亚锡口腔护理组合物的制作方法

专利名称：：亚锡口腔护理组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及包含亚锡盐诸如氟化亚锡的改善的口腔组合物。这些改善的组合物具有多种源自氟化亚锡和/或其它亚锡盐的口腔内有益效果，包括抗微生物效果、抑制口臭、抑制牙斑生长和代谢、减少齿龈炎、减緩牙周病进程、降低牙质超敏性、以及减少牙冠和牙根蛀蚀和侵蚀。除了提供上述有益效果外，所述组合物还提供与包含亚锡的常规组合物相比显著的改善，包括l)降低了牙齿变色程度；2)降低了收敛性，从而改善了组合物的美感特性；3)减少了牙结石的形成，和4)增强了稳定性、生物利用率，从而增强了亚锡作为抗微生物剂、抗牙斑剂和抗齿龈炎剂的功效。改善的包含亚锡的组合物通过亚锡、第二种多价阳离子以及矿物质表面活性物质和螯合剂的组合功效来提供这些有益效果，所述试剂优选为聚合物并且具体地讲包括阴离子聚合物，诸如缩合的多磷酸盐、聚膦酸盐或聚羧酸盐。本发明还涉及增强治疗功效、同时减少牙齿变色并且改善包含亚锡盐诸如氟化亚锡的口腔组合物美感可取性的方法。
背景技术：
：氟化亚锡因其在配制到口腔产品中的功效而为人们所知。氟化亚锡因其在抑制龋齿方面的治疗功效曾是掺入到牙膏中的第一氟源。此后，氟化亚锡凝胶、漱口液和洁齿剂显示可提供减少龋齿、牙质超敏、牙斑和齿龈炎的临床功效。除了这些临床功效以外，包含氟化亚锡的制剂还通过化学和抗菌作用而有助于提供改善的口气清新有益效果。由于亚锡在架藏储存期间氧化或沉淀而损失，因此氟化亚锡制剂通常包括稳定体系，所述稳定体系旨在保持生物可利用(即可溶并且活性)含量的亚锡。因此，氟化亚锡制剂与其它包含亚锡的成分一起配制，这提供了高浓度的亚锡作为亚锡储备以保持临床功效。遗憾的是，虽然已知氟化亚锡组合物是高度有效的，但是由于在提供氟化亚锡充分稳定性的制剂研发方面以及亚锡副作用方面的复杂性，因此难以取得成功的商业利用。提供功效增加或改善的制剂通常引起副作用增大。这限制了临床和商业应用。氟化亚锡常规应用的一个最显著的副作用是牙齿变成黄褐色。这种变色是由薄膜、牙斑和饮食组分与用有效氟化亚锡制剂处理期间沉积在牙齿表面上的可利用亚锡的反应造成的。有效氟化亚锡制剂在使用期间通常遭遇的第二个副作用是不可取的制剂收敛性。收敛剂是局部应用的蛋白质沉淀剂，其细胞低渗透性限制了对细胞表面以及胞间隙的作用。强收敛剂可促使组织收缩和起皱，并且黏液分泌物可能沉淀或减少。在口腔产品中，这些化学作用在口腔诸如在舌头、齿龈组织或口腔上皮细胞上提供了令人不悦的"干燥，，感。包含供生物利用的足量亚锡的亚锡制剂被患者和消费者通常描述为收敛剂，并且该特性是不可取的。收敛性在产品使用后最为显著。经常使用氟化亚锡洁齿剂组合物的第三个副作用是用这些组合物来减少牙结石的功效的降低。已确定的是，已被证实有效的抗微生物、抗齿龈炎以及具有其它期望有益效果的氟化亚锡洁齿剂不总是对不可取的龈上牙结石积聚预防显示可重复的临床作用。抑制龈上牙结石形成以及其它临床有益效果是专业人员、患者和消费者所期望的。口腔组合物的多功能活性可使保健简化，并且提供保持治疗性口腔健康的整体方法。早期尝试研发有效的且消费者可接受的氟化亚锡口腔组合物来试图解决这些积聚的损害物，然而无一取得完全成功。授予Majeti等人的美国专利5,004，597公开了包含氟化亚锡和葡糖酸盐的口腔组合物。包含葡糖酸亚锡可改善制剂功效和稳定性。虽然有效，但是这种制剂造成牙齿发生不可取程度的变色。此外，所述制剂具有主要源自亚锡收敛性的不可接受的美感。同样，授予Prencipe等人的美国专利5,578,293公开了有机酸化合物在稳定亚锡离子浓度上的用途。除了氟化亚锡以及作为有机酸的柠檬酸盐以外，所述制剂还包含可溶解的焦磷酸盐。授予Parran等人的美国专利4,323,551公开了使用焦磷酸盐来提供抗牙结石有益效果。临床研究已确定，矿物质阴离子表面活性抑制剂诸如焦磷酸盐在预防自然以及抗孩么生物i秀发的牙齿变色发展方面的潜力。(Grossman、Bollmer、Sturzenberger和Vick;"JournalofClinicalDentistry"6(4):185-187，1995)。在Prencipe等人的专利中，所有实例均包含足量的杵檬酸和/或二水合柠檬酸钠以稳定亚锡离子并且防止沉淀。这些量还直接抑制了亚锡对焦磷酸根的结合。如果亚锡确实与焦磷酸根结合，则研究证明，这将降低氟化亚锡的抗微生物活性。有效稳定亚锡离子以抵抗沉淀以及抵抗焦磷酸根结合所需的柠檬酸盐量还显著减弱了亚锡组合物的美感。所述组合物将发咸、发酸，并且与柠檬酸根结合的亚锡仍将具有收敛剂性质，这降低了整体的味道可接受性。授予Lukacovic等人的美国专利5，213，790还公开了柠檬酸根离子源在亚锡组合物中的用途。授予Fisher等人的美国专利5,780,015公开了包含钾盐和亚锡盐的两相洁齿剂的用途，其中使用氲化蓖麻油来帮助降低收敛性。通过使用如Prencipe等人专利中所述的有机酸化合物来稳定亚锡盐。制备有效亚锡组合物的另一个尝试描述于授予Zahradnik等人的美国专利5，716，600中。此专利公开了低含水量制剂，所述低含水量制剂有助于防止氟化亚锡随时间降解。未尝试降低制剂的牙齿变色性。授予Suhonen的美国专利5,017，363公开了有效稳定亚锡离子量的烷基乙烯基醚与马来酸酐或马来酸的亚锡离子螯合共聚物。Suhonen还公开的是，由于在二氧化硅、可溶解的磷酸盐诸如可溶解的焦磷酸盐(例如焦磷酸四钠和焦磷酸四钾)以及包含醛基的化合物的存在下亚锡离子螯合聚合物的稳定作用无效，因此所述组合物基本上不含这些成分。授予White,Jr.等人的美国专利5，338,537公开了低分子量二膦酸的用途，所述二膦酸用作亚锡的结合剂以有助于降低由所述组合物造成的变色趋势。尽管可有效地降低牙齿变色的可能性，但是实验室研究已证实，包含与低分子量二膦酸复合的亚锡的制剂的抗菌活性非常低。在不存在如上所述的强柠檬酸根螯合作用的情况下，含有可溶解焦磷酸盐的制剂获得了类似的结果。基于前文所述，发现抗菌/抗牙斑活性以及氟化亚锡稳定性和牙齿变色可能性的降低可能涉及相同的化学和生物化学结合位点。因此，为了获得稳定性和/或牙齿变色的降低，可能会损害抗菌/抗牙斑活性。这使得难以研发最佳的氟化亚锡口腔组合物，并且解释了为何现今市场上仅有少量的氟化亚锡组合物。为了改善消费者对于包含亚锡的口腔组合物的使用的7可接受性和顺从性，需要一种高功效但牙齿变色度和其它负面美感性诸如收敛性较低的亚锡组合物。此外，希望这些制剂在减少和抑制牙结石形成方面提供同步功效。发明概述本发明涉及包含亚锡离子源、多价阳离子源以及结合亚锡的矿物质表面活性剂的口腔组合物，所述组合物提供增强的治疗功效，同时具有最小的牙齿变色和收敛副作用。所述组合物同时提供龈上牙结石的减少和抑制作用。所述矿物质表面活性剂是对矿物质表面诸如牙齿直接的试剂，并且还具有对多价阳离子的螯合活性，诸如亚锡(Sn+2)、锌(Zn+2)、铜(Cu+2)、铝(Ai")、铁(Fe+2、Fe")、锶(Sr+2)、4丐(Ca+2)、钡(Ba+2)、镁(Mg")和锰(Mn+2)。所述组合物还可包含氟离子来源。本发明的口腔护理组合物可被配制成单相或两相組合物。本发明还提供了通法，所述组合物具有最小牙齿变色或收敛副作用，并且具有有效的牙垢抑制作用。所述组合物包含临床有效量的氟化亚锡和/或其它亚锡盐与矿物质表面活性剂(优选包含磷酸根、膦酸根或羧基的聚合物)以及多价阳离子源的组合。对于本领域的^t术人员来"^兑，通过下面的详细描述，本发明的这些和其它的特征、方面和优点将变得显而易见。发明详述虽然在说明书之后提供了特别指出和清楚地要求保护本发明的权利要求书，但是据信通过下面的描述可以更好地理解本发明。计。除非另外指明，本文所用的比率均为总组合物的摩尔比。除非另外指明，所有的测量均在25。C温度进行。本文中，"包括/包含"是指可加入不影响最终结果的其它步骤和其它成分。该术语包括术语"由…组成"和"基本上由…组成"。如本文所用，单词"包括/包含"和它的变体旨在非限制性，使得列表中条目的叙述不排除其它也可能在本发明的材料、组合物、装置和方法中有用的类似条目。如本文所用，单词"优选的"、"优选地"和它们的变体是指在特定环境下能够提供特定有益效果的本发明的实施方案。然而，其它实施方案在相同或其它环境下也可以是优选的。此外，一个或多个优选实施方案的详述并不表示其它实施方案是无用的，并且不旨在从本发明的范畴内排除其它的实施方案。本发明的口腔组合物可为牙膏、洁齿剂、牙粉、局部用口腔凝胶、漱口水、假牙产品、口喷剂、药糖块、口腔片剂或口香糖形式。除非另外指明，如本文所用，术语"洁齿剂"是指糊剂、凝胶或液体制剂。