉剂、混悬剂、溶液、乳剂以及油膏和乳膏剂的形式，并可以用作肠胃外傲脉、皮内、肌肉内、鞘内等)注射、浸润、局部应用，在脊髓处中央注射、口服、直肠、阴道内和鼻内给药或用于局部应用。所述组合物可以通过将活性成分与通常用于此目的的药学可接受的赋形剂组合而制备。所述赋形剂可以包含含水或不含水溶剂、稳定剂、悬浮剂、分散剂、润湿剂等，且对于药学领域的技术人员是已知的。所述组合物还可以包含同样适合的添加剂例如聚乙二醇，以及任选的着色剂、香味剂等。所述药物组合物将优选包含至少约0.1体积/重量°/。的活性成分。实际浓度将取决于人类对象以及选择的给药途径。通常，对于上述的应用和适应症，此浓度将在约0.1和约100%之间。将要给药的活性成分的剂量还可以在约1微克和约100毫克每千克体重每天之间变化，优选在约1微克和约50毫克每千克体重每天之间变化，最优选在约1微克和约20毫克每千克体重每天之间变化。所期望的剂量优选地以每天以适当的时间间隔给药的一、二、三、四、五、六或更多次亚剂量(sub-dose)的形式存在。所述剂量或亚剂量可以以剂量单位的形式给药，每所述剂量单位包含例如从0.5至1500毫克，优选从0.5至200毫克，最优选从0.5至40毫克的活性成分，如果患者的病症需要，则作为替代方式，所述剂量可以以连续输注的形式给药。实施例在本文中使用时，除非另外指明，下述縮写具有下述含义Me指甲基(CHr)，Et指乙基(CH3CHr)，i-Pr指异丙基((CH3)2CH2-)，t-Bu或"tert-butyl"指叔丁基((CH3)3CH-)，Ph指苯基，Bn指苄基(PhCH2-)，Bz指苯甲酰基(PhCO-)，MOM指甲氧基甲基，Ac指乙酰基、TMS指三甲基甲硅垸基、TBS指叔丁基二甲基甲硅烷基，Ms指甲烷磺酰基(CH3S02-)，Ts指对甲苯磺酰(p-CH3PhS02-)，Tf指三氟甲烷磺酰基(CF3SOr)，TfO指三氟甲垸磺酸盐(酯)(CF3SCV)，D20指氧化氘，DMF指N，N-二甲基甲酰胺，DCM指二氯甲垸(CH2Cl2),THF指四氢呋喃，EtOAc指乙酸乙酯，Et20是指乙醚，MeCN指乙腈(CH3CN)，NMP指l-N-甲基-2-吡咯烷酮，DMA指N，N-二甲基乙酰胺，DMSO指二甲基亚砜，DCC指l,3-二环己基二碳二酰亚胺，EDCI指l-(3-二甲基氨基丙萄-3-乙基碳二酰亚胺，Boc指叔丁基羰基，Fmoc指9-芴基甲氧基羰基，TBAF指四丁基氟化铵，TBAI指四丁基碘化铵，TMEDA指N,N,N,N-四甲基乙撑二胺，Dess-Martin过碘烷(Dess-Martinperiodinane)或Dess-Martin试齐U指l，l，l-三乙酰氧基-l，l-二氢-l,2-苯碘酰-3(lH)-酮，DMAP指4-N,N-二甲基氨基吡啶，(i-Pr)2Net或D正A或Hunig's碱指N，N-二乙基异丙基胺，DBU指18-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，(DHQ)2AQN指二氢奎宁蒽醌-l,4-二基二醚，(DHQ)2PHAL指二氢奎宁酞嗪-l，4-二基二醚，(DHQ)2PYR指二氢奎宁2,5-联苯-46-嘧啶二基二醚，(DHQD)2AQN指二氢奎尼丁蒽醌-14-二基二醚，(DHQD)2PHAL指二氢奎尼丁酞嗪-14-二基二醚，(DHQD)2PYR指二氢奎尼丁2，5-联苯-4,6-嘧啶二基二醚，LDA指二异丙基酰胺锂，LiTMP指2,2,6，6-四甲基哌啶酰胺锂，n-BuLi指正丁基锂，t-BuLi指叔丁基锂，IBA指l-羟基-l，2-苯碘酰-3(lH)-酮1-氧化物，Os04指四氧化锇，m-CPBA指间氯过苯甲酸，DMD指二甲基双环氧乙烷，PDC指重铬酸吡啶鑰，NMO指N-甲基吗啉-N-氧化物，NaHMDS指六甲基二硅基胺基钠，LiHMDS指六甲基二硅基胺基锂，HMPA指六甲基磷酰胺，TMSC1指三甲基甲硅烷基氯化物，TMSCN指三甲基甲硅垸基氰化物，TBSC1指叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物，TFA指三氟乙酸，TFAA指三氟乙酸酐，AcOH指乙酸，Ac20指乙酸酐，AcCl指乙酰氯，TsOH指对甲苯磺酸，TsCl指对甲苯磺酰氯，MBHA指4-甲基二苯甲基胺，BHA指二苯甲基胺，ZnCl2指二氯化锌(n)，BF3指三氟化硼，Y(OTf)2指三氟甲磺酸钇(III)，Cu(BF4)2指四氟硼酸铜(II)，LAH指氢化铝锂(LiAlH4)，LAD指氖化铝锂，NaHC03指碳酸氢钠，K2C03指碳酸钾，NaOH指氢氧化钠，KOH指氢氧化钾，LiOH指氢氧化锂，HC1指盐酸，H2S04指硫酸，MgS04指硫酸镁、Na2S04指硫酸钠。'HNMR指质子核磁共振，"CNMR指碳-13核磁共振，NOE是指核Overhauser效应(nuclearoverhausereffect),NOESY指核Overhauser和交换谱，COSY指同核相关谱，HMQC指质子探测的异核多重峰量子相关(protondetectedheteronuclearmultiplet-quantumcoherence),HMBC指异核重键相关性，s指单重峰，brs指宽单重峰，d指双重峰，brd指宽双重峰，t指三重峰，q指四重峰，dd指双二重峰，m指多重峰，ppm指百万分之几，IR指红外光谱，MS指质谱，HRMS指高分辨质谱，EI指电子碰撞，FAB指快原子轰击，CI指化学电离，HPLC指高效液相色谱，TLC指薄层色谱，Rf指保留因子，Rt指保留时间，GC指气相色谱，min是分钟，h是小时，Rt或RT是室温或环境温度，g是克，mg是毫克，kg是千克，L是升，mL是毫升，mol是摩尔，mmol是毫摩尔。