专利名称：：来妥替尼晶形1、结晶来妥替尼无水化物和非晶形来妥替尼的制作方法
技术领域：
：本发明涉及来妥替尼晶形1、分离的结晶来妥替尼无水化物和非晶形来妥替尼，再现性地制备它们的方法以及使用它们治疗患者的方法。
背景技术：
：来妥替尼(Lestaurtinib)是一种半合成的、可通过口服生物利用的受体-酪氨酸激酶抑制剂，已经显示其能够用于治疗例如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病和急性淋巴细胞性白血病的疾病。它是一种A^womw/^a/o"g/ca化"a的发酵产物K-252a的合成衍生物，属于。引咮并咯唑生物碱类。U.S.4,923,986描述了来妥替尼及其用途，来妥替尼又名(9S-(9a,10(3,12a))-2,3,9,10,11,12-六氢-10-羟基-10-(羟曱基)-9-甲基-9,12-环氧-lH-二吲哚并[l,2,3-fg:3'，2',r-kl]吡咯并[3,4-i][l,6]苯并二氮杂环辛间四烯一l陽酮(CAS登记号No.111358-88-4)。来妥替尼的不同晶形可以具有不同的熔点、溶解性或溶解速率，这些物理特性单独或结合在一起能够影响其生物利用度。因为来妥替尼结晶度或者缺乏结晶度的知识能够在临床开发期间提供指导，因此鉴别来妥替尼的不同晶形，再现性地制备它们的方法以及使用它们治疗患者的方法都是所需要的。发明简述因此，本发明的一个实施方式涉及来妥替尼晶型1,其特征在于，当在约25。C下用Cu-Ka辐射测量时，具有至少三个峰的粉末衍射花样，所述峰分别具有约6.8。，8.5。，9.7。，12.0。，13.2。，14.2。，14.7。，15.0。,15.5。,16.9。，17.5。，17.9。,19.3。，20.0。，20.4。，25.1。,25.6。，25.8。，26.3。或26.6。的26值。另一个实施方式涉及来妥替尼晶形1,其特征在于，在三斜晶系和Pl空间群中，当在约-10(TC下用Mo-Koc辐射测量时，其具有分别为11.235A土0.002A、13.317A土0.004A、7.095A±0.003A的晶胞参数a、b和c,和分别为92.33°±0.03°、107.78。±0.02。和100.95。±0.02。的a、p和Y。另一个实施方式涉及包含来妥替尼晶形1和赋性剂或者由它们所组成的组合物。又一个实施方式涉及患有疾病患者的治疗方法，所述疾病是由不头见则或过表达的受体-酪氨酸激酶所引起或激发的，所述方法包括向其给予治疗有效量的来妥替尼晶形1。又一个实施方式涉及患有急性骨髓性白血病患者的治疗方法，所述方法包括向其给予治疗有效量的来妥替尼晶形1。又一个实施方式涉及患有慢性骨髓性白血病患者的治疗方法，所述方法包括向其给予治疗有效量的来妥替尼晶形1。又一个实施方式涉及患有急性'淋巴细胞白血病患者的治疗方法，所述方法包括向其给予治疗有效量的来妥替尼晶形1。又一个实施方式涉及患有慢性淋巴细胞白血病患者的治疗方法，所述方法包括向其给予治疗有效量的来妥替尼晶形1。又一个实施方式涉及一种来妥替尼晶形1的制备方法，所述方法包括制备来妥替尼或其溶剂化物，分离或不分离来妥替尼或其溶剂化物；提供包含来妥替尼或其溶剂化物和溶剂的混合物，其中来妥替尼或其溶剂化物是完全溶解在溶剂中的；促使来妥替尼晶形l在混合物中得以存在，当分离并且在约-100。C下用Mo-Koc辐射表征时，来妥替尼晶形1的晶胞参数a、b和c分别为11.235A士0.002A、13.317A土0.004A、7.095A±0.003A，并且a、P和Y分别为92.33。±0.03。、107.78。±0.02。和100.95。±0.02。；并且分离来妥替尼晶形1。又一个实施方式涉及一种来妥替尼晶形1的制备方法，所述方法包括制备来妥替尼或其溶剂化物，分离或不分离来妥替尼或其溶剂化物；提供包含来妥替尼或其溶剂化物和溶剂的混合物，其中来妥替尼或其溶剂化物是完全溶解在溶剂中的，并且所述溶剂是被来妥替尼过饱和的；促使来妥替尼晶形l在混合物中得以存在，当分离并且在约-10(TC下用Mo-Ka辐射表征时，来妥替尼晶形1的晶胞参数a、b和c分别为11.235A土0.002A、13.317A土0.004A、7.095A±0.003A，并且oc、P和Y分别为92.33。±0.03。、107.78。±0.02。和100.95°±0.02。；并且分离来妥替尼晶形1。又一个实施方式涉及一种来妥替尼晶形1的制备方法，所述方法包括制备并且分离或不分离来妥替尼或其溶剂化物；提供包含来妥替尼或其溶剂化物和溶剂的混合物，其中来妥替尼是部分溶解在溶剂中的；使来妥替尼晶形1在混合物中逐渐显现；并且分离来妥替尼晶形1。又一个实施方式涉及一种来妥替尼晶形1的制备方法，所述方法包括制备并且分离或不分离来妥替尼或其溶剂化物；提供包含来妥替尼和乙醇的混合物，其中来妥替尼是部分溶解在溶乙醇中的；使来妥替尼晶形1在混合物中逐渐显现；并且分离来妥替尼晶形1。又一个实施方式涉及一种来妥替尼晶形1的制备方法，所述方法包括在约0。C到约33。C下提供包含来妥替尼和乙醇的混合物，其中来妥替尼是部分溶解在乙醇中的；使来妥替尼晶形1在混合物中逐渐显现；并且分离来妥替尼晶形1。又一个实施方式涉及分离的结晶来妥替尼无水化物。又一个实施方式涉及包含分离的结晶来妥替尼无水化物和赋性剂或者由它们所组成的组合物。又一个实施方式涉及患有疾病患者的治疗方法，所述疾病是由不^L则或过表达的受体-酪氨酸激酶所引起或激发的，所述方法包括向其给予治疗有效量的分离的结晶来妥替尼无水化物。