专利名称：：一种眼用组合物及其制作方法和用途的制作方法
技术领域：
：本发明属于医药卫生
技术领域：
，涉及一种眼用组合物、其制作方法和用途，尤其涉及一种含甘草酸类活性剂和抗生素或喹诺酮类抗菌药及赋形剂组成眼用组合物。
背景技术：
：类固醇激素类药物与抗生素或喹诺酮类抗菌药联合使用，用于治疗和预防眼部炎症和眼部细菌性感染已有很多产品上市，作用机理是抗生素或喹诺酮类抗菌药可以防治眼前房细菌感染，激素类药物对眼部各种原因引起的炎症和变态反应疾病均有治疗作用，其复方制剂在临床上可清除引起感染的病原菌，同时减轻炎症反应。如上市的硫酸庆大霉素/氟米龙滴眼液，庆大霉素/醋酸泼尼松龙眼用混悬液及眼用凝胶，醋酸泼尼松龙/硫酸新霉素/多粘菌素眼用混悬液，妥布霉素/地塞米松滴眼液，硫酸新霉素/地塞米松磷酸钠滴眼液等。由于眼部长期应用类固醇可能使眼内压升高而致青光眼，也可能致后囊膜下白内障形成。眼部长期应用类固醇也可能引起角膜变薄，在角膜或巩膜已变薄的患者应用类固醇可能引起眼球穿孔。长期应用该药可能导致非敏感菌过度生长。长期用药可能会出现角膜真菌感染的可能，局部应用皮质类固醇还可使伤口愈合延迟。长其应用还可能引起视神经损害、视野缺损和视力下降，因此，这类药物的应用受到限制。甘草酸是甘草中最重要的有效成份之一，如甘草浸膏、甘草酸、甘草次酸、甘草酸单钾盐、甘草酸单铵盐、甘草酸单钠盐、甘草酸二钾盐、甘草酸二铵盐、甘草酸二钠盐、甘草酸三钠盐等。甘草酸类活性剂具有抗炎、抗病毒、保肝解毒及抗过敏等作用。郝飞在甘草酸国外研究进展(中国药房，2001，12(8):500501)中提到，由于甘草酸在结构上与糖皮质激素相似，在体内可延缓糖皮质激素的代谢，且对下丘脑-肾上腺素轴无明显影响，故可作为糖皮质激素的替代药物，目前已用于治疗皮炎、药疹、结缔组织病及与自身免疫密切相关的的疾病如银屑病等。FinneyRSH,SomersGfandWilkinsonJH.Thepharmacologicalpropertiesofglycyrrhetinicacid—Anewanti-inflammatorydrug.(JPharmPharmacol,1958,10(11):687695)文献表明，甘草酸对中枢神经系统、自主神经系统、心脏和心血管系统均无不良反应。用兔进行试验，正常及擦伤皮肤均未出现水肿和红斑，说明甘草酸对兔皮肤基本无刺激，急毒试验和亚急性毒性试验表明，本品毒性很低。含有甘草酸二钾的滴眼液在日本也有上市，浓度为1%，用于非感染性眼部炎症的治疗。该品为单方滴眼液，仅用于非感染性眼部炎症，不能单独用于细菌感染引起的炎症
发明内容为了避免类固醇在眼科使用所产生的副作用，本发明使用甘草酸类活性剂和抗生素或喹诺酮类抗菌药及赋形剂组成眼用制剂。能够达到抗炎和抗菌的作用，避免类固醇的副作用。本发明的另一个目的是提供这种组合物的制作方法和这个组合物的用途。本发明提供一种眼用组合物，其特征是该组合物含有(a)—种或多种抗生素或喹诺酮类抗菌药；(b)—种甘草酸类活性剂。优选的，所述的抗生素或喹诺酮类抗菌药是选自下组中的一种或多种化合物妥布霉素、新霉素、氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星、依诺沙星、加替沙星、莫西沙星及其上述抗菌药的盐。