对于所有的下述实施例，可以使用标准的操作(work-up)和纯化方法，其对本领域技术人员将是显而易见的。本发明的合成方法示于方案1中。所述方案仅是许多可获得的文献的制备途径之一，其意在通过使用具体的实施例来例示可应用的化学方法，而不表示本发明范围。方案1下述非限制性的实施例说明了本发明人用于实施本发明方法的优选方法。实施例1:d9-2-(4-甲氧基苯基)-乙酸可以依据已知文献(Ouk等，Gree"CTzem/W/j,2002，"》，431-435，其在此全部引入作为参考)的方法，通过使d6-(4-羟基苯基)-乙酸(1当量，CambridgeIsotopesLaboratories),K2CO3(0.04当量)和cU-碳酸二甲酯(1.25当量，CambridgeIsotopesLaboratories)在16(TC下反应直至完成来制备d9-(4-甲氧基苯基)-乙酸。实施例2:d,5-2-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>通过Yardley等在Jo"r"a/o/Me^"'"a/C72em/"r少1990，W(10)，2899-2905中描述的方法制备标题化合物，所述文献在此全部引入作为参考。将(19-(4-甲氧基苯基)-乙酸(1当量)的二氯甲垸溶液用草酰氯(1.22当量)和DMF(催化量)处理，然后在室温下搅拌，直至所有的酸都被转化为酰基氯(acidchloride)。在减压下除去溶剂，并将残留物用二氯甲烷溶解并用^-二甲基胺盐酸盐(l当量，CambridgeIsotopesLaboratories),乙基二异丙基胺(2.1当量)和DMAP(0.2当量)处理。将混合物搅拌过夜。在减压下除去溶剂，将粗残留物用硅胶柱色谱纯化。实施例3:cW2-(l-羟基环己基)-2-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>根据Yardley等在Jowr"a/o/MeAc/"o/C/2em/^y1990，33(10)，2899-2905中描述的方法制备标题化合物。在-78。C下将(115-2-(4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基-乙酰胺(l当量)的THF溶液用正丁基锂(l当量)处理。混合物在-78。C下搅拌卯分钟；加入d,『环己酮(1.2当量，Sigma-Aldrich)的THF溶液，维持搅拌直至完成。通过加入D20(2当量)结束反应，将混合物温热至室温，在减压下除去溶剂，将粗残留物用硅胶柱色谱纯化。实施例4:cWl-[2-二甲基氨基-l-(4-甲氧基苯基)-乙基]-环己醇根据Yardley等在Jow"a/o/Me<^c/"a/C/2em&f0;1990，33(10)，2899-2905中描述的方法制备标题化合物。在0'C下将(124-2-(1-羟基环己基)-2-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-乙酰胺(1当量)的THF溶液逐滴加入到氖化铝锂(1.6当量)的混合物中并搅拌直至完成。用D20结束反应，并在本领域技术人员熟知的标准条件下操作。然后将混合物过滤，并将沉淀用THF洗涤数次。将组合后的滤液蒸发，将残残留从适宜的溶剂中重结晶。实施例5:d3-4-(甲氧基苯基)-乙腈在环境温度下，将d3-碘甲烷(8.70g，60mmol)加入到搅拌的包含碳酸钾(6.21g，45mmol)的(4-羟基苯基)-乙腈(4.50g，30mmol)的丙酮(30mL)溶液中，将混合物加热至回流温度过夜后冷却至环境温度，过滤，并浓縮，获得粗产品，通过使用己烷-乙酸乙酯的快速色谱纯化粗产品，以获得所需产物，浅黄色油状的d3-(4-甲氧基苯基)-乙腈。产率3.99g(89%)。'H-画R(CDCl3)Sppm:3.67(s，2H)，6.88(d，2H，J=8.7Hz)，7.22(d，2H，J=8.7Hz)。实施例5:dHl-羟基环己基)-(4-甲氧基苯基)-乙腈在(TC下将四-正丁基硫酸氢铵(O.IOg,0.29mmol)和2NNaOH(1.2mL)依次加入强烈搅拌的(13-(4-甲氧基苯基)-乙腈(0.85g，5.66mmol)中，并维持搅拌30分钟。在0-5"C下，在10分钟内向此混合物中加入环己酮(0.67g，6.8mmol)。将反应混合物温热至环境温度并再继续强烈搅拌1小时。过滤白色沉淀，并用水和己烷洗涤，获得所需产物，白色固体d3-(l-羟基环己基)-(4-甲氧基苯基)-乙腈。产率1.28g(91。/。)。'H-NMR(CDCl3)Sppm:1.05-1.80(m，IOH)，3.73(s，1H)，6.90(d，2H3J=8.7Hz),7.27(d，2H,J=8.7Hz)。实施例6:d3-l-[2-氨基-l-(4-甲氧基苯基)-乙基]-环己醇在配有RaneyNi催化剂筒(cartridge)(洗脱齐U:2.0M氨的甲醇溶液，流速lmL/min，温度80°C，压力80巴)的H-Cube连续流动加氢反应器(ThalesNanotechnology，Budapest,Himgary)上还原dHl-羟基环己基)-(4-甲氧基苯基)-乙腈(400.0mg，1.61mmol)，得到所需产物，无色透明油状的d3-1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-环己醇。产率280mg(69%)。'H-画R(CDCl3)Sppm:1.05-1.80(m，IOH)，2.59(brs，2H)，2.68(t，1H，6.9Hz)，3.21(m，2H)，6.83(d，2H，J=9.0Hz)，7.17(d，2H，J=9.0Hz)。