洁齿剂组合物可以为任何所需形式，如深条紋、浅条紋、多层、糊剂周围具有凝胶，或它们的任意组合。所述口腔组合物可以为单相口腔组合物，或可以为每种位于单独相中的两种或更多种口腔组合物的组合。本文中，"单相或单独的相"是指将每种组合物的所有组分混合于一种混合物中，所述混合物可包含液体、固体和气体组分。因此，每相可以是均匀的或非均匀的。所述"口腔组合物"是指如下产品，其在一般施用过程中不是被故意吞咽以用于特定治疗剂的全身给药，而是在口腔中保留足够长的时间以基本上接触所有的牙齿表面和/或口腔组织以具有口腔活性。如本文所用，术语"总组合物，，是指递送至口腔的总组合物，而无论其包含单相还是多相。如果期望两相口腔组合物，则将每一种口腔组合物包含在分配器的物理分隔的隔室中，并列分配。如本文所用，术语"分配器"是指适用于分配牙膏的任何泵、管或容器。如本文所用，术语"口部可接受的载体"包括用于本发明组合物中的安全和有效的物质。上迷物质是口腔护理组合物中的常M/添加剂，包括但不限于氟离子来源、抗牙结石或抗牙垢剂、緩沖剂、研磨剂诸如二氧化硅、漂白剂诸如过氧化物源、碱金属碳酸氪盐、增稠物质、湿润剂、水、表面活性剂、二氧化钛、风味剂体系、甜味剂、木糖醇、着色剂、以及它们的混合物。9本文中，术语"牙垢"和"牙结石，，可互换使用，并且是指矿物化的牙斑生物薄膜。如本文所用，术语"亚锡"被定义为位于洁齿剂或其它口腔产品中并且经由来源诸如包括氟化亚锡在内的亚锡盐提供的亚锡。它可涉及由为稳定目的加入的不同于氟化亚锡的亚锡盐提供的亚锡离子。可用于本发明的活性成分和其它成分可根据其美容和/或治疗有益效果或其假定的作用或运行模式来分类或描述。然而应当理解，在某些情况下，可用于本发明的活性物质和其它成分可以提供一种以上的美容和/或治疗有益效果或作用，或通过一种以上的作用方式起作用或运行。因此，本文的分类只是为了方便起见，并非旨在将成分限制在所列的特別指出的应用或几个应用中。本发明涉及口腔组合物，所述口腔组合物包含亚锡离子源、不同于亚锡的多价阳离子源、以及对亚锡和多价阳离子具有螯合活性的矿物质表面活性剂，所述组合物提供源自亚锡的增强的治疗功效，同时具有最小的牙齿变色和收敛副作用。本文中，"源自亚锡的治疗功效"旨在包括抗微生物功效、口臭抑制、牙斑生长和代谢抑制、减少齿龈炎、减緩牙周病进程、以及降低牙质超敏。所述组合物优选地包含氟化物源，其可以是氟化亚锡、其它氟化物盐、或它们的组合。所述组合物同时提供龈上牙结石的减少和抑制作用。牙齿变色和收敛性的降低还可经由适当的并存制剂而得到增强，包括使用适宜的泊洛沙姆成分。所述矿物质表面活性剂(MSA)优选为聚合物，具体地讲为阴离子聚合物，诸如平均链长为约4或更多的多磷酸盐、聚膦酸盐、或其它包含磷酸根或膦酸根或羧基的聚合物。本领域普通技术人员可设想到，聚合物结合剂诸如平均链长为约4或更多的多磷酸盐在包含亚锡的洁齿剂体系中将具有与.焦磷酸盐或三聚磷酸盐类似的作用。已发现，为了防止色斑产生而采用焦磷酸盐、二膦酸盐或三聚磷酸盐来化学结合或螯合亚锡同样会造成不可接受的治疗潜能损失。然而，用较长链的多磷酸盐和其它包含磷酸根或膦酸根的聚合物可产生意想不到的效果，因为它们能够减少牙齿变色和产生收敛的副作用，而不会显著降低亚锡的功效。实际上已发现，与单独包含氟化亚锡或包含氟化亚锡和稳定剂诸如柠檬酸盐的现有技术组合物相比，在包含亚锡盐诸如氟化亚锡的口腔组合物中包含这些聚合物矿物质表面活性剂可提供显著的治疗功效以及降低牙齿变色和收敛程度，同时减少龈上牙结石。本发明的口腔护理组合物可被配制成单相或两相组合物。本发明的一个实施方案提供了一种两相口腔组合物，所述组合物包括包含亚锡离子源和不同于亚锡的多价金属离子源(优选锌)的第一组合物和包含矿物质表面活性剂的第二组合物。该实施方案中的矿物质表面活性剂可以是具有约4或更多的平均链长的直链多磷酸盐。包含多磷酸盐的组合物优选具有最多约20%的有限水含量，以最大程度地减少多磷酸盐的水解。本发明的另一个实施方案涉及单相口腔组合物，所述组合物包含亚锡离子源、不同于亚锡的多价金属离子源、以及矿物质表面活性剂诸如平均链长为约4或更多的直链多磷酸盐。将所述单相组合物配制成使得所述直链多磷酸盐抗水解降解稳定。本发明还涉及单相或两相组合物，所述组合物包含亚锡离子源、不同于亚锡的多价金属离子源、以及分子量为500或更大的包含一个膦酸根、二膦酸根和羧基官能团或其组合的阴离子聚合物。本发明还提供了通过向受试者施用稳定的洁齿剂組合物来有效地递送包含亚锡的组合物的方法，所述组合物具有最小的牙齿变色或收敛副作用，并且具有有效的牙垢抑制作用，所述组合物包含临床有效量的氟化亚锡和/或其它亚锡盐与不同于亚锡的多价金属离子源以及矿物质表面活性和螯合剂诸如包含磷酸根或膦酸根的聚合物的组合。这种经改善的亚锡口腔組合物的一种递送方法涉及施用包含两种洁齿剂组合物的洁齿剂，所述组合物包含在物理分隔的隔室中。另一种方法涉及向受试者施用稳定的单相洁齿剂组合物。稳定的单相组合物的一个实施方案包含多磷酸盐或其它包含磷酸根或膦酸根的阴离子聚合物、作为亚锡离子源的氟化亚锡、锌离子源，其中所述组合物可具有较低的总水含量，这取决于稳定性的需要。本发明的经改善的包含亚锡的组合物的一种优选的递送方法涉及施用包含两种洁齿剂组合物的洁齿剂，所述组合物包含于物理分隔的隔室中。物理分隔使得每个洁齿剂相和其中成分充分稳定。当混合使用时，一个洁齿剂相中的亚锡(来自氟化亚锡和/或其它亚锡盐)与隔离洁齿剂相中的的治疗活性，并且提供显著的牙结石减少功效，以及显著减少牙齿变色和收敛不可取副作用。第一洁齿剂组合物将包含亚锡离子源，而第二洁齿剂组合物优选包含多磷酸盐或其它包含磷酸根、膦酸根、羧基的阴离子聚合物或共聚物，或它们的混合物。根据与其它组分的交互作用，不同于亚锡的多价阳离子源可被掺入到第一或第二组合物中或这二者中。本发明的组合物中的基本组分和任选组分描述于以下段落中。亚锡离子源本发明包含亚锡离子源作为一种基本组分。亚锡离子由加入到口腔组合物中的氟化亚锡和/或其它亚锡盐提供。已发现，氟化亚锡有助于减少龋齿、齿龈炎、牙斑和敏感性，并且有助于提供口气清新有益效果。口腔组合物中提供的亚锡将向使用所述组合物的受试者提供功效。其它亚锡盐包括二水合氯化亚锡、乙酸亚锡、葡糖酸亚锡、草酸亚锡、硫酸亚锡、乳酸亚锡和酒石酸亚锡。优选的亚锡离子源为氟化亚锡和二水合氯化亚锡。混合的亚锡盐含量按所述总组合物的重量计为约0.05%至约11%。优选地，所述亚锡盐含量为约0.1%至约7%,更优选约0.4%至约3%。制剂通常包含由氟化亚锡和其它亚锡盐提供的总组合物中亚锡离子在约3,OOOppm至约15，000ppm范围内的亚锡含量。包含亚锡盐、尤其是氟化亚锡和氯化亚锡的洁齿剂描述于授予Majeti等人的美国专利5,004,597中。亚锡盐的其它描述可参见授予Prencipe等人的美国专利5，578，293.和授予Lukacovic等人的美国专利5,281,410。除了亚锡离子源以外，还可包含稳定亚锡所需的其它成分，诸如Majeti等人和Prencipe等人中所描述的成分。矿物质表面活性剂(MSA)本发明包含矿物质表面活性剂，所述矿物质表面活性剂对牙齿具有直接性，并且还对亚锡和其它多价阳离子具有螯合或结合活性。本文中，缩写"MSA"指代此类试剂。"矿物质"描述词旨在表明表面活性剂的表面活性或直接性是针对矿物质表面，诸如磷酸钙矿物质或牙齿。优选的矿物质表面活性剂为聚合物，具体地讲为包含阴离子基团的聚合物，所述阴离子基团选自磷酸根、膦酸根、羧基以及它们的混合物。此类阴离子官能团向这些试剂提供与阳离子或带正电实体相互作用的能力。这些试剂显示出结合亚锡的亲和力(具体地讲，通过亚锡离子的螯合作用)，这可通过从氟化亚锡(SnF2)中释放出氟离子并且与亚锡结合时提供增加的氟离子形式来证实。有效的试剂还显示出对磷酸钙矿物质的表面反应性，从而期望延迟牙结石或牙垢的形成。所述试剂还可提供抑制牙斑、调节表面和抗侵蚀有益效果。理想的是，这些试剂与亚锡结合,但是仍能够使结合的混合物提供所期望的牙垢抑制作用、牙斑抑制作用和表面调节作用，而不对氟化亚锡的抑制龋齿、口腔恶臭和牙周病(包括齿龈炎)功效具有不利的影响。用矿物质表面活性剂结合或螯合亚锡提供了稳定亚锡的方法，尤其是在含水环境中，其中亚锡可形成锡化合物，或可从溶液中沉淀出来，从而降低可利用亚锡离子的含量，因此降低所述组合物的功效。例如，在授予Suhonen的美国专利5,017,363中，报导了可用烷基乙烯基醚和马来酸酐或马来酸的共聚物来稳定氟化亚锡组合物。据报导，所述共聚物具有与亚锡离子形成螯合物的能力，所述能力足够强，以防止亚锡氧化或从溶液中沉淀出来。