又一个实施方式涉及患有急性骨髓性白血病患者的治疗方法，所述方法包括向其给予治疗有效量的分离的结晶来妥替尼无水化物。又一个实施方式涉及患有慢性骨髓性白血病患者的治疗方法，所述方法包括向其给予治疗有效量的分离的结晶来妥替尼无水化物。又一个实施方式涉及患有急性淋巴细胞白血病患者的治疗方法，所述方法包括向其给予治疗有效量的分离的结晶来妥替尼无水化物。又一个实施方式涉及患有慢性淋巴细胞白血病患者的治疗方法，所述方法包括向其给予治疗有效量的分离的结晶来妥替尼无水化物。又一个实施方式涉及一种分离的结晶来妥替尼无水化物的制备方法，所述方法包4舌制备结晶来妥替尼水合物或结晶来妥替尼水合物的混合物；从结晶来妥替尼水合物或结晶来妥替尼水合物的混合物中除去水；并且分离结晶来妥替尼无水化物。又一个实施方式涉及一种分离的结晶来妥替尼无水化物的制备方法，所述方法包括制备结晶来妥替尼水合物或结晶来妥替尼水合物的混合物；在超过约40。C下，具有或不具有干燥剂以及在小于760mmHg或者在约760mmHg的真空度下，加热结晶来妥替尼水合物或结晶来妥替尼水合物的混合物；并且分离结晶来妥替尼无水化物。又一个实施方式涉及一种分离的结晶来妥替尼无水化物的制备方法，所述方法包4舌制备结晶来妥替尼水合物或结晶来妥替尼水合物的混合物；在约80。C到IO(TC之间，具有或不具有干燥剂以及在小于760mmHg或者在约760mmHg的真空度下，加热结晶来妥替尼水合物或结晶来妥替尼水合物的混合物；并且分离结晶来妥替尼无水化物。又一个实施方式涉及一种来妥替尼晶形1的制备方法，所述方法包括用还原剂处理所述方法中的羧基保护的中间体，然后将所述来妥替尼结晶或重结晶形成所述的来妥替尼晶形1,其中所述方法包括直接从固体、半固体或浆液中结晶来妥替尼晶形1,所述固体、半固体或浆液中具有来自所述羧酸保护中间体还原的一种或多种溶剂。又一个实施方式涉及一种来妥替尼晶形1的制备方法，所述方法包括用还原剂处理所述方法中的羧基保护的中间体，然后将所述来妥替尼结晶或重结晶形成所述的来妥替尼晶形1,其中所述方法包括直接从固体中结晶来妥替尼晶形1,所述固体中具有来自所迷羧酸脱保护反应的一种或多种溶剂，所述溶剂选自水、四氢呋喃、曱苯、曱醇和乙醇。又一个实施方式涉及一种来妥替尼晶形1的制备方法，所述方法包括用氢化铝锂或硼氢化钠处理所述方法中的羧基保护的中间体，然后将所述来妥替尼结晶或重结晶形成所述的来妥替尼晶形1,其中所述方法包括直接从固体中结晶来妥替尼晶形1,所述固体中具有来自所述羧酸脱保护反应的一种或多种溶剂，所述溶剂选自水、四氬呋喃、甲苯、曱醇和乙醇。又一个实施方式涉及一种来妥替尼晶形1的制备方法，所述方法包括用还原剂处理(9S-(9a,10(3,12a))-2,3,9,10，ll,12-六氬-10-羟基-10-(甲酸曱酯)-9-曱基-9,12-环氧-lH-二吲哚并[l,2,3-fg:3',2',l'-kl]吡咯并[3,4-i][1,6]苯并二氮杂环辛间四烯-l-酮，接着将所述来妥替尼结晶或重结晶形成所述的来妥替尼晶形1,其中所述方法包括直接从固体、半固体或浆液中结晶来妥替尼晶形1,所述固体、半固体或浆液中具有来自所述羧酸保护中间体还原的一种或多种溶剂。又一个实施方式涉及一种来妥替尼晶形1的制备方法，所述方法包括用还原剂处理(9S-(9ot,10p,12a》-2,3,9,10,n,12-六氢-10-羟基-10-(曱酸曱酯)-9-曱基-9,12-环氧-lH-二吲哚并[l,2，3-fg:3',2',r-kl]吡咯并[3,4-i][1,6]苯并二氮杂环辛间四烯-l-酮，接着将所述来妥替尼结晶或重结晶形成所述的来妥替尼晶形1，其中所述方法包括直接从固体中结晶来妥替尼晶形1,所述固体中具有来自所述羧酸脱保护反应的一种或多种溶剂，所述溶剂选自水、四氬呋喃、曱苯、甲醇和乙醇。又一个实施方式涉及一种来妥替尼晶形l的制备方法，所述方法包括用氢化铝锂或硼氳化钠处理(93-(901,10卩,1200)-2,3,9,10，11,12-六氢-10-羟基-10-(曱酸曱酯)-9-曱基-9,12-环氧-lH-二吲哚并[l,2,3-fg:3',2',r-kl]吡咯并[3,4-i][l,6]苯并二氮杂环辛间四烯-l-酮，接着将所述来妥替尼结晶或重结晶形成所述的来妥替尼晶形1,其中所述方法包括直接从固体中结晶来妥替尼晶形1,所述固体中具有来自所述羧酸脱保护反应的一种或多种溶剂，所迷溶剂选自水、四氢呋喃、曱苯、甲醇和乙醇。又一个实施方式涉及一种来妥替尼晶形1的制备方法，所述方法包括用还原剂处理(9S-(9a,10p,12a》-2，3，9，10,ll,12-六氢-10-羟基-10-(羧基)-9-甲基-9,12-环氧-lH-二吲哚并[l,2,3-fg:3',2',r-kl]吡咯并[3,4-i][1,6]苯并二氮杂环辛间四烯-l-酮，接着将所述来妥替尼结晶或重结晶形成所述的来妥替尼晶形1,其中所述方法包括直接从固体、半固体或浆液中结晶来妥替尼晶形1,所迷固体、半固体或浆液中具有来自所述羧酸保护中间体还原的一种或多种溶剂。又一个实施方式涉及一种来妥替尼晶形1的制备方法，所述方法包括用还原剂处理(9S-(9a,10p,12a))-2,3,9,10,ll,12-六氢-10-羟基-10-(羧基)-9-曱基-9，12-环氧-lH-二吲哚并[l，2，3-fg:3',2',r-kl]吡咯并[3,4-i][1,6〗苯并二氮杂环辛间四烯-l-酮，接着将所述来妥替尼结晶或重结晶形成所述的来妥替尼晶形1，其中所述方法包括直接从固体中结晶来妥替尼晶形1，所述固体中具有来自所述羧酸脱保护反应的一种或多种溶剂，所述溶剂选自水、四氢呋喃、甲苯、甲醇和乙醇。