实施例7:d3-l-[2-二甲基氨基-l-(4-甲氧基苯基)-乙基]-环己斷d3-文拉法辛)在80-90。C下，将d3-l-[2-氨基-l-(4-甲氧基苯基)-乙基]-环己醇(207mg，0.82mmo1)、37%甲醛水溶液(0.3mL)、甲酸(0.3mL)和水(2mL)搅拌12小时，在真空下浓縮至体积为1.5mL，逐滴加入20%氢氧化钠水溶液以使其成为碱性，并用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用盐水洗漆，干燥(Na2S04)，过滤并在真空下浓縮，得到粗残留物，用硅胶色谱(乙酸乙酯-甲醇-氢氧化铵)纯化所述粗残留物，以获得所需产物，d3-l-[2-二甲基氨基1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-环己醇。产率24.4mg(11%)。'H-NMR(甲醇-d4)Sppm:0.84-1.54(m，10H)，2.42(s，6H)，2.84-2.92(m，2H)，3.26陽3.36(m，1H)，6.87(d，2H)，7.18(d，2H)。实施例8:d9-l-[2-二甲基氨基-l-(4-甲氧基苯基)-乙基]-环己斷d9-文拉法辛)CD3将(13-1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-环己醇(0.126g，0.5mmol)，d2-甲酸(0.3mL)和(12-甲醛(20重量％的D20溶液，0.25mL)的D20(1.5mL)溶液加热至10(TC16小时，冷却至环境温度，用水(5mL)稀释，用35%氨水中和，并用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓縮，得到粗残留物，用快速色谱(乙酸乙酯-甲醇-NH40H)纯化所述粗残留物，以获得所需产物，浅黄色半固体状的(19-1-[2-甲基氨基-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-环己醇。产率0.024g(20%)。'H-NMR(CDCb)Sppm:0.78-1.80(m，10H)，2.33(dd，1H，J=12,0，3.3Hz)，2.96(dd，1H，J=12.0，3.3Hz)，3.31(t，1H，J=12.0Hz)，6.81(d，2H，J=9.0Hz)，7.17(d，2H，J=9.0Hz)。MS(m/z):287(M+1)。实施例9:d"-(l-羟基环己基)-(4-甲氧基苯基)-乙腈如实施例5的方法制备标题化合物，其中用d,。-环己酮(Sigma-Aldrich)代替环己酮并用2NNaOD的D20溶液代替2NNaOH水溶液。最终产物通过从乙酸乙酯-己烷中重结晶而纯化。产率(60%)。'H-画R(CDCb)Sppm:1.60(brs，1H)，6.90(d，2H，J=8.4Hz)，7.26(d，2H，J-8.4Hz)。实施例10:d"-l-[2-氨基-l-(4-甲氧基苯基)-乙基]-环己醇在配有RaneyNi催化剂筒(洗脱剂2.0M氨的甲醇溶液，流速lmL/min，温度80°C，压力80巴)的H-Cube连续流动加氢反应器(ThalesNanotechnology，Budapest,Hungary)上还原(114-(1-羟基环己基)-(4-甲氧基苯基)-乙腈(570.0mg，2.21mmol)，以获得所需产物，无色透明油状的山4-1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-环己醇。产率530mg(92%)。'H-NMR(CDC13)5ppm:2.62(brs，3H)，3.21(dd，2H)，6.83(d，2H)，7,17(d，2H)。实施例11:d,4-l-[2-二甲基氨基-l-(4-甲氧基苯基)-乙基]-环己醇(d,4-文拉法辛)在室温下，将d,4-l-[2-氨基-l-(4-甲氧基苯基)-乙基]-环己醇(257.0mg，0.98mmo1)，甲酸(0.334mL)和甲醛(37。/。的水溶液，0.146mL)的水(2.32mL)溶液搅拌45分钟。加入甲醛(37%的水溶液，0.146mL)，将混合物加热至回流17小时，冷却至室温，用乙酸乙酯洗涤，用20%氢氧化钠水溶液调至碱性，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤合并的有机馏分，干燥(Na2S04)，过滤和浓縮，获得粗残留物，用柱色谱(乙酸乙酯-甲醇-氢氧化铵)纯化粗残留物，以获得所需产物，无色透明油状的dM-l-[2-二甲基氨基小(4-甲氧基苯基)-乙基]-环己醇。产率154.4mg(54%)，'H-丽R(甲醇-cU)Sppm:2,25(s，6H)，2.55(d，1H)，3.14(d，1H)，6.84(d，2H)，7.D(d，2H)。实施例12:(12()-1-[2-二甲基氨基-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-环己醇((120-文拉法辛)D3C、如实施例8所述方法制备标题化合物。产率(31%):,H-NMR(CDCl3)5ppm:2.33(d，1H，J=12.6Hz)，3.30(d，1H，J=12.6Hz)，6.81(d，2H，J=9.0Hz)，7.05(d，2H，J=9.0Hz)。MS(m/z):298(M+l)。实施例13:体外肝微粒体稳定性试验在2%NaHC03(2.2mMNADPH，25.6mM6-磷酸葡萄糖，6单位每mL6-磷酸葡萄糖脱氢酶和3.3mMMgCl2)中，在1mg/mL的具有NADPH-生成系统的肝微粒体蛋白中进行肝微粒体稳定性试验。将试验化合物制成在20%乙腈-水中的溶液，并添加至试验混合物(最终试验浓度5微克每mL)中，并在37。