除了结合或螯合亚锡以外，优选的聚合物矿物质表面活性剂还对釉质表面具有强亲和力，并且将在所述釉质表面上沉积聚合物层或包衣，并且产生所期望的表面保护和调节效果。此类聚合物的适宜实例是聚电解质，诸如缩合的磷酸化聚合物；聚膦酸盐；包含磷酸根或膦酸根的单体或聚合物与其它单体诸如烯键式不饱和单体和氨基酸或与其它聚合物的共聚物，所述其它聚合物如蛋白质、多肽、多糖、聚(丙烯酸酯)、聚(丙烯酰胺)、聚(曱基丙烯酸酯)、聚(乙基丙烯酸酯)、聚(曱基丙烯酸羟烷酯)、聚(乙烯醇)、聚(马来酸肝)、聚(马来酸酯)、聚(酰胺)、聚(乙烯胺)、聚(乙二醇)、聚(丙二醇)、聚(乙酸乙烯酯)和聚(乙歸基千基氯)；聚羧酸盐和羧基取代的聚合物；以及它们的混合物。适宜的聚合物矿物质表面活性剂包括均授予Degenhardt等人的美国专利5,292,501、5,213,789、5,093,170、5，009，882和4，939,284中所述的羧基取代的醇聚合物；授予Benedict等人的美国专利5,011,913中所述的二膦酸盐衍生的聚合物；以及合成的阴离子聚合物，包括例如授予Gaffar等人的美国专利4，627，977中所述的聚丙烯酸盐以及马来酸酐或马来酸与曱基乙烯基醚的共聚物(例如Gantrez)。优选的聚合物是二膦酸盐改性的聚丙烯酸。具有活性的聚合物具有足够的表面结合特性，以将薄膜蛋白质解吸并保持附着到釉质表面上。对于牙齿表面而言，具有末端或侧链磷酸根或膦酸根官能团的聚合物均是优选的，然而具有矿物质结合活性的其它聚合物可根据吸附亲和力来证实有效性。包含膦酸根的适宜聚合物矿物质表面活性剂的其它实例包括授予Degenhardt等人的US4,877,603中作为抗牙结石剂公开的偕二膦酸盐聚合物；授予Dursch等人的US4,7.49,758和GB1,290,724(均转让给Hoechst)中公开的适用于洗涤剂和清洁组合物中的包含膦酸根基团的共聚物；以及授予Zakikhani等人的US5,980,776和授予Davis等人的US6,071,434中公开的可用于应用的共聚物和共调聚物，所述应用包括抑制积垢和腐蚀、涂层、接合剂和离子交换树脂。优选的聚合物包括GB1,290,中公开的乙烯基膦酸和丙烯酸及其盐的水溶性共聚物，其中所述共聚物包含按重量计约10%至约90%的乙烯基膦酸和按重量计约90%至约10%的丙烯酸，更具体地讲，其中所述共聚物具有的乙烯基膦酸与丙烯酸的重量比率为70°/。乙烯基膦酸比30%丙烯酸；50%乙烯基膦酸比50%丙烯酸；或30%乙烯基膦酸比70°/。丙烯酸。其它优选的聚合物包括由Zakikhani和Davis公开的水溶性聚合物，所述聚合物通过具有一个或多个不饱和.C^键的二膦酸酯或聚膦酸酯单体(如亚乙烯基-1,l-二膦酸和2_(羟基氧膦基)亚乙基-l，l-二膦酸)与至少另一种具有不饱和C=C键的其它化合物(如丙烯酸酯和曱基丙烯酸酯单体)的共聚化制得，如具有如下结构的那些1.具有以下结构的丙烯酸和2-(羟基氧膦基)亚乙基-l，l-二膦酸的共调聚物142.具有以下结构的丙烯酸和乙烯基二膦酸的共聚物:合适的聚合物包括二膦酸酯/丙烯酸酯聚合物，其由Rhodia以商品名ITC1087(平均分子量为3000至60,000)和Polymer1154(平均分子量为6000至55，000)提供。优选的矿物质表面活性剂可与制剂其它组分诸如氟离子稳定共存，并且在高水含量制剂中不水解，因此可提供简单的单相洁齿剂或漱口水制剂。如果矿物质表面活性剂不具有这些稳定特性，则一种选择是配制矿物优选的聚合物矿物质表面活性剂是多磷酸盐。尽管存在一些环状聚磷酸盐衍生物，但通常认为聚磷酸盐由主要以线性构型排列的两个或多个磷酸盐分子组成。尤其有效的是平均链长为约四个或更多个磷酸根基团的多磷酸盐，以使得有效浓度处的表面吸附能产生足够的非结合磷酸根官能团，这增强了表面的阴离子表面电荷和亲水特性。焦磷酸盐和三聚磷酸盐在附加的抗牙结石剂中分别论述。除了其它以外，长链多磷酸盐还包括四聚磷酸盐和六偏磷酸盐。比四聚磷酸盐大的聚磷酸盐通常以无定形玻璃质材料出现。适宜多磷酸盐的实例是具有下式的直链"玻璃状'<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中X为钠、钾或铵，并且n的平均值为约6至约125。优选由FMCCorporation生产的多磷酸盐，其在商业上被称为Sodaphos(n-6)、Hexaphos(n-13)和GlassH(n21)。最优选的多磷酸盐是GlassH。这些聚磷酸盐可以单独使用或者组合使用。已知在环境温度下平均链长大于约4的多磷酸盐将与口腔组合物中的氟离子反应，并且除了改变所述组合物的pH以外，还生成一氟磷酸根离子。此反应损害了所述口腔组合物的功效以及其向口腔表面提供稳定氟离子和多磷酸盐的能力。还已知多磷酸盐可经历水解。因此，用此类多磷酸盐配制会呈现一些困难。一种稳定多磷酸盐以防止水解和/或与不相容成分交互作用的方法是降低所述洁齿剂組合物的总水含量。授予White,Jr.等人的美国专利5,939,052中进一步描述了多磷酸盐。磷酸盐源还更详细i也4苗述于Kirk一0thmer的EncyclopediaofChemicalTechnology,第四版，第18巻(Wiley-IntersciencePublishers,1996)中。对于由具有平均21个磷酸根重复单元的缩合多磷酸盐构成的组合物而言，已发现磷酸根阴离子总摩尔数与亚锡离子总摩尔数的理想比率为磷酸根阴离子与亚锡离子的摩尔比为约0.2:1至约5:1，优选约0.5:1至约3:1，更优选约0.6:1至约2:1，并且最优选约0.7:1至约1:1。除了多磷酸盐以外或作为多磷酸盐的替代，其它多磷酸化化合物也可被用作矿物质表面活性剂/螯合剂，具体地讲为多磷酸化肌醇化合物，诸如植酸、肌醇五(磷酸二氢盐)；肌醇四(磷酸二氢盐)、肌醇三(磷酸二氢盐)，以及它们的石咸金属盐、碱土金属盐或铵盐。本文优选的是植酸以及它的碱金属盐、碱土金属盐或铵盐，植酸还被称为肌醇1,2,3,4，5,6-六(二氢磷酸酯)或肌醇六磷酸。本文中，术语"肌醇六磷酸"包括植酸和它的盐以及其它多磷酸化肌醇化合物。结石形成并且在其形成后除去牙结石目的的螯合物质。抑制牙结石的化学途径一般涉及螯合钓离子和/或晶体生长抑制，其通过除去鈣来防止形成牙结石和/或分解成熟的牙结石。这些化学螯合剂更详细地论述于下文的抗牙结石剂部分中。矿物质表面活性剂的所需量为结合亚锡、使具有足够抗微生物活性、减少牙齿色斑和制剂收敛性并且能够减少牙结石的有效量。矿物质表面活性剂的有效量按所述总口腔组合物的重量计通常为约0.05%至约35°/。，优选约1%至约30%，更优选约5%至约25%，并且最优选约6%至约20%。除了有效地结合亚锡离子以外，已发现，一些矿物质表面活性剂/螯合剂还可用作所述组合物的水不溶性组分的增溶剂。例如，已发现，GlassH多磷酸盐可使不溶性亚锡盐以及亚锡氧化物和氢氧化物溶解。16多价阳离子源本发明的组合物优选包含不同于亚锡的多价阳离子源，包括无机离子诸如锌(Zn+2)、铜(Cu")、铝(A1+3)、铁(Fe+2、Fe+3)、锶(Sr+2)、钩(Ca+2)、钡(Ba+2)、镁(Mg")'和锰(Mn")。此类多价阳离子与亚锡竟争掺入到组合物中以通过结合或螯合来稳定亚锡的矿物质表面活性剂/螯合剂。已发现，虽然螯合作用可有效地稳定亚锡，但是此类化学稳定的亚锡离子具有非常有限的生物利用率，从而具有减少的治疗功效。通过在相同体系中具有与亚锡竟争的阳离子，避免了螯合剂对亚锡的过稳定化，致使与竟争阳离子交换时可获得亚锡。因此，包含第二多价阳离子则能够使用螯合剂诸如低分子量二膦酸盐、焦磷酸盐和三聚磷酸盐，所述螯合剂具有螯合亚锡但趋于降低亚锡治疗功效的能力。多价阳离子源的含量通常足以提供优选1:1或更大的多价阳离子与亚锡的摩尔比。这确保其它多价阳离子具有足够的浓度以与亚锡竟争矿物质表面活性剂。其它多价阳离子的含量当然还取决于次要考虑因素，诸如所述组合物的美观性和稳定性，并且可以低于优选的1:1比率。优选的多价阳离子为由盐诸如硝酸盐、氯化物、氟化物、磷酸盐、焦磷酸盐、多磷酸盐、硫酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐和草酸盐或由氧化物或氢氧化物提供的无机阳离子。多价阳离子源可以是水溶性的、部分可溶的或不溶性的。在一个优选的实施方案中，所述组合物包含作为亚锡源的氟化亚锡、作为锌离子源的锌盐和作为矿物质表面活性剂/螯合剂的多磷酸盐。所述组合物可被配制成单相产品或两相产品，其中氟化亚锡和锌盐在第一组合物中，而多磷酸盐矿物质表面活性剂在第二组合物中。在两相组合物的另一个实施方案中，所述第二组合物包含马来酸酐或马来酸与曱基乙烯基醚的共聚物(Gantrez)作为矿物质表面活性剂。