又一个实施方式涉及一种来妥替尼晶形1的制备方法，所述方法包括用氢化铝锂或硼氢化钠处理(93-(900,10(3,1200)-2,3,9,10，11,12-六氢-10-羟基-10-(羧基)-9-甲基-9,12-环氧-lH-二吲哚并[l,2，3-fg:3',2',l'-kl]吡咯并[3,4-i][l,6]苯并二氮杂环辛间四烯-l-酮，接着将所述来妥替尼结晶或重结晶形成所述的来妥替尼晶形1,其中所述方法包括直接从固体中结晶来妥替尼晶形1，所述固体中具有来自所述羧酸脱保护反应的一种或多种溶剂，所述溶剂选自水、四氢呋喃、甲苯、甲醇和乙醇。又一个实施方式涉及非晶形来妥替尼。又一个实施例涉及包含非晶形来妥替尼和赋性剂或者由它们所组成的组合物。又一个实施方式涉及患有疾病患者的治疗方法，所述疾病是由不规则或过表达的受体-酪氨酸激酶所引起或激发的，所述方法包括向其给予治疗有效量的非晶形来妥替尼。又一个实施方式涉及患有急性骨髓性白血病患者的治疗方法，所述方法包括向其给予治疗有效量的非晶形来妥替尼。又一个实施方式涉及患有慢性骨髓性白血病患者的治疗方法，所述方法包括向其给予治疗有效量的非晶形来妥替尼。又一个实施方式涉及患有急性淋巴细胞白血病患者的治疗方法，所述方法包括向其给予治疗有效量的非晶形来妥替尼。又一个实施方式涉及患有慢性淋巴细胞白血病患者的治疗方法，所述方法包括向其给予治疗有效量的非晶形来妥替尼。发明祥述给定药物的不同晶形可以具有与其它晶形非常不同的物理、药物、生理和生物学特性。本发明涉及结晶形来妥替尼和非晶形来妥替尼。应当理解，在没有指示结晶度或者缺少它的情况下，本文中所使用术语"来妥替尼"的意思是具体的结晶或非晶形来妥替尼、溶液中的来妥替尼或它们的混合物。来妥替尼晶形1是在环境温度下(约25°C)热力学最稳定的来妥替尼晶形。它不吸潮，通过热重分析(TGA)测定其是具有小于0.05%含水量的晶形。另外，无论温度或相对湿度(RH)如何，发现晶形l都不会发生固态转化。结晶来妥替尼三水合物在环境温度下在约45%到约95%的相对RH下是稳定的。结晶来妥替尼单水合物在约25。C下在约10%到约40%的相对RH下是稳定的。在环境温度和超过40。/。的RH下，该单水合物容易转化成三水合物。当用研钵和杵研磨时，结晶来妥替尼单水合物的吸水能力被降低到约6的系数。因此，吸收类似量的水时，研磨后的结晶来妥替尼单水合物比未研磨的需要约6倍的更长时间。来妥替尼单水合物可以通过在环境温度下将三水合物暴露在40%或更低的RH水平中或者通过在8(TC到20(TC之间加热三水合物，接着在环境条件下暴露约10分钟而制备。经过暴露时间段之后，该样品必须被存储入密封容器中。结晶来妥替尼无水化物在环境温度下在约0%到约5%的RH下是稳定的，但是在超过5%的RH下会吸收水分从而形成结晶来妥替尼单水合物。结晶来妥替尼无水化物的存在是通过动力湿度吸附重量分析法(DMSG)测定的，在25。C下，在0%到5。/。RH之间其显示了具有小于0.5%水的固态阶段。因为在5%到10%的RH之间没有观察到湿度调节的结晶作用，计算得到5。/。RH下的固体是结晶的；并且因为该固体含有小于0.5%的水，因此其是无水化物也是确定的。结晶来妥替尼无水化物可以通过将结晶来妥替尼无水化物在环境温度下暴露在5%或更低的RH水平中，或者通过在80。C到200。C之间将三水合物加热，并且将该产品存储在无水条件下而制备。在转移期间，该样品可以从大气中吸收水分。结晶来妥替尼半水合半乙腈化物是具有约1/2摩尔当量的水和约1/2摩尔当量的乙腈的结晶混合溶剂化物。该溶剂被捕获在晶格内部并且可以通过在13(TC到220。C之间加热样品而除去。粉末X射线衍射(PXRD)数据是用具有铜靶的Scintag型XI单元(1.54060A波长辐射45Kv和40ma);扫描速率1。每分钟连续的；并且扫描范围是2-40。26,在环境温度下使用为了铜辐射而调节的Peltier冷却检测器获得的。分析前在研钵和杵中将所有XRPD样品逐步研磨成细4分。差示扫描量热法(DSC)数据是使用具有2910型DSC模块的TAInstrumentsModel3100ThermalAnalyst获得的。样品是在无褶铍的密闭铝罐中制备的。一般的DSC样品重量为约1-4mg。温谱图是在5。C每分钟的加热速率下，在约40mL每分钟流速的氮气吹扫下获得的。来妥替尼晶形1的温谱图是在室温到约330。C之间获得的。来妥替尼晶形1显示了在268.2。C下发生的吸热和277.4。C下的峰值温度。非晶形来妥替尼显示了在26.6。C下发生的宽吸热和57.0。C的峰值温度。TGA数据是使用具有2950型HiResTGA才莫块的TAInstrumentsModel3100和5200ThermalAnalysts获得的。TGA温谱图是在5。C每分钟的加热速率下，在约40mL每分钟流速的氮气吹扫下获得的。来妥替尼晶形1在达到约IOCTC时显示了0.04%的重量损失。非晶形来妥替尼在达到约184。C时显示了5.56%的重量损失。动态吸湿重量分析法(DMSG)(吸湿性)数据是在使用真空度控制RH的VTICorporationMB300G型吸附微量天平上获得的。自动系统控制了各个样品所暴露的RH和温度，同时连续地记录样品的重量变化。吸附和解析等温线是在25±0.1。C下以5±1。/o的RH间隔从0-95%RH测定得到的。