C下温育。在试验中，乙腈的最终浓度<1%。在时间为0、15、30、45和60分时，取出等分试样(50iiL)，并用冰冷的乙腈(200pL)稀释，以停止反应。样品在12000RPM下离心IO分钟，以沉淀蛋白质。将上清液转移至微离心管，并储存用于试验化合物的降解半衰期的LC/MS/MS分析。从而已经发现，与非同位素富集的药物相比，在此试验中试验的本发明式(l)化合物显示出降解半衰期增加10%或更多。例如，与非同位素富集的文拉法辛相比，d3-文拉法辛、(19-文拉法辛、d,4-文拉法辛和d2o-文拉法辛的降解半衰期增加了50-300%。实施例14:使用人细胞色素P45o酶的体外代谢使用杆状病毒表达系统(BDBiosciences)从相应的人cDNA表达细胞色素P45。酶。在37t:下，将0.25毫升包含0.8毫克每毫升蛋白质、1.3毫摩尔NADP+、3.3毫摩尔6-磷酸葡萄糖、0.4U/mL6-磷酸葡萄糖脱氢酶、3.3毫摩尔氯化镁以及0.2毫摩尔的式1化合物的反应混合物和相应的非同位素富集的化合物或标准品或对照品在100毫摩尔磷酸钾(pH7.4)中温育20min。温育后，通过加入适当的溶剂(例如乙腈、20%三氯乙酸、94%乙腈/6%冰乙酸、70%高氯酸、94%乙腈/6%冰醋酸)使反应终止，并离心(10，000g)3分钟。上清液用HPLC/MS/MS分析。<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>式1化合物或其相应的非同位素富集的化合物或标准品或对照品的药理学性质可以说明如下。禾拥下述的闪烁邻近测定法(ScintillatkmProximityAssay、SPA)测得的优选的例示化合物对于5-羟色胺转运体表现出的Ki值小于l微摩尔，更优选小于500纳摩尔。参见WO2005/060949。此外，使用所述SPA，相对于去甲肾上腺素和多巴胺转运体，优选的例示化合物选择性地抑制5-羟色胺转运体至少5倍。实施例15:表达人多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺转运体的稳定细胞系的产生使用标准的分子克隆技术产生表达人多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺转运体的稳定细胞系。使用聚合酶链反应(PCR)以分离和扩增来自适宜的cDNA文库的三种全长cDNA的每一种。使用已发表的序列数据设计用于下述神经递质转运体的PCR引物。使用标准的连接(ligation)技术，将PCR产物克隆到哺乳动物表达载体例如pcDNA3.1(Invitrogen)中，随后使用可商购的脂转染试剂(LipofectamineTM-Invitrogen)按照制造商的操作手册共转染HEK293细胞。人多巴胺转运体GenBankM95167。Vandenbergh等，Mo/ec"/ar5ra/"i^yearc/z1992,75，161-166，其在此全部引入作为参考。人去甲肾上腺素转运体GenBankM65105。Pacholczyk等，胸置簡，350，350-354，其在此全部引入作为参考。人5-羟色胺转运体GenBankL05568。Ramamoorthy等，尸raceW，o/决eiV加'o"a/^c"de呼(^/"Sc/e"cesq/"Ae1993，90，2542-2546，其在此全部引入作为参考。实施例16:去甲肾上腺素转运体的体外SPA结合试验所述试验根据Gobel等在/owm"/o/P/zarmaco/og/ca/a"drox/co/og/cfl/M"/zo&1999，42④，237-244中描述的方法进行，其在此全部引入作为参考。式1化合物或相应的非同位素富集的化合物是5-羟色胺/去甲肾上腺素再吸收抑制剂；使用结合至细胞系中的去甲肾上腺素再吸收位点的SH-尼索西汀测定配体对于去甲肾上腺素转运体的亲和力，其中所述细胞系被编码人去甲肾上腺素转运体结合蛋白的DNA转染。膜制剂将来自大规模生产的表达克隆的人去甲肾上腺素转运体的HEK-293细胞的细胞体(cellpastes)在4倍体积的pH7.4、包含300毫摩尔NaCl和5毫摩尔KC1的50毫摩尔Tris-HCl中均质。将匀浆离心两次(40,OOOg，10分钟，4'C)，其中小球(pellet)在第一次离心后用4倍体积的包含上述试剂的Tris-HCl缓冲液再悬浮，在第二次离心后用8倍体积再悬浮。离心(100g，IO分钟，(C)悬浮的匀浆，保留上清液并再次离心(40,000g，20分钟，4°C)。小球在含上述试剂以及10重量/体积％蔗糖和O.l毫摩尔苯甲磺酰氟(PMSF)的Tris-HCl缓冲液中再悬浮。将膜制剂分成等份(l.O毫升)在-80'C下储存备用。使用二辛可宁酸(bicinchonicicacid，BCA)蛋白质分析试剂盒(可从Pierce获得)测定膜制剂的蛋白质浓度。3H-尼索西汀结合试验将96孔微量滴定板的每一孔设置为包含50微升2纳摩尔[N-甲基-3司-盐酸尼索西汀(70-87Ci/毫摩尔，获自NENLifeScienceProducts)、75微升试验缓冲液(包含300毫摩尔NaCl和5毫摩尔KC1的50毫摩尔Tris-HCl，pH7.4)、25微升稀释的式1化合物或相应的非同位素富集的化合物、试验缓冲液(完全结合)或10微摩尔盐酸地昔帕明(非特异性结合)、50微升麦胚凝集素被覆的聚(乙烯基甲苯)(WGAPVT)SPA珠(AmershamBiosciencesRPNQ0001)(10毫克/毫升)、50微升膜(0.2毫克蛋白每毫升)。在用Trilux闪烁计数器读数之前，在室温下将微量滴定板温育IO小时。所得结果用自动样条拟合程序(MuMcalc，Packard,MiltonKeynes，UK)分析，以获得每种测试化合物的Ki值。