在这些实施方案中，锌离子与亚锡离子的优选摩尔比在约0.5:1至约5:1的范围内。在另一个实施方案中，可为单相或两相的所述组合物包含作为钙离子源的4丐盐、作为亚锡源和氟源的氟化亚锡、以及作为矿物质表面活性剂的多磷酸盐、马来酸酐或马来酸与曱基乙烯基醚的共聚物、或它们的混合物。两相组合物在第一组合物中包含氟化亚锡，并且在第二组合物中包含氯化鈣和矿物质表面活性剂。口部可接受的载体材料在制备本发明的组合物时，希望将一种或多种载体材料或赋形剂加入到所述组合物中。此类物质是本领域熟知的，并且易于由本领域的技术人员根据待制备的组合物所期望的物理、美学和性能特性来选择。这些载体的含量按所述口腔组合物的重量计通常为约50%至约99%,优选约70%至约98%，并且更优选约90%至约95°/。。此类任选载体的实例描述于下文的段落中。总水含量在制备商业上合适的口腔组合物时使用的水应优选为低离子含量并且不含有机杂质。在口腔组合物中，水含量按本文所述组合物的重量计为0%至最多约95%,并且优选约5%至约50%。此水含量可存在于单相口腔组合物中，或者可以是两相口腔组合物的所得总水含量。如果所述口腔组合物包含平均链长为约4或更多的多磷酸盐，则包含所述多磷酸盐的组合物或相将包含较低的水含量，一般最多约20%的总水含量。总水含量按所述口腔组合物的重量计优选为约2%至约20%,更优选约4%至约15%，并且最优选约5%至约12%。水量包括加入的游离水和随其它物质诸如山梨醇、二氧化硅、表面活性剂溶液和/或有色溶液引入的水。缓沖剂本发明的组合物可包含缓冲剂。如本文所用，缓沖剂指能用于将所述组合物pH值调节为约3.0至约10范围的试剂。包食亚锡的口腔组合物中的相通常具有约3.0至约7.0,优选约3.25至约6.0，并且更优选约3.5至约5.5的浆液pH。包含矿物质表面活性剂/螯合剂的相通常具有约4.0至约10,优选约4.5至约8,并且更优选约5.0至约7.0的浆液pH。在单相中包含亚锡和矿物质表面活性剂/螯合剂的口腔组合物通常具有约4至约7，优选约4.5至约6.5,并且更优选约5至约6的pH。适宜的緩沖剂包括碱金属氢氧化物、碳酸盐、倍半碳酸盐、硼酸盐、硅酸盐、磷酸盐、咪唑、以及它们的混合物。具体的緩冲剂包括磷酸一钠、磷酸三钠、苯曱酸钠、苯曱酸.、氢氧化钠、氢氧化钾、碱金属碳酸盐、碳酸钠、咪唑、焦磷酸盐、柠檬酸和柠檬酸钠。优选的緩冲液是将pH调节至目标范围内而不会配合亚锡离子的那些。优选的緩冲剂包括乙酸、醋酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、苯曱酸和苯曱酸钠。緩冲剂的用量按本发明的组合物的重量计为约0.1%至约30%,优选为约1%至约10%，并且更优选为约1.5%至约3%。氟离子源本发明的口腔组合物将任选地包含能够提供生物可利用且有效氟离子的可溶性氟源。可溶性氟离子源包括氟化钠、氟化亚锡、氟化铟、氟化胺和单氟磷酸钠。氟化亚锡是优选的可溶性氟源。此成分可用作亚锡源和氟源。1960年7月26日公布的Norris等人的美国专利2，946,725和1972年7月18日公布的Widder等人的美国专利3,678,154公开了此类氟源以及其它物质。本发明组合物可包含可溶性氟离子源，所述氟离子源能够提供约50ppm至约3500ppm,并且优选约500ppm至约3000ppm的游离氟离子。为了递送所期望量的氟离子，氟离子源在总口腔组合物中的含量按递送至口腔的所述总组合物重量计为约0.1%至约5%,优选约0.2%至约1%，并且更优选约0.3%至约0.6%。抗牙结石剂已知可有效降低与牙结石形成相关的矿物质沉积的物质也可在本文中用作矿物质表面活性剂/螯合剂或亚锡稳定剂。螯合剂能够与存在于细菌桥中移除来破坏牙斑。然而，不希望使用对鈣有过高亲和力的螯合剂，因为这会导致牙齿脱矿质，这是与本发明的目的和意图相背离的。合适的螯合剂通常的钙结合常数为约10'至105,以提供形成减少的牙斑和结石的改善的清洁作用。螯合剂还具有与金属离子配合的能力，因此可用于稳定亚锡。因具有抗牙结石活性而可用的此类螯合剂包括焦磷酸盐、三聚磷酸盐和二膦酸盐诸如EHDP和AHP。可在本发明组合物中用作焦磷酸根离子源的焦磷酸盐包括二碱金属焦磷酸盐、四碱金属焦磷酸盐、以及它们的混合物。焦磷酸二氬二钠(Na2H2P207)、焦磷酸四钠(Na4P207)和焦磷酸四钾19(K4P207)的未水合和水合形式是优选的物质。在本发明的组合物中，焦磷酸盐能够以三种方式中的一种存在基本上溶解、基本上不溶解、或溶解与不溶解的焦磷酸盐的混合物。包括基本上溶解的焦磷酸盐的组合物指其中至少一种焦磷酸离子源具有足够的量以提供至少约1.0%游离焦磷酸离子的组合物。游离焦磷酸盐离子的含量可为约1%至约15%,在一个实施方案中为约1.5%至约10%,在另一个实施方案中为约2%至约6%。根据组合物pH值的不同，游离焦磷酸盐离子可以各种质子化状态存在。包括基本上不溶解的焦磷酸盐的组合物是指包含低于约20%，优选小于约10%的总焦磷酸盐溶解于组合物中的组合物。在这些组合物中，焦磷酸四钠是优选的焦磷酸盐。在洁齿剂组合物中，焦磷酸四钠可为无水形式或十水合物形式、或任何其它稳定于固体形式的种类。盐为其固体颗粒形式，该形式可为其结晶和/或非晶形状态。盐的粒径优选足够小，以在美观上可接受和在使用中易溶解。在制备这些组合物时使用的焦磷酸盐量为任何能有效控制牙结石的量，该量按所述洁齿剂组合物的重量计通常为约1.5%至约15%,优选约2%至约10%,并且最优选约3%至约8%。组合物还可包含溶解的和不溶解的焦磷酸盐的混合物。可使用上述提及的任何焦磷酸盐。焦、石奔酉臾盐更i羊纟田i也才苗述于Kirk—0thmerEncyclopediaofChemicalTechnology,第三版,第17巻,Wiley-IntersciencePublishers(1982)。及1937年2月15日公布的英国专利490，384中公开的相关化合物；1972年7月18日公布的授予Widder等人的美国专利3，678,154、1994年8月16日/>布的授予White,Jr.的美国专利5，338，537和1995年9月19曰公布的授予Zerby等人的美国专利5，451，401中公开的聚膦酸盐；1973年6月5日公布的授予Francis的美国专利3，737,533中公开的羰基二膦酸盐；1979年2月6日公布的授予Gaffar的美国专利4,138,477中公开的锌-聚合物组合，所述组合由锌化合物与包含羧基、磺基和/或膦酸基的阴离子聚合物的反应或交互作用形成；均授予Lukacovic的1998年12月15日公布的美国专利5，849,271和1997年4月22日公布的美国专利5，622,689中公开的酒石酸；1991年5月14日公布的授予Smitherraan的美国专利5,015,467中/>开的酒石酸一琥珀酸、酒石酸二琥珀酸的酸或盐形式、以及它们的混合物；1989年7月11日公布的授予Pyrz等人的美国专利4,847，070和1987年4月28日公布的授予Benedict等人的美国专利4，661，341中公开的丙烯酸聚合物或共聚物；1988年10月4日公布的授予Pera的美国专利4，775，525中公开的藻酸钠；1955年11月30日公布的GB741，315、1999年3月18日公布的W099/12517、和1996年7月23曰公布的授予Pink等人的美国专利5,538,714中公开的聚乙烯吡咯烷酮；以及在1997年9月23日公布的授予Venema等人的美国专利5，670，138和2000年2月29日公布的授予LionCorporation的日本公布2000-0633250中公开的乙烯基吡咯烷酮与羧酸酯的共聚物。可用作抗牙结石剂的其它螯合剂包括葡萄糖酸、酒石酸、柠檬酸及它们可药用的盐。实例包括葡糖酸钠或葡糖酸钾和柠檬酸钠或柠檬酸钾；柠檬酸/柠檬酸碱金属盐组合；三水合柠檬酸锌；酒石酸二钠；酒石酸二钾；酒石酸钾钠；酒石酸氢钠；酒石酸氢钾。适用于本发明的此类螯合剂量为约0.1%至约2.5%，优选约0.5%至约2.5%,并且更优选约1.0°/。至约2.5%。还适用于本发明的其它抗牙结石剂是1979年2月6日公布的美国专利4，138,477和1980年1月15日公布的授予Gaffar等人的美国专利4，183，914中公开的聚合聚羧酸盐，并且包括马来酸酐或马来酸与另一种可聚合烯键式不饱和单体诸如曱基乙烯基醚(曱氧基乙烯)、苯乙烯、异丁烯或乙基乙烯基醚的共聚物。这些物质是本领域众所周知的，它们以其游离酸、部分中和或优选完全中和的水溶性碱金属(例如钾，并且优选钠)盐或铵盐的形式应用。