在各次试马t之前，将约15-30mg样品在真空下干燥至多3小时(大约的RH=0-1%RH)。使用在干燥期间观测到的重量损失来估计各个样品结合水的紧密程度。在干燥时间段之后，在5%的RH下开始吸附等温线。将在三个5分钟的时间段内具有小于5mg重量变化的临界重量平衡用于下一阶段。当获得了95。/。RH阶段的平衡条件之后，开始解吸等温线。来妥替尼晶形1显示了至多约0.4%的水分吸收和约0.1的平衡水分含量(EMC或摩尔水每摩尔药物)，以及约0.2%(w/w)的名义水分吸收和约0.05的EMC。这意味着存在于样品中的任何水都是表面水而不是晶格水。使用HPLC在26。C和2-8。C下测定来妥替尼晶形1和无水来妥替尼的溶解性。通过在26。C和2-8。C下将样品在乙醇中浆化两天，获得固相在乙醇(200proof)中的饱和溶液。浆化之后，通过0.45|um的樣吏孔过滤器过滤各个溶液，并且通过HPLC测定CEP-701的水平。溶解性数据在表1中给出。表1来妥替尼晶形1和无水来妥替尼在200Proof乙醇中的溶解性晶形溶解性(mg/mL)(2-8°C)(26°C)晶形I2.382.60非晶形22.14.05这些数据表明了来妥替尼的一个具体物理特性(即，溶解性)之间的差别。为了确定来妥替尼的最稳定晶形，将来妥替尼的晶形用200proof的乙醇在26。C和2-8。C下浆化48小时。通过PXRD分析剩余的来妥替尼晶形，从而确定是否发生任何晶形转化。表2中的结果显示所测试的各个来妥替尼晶形都转化成来妥替尼晶形I,表明来妥替尼晶形1是环境温度和2-8。C下最稳定的来妥替尼晶形。表2在与200Proof乙醇接触48小时之后的来妥替尼晶形<table>complextableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>本文中所使用的术语"非晶形"，意思是看起来像固体但是在很大的范围内不具有规则重复排列分子的过冷却液体或粘性液体，其不具有熔点但是在超过其玻璃转化温度后会发生软化和流动。本文中所使用的术语"反溶剂"，意思是化合物在其中基本上不溶的溶剂。本文中所使用的术语"来妥替尼晶形I",意思是在25。C下热力学最稳定的来妥替尼晶形。本文中所使用的术语"结晶"，意思是具有规则重复排列的分子或者外表面平面。本文中所使用的术语"分离"，意思是从溶剂、反溶剂或者溶剂和反溶剂的混合物中分离化合物，从而提供一种固体、半固体或浆液。这一般是通过例如离心，在真空或下或不在真空下过滤，在正压下过滤，蒸馏，蒸发或其组合的方式完成的。分离可以伴有或不伴有纯化，在此期间分离的化学、手性或者化学和手性纯度会有所增加。纯化一般是通过例如结晶，蒸馏，萃取，通过酸性、碱性或中性氧化铝过滤，通过酸性、碱性或中性炭过滤，在用手性固定相封装的柱上的柱色谱法，通过多孔纸、塑料或玻璃屏障过滤，硅胶上的柱色谱，离子交换色谱，重结晶，正相高效液相色谱，反相高效液相色谱，研磨等方式进行的。本文中所使用的术语"混溶的，，，意思是能够在不分相的情况下混合。本文中所使用的术语"溶剂化物"意思是在表面、在晶格中或者在表面上和在晶格中具有溶剂，所述溶剂例如是水、乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯曱烷、二曱基亚砜、1,4-二氧六环、乙醇、乙酸乙酯、丁醇、叔丁醇、N,N-二曱基乙酰胺、N,N-二曱基甲酰胺、曱酰胺、蚁酸、庚烷、己烷、异丙醇、曱醇、曱基乙基酮、l-甲基-2-处咯烷酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、丙醇、2-丙酮、吡啶、四氢呋喃、曱苯、二曱苯、它们的混合物等等。溶剂化物的一个具体例子是水合物，其中在表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中的溶剂是水。在物质的表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中，水合物可以具有或者不具有除了水的其它溶剂。本文中所使用"溶剂"，意思是一种物质，其一般为液体，即能够完全或部分溶解另一种物质，一般是固体。用于实践本发明的溶剂包括水、乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二曱基亚砜、1,4-二氧六环、乙醇、乙酸乙酯、丁醇、叔丁醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基曱酰胺、曱酰胺、蚁酸、庚烷、己烷、异丙醇、甲醇、曱基乙基酮、l-甲基-2-吡咯烷酮、均三曱苯、硝基曱烷、聚乙二醇、丙醇、2-丙酮、吡啶、四氢呋喃、曱苯、二曱苯、它们的混合物等等。本文中所使用的术语"过饱和"，意思是在溶剂中具有化合物，其中在某一温度下其完全溶解但是超过了化合物在该特定稳定下在该溶剂中的溶解度。除非另有说明，本说明书中所指出的百分比都是重量/重量(w/w)百分比。包含来妥替尼和溶剂的混合物可以含有或不含有化学和非对映异构体的杂质，如果存在，其可以完全溶解于、部分溶解于或基本上不溶于该溶剂中。混合物中的化学或非对映异构体杂质的水平可以通过例如蒸馏，萃取，通过酸性、碱性或中性氧化铝进行的过滤，通过酸性、碱性或中性的炭进行的过滤，在装有手性固定相的柱子上进行的柱色谱分离，通过多孔纸进行的过滤，塑料的或玻璃的障碍物，采用硅胶的柱色谱，离子交换色谱，重结晶，正相高效液相色谱，反相高效液相色谱和研制等在分离来妥替尼晶形1之前或在分离期间而得到降低。