实施例17:5-羟色胺转运体的体外SPA结合试验所述试验根据Ramamoorthy等在《/B/o/.CAem.1998，273，2458-2466中描述的方法进行，其在此全部引入作为参考。将式1化合物或相应的非同位素富集的化合物与[3司-西酞普兰竞争其在包含克隆的人5-羟色胺转运体的膜上的结合位点的能力作为测试化合物经由其特异的转运体阻止5-羟色胺吸收的能力的测试手段。膜制剂膜制剂与上述包含去甲肾上腺素转运体的膜的制剂基本相似。将膜制剂分成等份(1.0毫升)在-7(TC下储存备用。使用BCA蛋白分析试剂盒测定膜制剂的蛋白质浓度。将96孔微量滴定板的每一孔设置为包含50微升2纳摩尔[3H]-西酞普兰(60-86Ci/毫摩尔，AmershamBiosciences)、75微升试验缓冲液(包含150毫摩尔NaCl和5毫摩尔KC1的50毫摩尔Tris-HCl，pH7.4)、25微升稀释的式1化合物或相应的非同位素富集的化合物、试验缓冲液(完全结合)或100微摩尔氟西汀(非特异性结合)、50微升WGAPVTSPA珠(40毫克/毫升)、50微升膜制剂(0.4毫克蛋白每毫升)。在用Trilux闪烁计数器读数之前，在室温下将微量滴定板温育10小时。所得结果用自动样条拟合程序(Multicalc，Packard,MiltonKeynes,UK)分析，以获得每种测试化合物的Kj(纳摩尔)值。实施例18:多巴胺转运体的体外SPA结合试验所述试验根据Ramamoorthy等在Ao/.C/ze/w.1998，273f"，2458-2466中描述的方法进行，其在此全部引入作为参考。将测试化合物与[3H]-WIN35，428竞争其在包含克隆的人多巴胺转运体的人细胞膜上的结合位点的能力作为所述测试化合物经由其特异的转运体阻止多巴胺吸收的能力的测试手段。膜制剂与上述的包含克隆的人5-羟色胺转运体的膜基本相同。[3H]-WIN35，428结合试验将96孔微量滴定板的每一孔设置为包含50微升4纳摩尔[3H〗-WIN35,428(84-87Ci/毫摩尔，获自NENLifeScienceProducts)、5微升试验缓冲液(包含150毫摩尔NaCl和5毫摩尔KC1的50毫摩尔Tris-HCl，PH7.4)、25微升稀释的式1化合物或相应的非同位素富集的化合物、试验缓冲液(完全结合)或100微摩尔诺米芬辛(非特异性结合)、50微升WGAPVTSPA珠(IO毫克/毫升)、50微升膜制剂(0.2毫克蛋白每毫升)。在用Trilux闪烁计数器读数之前，在室温下将微量滴定板温育120分钟。所得结果用自动样条拟合程序(Multicalc，Packard,MiltonKeynes，UK)分析，以获得每种测试化合物的Ki值。实施例19:对大鼠行为绝望(behavioraldespair)的体内试验所述试验根据Porsoh等在J,c/z/v^/w/ema"o"a/escfe尸/2"n^co办"am/e77zera//e，1977，"9「"，327-336中描述的方、法进行，其在此全部引入作为参考。在对大鼠腹膜内给药测试化合物后，将动物放入包含水的圆筒中6分钟。在最后4分钟测量不动时间。不动时间縮短表明药效增加。尽管本发明已经参照上述实施例进行了描述，但应该理解，其修改和变化涵盖在本发明的精神和范围内。因此，本发明仅由所附的权利要求限定。引用的参考文献:下述参考文献中的每一篇公开的内容都在此全部引入作为参考。专利文献US4,069,346，1977年2月14日，McCartyUS5，386，032，1995年1月31日，BrandstromEP0654264,1995年5月24日，ThorUS5,846,514，1998年12月8日，FosterUS6,221,335，2001年4月24日，FosterUS6，333，342，2001年12月25日，FosterUS6，334，997，2002年1月1日，FosterUS6,342,507，2002年1月29日，FosterUS6,476,058，2002年11月5日，FosterUS6，503，921，2003年1月7日，NaickerUS6,605,593，2003年8月12日，NaickerUS6,613,739，2003年9月2日，NaickerUS6,710,053，2004年3月23曰，NaickerUS6,818,200，2004年11月16日，FosterUS6,884,429，2005年4月26日，Koziak其他参考文献Altermatt，Cawcer1988,62(3)，462-466,"Heavywaterdelaysgrowthofhumancarcinomainnude-mice".Altermatt,/她簡"o加/Jo簡a/o/Cawcer1990，45(3)，475-480,"Heavy-WaterEnhancestheAntineoplasticEffectof5-FIuoro-UracilandBleomycininNudeMiceBearingHumanCarcinoma".Baldwin,/"/en加'o"a/Jbwma/o/A^wo/wyc/zop/zamaco/ogy2005,8(2)，293-302,"Evidence-basedpharmacotherapyofGeneralizedAnxietyDisorder".Baselt,D—oW/owo/7bx/cZVwg51C7抓/co/j/"Afaw，2004,7thEdition.Bassapa等，tW^c^'c/wo/C7^m/sfo^乙e"ers2004,14，3279-3281,"Simpleandefficientmethodforthesynthesisofl-[2國dimethylamino