实例是分子量(M.W.)为约3f)，000至约1,000，000的1:4至4:1的马来酸酐与曱基乙烯基醚的共聚物。这些共聚物例如以GAFChemicalsCorporation的商品名GantrezAN139(M.W.500,000)、AN119(M.W.250,OOO)和S-97药品等级(M.W.70,000)获得。其它有效的聚合聚羧酸酯包括马来酸酐与丙烯酸乙酯、曱基丙烯酸羟乙酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮或乙烯的1:1共聚物，后者可以商品名例如MonsantoEMANo.1103，MW10，000和EMAGrade61获得，和丙烯酸与曱基丙烯酸曱酯或曱基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸曱酯或丙烯酸乙酯、异丁基乙烯基醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1:1共聚物。磨料抛光物质磨料抛光物质也可被包含在口腔组合物中。设想用于本发明组合物的磨料抛光物质可以是任何不过度磨损牙质的物质。此外，磨料抛光物质应被配制到口腔组合物中，以便它不损害亚锡或氟化物的稳定性。例如，在两相口腔组合物中，磨料抛光物质优选位于与氟离子源和亚锡离子源隔离的相中。典型的磨料抛光物质包括二氧化硅，包括凝胶和沉淀；氧化铝；磷酸盐，包括正磷酸盐、聚偏磷酸盐和焦磷酸盐；以及它们的混合物。具体的实例包括二碱式磷酸钙二水合物、焦磷酸钙、磷酸三钙、聚偏磷酸钙、不溶性聚偏磷酸钠、水合氧化铝、P-焦磷酸钩、碳酸4丐和树脂磨料诸如脲和曱醛的颗粒状缩合产物，以及其它物质，如1962年12月25日公布的Cooley等人的美国专利3,070,510中所公开。还可使用研磨剂的混合物。如果口腔组合物或颗粒相包含平均链长为约4或更长的多磷酸盐，则含钙的研磨剂和氧化铝不是优选的研磨剂。最优选的研磨剂是二氧化硅。优选多种类型的二氧化硅牙齿研磨剂，因为它们具有使牙齿特别清洁但又不过度磨损牙釉或牙质的磨光性能的独特有益效果。本发明的二氧化硅磨料抛光物质以及其它研磨剂的平均粒径通常在约0.1至约30微米，并且优选约5至约15微米的范围内。所述研磨剂可以是沉淀二氧化硅或硅胶，如在公布于1970年3月2日授予Pader等人的美国专利3，538，230和公布于1975年1月21日授予DiGiulio的美国专利3，862，307中所描述的二氧^匕石圭干凝月交。优选的是W.R.Grace&Company,DavisonChemicalDivision的以商品名"Syloid"出售的二氧化硅干凝胶。还优选沉淀二氧化硅材料，如以商品名"Zeodent，，由J.M.HuberCorporation出售的那些，尤其是命名为"Zeodent119"的二氧化硅。可用于本发明牙膏中的二氧化硅牙齿研磨剂类型更详细地描述于1982年7月29日公布的授予Wason的美国专利4,340,583中。其它适宜的二氧化石圭研磨剂描述于Rice的美国专利5，589，160、5，603，920、5,651,958、5，658，553、5,716,601以及White,Jr.等人的美国专利6,740,311中。22本文所述口腔组合物中的研磨剂含量按所述组合物的重量计一般为约6%至约70%。口腔组合物优选包含按所述口腔组合物的重量计约10%至约50%的研磨剂。过氧化物源本发明还在所述组合物中包含过氧化物源。所述过氧化物源选自由下列组成的组过氧化氢、过氧化钙、过氧化脲、以及它们的混合物。优选的过氧化物源是过氧化钩。为使稳定性最大化，所述过氧化物源优选不与亚锡离子源位于同一相中。以下的量代表过氧化物原料的量，尽管过氧化物源也可包含过氧化物原料之外的成分。本发明组合物可包含按所述口腔组合物的重量计约0.01%至约10%,优选约0.1%至约5%，更优选约0.2%至约3%,并且最优选约0.3%至约0.8%的过氧化物源。碱金属碳酸氲盐本发明也可包括碱金属碳酸氢盐。碱金属碳酸氢盐是水溶性的。除非被稳定化，它在含水体系中易于释放二氧化碳。还被称为发酵粉的碳酸氢钠是优选的碱金属碳酸氢盐。所述碱金属碳酸氬盐还可用作缓沖剂。由于碱金属碳酸氢盐緩沖的pH，所述碳酸氢盐优选位于与亚锡离子源隔离的相中。本发明组合物可包含按所述口腔组合物的重量计约0.5%至约50%,优选约0.5%至约30%，更优选约2%至约20%，并且最优选约5%至约18%的碱金属碳酸氲盐。附加载体本发明组合物可为牙膏、洁齿剂、局部用口腔凝胶、漱口水、假牙产品、口喷剂、药糖块、口腔片剂或口香糖形式，并且通常包含一些增稠物质或粘合剂以提供所期望的稠度。增稠物质的量和类型将取决于产品形式。优选的增稠剂是羧乙烯基聚合物、角叉菜聚糖、轻乙基纤维素和纤维素醚的水溶性盐，诸如羧曱基纤维素钠和羟乙基纤维素钠。也可使用天然树胶如刺梧桐树胶、黄原胶、阿拉伯树胶和黄蓍胶。胶态硅酸镁铝或细分的二氧化硅可用作部分增稠剂以进一步改善质感。增稠剂的用量按所述口腔组合物的重量计为约0.1%至约15%。本文所期望的组合物另一种任选组分是湿润剂。湿润剂可用于防止口腔组合物因暴露于空气中而变硬，并且某些湿润剂还可赋予牙膏组合物以期望的甜味。适用于本发明中的湿润剂包括甘油、山梨醇、聚乙二醇、丙二醇、木糖醇和其它可食用的多元醇。所述湿润剂的含量按所述口腔组合物的重量计一般为约0%至70°/。，并且优选约15%至55%。本发明的组合物还可包含表面活性剂，其通常也称为起泡剂。合适的表面活性剂为那些在整个宽的pH值范围内具有适度稳定性和泡沫的物质。表面活性剂可以是阴离子的、非离子的、两性的、两性离子的、阳离子的、或它们的混合物。可用于本发明的阴离子表面活性剂包括烷基中含有8至20个碳原子的烷基硫酸的水溶性盐(如烷基硫酸钠)和含有8至20个碳原子的脂肪酸的磺化单酸甘油酯的水溶性盐。这类阴离子表面活性剂的实例是月桂基硫酸钠和椰子基单酸甘油酯磺酸钠。其它合适的阴离子表面活性剂为肌氨酸盐如月桂酰肌氨酸钠、牛磺酸盐、月桂基磺基乙酸钠、月桂酰羟乙基磺酸钠、月桂基聚氧乙烯醚羧酸钠和十二烷基苯磺酸钠。也可使用阴离子表面活性剂的混合物。许多合适的阴离子表面活性剂公开在l976年5月25日授予Agricola等人的美国专利3,959，458中。可用于本发明组合物中的非离子表面活性剂可广义地定义为由氧化亚烷基团(本身亲水的)与本身可为脂族或烷基芳族的有机疏水化合物缩合而生成的化合物。适宜的非离子表面活性剂的实例包括泊洛沙姆(以商品名Pluronic出售)、聚氧乙烯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯(以商品名Tweens出售)、Polyoxyl40氢化蓖麻油、脂肪醇乙氧基化物、烷基酚与聚环氧乙烷的缩合物、衍生自环氧乙烷与氧化丙烯和乙二胺的反应产物的缩合产物、脂肪醇的环氧乙烷缩合物、长链叔胺氧化物、长链叔膦氧化物、长链二烷基亚砜、以及这些物质的混合物。所述非离子表面活性剂泊洛沙姆407是一种最优选的表面活性剂，因为已发现泊洛沙姆有助于降低亚锡的收敛性。可用于本发明的两性表面活性剂可被广泛描述为脂族仲胺和叔胺的衍生物，其中脂族基团可以是直链或支链的，并且其中一个脂族取代基包含约8至约18个碳原子，并且一个包含水溶性的阴离子基团，例如羧酸根、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根。其他合适的两性表面活性剂是甜菜碱，具体地讲为椰油酰氨基丙基甜菜碱。也可使用两性表面活性剂的混合物。在适宜的非离子和两性表面活性剂中，有许多公开于1977年9月27日公布的Gieske等人的美国专利4,051,234中。本发明的组合24物通常包含一种或多种表面活性剂，每一种的含量按所述组合物的重量计为约0.25%至约12%,优选约0.5%至约8%,并且最优选约1%至约6%。二氧化钛也可加入到本发明的组合物中。二氧化钛是能给组合物提供不透明性的白色粉末。二氧化钛的含量按所述组合物的重量计一般为约0.25%至约5%。着色剂也可加入到本发明的组合物中。着色剂可以是水溶液的形式，优选为含1%着色剂的水溶液。有色溶液的含量按所述组合物的重量计一般为约0.01%至约5%。还可将风味剂体系加入到所述组合物中。适宜的风味剂组分包括冬青油、胡椒薄荷油、留兰香油、丁香芽油、薄荷醇、对丙烯基茴香醚、水杨酸曱酯、桉油精、肉桂、乙酸1-薄荷酯、鼠尾草、丁子香纷、欧芹油、羟苯墓丁酮、oc-紫罗兰酮、甘牛至草、柠檬、橙、丙烯基乙基愈创木酚、桂皮、香兰素、乙基香兰素、天芥菜精、4-顺式-庚烯醛、丁二酮、对叔丁基苯乙酸曱酯、以及它们的混合物。冷却剂也可以是风味剂体系的一部分。