导致来妥替尼晶形1在包含来妥替尼和溶剂的混合物中出现的原因是成核现象，其中来妥替尼是完全溶解在溶剂中的。在实施本发明的优选实施方式中，来妥替尼晶形1的成核现象可能是发生在来妥替尼过饱和的溶剂中的。来妥替尼和溶剂的混合物可以由结晶来妥替尼、非晶形来妥替尼或其混合物制备，其中来妥替尼是完全溶解在溶剂中的。为了实施本发明，成核现象可以通过本领域技术人员公知的技术发生在溶液中，所述技术例如是溶剂的除去，温度变化，与溶剂混溶的反溶剂的加入，与溶剂不混溶的反溶剂的加入，来妥替尼晶形1晶种的加入，摩擦或刮擦容器的内部，优选用玻璃棒或玻璃珠摩擦或刮擦玻璃容器，或它们的组合。应当理解，因为许多溶剂和反溶剂都含有杂质，如果存在，溶剂和反溶剂中的杂质水平对于实施本发明来说是足够低的浓度，它们不会与它们所存在的溶剂的计划用途发生抵触。所使用的溶剂是HPLC试剂或USP级，并且是直接使用的。本文中所使用的术语"d-烷基"，意思是甲基。本文中所使用的术语"C2-烷基"，意思是乙基。本文中所使用的术语"C3-烷基"，意思是丙-l-基和丙-2-基(异丙基)。本文中所使用的术语"CV烷基"，意思是丁-l-基、丁-2-基、2-甲基丙小基和2-甲基丙-2-基(叔丁基)。本文中所使用的术语"C5-烷基"，意思是2,2-二甲基丙-l-基(新戊基)、2-甲基丁-l-基、2-曱基丁-2-基、2-甲基丁-l-基、3-甲基丁-2-基、戊-l-基、戊-2-基和戊-3-基。本文中所使用的术语"CV烷基"，意思是2,2-二甲基丁-l-基、2,3-二曱基丁-l-基、2,3-二曱基丁-2-基、3,3-二曱基丁-1-基、3,3-二甲基丁-2-基、2-乙基丁-l-基、己-l-基、己-2-基、己-3-基、2-曱基戊-l-基、2-甲基戊-2-基、2-甲基-戊-3-基、3-曱基戊-l-基、3-甲基-戊-2-基、3-曱基-戊-3-基、4-曱基戊l-基和4-曱基-戊-2-基。本文中所使用的术语"羧基保护的中间体"意思是具有连接到羧基保护基上的C(O)OH羧基部分的中间体。本文中所使用的术语"羧基保护基"，意思是能够连接到C(O)OH部分上使其在合成期间更不容易发生不期望反应的任意部分。羧基保护基的具体例子包括，但不限于，苯基，萘基，呋喃基，咪唑基，异p塞唑基，异喁唑基，1,2,3-p恶二唑基，1,2,5-喵二唑基，嗜唑基，吡溱基，比唑基，喊漆基，p比咬基，嗜啶基，p比咯基，四唑基，p塞唑基，p塞吩基，三。秦基，1,2,3-三唑乙酰氧基甲基，烯丙基，苯甲酰基甲基，苯曱酰氧基曱基，叔丁基二苯基甲硅烷基，二苯基甲基，环丁基，环己基，环戊基，环丙基，二苯基曱基曱硅烷基，对曱氧基苯曱基，曱氧基曱基，曱氧基乙氧基曱基，曱基硫代曱基，对硝基苯曱基，苯基，2,2,2-三氯乙基，三乙基甲硅烷基，2-(三甲基曱硅烷基)乙基，2-(三甲基曱硅烷基)乙氧基甲基，三苯基曱基或C-烷基，CV烷基，CV烷基，Cr烷基，C5-烷基或C6-烷基，它们各自是未取代的或者被如下取代基所取代的，所述取代基选自苯基、萘基、呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异"恶唑基、1,2,3,恶二唑基、1,2,5,恶二唑基、"恶唑基，吡。秦基，吡唑基、哒溱基、吡咬基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、p塞唑基、p塞吩基、三。秦基、1,2,3-三唑基等等。本发明提供了在患者中治疗疾病和症状的方法，所述方法包括给予其治疗有效量的来妥替尼。相应地，来妥替尼可以有效地用于治疗各种治疗性迹象。例如，来妥替尼可以有效地治疗癌症例如胰腺癌、前列腺、乳房、甲状腺、结肠和肺部的癌症；黑色素瘤；恶性胶质瘤；神经外胚层-起源的肿瘤包括Wilm氏瘤，成神经细胞瘤和成神经管细胞瘤；以及白血病例如急性骨髓性白血病(AML),慢性骨髓性白血病(CML),急性淋巴细胞白血病(ALL)，慢性淋巴细胞白血病(CLL);前列腺的病理学症状例如前列腺肥大或前列腺癌；胰腺癌，胰管腺癌(PDAC);过度增殖障碍例如增生性皮肤障碍包括光化性角化病，皮肤基底细胞癌，鳞状细胞癌，纤维组织细胞瘤，隆凸性皮肤纤维肉瘤，血管瘤，焰色痣，黄瘤，皮肤多发性出血肉瘤(Kaposi'ssarcoma),月巴大细胞增多症，蕈样真菌病，雀斑，痣细胞痣，恶性小痣，恶性黑色素瘤，转移性癌以及多种形式的牛皮痺，包括寻常性银屑病和牛皮癣嗜曙红细胞增多；和骨髓增生障碍以及与JAK2活化相关的障碍，并且骨髓增生障碍以及相关障碍包括，但不限于，骨髓及外骨髓增殖性疾病，例如，真性红细胞增多症(polycythemiavera)(PV),主要的血小板增多(ET),具有骨髓组织异生的骨髓纤维化(MMM),也被称为慢性先天骨髓纤维化(CIMF),未分类的骨髓增生障碍(uMPDs),嗜酸性白细胞增多综合症(HES)，以及系统性肥大细胞增多症(SM)。来妥替尼可以通过将活化试剂与患者体内的试剂作用位点相接触的任何方式进行给药。来妥替尼可以通过可以使用的任意常规方式作为单独治疗剂或者与其它治疗剂结合给药。来妥替尼优选以用于治疗本文中所描述的疾病和障碍的治疗有效量向有此需要的患者给药。来妥替尼的治疗有效量可以由参与的诊断医生通过常规技术容易地确定。该有效剂量可以根据多种因素而变化，包括疾病或障碍的类型和严重程度，具体患者的总体健康状况，来妥替尼的生物学效力，来妥替尼的制剂，以及来妥替尼形式的给药途径。