-l(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-cyclohexano1hydrochloride:(±)venlafaxineracemicmixtures".Browne,iS，f/2e57's^尸Wc加'om1o/Zso鄉z'ca〃y丄ar6e〃edC/o肪成2WW,519-532，"StableIsotopesinPharmaceuticalResearchandDevelopment"Browne,P/7(armacoc/7e/m.sf7Z^.6n37，1997,26，"StableIsotopesinPharmaceuticalResearch".Browne,户/Mrmzac0c/2ew/s"Zi6ra^，1997,26,13-18,"Isotopeeffect:implicationsforpharmaceuticalinvestigations".Browne,C7Mca/户/2a;-wac0/0gyr/xerapew"'",1981,29(4),511-15,"Kineticequivalenceofstable-isotope-labeledandunlabeledphenytoin".Browne,Jow"a/o/C7/wz'caZP/wrwaco/ogy1982,22(7)，309-15，"PharmacokineticEquivalenceofStable-Isotope-LabeledandUnlabeledDrugs,PhenobarbitalinMan".Browne,J/p/./成Z"Z)e/e<iCow一，iVoc./"ASjw;.1983，MeetingDate1982，343-8，"ApplicationsofStableIsotopeTracerMethodstoHumanDrugInteractionStudies".Browne,77zerapew"cDragM纖YoWwg1984，6(1),3-9,"ApplicationsofStableIsotopeMethodstoStudyingtheClinicalPharmacologyofAntiepilepticDrugsinNewborns,Infants,Children,andAdolescents".Chavan等，refra/zedraw丄e"e^2004,45,7291-7295，"Anefficientandgreenprotocolforthepreparationofcycloalkanols:apracticalsynthesisofvenlafaxine".Davies等，Jowwa/0/CTiew/ca/5bc/砂，Abstracts1945，352-354，NovelPyrimidineSynthesis.II.4-Amino-5-arylpyrimidines".Ding等/om謹/o/A^腳cAew&^71995,65p人682-690，"MechanisticPositronEmissionTomographyStudiesof6陽[F]FluorodopammeinLivingBaboonHeart:SelectiveImagingandControlofRadiotrace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formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>或其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更高的(-)-对映体和约10重量％或更低的(+)-对映体的混合物、约卯重量％或更高的(+)-对映体和约10重量％或更低的(-)-对映体的混合物、单独的非对映体、非对映体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。3.选自下述的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>或其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更高的(-)-对映体和约10重量％或更低的(+)-对映体的混合物、约卯重量％或更高的(+)-对映体和约10重量％或更低的(-)-对映体的混合物、单独的非对映体、非对映体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。4.药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的如权利要求1所述的化合物、或如权利要求1所述的化合物的单一对映体、如权利要求1所述的化合物的(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、如权利要求1所述的化合物的约90重量°/。或更高的(-)-对映体和约10重量°/。或更低的(+)-对映体的混合物、如权利要求1所述的化合物的约90重量％或更高的(+)-对映体和约10重量％或更低的(-)-对映体的混合物、如权利要求1所述的化合物的单独的非对映体、如权利要求1所述的化合物的非对映体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，和药学上可接受的载体。5.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述组合物适用于口服、肠胃外或静脉输注给药。6.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述口服给药包括给药片剂或胶囊剂。