本发明组合物中优选的冷却剂是对孟烷氨基曱酰试剂，诸如N-乙基-对孟烷-3-羧酰胺(商业上称为"WS-3")以及它们的混合物。风味剂体系在所述组合物中的用量按所述组合物的重量计一般为约0.001%至约5%。可将甜味剂加入到组合物中。这些包括糖精、葡萄糖、蔗糖、乳糖、木糖醇、麦芽糖、果糖、天冬甜素、环氨酸钠、D-色氨酸、二氢查耳酮、丁磺氨、以及它们的混合物。还可将多种着色剂掺入到本发明中。甜味剂和着色剂在牙膏中的用量按所述组合物的重量计一般为约0.005%至约5%。除了亚锡以外，本发明还包含其它试剂以提供抗微生物有益效果。这些试剂的含量不妨碍亚锡与矿物质表面活性剂之间的交互作用。包括在此类抗微生物剂中的是水不溶性非阳离子抗微生物剂，诸如卣代二苯基醚、苯酚化合物(包括苯酚及其同系物)、一烷基和多烷基以及芳族卣代酚、间苯二酚及其衍生物、双酚化合物和卣代N-水杨酰苯胺、安息香酯和卣代N-碳酰苯胺。水溶性抗微生物剂还包括季铵盐和双-二胍盐等等。三氯生一磷酸盐是附加的水溶性抗微生物剂。季铵试剂包括其中季氮上的一个或两个取代基的碳链长度(通常为烷基)为约8至约20、通常为约10至18个碳原子，同时剩余取代基(通常为烷基或苄基)具有更低的碳原子数如约1至约7个碳原子，通常为曱基或乙基的那些。典型的季铵抗菌剂实施例有十二烷基三曱基溴化铵、氯化十四烷基吡啶、度米芬、氯化N-十四烷基-4-乙基吡啶鎗、十二烷基二曱基(2-苯氧乙基)溴化铵、苄基二曱基硬脂基氯化铵、氯化十六烷基吡啶、季铵化的5-氨基-1，3-双(2-乙基己基)-5-曱基六氢嘧啶、烷基苄基二曱基氯化铵、苄索氯铵和曱基苄索氯铵。其它化合物是公开于1980年6月3日公布的授予Bailey的美国专利4,206,215中的双[4-(R-氨基)-1-吡啶鐵烷烃。也可包含其它抗微生物剂，诸如二甘氨酸铜、甘氨酸铜、柠檬酸锌和乳酸锌。另外有用的是酶，包括糖香内切酶、木瓜蛋白酶、葡聚糖酶、葡聚糖变构水解酶(mutanase)、以及它们的混合物。此类试剂^^开于1960年7月26日授予Norris等人的美国专利2,946,725和授予Gieske等人的美国专利4，051，234中。具体的抗微生物剂包括氯己定、三氯生、三氯生一磷酸盐以及风味油诸如百里酚。三氯生和此类型的其它试剂公开于授予Parran，Jr.等人的美国专利5,015,466和授予Nabi等人的美国专利4，894，220中。如果存在两相，则水不溶性抗微生物剂、水溶性试剂和酶可存在于第一或第二口腔组合物中。这些试剂的含量按所述口腔组合物的重量计为约0.01%至约1.5%。洁齿剂组合物可为糊剂、凝胶或它们的任何构型或组合。如果期望两相洁齿剂，则第一和第二洁齿剂组合物将物理分离地位于洁齿剂分配器中。一般优选的是第一洁齿剂组合物为糊剂，而第二洁齿剂组合物为凝胶。所述分配器可以是适用于分配牙膏的管、泵、或任何其它容器。适用于此目的的双室包装描述于均授予Shaeffer的美国专利4，528，180、美国专利4，687，663和4，849，213中。所述分配器将通过开口来递送近似等量的每种洁齿剂组合物。所述组合物可在分配时混合。作为另外一种选择，所述口腔制剂可由包含两个单独分配器的套盒来递送，所述分配器用于递送两种同时使用的洁齿剂组合物。功效测定26本发明的组合物的整体性能可根据功效分数/色斑分数的比率来详细说明，其中采用体外牙斑醣酵解和再生模型(i-PGRM)来测定功效，而采用体外薄膜茶锈模型(i-PTSM)来测定色斑。本发明的组合物提供的功效分数与色斑分数的比率为至少1.2,这代表实际改善，其中保持了充分的治疗功效，同时实现牙齿变色的减少。制剂收敛性的改善定义为制剂口感参数诸如受控消费者测试中定义的口腔干燥和口腔清洁指数增加50%以上。抑制龈上牙结石的功效由采用改性的牙斑生长和矿化检测分析法测定的防止牙斑4丐化的活性来限定。抗微生物活性对于不同的临床作用，例如龋齿与齿龈炎相比较，提供治疗作用所需的亚锡离子浓度和生物利用率可不同。然而，确定最小抗微生物活性含量是重要的，因为低于此含量的话，亚锡的治疗活性可能会受损。在其中发生亚锡结合的组合物中保持功效尤其重要，因为亚锡结合易于导致抗微生物活性的损失。本文中，根据引起牙斑细菌生物膜代谢抑制的功效来定义由亚锡离子源提供的最小功效，所述牙斑细菌生物膜是产生众多不可取的口腔内疾病的原因。因此，根据采用在我们实验室研发的体外牙斑醣酵解和再生模型(i-PGRM)测定的就地牙斑代谢的显著大幅度降低来定义功效。已证实，i-PGRM可对包含氟化亚锡的口腔组合物产生临床抗微生物、抗齿龈炎和抗牙斑活性所需的氟化亚锡生物利用率提供极好的相关性。对于诸如授予Majeti等人的U.S.5，004，597中所述的包含亚锡的洁齿剂制剂，或对于市售的包含氟化亚锡的洁齿剂CrestGumCare，可直接比较包含亚锡的组合物对齿龈炎的功效。i-PGRM是一项技术，其中牙斑产生自人类唾液，并且用旨在形成各种不同抗微生物活性的试剂处理。此技术的目的在于提供简单而快速的方法来确定化合物是否对牙斑微生物用于产生毒素的代谢途径具有直接功效，所述毒素可不利地影响齿龈健康。具体地讲，所述模型针对于有机酸的产生，包括乳酸、乙酸、丙酸和丁酸。此方法采用生长在磨光玻璃棒上的牙斑，所述玻璃棒在唾液中浸泡过夜，在大豆肉汤和蔗糖中浸泡6小时，再在唾液中浸泡过夜。然后，用比率为3:1的水与洁齿剂浆液将生长在玻璃棒上的牙斑块处理1分钟。然后，将所述斑块在大豆肉汤/蔗糖溶液中放置6小时，并且在6小时结束时测定所述培养液的pH。因此，对测试制剂和对照物，均测定培养前的pH和培养后的pH。通常，将此测试进行多次重复以最大程度地降低实验方差，并且由重复测试来计算平均pH。由于与糖分解生物体的强反应性，因此在i-PGRM检测分析法中，包含高含量的生物可利用亚锡的组合物对牙斑酸的形成产生显著的抑制作用。这能够轻而易举地比较各种制剂的亚锡稳定性和生物利用率。氟化亚锡和/或其它亚锡盐以有效量存在于本文所述的口腔组合物中以提供所期望的i-PGRM得分。诸如授予Majeti等人的U.S.5，004，597中所述，相对于不包含亚锡的制剂(阴性对照)以及相对于包含亚锡的制剂(阳性对照)，测定所期望的i-PGRM得分。最优选的i-PG詣得分显著不同于安慰剂对照，并且理论上类似于由被证实可有效地减少牙斑和齿龈炎的常规氟化亚锡组合物所提供的那些。研究已证实，对于含有至少约60%，优选至少约70°/。，并且更优选至少约80°/。的如下文实例II比较例中所示的包含亚锡的有效洁齿剂的组合物，可预测有效的齿龈炎功效。根据下式计算i-PGRM得分i-PG詣得分=10G%x(测试产品的平均pH-无亚锡的对照物平均pH)(亚锡对照物平均pH-无亚锡的对照物平均pH)平均pH指涉及处理和蔗糖竟争后获得的培养介质的pH。无亚锡的对照物牙斑样本产生大量的酸，因此它们的pH低于用阳性对照物处理的牙斑样本的pH(如实例II比较例中所示的稳定的氟化亚锡洁齿剂)。由亚的对照物相当，因此理论上的i-PGRM得分应接近100%。减少牙齿变色牙齿变色是使用氟化亚锡组合物时常见的不可取副作用。由与矿物质表面活性剂结合的亚锡来更有效地递送亚锡使得本文所述的经改善的氟化亚锡洁齿剂可减少牙齿色斑的形成。通常由亚锡造成的牙齿表面变色可在临床情况下通过采用色斑指数诸如文献中所述的Lobene或Meckel指数来测定。还研发了体外牙齿变色模型，其提供了与临床观测密切相关的对氟化亚锡制剂牙齿变色潜能的定量评估。因此，采用这些方法可在临床检查之前对制剂进行测定。所述体外薄膜茶锈模型(i-PTSM)是一项技术，其中体外牙斑生物质在三天时间内自积聚的人体受激唾液生长在玻璃棒上。用比率为3:1的水与洁齿剂上清液处理牙斑生物质，其中研磨剂和不溶性固体已经由离心除去，来测定各种试剂的潜在牙齿变色度。此技术的目的在于提供简单而快速的方法来确定化合物是否对牙斑色斑量具有直接功效。此方法采用自积聚的人体唾液生长在磨光玻璃棒上的牙斑，所述玻璃棒每次处理5分钟，接着用茶处理10分钟。在牙斑生物质溶出玻璃棒前将处理方案重复至少三次，过滤并且测定380nm处的吸光率。通常将此测试进行多次重复，以最大程度地降低实验方差，并且由重复测试来计算平均吸光率。已发现，通过使氟化亚锡与上文论述的一种矿物质表面活性剂或其混合物混合可减少通常由有效氟化亚锡产生的色斑。用本发明的组合物可获得减少由亚锡造成的牙齿变色的有益效果，而不会显著损害亚锡、氟化物和矿物质表面活性剂的功效。由本发明的口腔组合物产生的牙齿变色度显著低于由包含亚锡的典型洁齿剂产生的牙齿变色度。如本文所用，术语"减少"是指统计意义上的显著减少。因此，减少亚锡色斑是指相对于包含亚锡的阳性对照物，色斑量统计意义上显著减少了。