来妥替尼也可以以较低的剂量给药，并且逐渐增加直到获得预期的效果。本文中所使用的术语"约"，是指具体数值±10%的数值范围。例如，短语"约50mg"包括50的±10%或者从45到55mg。来妥替尼的一般剂量范围包括约O.Olmg/kg到约100mg/kg体重每天，或者约0.01mg/kg到10mg/kg体重每天。成年人的日常剂量包括约20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、90、100、120、140、160和200mg,以及对于人类儿童的等效剂量。来妥替尼可以以一个或多个单元剂量的形式给药，还可以每日给药一到四次，包括每日两次(BID)。来妥替尼的剂量范围白盔每日给药一到四次的约1到约400mg,或者BID的约10mg到约200mg,或者BID的20-80mg,或者BID的60-100mg，或者BID的约40、60、80或100mg。来妥替尼的剂型也可以是液体或悬浮液的形式，其浓度在15到25mg/mL之间，16mg/mL或者25mg/mL。来妥替尼的液体或悬浮液剂型可以包括上述剂量(mg)的等价形式。例如，来妥替尼的急性可以包括l到5mL的25mg/mL的溶液，或者1、1.2、1.4、1.6、1.8、2、2.2、2.4、2.6、2.8、3、3.2、3.4、3.6、3.8或4mL的25mg/mL的溶液，其中60mg剂量的来妥替尼可以提供在2.4mL的溶液中，80mg剂量的来妥替尼可以提供在3.2mL的溶液中，而100mg剂量的来妥替尼可以提供在4mL的溶液中。此外，20mg剂量的来妥替尼可以提供在1.25mL16mg/mL的溶液中。来妥替尼的曰常剂量的范围可以是1mg到5mg/kg(平均体重的标准接近65kg)。例如，来妥替尼形式的日常剂量为约1到3mg/kg或者约1.2到2.5mg/kg,或者约1,2、1.4、1.6、1.8、2、2.2、2.4、2.6、2.8或3mg/kg。在描述有效剂量的代替方法中，来妥替尼的口服单元剂量是在患者中获得约0.05到20pg/mL或者约1到20ng/mL血清浓度所必须的剂量。来妥替尼可以通过将所述形式与一种或多种药学上可接受的赋性剂混合而配制成药物组合物。应当理解，药物组合物包括任意形式的来妥替尼或者它们的组合物。本文中所使用的术语"药学上可接受的赋性剂，，，包括任意以及所有的溶剂，分散介质，包衣，抗菌和抗真菌剂，等渗和吸收延迟剂等等。这样的介质和试剂在药物活性物质中的用途是本领域公知的，例如在Wemz力g她.'7Tze5""'ewceawt/尸rac/7ceo//Vzo7777"c_y,20ed.;Gennaro,A.R.Ed.;LippincottWilliams&Wilkins:Philadelphia,PA，2000中。除了任何与活性成分不相容的常规介质或试剂以外，在治疗组合物中使用的用途都是可以预见的。附加的活性成分也可以被引入到组合物中。用于制备包含来妥替尼形式的口服给药组合物的赋性剂包括，例如，琼脂，海藻酸，氢氧化铝，苯曱醇，苯曱酸苯曱酯，1,3-丁二醇，卡波姆(carbomers),蓖麻油，纤维素，醋酸纤维素，可可脂，玉米淀粉，玉米油，棉籽油，交联聚乙烯吡咯烷酮，甘油二酯，乙醇，乙基纤维素，月桂酸乙酯，油酸乙酯，脂肪酸酯，明胶，胚芽油(germoil),葡萄糖，甘油，落花生油，羟基丙基甲基纤维素，异丙醇，等渗盐水，乳糖，氢氧化镁，硬脂酸镁，麦芽，甘露糖醇，单酸甘油酯，橄榄油，花生油，磷酸钾盐，马铃薯淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，丙二醇，生理盐水，红花油，芝麻油，羧曱基纤维素钠，磷酸钠盐，十二烷基硫酸钠，山梨糖醇钠，大豆油，硬脂酸，硬脂酰富马酸酯，蔗糖，表面活性剂，滑石，黄芪胶，四氢糠醇，三酸甘油酯，水以及它们的混合物。用于制备包含来妥替尼形式的眼部或口服给药组合物的赋性剂包括，例如，1，3-丁二醇，蓖麻油，玉米油，棉籽油，乙醇，脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，胚芽油(germoil),落花生油，甘油，异丙醇，橄榄油，聚乙二醇，丙二醇，芝麻油，水以及它们的混合物。用于制备包含来妥替尼形式的渗透给药组合物的赋性剂包括，例如，氯氟烃类，乙醇，水或其混合物。用于制备包含来妥替尼形式的肠胃外给药组合物的赋性剂包括，例如，1,3-丁二醇，蓖麻油，玉米油，棉籽油，右旋糖，胚芽油(germoil)，落花生油，脂质体，油酸，橄榄油，花生油，生理盐水，红花油，芝麻油，大豆油，U.S.P.或等渗氯化钠溶液，水以及它们的混合物。用于制备包含来妥替尼形式的直肠或阴道给药组合物的赋性剂包括，例如，可可脂，聚乙二醇，蜡以及它们的混合物。来妥替尼的剂型以及包含来妥替尼的组合物取决于给药途径。任何给药途径都是可以预见的，包括口服，粘膜(例如，眼、鼻、肺、胃、肠、直肠、阴道和尿道)或者肠胃外(例如，皮下、皮内、肌肉、静脉或腹膜内)。药物组合物最优选是通过口服给药，优选以片剂、胶嚢、粉末、丸剂、液体/悬浮液或凝胶/悬浮液或乳化液、冻干剂(lyophillizates)的形式，以及本文所提到的专利和申请中所描述的其它不同形式，更优选片剂、胶嚢和液体/悬浮液或凝胶/悬浮液。给药介质可以包括一种或多种药学上可接受的载体，它们大体上确保固态或结晶形式的稳定性(例如油中的悬浮液)。