7.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述权利要求1的化合物以0.5毫克至400毫克的每曰总剂量给药。8.治疗患有涉及与一元胺再吸收或一元胺受体相关的病症的疾病或状况(condition)的哺乳动物的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的式1化合物，其中所述式1化合物具有下述结构或其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更高的(-)-对映体和约10重量％或更低的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更高的(+)-对映体和约10重量％或更低的(-)-对映体的混合物、单独的非对映体、非对映体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中Rl、R_2、R3、^4、R5、^6、R7、R8、R"R、0、Rll、Rl2、Rl3、Rl4、R，5、R16、Rn和R^独立地选自氢和氘；R19、R2o和Ru独立地选自-CH3和-CD3;条件是所述式1的化合物包含至少一个氘原子；以及条件是所述式1的化合物中氘富集度为至少约1%。9.如权利要求8所述的方法，其中所述一元胺疾病或病症选自精神失常、焦虑症、广泛性焦虑症、抑郁症、创伤后应激障碍、强迫症、恐慌症、潮热、老年性痴呆、偏头痛、肝肺综合症、慢性疼痛、伤害感受性疼痛、神经病理性疼痛、疼痛糖尿病视网膜病、双相抑郁、阻塞性睡眠呼吸暂停、精神障碍、经前焦虑障碍、社交恐惧症、社交焦虑障碍、尿失禁、厌食症、神经性贪食症、肥胖症、缺血、头部损伤、脑细胞钙超载、药物依赖和早泄。10.如权利要求8所述的方法，其中与非同位素富集的化合物相比，所述式1的化合物降低了所述化合物或其代谢物在血浆水平中的个体间差异。11.如权利要求8所述的方法，其中与非同位素富集的化合物相比，所述式1化合物增加了每剂量单位的所述化合物的平均血浆水平。12.如权利要求8所述的方法，其中与非同位素富集的化合物相比，所述式1化合物降低了每剂量单位的所述化合物的至少一种代谢物的平均血浆水平。13.如权利要求8所述的方法，其中与非同位素富集的化合物相比，所述式1化合物减少了其每剂量单位被哺乳动物对象中至少一种多态地表达的细胞色素P45C同种型的代谢。14.如权利要求13所述的方法，其中所述细胞色素P45o同种型选自CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19禾卩CYP2D6。15.如权利要求8所述的方法，其中与非同位素富集的化合物相比，所述式1化合物减少了其每剂量单位对哺乳动物对象中的至少一种细胞色素P450同种型的抑制。16.如权利要求15所述的方法，其中所述细胞色素P450同种型选自CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4AU、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46和CYP51。17.如权利要求8所述的方法，其中与非同位素富集的化合物相比，所述式1化合物在所述哺乳动物治疗期间其每剂量单位引发改善的临床效果。18.如权利要求17所述的方法，其中所述改善的临床效果包括在治疗期间加速康复、加速症状减轻、提高患者顺应性和减少物质滥用戒断症状的效果。19.治疗哺乳动物药物成瘾性的方法，所述方法包括联合给药第一成分和第二成分，其中所述第一成分包含治疗有效量的式1化合物，所述第二成分包括治疗有效量的类阿片拮抗剂，其中所述式l化合物，即成分A，具有下述结构或其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更高的(-)-对映体和约10重量％或更低的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更高的(+)-对映体和约10重量％或更低的(-)-对映体的混合物、单独的非对映体、非对映体的混合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R,、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R、R12、R13、R14、R15、R16、R口和R,8独立地选自以氢和氘；R19、R2Q和R2i独立地选自-CH3和-CD3;条件是所述式1化合物包含至少一个気原子；以及条件是所述式1化合物中氘富集度为至少约1%。20.如权利要求19所述的方法，其中所述类阿片拮抗剂选自纳美芬、纳曲酮和纳洛酮。21.如权利要求19所述的方法，其中所述药物成瘾性选自烟草成瘾性、酒精成瘾性、大麻成瘾性和可卡因成瘾性。22.如权利要求19所述的方法，分之后给药。23.如权利要求19所述的方法，本上同时给药。24.如权利要求19所述的方法，前给药。其中所述第一成分在给药所述第二成其中所述第一成分与所述第二成分基其中所述第一成分在所述第二成分之25.如权利要求19所述的方法，其中与所述第一成分的非同位素富集的类似物相比，所述第一成分引发改善的治疗药物成瘾性的临床效果。26.如权利要求25所述的方法，其中所述改善的临床效果包括在治疗期间加速康复、加速症状减轻、提高患者顺应性和减少物质滥用戒断症状的效果。27.