不降低亚锡功效是指相对于包含亚锡的阳性对照物，亚锡的功效没有统计意义上的显著降低。作为另外一种选择，可相对于典型的口腔组合物来测定色斑，所述口腔组合物不包含氟化亚锡或另一种已知会着色的抗微生物剂。因此，测定所述組合物具有相对非常少的色斑至无色斑。根据下式，由此牙齿变色检测分析法计算i-PTSM得分i-PTSM得分=100%x测试产品的平均吸光率(亚锡对照物的平均吸光率)平均吸光率值指洁齿剂处理和茶水竟争后获得的溶出牙斑比色值。所用的亚锡对照物通常为高度着色的氟化亚锡制剂，如下文实例II比较例中所示。亚锡对照物样本引起大量的茶吸收，因此比色吸光率增大。因此，i-PTSM得分为相对着色度的量度。得分越低，着色度就越低。亚锡离子源与矿物质表面活性剂的组合提供了着色的降低，并且将理想地具有小于约75%,优选小于60%，更优选小于50%，最优选小于25%的i-PTSM得分。i-PG詣得分与i-PTSM得分的比率本文提供的亚锡组合物的关键性改进描述符是亚锡功效相对于着色潜能的比率，这些是消费者着重关心的。可由i-PG詣得分与i-PTSM得分的比率来计量本发明口腔组合物的功效。根据下式，计算i-PG腹得分与i-PTSM得分的比率比率=i-PGRM得分/i-PTSM得分根据本发明，由于亚锡制剂功效相对于牙齿变色副作用取得显著的改善，因此采用这些方法获得的比率应为至少约1.2。所述比率优选高于约1.3,更优选高于约1.5,并且最优选高于约2.0。如果几乎无色斑生成，则所述比率接近无穷大，这是优选的。亚锡的结合现亚锡的有效稳定(有效，同时副作用降低)。在包含氟化亚锡的混合组合物中，通过可得氟离子的电势测定将易于观测到亚锡结合的迹象。例如，亚锡与多磷酸盐矿物质表面活性剂配体的结合致使氟从氟化亚锡中交换出来，并且作为氟离子释放到溶液中。由于氟是矿物质表面活性剂结合剂之后体系中最强的配体，因此可由此技术来评定亚锡结合的相关测定。因此，氟释放是在这些条件下亚锡与MS结合的例证。采用此方法来确定亚锡和锌离子与多磷酸盐矿物质表面活性剂的配合。由于亚锡离子可被多磷酸根阴离子配合，因此采用离子选择性氟电极的氟释放检测分析法可用于监测亚锡离子对氟的释放和配合。在氟化亚锡溶液中，加入GlassH多磷酸盐，由于形成亚锡-多磷酸盐复合物并且随后从氟化亚锡复合物中释放出氟离子，因此可产生游离的氟离子。由于锌离子对多磷酸根阴离子具有比亚锡离子更高的亲和力，因此将锌盐加入到氟化亚锡与多.磷酸盐的混合物中将有利于形成锌-多磷酸盐复合物，并且释放出随后与游离氟配合的亚锡离子。因此，加入锌离子将会降低游离氟离子的含量。制备单独包含氟化亚锡的溶液以及包含氟化亚锡和锌盐的溶液。向这些溶液中递增加入GlassH多磷酸盐溶液，并且经由氟离子选择性电极监测氟离子。制备以下两种溶液。溶液1:SnF20.454%溶液2:SnF20.454%+ZnCl21.25%(6000ppm的锌离子)向这些溶液中的每一个，滴定0.1MGlassH多磷酸盐(22%w/v)，并且测定氟离子。以游离氟的浓度作为所加滴定剂量的函数，将数据作图。此体外金属-配体配合研究结果呈现于下表中。0.454%氟化亚锡的理论释氟量将为1100卯ra游离氟。由于包含氟化亚锡的溶液中大多数氟与亚锡离子配合，因此存在非常少的游离氟。随着多磷酸盐的加入，游离氟离子显著增加，并且接近1100ppm的理论值。这是由于氟化亚锡与多磷酸根阴离子配合形成亚锡-多磷酸盐复合物，同时从氟化亚锡复合物中释放出氟离子。将锌离子加入到氟化亚锡溶液中，降低了游离氟离子的含量，同时增加了多磷酸根含量。这表明，锌离子通过竟争结合多磷酸根阴离子，有助于将亚锡离子从亚锡-多磷酸盐复合物中释放出来。<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>降低收敛性收敛性是许多包含亚锡的组合物的附加副作用，其在包含矿物质表面活性剂与亚锡以及第二多价阳离子组合的本发明组合物中得到显著改善。以口腔小组形式测定制剂的收敛性，其中受试者在用测试制剂刷牙前和刷牙后评定口腔状况。在这些研究中，时间依赖性的研究可由洁齿剂对消费者主观反应的影响构成。在一个方案中，专门小组成员通过用强化的自我口腔保健来清洁牙齿，开始系列调理，包括刷牙两次，每次三分钟，用牙线洁齿并且显影以确保牙斑完全移除。然后，向受试者分配他们的测试产品并且指导他们按常规每天刷牙两次。对于这些测试，受试者早晨在进行任何口腔保健或摄取食物或饮料之前向临床部报告，然后要求专门小组成员填写个人口感评定问巻，包括关于牙齿清洁感、牙齿光滑感和口腔清洁感的问题以及口腔润湿度的评估。然后，专门小组成员用指定的口腔产品刷牙一分钟。此时，在午饭前和晚饭前(傍晚)，受试者再次填写个人口感问巻。这些测试的结果显示，包含亚锡盐与矿物质表面活性剂诸如改善。与不含矿物质表面活性剂的常规亚锡制剂相比，收敛性降低。本发明制剂的可接受性分别与常规氟化钠(NaF)和牙垢抑制洁齿剂相当。减少和抑制牙结石提供抗牙结石有益效果是本发明氟化亚锡制剂的另一个必要方面。可由矿物质表面活性测量以及牙斑生长和矿物化检测分析法的应用来预测抗牙结石活性。本发明的组合物包含矿物质表面活性剂，诸如结合亚锡离子的多磷酸盐。优选的组合物包含对牙齿表面具有显著亲和力的矿物质表面活性剂磷酸盐聚合物，其由羟基磷灰石构成。优选的矿物质表面活性剂包括磷酸盐聚合物，如在受控钙矿;险测分析中所确定，其在磷酸4丐矿化方面获得显著的降低。已发现，相对于焦磷酸盐和某些其它常用的牙齿清洁成分，多磷酸盐(具体地讲，平均链长大于约4的直链多磷酸盐)可对口腔表面产生更好的活性和直接性。活性和直接性的增加转化为对牙齿色斑和龈上牙结石预防以及牙齿色斑非研磨性移除的显著改善。不受理论的束所述矿物化过程是在牙釉上形成坚硬的磷酸4丐矿物沉积。通过结合牙齿表面，多磷酸盐破坏了矿物质积聚过程，这是因为它们的结构未充分贴合成长中的会变为牙结石的矿物晶格。治疗方法齿变色的方法，所述组合物包含亚锡离子源、不同于亚锡的多价金属离子源和矿物质表面活性/螯合剂诸如平均链长为约4或更多的直链多磷酸盐。氟离子源优选包含在组合物中，尤其是在亚锡离子源不包括氟化亚锡或氟磷酸亚锡的情况中。还提供了提供口腔护理组合物的方法，所述组合物具有抗龋齿、抗齿龈炎、抗牙斑、抗牙垢、抗色斑、抗过敏、美观、口气清新、口感和清洁有益效果。当反复使用所述组合物时，这些组合物的有益效果可随时间而增加。具体地讲，治疗方法将包括如i-PGRM所测，减少齿龈炎和牙斑，同时如i-PTSM所测，减少由包含亚锡的口腔组合物造成的牙齿变色。i-PGRM得分与i-PTSM着色模型得分的比率高于约1.2。感有益效果的方法:5包括降低收敛性和口腔表面调理功:。当反复使用所述组合物时，这些组合物的有益效果可随时间而增加。治疗方法包括制备口腔组合物和向受试者施用所述组合物，该组合物包含亚锡离子源、不同于亚锡的多价阳离子源和矿物质表面活性剂(MSA)。向受试者施用可定义为通过用洁齿剂刷牙或用洁齿剂浆液清洗来使口腔护理组合物接触受试者牙齿表面。还可通过使局部用口腔凝胶、漱口水、假牙产品、口喷剂、口腔片剂、药糖块或口香糖接触牙齿表面来施用。受试者可以是需要治疗或预防口腔疾病的任何人或动物，所述口腔疾病包括牙斑、齿龈炎、牙垢、色斑和过敏。具体地讲，"动物"旨在包括家庭宠物或其它家畜或关在笼中的动物。例如，处理方法可包括某个人使用一种洁齿剂组合物来刷洗狗的牙齿。另一个实例包括用口腔组合物将猫的嘴漂洗足够长的时间以看到有益效果。可以配制包含本口腔组合物的宠物护理产品，如咀嚼物和玩具。将包含亚锡、第二阳离子和矿物质表面活性剂的组合物掺入到较柔软但坚固且耐用的材料中，诸如生皮、由天然或合成纤维制成的绳子、以及由尼龙、聚酯或热塑性聚氨酯制成的聚合物制品。当动物咀嚼、舌舔或啃咬上述产品时，所含的活性组分被释放到动物的口腔中的唾液基质中，这相当于有效的刷洗或漂洗。实施例下列实施例和描述进一步阐明了本发明范围内的实施方案。所给出的这些实施例仅仅是为了举例说明，不应被认为是对本发明的限制，因为在不脱离本发明的实质和范围的条件下，可对其进行许多改变。实施例I实施例I示出了两相洁齿剂组合物，所述组合物在第一洁齿剂组合物中掺有氟化亚锡和/或其它亚锡盐，并且在第二洁齿剂组合物中掺有矿物质表面活性剂诸如多磷酸钠(由FMCCorporation提供的GlassH，n=21,缩合磷酸盐聚合物)或者马来酸酐或马来酸与曱基乙烯基醚的共聚物(Gantrez)。将第二多价阳离子源掺入到任一组合物中。这些组合物适于由配制人员选择的常规方法制得。第一洁齿剂组合物<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>水2.2102.210一32,1501.