来妥替尼可以被配制成各种形式的药物组合物和剂型，例如美国专利6,200,968和6,660,729以及PCT公开No.04/037928中所描述的那些，它们各自都被引入本文作为参考。尤其是，来妥替尼可以被配制成微乳剂或者分散体。在某些实施方式中，组合物包含来妥替尼丙二醇和聚氧乙烯基脱水山梨糖醇脂肪酸酯，其例子包括TWEEN⑧20(聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单月桂酸酯)，TWEEN40(聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)，和TWEEN80(聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸酯)。在具体实施方式中，来妥替尼以25mg/mL的浓度存在。在其它实施方式中，丙二醇与聚氧乙烯基脱水山梨糖醇脂肪酸酯的比例范围是50:50到80:20或50:50或80:20。在其它实施方式中，组合物包含来妥替尼，硬脂酸聚烃氧基酯和聚乙二醇("PEG"),其例子包括300-8000,400-3350或400-1500道尔顿的PEG或者PEG-400,PEG-600,PEG-IOOO，PEG-1450,PEG-1500,PEG画400/PEG國1000,PEG-400/PEG醫1450,PEG-600/PEG画1000或PEG-600/PEG隱1450。在仍然其它的实施方式中，硬脂酸聚烃氧基酯(polyoxylstearate)是硬脂酸_40-聚烃氧基酯(MYRJ52)。在具体实施方式中，来妥替尼以25mg/mL的浓度存在。在其它实施方式中，聚乙二醇与硬脂酸聚烃氧基酯的比例范围是50:50到80:20或者50:50或80:20的比例。在某些实施方式中，组合物以25:25:50的比例包含PEG-400、PEG-1000和硬脂酸聚烃氧基酯，或者以25:25:50的比例包含PEG-400、PEG-1450和硬脂酸聚烃氧基酯,或者以25:25:50的比例包含PEG-600、PEG-1000和硬脂酸聚烃氧基酯，或者以25:25:50的比例包含PEG-600:PEG-1450:硬脂酸聚烃氧基酯。在其它实施方式中，组合物以40:40:20的比例包含PEG-400、PEG-1000和硬脂酸聚烃氧基酯，或者以40:40:20的比例包含PEG-400、PEG-1450和硬脂酸聚烃氧基酯，或者以40:40:20的比例包含PEG-600、PEG-1000和硬脂酸聚烃氧基酯，或者以40:40:20的比例包含PEG-600、PEG-1450和硬脂酸聚烃氧基酯。在本发明的另一个实施方式中，所述组合物中包括抗氧化剂。本文中所使用的术语"抗氧化剂"，意思是能够延迟由氧化所引起的退化或者抑制由氧或过氧化物促进的反应的物质。抗氧化剂包括，但不限于，抗坏血酸，抗坏血酸的脂肪酸酯，丁基化羟基甲苯(BHT),没食子酸丙酯，丁基化轻基苯甲醚，它们的混合物等等。在本发明的某些实施方式中，包含来妥替尼的微乳剂或固体溶液组合物进一步包括BHT,尤其是0.02o/ow/w的BHT。来妥替尼及其溶剂化物可以通过合成化学方法制备，其例子如下文中所示。应当理解，方法中步骤的顺序可以改变，试剂、溶剂以及反应条件可以代替那些具体提到的，并且根据需要，容易发生不期望反应的部分可以;陂保护和脱保护。所出现的以下实施例是用来提供被认为是最有效的内容，以及容易理解的程序描述和本发明的概念方面。制备实施例1来妥替尼及其甲醇合物是按照美国专利No.4,923,986中的描述制备的。实施例1来妥替尼晶形1将甲醇和丙酮中的来妥替尼曱醇合物的混合物进行抛光过滤(polishfiltered)。加入醋酸异丙酯后对滤出物进行恒定体积蒸馏。当溶剂的沸点稳定在82。C时，将混合物冷却并过滤。实施例2结晶水合来妥替尼用水处理回流丙酮(200mL)中的来妥替尼(400mg)混合物直到变浑浊，在所述混合物中来妥替尼是完全溶解的，冷却，在黑暗以及环境温度下存储3天并且通过中孔烧结玻璃漏斗过滤。用水洗涤滤出物并且风干。将产物暴露在小于40%的相对湿度下，从而提供结晶来妥替尼单水合物。将产物暴露在40%或更大的相对湿度下，从而提供结晶来妥替尼三水合物。实施例2A结晶水合来妥替尼将回流1,3-二氧戊环中的来妥替尼(1.2g)混合物倾倒入水(600mL)中，在所述混合物中来妥替尼是完全溶解的(120mL),在黑暗以及环境温度下存储6天并且通过中孔烧结玻璃漏斗过滤。用水(10mL)洗涤滤出物并且风干。将产物暴露在小于40%的相对湿度下，从而提供结晶来妥替尼单水合物。将产物暴露在40%或更大的相对湿度下，从而提供结晶来妥替尼三水合物。实施例3结晶来妥替尼半水合半乙腈合物用水处理回流乙腈(150mL)中的来妥替尼(300mg)溶液直到变浑浊，在所述溶液中来妥替尼是完全溶解的，冷却，在黑暗以及环境温度下存储24小时并且过滤。实施例4非晶形来妥替尼在真空下，在8(TC下将异丙醇(350mL)中的来妥替尼(1.6g)和1,3-二氧戊环的混合物浓缩，在所述混合物中来妥替尼是完全溶解的。用异丙醇(10mL)洗涤浓缩物并且风干。实施例4A非晶形来妥替尼在真空下，在65。C下将丙酮中的来妥替尼混合物浓缩，在所述混合物中来妥替尼是完全溶解的。用异丙醇(10mL)洗涤浓缩物并且风干。表l中显示了制备非晶形来妥替尼的其它方法。浓度是在大约表l中所显示的温度下在约0.5atm下测量的。