式1化合物在制备用于治疗涉及一元胺再吸收或一元胺受体相关的病症的疾病或状况的药物中的应用，其中所述式1化合物具有下述结构:或其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更高的(-)-对映体和约10重量％或更低的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更高的(+)-对映体和约10重量％或更低的(-)-对映体的混合物、单独的非对映体、非对映体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中Rl、R_2、R3、R4、R5、^6、R7、R"8、R"RlO、Rll、Rl2、Rl3、Rl4、Rl5、R16、Rn和R^独立地选自氢和氘；R19、R2Q和R21独立地选自-CH3和-CD3;条件是所述式1化合物含有包含一个氘原子；以及条件是所述式1化合物中氘富集度为至少约1%。28.如权利要求27所述的应用，其中所述一元胺疾病或病症选自精神失常、焦虑症、广泛性焦虑症、抑郁症、创伤后应激障碍、强迫症、恐慌症、潮热、老年性痴呆、偏头痛、肝肺综合症、慢性疼痛、伤害感受性疼痛、神经病理性疼痛、疼痛糖尿病视网膜病、双相抑郁、阻塞性睡眠呼吸暂停、精神障碍、经前焦虑障碍、社交恐惧症、社交焦虑障碍、尿失禁、厌食症、神经性贪食症、肥胖症、缺血、头部损伤、脑细胞钙超载、药物依赖和早泄。29.如权利要求27所述的应用，其中与非同位素富集的化合物相比，式1化合物降低了所述化合物或其代谢物在血浆水平中的个体间差异。30.如权利要求27所述的应用，其中与非同位素富集的化合物相比，所述式1化合物增加了每剂量单位的所述化合物的平均血浆水平。31.如权利要求27所述的应用，其中与非同位素富集的化合物相比，所述式1化合物降低了每剂量单位的所述化合物的至少一种代谢物的平均血浆水平。32.如权利要求27所述的应用，其中与非同位素富集的化合物相比，所述式1化合物减少了其每剂量单位被哺乳动物对象中至少一种多态地表达的细胞色素P45()同种型的代谢。33.如权利要求32所述的应用，其中所述细胞色素P45o同种型选自CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19禾卩CYP2D6。34.如权利要求27所述的应用，其中与非同位素富集的化合物相比，所述式1化合物减少了其每剂量单位对哺乳动物对象中的至少一种细胞色素P450同种型的抑制。35.如权利要求34所述的应用，其中所述细胞色素P45。同种型选自CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4ZKCYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8BKCYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46和CYP51。36.如权利要求27所述的应用，其中与非同位素富集的化合物相比，所述式1化合物在所述哺乳动物治疗期间其每剂量单位引发改善的临床效果。37.如权利要求36所述的应用，其中所述改善的临床效果包括在治疗期间加速康复、加速症状减轻、提高患者顺应性和减少物质滥用戒断症状中的效果。38.式1化合物在制备用于治疗药物成瘾性的药物中的应用，所述药物包含第一成分和第二成分，其中所述第一成分包含治疗有效量的式1化合物，所述第二成分包含治疗有效量的类阿片拮抗剂，其中所述式1化合物具有下述结构或其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更高的(-)-对映体和约10重量％或更低的(+)-对映体的混合物、约卯重量％或更高的(+)-对映体和约10重量％或更低的(-)-对映体的混合物、单独的非对映体、非对映体的混合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药，其中Rl、R2、R3、^4、R5、R6、R7、R8、R"RlO、Rll、Rl2、Rl3、Rl4、Rl5、R16、Rn和R,s独立地选自氢和氘；Rl9、R2。和R2,独立地选自-CH3和-CD3;条件是所述式1化合物包含至少一个氘原子；以及条件是所述式1化合物中氘富集度为至少约1%。39.如权利要求38所述的应用，其中所述类阿片拮抗剂选自纳美芬、纳洛酮和纳曲酮。40.如权利要求38所述的应用，其中所述药物成瘾性选自烟草成瘾性、酒精成瘾性、大麻成瘾性和可卡因成瘾性。41.如权利要求38所述的应用，其中所述第一成分在给药所述第二成分之后给药。42.如权利要求38所述的应用，其中所述第一成分与所述第二成分基本上同时给药。43.如权利要求38所述的应用，其中所述第一成分在所述第二成分之前给药。44.如权利要求38所述的应用，其中与所述第一成分的非同位素富集的类似物相比，所述第一成分引发改善的治疗药物成瘾性的临床效果。45.如权利要求44所述的应用，其中所述改善的临床效果包括在治疗期间加速康复、加速症状减轻、提高患者顺应性和减少物质滥用戒断症状的效果。全文摘要本发明公开了新型一元胺神经递质吸收抑制剂及其药学可接受的盐和其前药的化学合成和医药应用，所述化合物用于治疗和/或处理精神失常、焦虑症、广泛性焦虑症、抑郁症、创伤后应激障碍、强迫症、恐慌症、潮热、老年性痴呆、偏头痛、肝肺综合症、慢性疼痛、伤害感受性疼痛、神经病理性疼痛、疼痛糖尿病视网膜病、双相抑郁、阻塞性睡眠呼吸暂停、精神障碍、经前焦虑障碍、社交恐惧症、社交焦虑障碍、尿失禁、厌食症、神经性贪食症、肥胖症、缺血、头部损伤、脑细胞钙超载、药物依赖和/或早泄。文档编号A61P25/00GK101336226SQ200680052184公开日2008年12月31日申请日期2006年11月30日优先权日2005年12月1日发明者S·萨沙,T·G·甘特申请人:奥斯拜客斯制药有限公司