楊风味剂1.5001.5001.1001.1001.100甘油28.17828.17845.55020.55034.850聚乙二醇1.5001.500——6.000丙二醇8.0008.000—一一聚氧乙烯0.2000.200一一一27.9%的月桂基硫酸钠溶液10.00010.0008.00010.0006.000二氧化硅15.00015.00018.15030.00026.000Polyoxyi40氮化蓖麻油2.5002.500一一一苯曱酸0.6000.600-一0.300苯曱酸钠0.6000.600-一0.300糖精钠0.4000.4000.4000.4000.350二氧化钛1.0001.0000.5000.5000.400黄原胶0.3000.3000.1000.100—实施例II实施例II示出了单相洁齿剂组合物，所述组合物掺有作为亚锡离子源的亚锡盐、多价阳离子源、以及作为矿物质表面活性剂的GlassH多磷酸钠或Gantrez。所述组合物可使用常规方法制得。成分ABcDEF氟化亚锡0.4540.4540,4540.4540.454一氯化亚锡1.500多磷酸钠13.000一13.0007.000-—Gantrez—2.000一2.0002.0002.000乳酸锌2.5001.500一2.000-2.000碳酸锌—一一一2.000—氯化钙-一0.423一-氟化钠-一一—一0.243二氧化》圭20.00020.00020.00020.00020.00020.000丙二醇7.0007.0007.0007.000-一聚乙二醇7.0007.0007.0007.000一泊洛沙姆407—一一-一-27.9°/的月桂基硫酸钠溶液3.4003.4003.4003.4004.3004.300甘油42.24454.24444.32146.74416.89415.60570%的山梨醇溶液————20.00020.000磷酸三钠1.1001.1001.1001.1001.1001.100风味剂1.0001.0001.0001.0001.3001,30035<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>本文所公开的量纲和值不旨在被理解为严格地限于所述的精确值。相反，除非另外指明，每个这样的量纲是指所引用的数值和围绕该数值的功能上等同的范围。例如，公开为"40mm"的量纲旨在表示"约40ram，，。在发明详述中引用的所有文件都在相关部分中以引用方式并入本文中。对于任何文件的引用不应当解释为承认其是有关本发明的现有技术。当本书面文件中术语的任何含义或定义与以引用方式并入的文件中术语的义。。、、、、？、、，、、'5虽然已经举例说明和描述了本发明的具体实施方案，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明实质和范围的情况下可以做出多个其他改变和变型。因此，权利要求书意欲包括在本发明范围内的所有这样的改变和变型。权利要求1.一种口腔护理组合物，所述组合物具有有效地减少牙斑和齿龈炎的抗微生物活性，所述组合物包含a.亚锡离子源，b.不同于亚锡的多价阳离子源，和c.对牙齿具有直接性(substantivity)并且对亚锡和所述多价阳离子具有螯合活性的矿物质表面活性剂，所述组合物提供增强的亚锡稳定性和治疗功效。2.如权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述亚锡离子源选自氟化亚锡、二水合氯化亚锡、乙酸亚锡、葡糖酸亚锡、草酸亚锡、硫酸亚锡、乳酸亚锡、酒石酸亚锡、以及它们的混合物。3.如权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述多价阳离子源提供多价无机阳离子，所述多价无机阳离子选自锌(Zn")、铜(Cu+2)、铝(AT)、铁(Fe+2、Fe+"、锶(Sr+"、4丐(Ca")、钡(Ba+2)、镁(Mg+2)、锰(Mn+2)、以及它们的混合物。4.如权利要求1所述的口腔护理組合物，其中所述矿物质表面活性剂为聚合物并且为聚电解质，所述聚电解质选自磷酸化聚合物；聚膦酸盐；聚羧酸盐；羧基取代的聚合物；包含磷酸根或膦酸根的单体或聚合物与烯键式不饱和单体、氨基酸、蛋白质、多肽、多糖、聚(丙烯酸酯)、聚(丙烯酰胺)、聚(曱基丙烯酸酯)、聚(乙基丙烯酸酯)、聚(曱基丙烯酸羟烷酯)、聚(乙烯醇)、聚(马来酸肝)、聚(马来酸酯)、聚(酰胺)、聚(乙烯胺)、聚(乙二醇)、聚(丙二醇)、聚(乙酸乙烯酯)和聚(乙烯基苄基氯)的共聚物；以及它们的混合物。5.如权利要求1至4中4壬一项所述的口腔护理组合物，所述组合物包含0.05%至35%的缩合磷酸化聚合物，优选地其中所述磷酸化聚合物为具有2至125的平均链长的直链多磷酸盐。6.如权利要求1至4中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述矿物质表面活性剂包括马来酸酐或马来酸与曱基乙烯基醚的共聚物。7.如权利要求1至4中任一项所迷的口腔护理组合物，其中所述矿物质表面活性剂包括二膦酸盐/丙烯酸盐共聚物或共调聚物。8.如权利要求1至7中任一项所述的口腔护理组合物，所述组合物还包含选自由下列组成的组的物质氟离子源、抗菌剂、表面活性齐'J、增稠物质、湿润剂、缓沖剂、二氧化钛、风味剂体系、甜味剂、着色剂、以及它们的混合物。9.如权利要求8所述的口腔护理组合物，其中所述氟离子源选自由下列组成的组氟化钠、氟化亚锡、氟化铟、氟化胺、单氟磷酸钠、以及它们的混合物。10.如权利要求8所迷的口腔护理组合物，其中所述增稠物质选自由下列组成的组羧乙烯基聚合物、角叉菜聚糖、羟乙基纤维素、羧曱基纤维素钠、羟乙基纤维素钠、刺梧桐树胶、黄原胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、硅酸铝镁、二氧化硅、以及它们的混合物。11.一种口腔护理组合物，所述组合物包含(a)包含亚锡离子源的第一组合物，(b)包含矿物质表面活性剂的第二组合物，所述矿物质表面活性剂对矿物质表面具有直接性并且对亚锡和所述多价阳离子具有螯合活性，(c)不同于亚锡的多价阳离子源，所述多价阳离子源存在于所述第一和第二组合物的任一种或两种中，其中所述矿物质表面活性剂在所述第一组合物和第二组合物于口腔内接触时螯合所述亚锡离子。12.如权利要求11所述的口腔护理组合物，其中所迷亚锡离子源包括氟化亚锡，所述多价阳离子源包括锌盐，并且所述矿物质表面活性剂包括聚合物，所述聚合物选自平均链长为4或更多的直链多磷酸盐、马来酸酐或马来酸与曱基乙烯基醚的共聚物、以及它们的混合物。13.—种增强包含亚锡的口腔护理组合物的治疗功效的方法，所述口腔护理组合物用于减少牙斑和齿龈炎，同时减少牙齿变色，并且改善美感合意性，所述方法包括配制所述口腔护理组合物，以包含a)亚锡离子源，b)多价阳离子源，所述多价阳离子源选自锌(Zn")、铜(Cu+2)、铝(Al")、铁(Fe+2、Fe+3)、锶(Sr+2)、4丐(Ca+2)、钡(Ba+2)、镁(Mg")、锰(Mn+2)、以及它们的混合物，和c)对牙齿具有直接性的矿物质表面活性剂，其中所述矿物质表面活性剂结合亚锡离子和所述多价阳离子，使得亚锡的稳定性和生物利用率增加。全文摘要公开了包含亚锡离子源、多价阳离子源和矿物质表面活性剂的口腔组合物，所述组合物提供源自氟化亚锡和/或其它亚锡盐的增强的治疗功效，包括抗微生物功效、抑制口臭、抑制牙斑生长和代谢、减少齿龈炎、减缓牙周病进程、降低牙质超敏性、以及减少牙冠和牙根龋齿。除了提供上述有益效果外，所述组合物还提供与包含亚锡的常规组合物相比显著的改善效果，包括1)降低了牙齿变色程度；2)降低了收敛性，从而改善了组合物的美感特性；3)减少了牙结石的形成，和4)增强了稳定性、生物利用率，从而增强了亚锡的功效。所述矿物质表面活性剂是对矿物质表面诸如牙齿具有直接性并且对所述多价阳离子具有螯合活性的试剂，所述多价阳离子包括亚锡(Sn⁺²)、锌(Zn⁺²)、铜(Cu⁺²)、铝(Al⁺³)、铁(Fe⁺²、Fe⁺³)、锶(Sr⁺²)、钙(Ca⁺²)、钡(Ba⁺²)、镁(Mg⁺²)和锰(Mn⁺²)。优选的矿物质表面活性剂包括包含磷酸根、膦酸根或羧基的聚合物或共聚物。所述组合物还包含氟离子源，并且可被配制成单相或两相组合物。文档编号A61K8/19GK101511327SQ200680055850公开日2009年8月19日申请日期2006年10月2日优先权日2006年10月2日发明者威廉姆·迈克尔·格兰多夫,小唐纳德·詹姆斯·怀特,阿里夫·A·拜格申请人:宝洁公司