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>实施例5结晶来妥替尼无水化物在约760mmHg(1atm)下，在约80。C到100。C之间加热水合的结晶来妥替尼。将产物存储在相对湿度小于约5%的环境中。实施例6来妥替尼晶形1在搅拌或不搅拌的情况下，放置实施例2、实施例2A、实施例4、实施例4A或者它们的混合物在乙醇中的混合物，直到形成来妥替尼晶形1,在该混合物中实施例或它们的混合物是部分溶解的。实施例7结晶来妥替尼半水合半四氢呋喃合物用水处理回流THF中的来妥替尼混合物直到变浑浊，在所述混合物中来妥替尼是完全溶解的，冷却，在黑暗以及环境温度下存储24小时并且过滤。应当理解，PXRD光谱中的峰高是可以变化的，这取决于例如温度、晶体尺寸或形态的大小、样品的制备或在Scintagx2DiffractionPatternSystem分析井中的样品高度的变化。还应当理解，当使用不同辐射源测量时，峰位置也可以变化。例如，分别具有1.54060A、0.7107A、1.7902A和1.9373A波长的Cu-Ka1、Mo-Ka、Co-Ka和Fe-Ka辐射可以提供与Cu-Koc辐射不同的峰位置。在一系列峰位置之前出现的术语"约"的意思包括其是在该组中所有峰位置之前出现的。在一系列峰位置之前出现的术语"约"的意思包括其是在该组中所有峰位置之前出现的，并且其是以具有土0.1。变化的角度位置的形式表示的。例如，短语约6.8。，8,5。，9.7。，12.0。，13.2。，14.2。，14.7。，15.0°，15.5。,16.9。，17.5。，17.9。，19.3。，20.0。，20.4。，25.1。，25.6。，25.8。，26.3。或26.6。的意思是约6.8。，约8.5°,约9.7。，约12.0。，约13.2。，约14.2°,约14.7。，约15.0°,约15.5。，约16.9°,约17.5°,约17.9°,约19.3°,约20.0。，约20.4°,约25.1。，约25.6。，约25.8。，约26.3。或约26.6。，以及6.8。±0.1。，8.5。±0.1。，9.7。±0.1。，12.0°±0.1。，13.2。±0.10,14.2。±0.1。，14.7。±0.10，15.00±0.10,15.50±0.10,16.9°±O.l0,17.50±0.10,17.9。±0.10,19.3。±0.10,20.0。±0.10,20.4。±0.10,25.10±0.10,25.6°±O.l0,25.80±0.1。，26.3°±0.10或26.6°±O.l0。如本领域技术人员所预见，在考虑了以上教导的基础上，本发明的多种改进和改变都是可能的。因此，其应当被认为是在所附权利要求的范围内的，本发明可以通过本文中具体描述以外的其它方式实施，并且发明的范围意图包括所有这样的变化形式。权利要求1、来妥替尼晶形1，其特征在于，当在约25℃下用Cu-Kα辐射测量时，其粉末衍射花样具有至少三个峰，所述峰分别具有约6.8°，8.5°，9.7°，12.0°，13.20°，14.20°，14.70°，15.0°，15.5°，16.9°，17.5°，17.9°，19．30，20.0°，20.4°，25.1°，25.6°，25.8°，26.3°或26.6°的2θ值。2、来妥替尼晶形l,其特征在于，在三斜晶系和P1空间群中，当在约-100。C下用Mo-Kot辐射测量时，其具有分别为11.235A士0.002A、13.317A士0.004A、7.095A土0.003A的晶格参数a、b和c,以及分别为92.33。±0.03。、107.78。±0.02。和100.95。±0.02。的oc、P和y。3、一种包含来妥替尼晶形1和赋性剂的组合物。4、一种患有急性骨髓白血病患者的治疗方法，所述方法包括向其给予治疗有效量的来妥替尼晶形1。5、一种患有慢性骨髓白血病患者的治疗方法，所述方法包括向其给予治疗有效量的来妥替尼晶形1。6、一种患有急性淋巴细胞白血病患者的治疗方法，所述方法包括向其给予治疗有效量的来妥替尼晶形1。7、一种患有慢性淋巴细胞白血病患者的治疗方法，所述方法包括向其给予治疗有效量的来妥替尼晶形1。8、一种来妥替尼晶形1的制备方法，所述方法包括提供包含来妥替尼或其溶剂化物和溶剂的混合物，其中来妥替尼或其溶剂化物是完全溶于溶剂中的，并且促使来妥替尼晶形1在混合物中得以存在，当分离并在约-10(TC下用Mo-Ka辐射测量时，所述来妥替尼晶形1的特征在于如下三斜晶系和P1空间群，其晶格参数a、b和c分别为11.235A±0.002A、13.317A±0.004A、7.095A±0.003A,并且oc、p和y分别为92.33。±0.03。、107.78°±0.02。和100.95。±0.02。。9、权利要求8的方法，所述方法进一步包括分离来妥替尼晶形1。10、一种制备妥替尼晶形1的方法，所述方法包括用还原剂处理所述方法中的羧基保护的中间体，然后结晶或重结晶所述妥替尼从而获得所述妥替尼晶形1,所述方法包括直接从固体、半固体或浆液中结晶来妥替尼晶形1,所述固体、半固体或浆液中具有来自所述羧酸保护中间体还原的一种或多种溶剂。全文摘要本发明涉及来妥替尼晶形1，分离的来妥替尼无水化物和非晶形来妥替尼，再现性地制备它们的方法以及使用它们治疗患者的方法。文档编号A61P35/02GK101365704SQ200680052468公开日2009年2月11日申请日期2006年12月8日优先权日2005年12月9日发明者G·N·萨巴劳,R·F·亨利,W·奇基申请人:艾博特公司