上述抗菌药的盐是指医学上可接受的无毒盐，如盐酸盐、硫酸盐、乳酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐等。优选的例子有妥布拉霉素硫酸盐、盐酸氧氟沙星、乳酸氧氟沙星、盐酸左氧氟沙星、盐酸环丙沙星、谷氨酸诺氟沙星、葡萄糖酸依诺沙星、甲磺酸加替沙星、乳酸加替沙星、盐酸加替沙星、盐酸莫西沙星。优选的，所述的喹诺酮类抗菌药选自氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、加替沙星、莫西沙星及其它们的盐。优选的，所述的喹诺酮类抗菌药选自加替沙星及其盐。优选的，所述的甘草酸类活性剂是选自甘草浸膏、甘草酸、甘草次酸、甘草酸单钾盐、甘草酸单铵盐、甘草酸单钠盐、甘草酸二钾盐、甘草酸二铵盐、甘草酸二钠盐、和/或甘草酸三钠盐中的一种或多种。优选的，所述的甘草酸类活性剂是甘草酸二钾盐。优选的，所述的甘草酸类活性剂含量为0.110%。抗生素或喹诺酮类抗菌药为眼科接收并常用的有效剂量；组合物的酸碱度一般在眼科可接收的pH49之间。优选的，所述的甘草酸类活性剂含量为15%。优选的，所述的组合物制备治疗和/或预防眼部炎症和/或眼部细菌性感染的局部眼用制剂的应用。优选的，所述的眼用组合物的制备方法，将该组合物与至少一种液体或半液体载体或辅助剂一同转变成一种适用的眼用剂型。制做方法采用本领域的常规方法配成滴眼剂、眼膏、眼用乳膏、眼用凝胶剂、即用即型凝胶剂、眼膜剂、眼丸剂、眼内插入剂。本发明提供了一种含甘草酸类活性剂和抗生素或喹诺酮类抗菌药的眼用组合物。在该发明中，"眼用组合物"指的是用于治疗和/或预防眼病的一种医用组合物，所以，本发明的眼用制剂包括以各种形式眼部局部给药的制剂，如滴眼剂、眼膏、眼用乳膏、眼用凝胶剂、即用即型凝胶剂、眼膜剂、眼丸剂、眼内插入剂等。本发明所提到的甘草酸类活性剂的衍生物及其盐是指医学上可接受的，并具有抗炎活性的化合物。本发明所提到的甘草酸类活性剂的衍生物及其盐浓度为O.110%，优选15%。本发明所提到的抗生素是由细菌、真菌或其他微生物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其他活性的一类物质。用于治病的抗生素除由此直接提取外，还可用人工合成及部分人工合成的方法制造而得。包括青霉素类，如青霉素钠盐或钾盐、氨苄西林钠(氨苄青霉素钠)、氧哌嗪青霉素(哌拉西林钠)、羟氨苄青霉素(阿莫西林)等；头孢菌素类，如头孢氨苄(先锋IV号)、头孢唑啉钠(先锋V号)、头孢拉定(先锋VI号)、头孢曲松钠(菌必治)等；氨基苷类，如链霉素、庆大霉素、卡那霉素、小诺米星(小诺霉素)、阿司米星(阿司霉素)等；四环素类，如四环素、土霉素、多西环素(强力霉素)等；氯霉素类，如氯霉素、甲砜霉素、等；大环内酯类红霉素、罗红霉素、琥乙红霉素、麦迪霉素、乙酰螺旋霉素、吉他霉素(柱晶白霉素)等。林可霉素类，林可霉素(洁霉素)、克林霉素(氯洁霉素)等，其他主要抗细菌的抗生素去甲万古霉素、磷霉素、多粘菌素、巻曲霉素、利福平等；抗真菌抗生素两性霉素B、灰黄霉素、克念菌素、制霉菌素、曲古霉素等；具有免疫抑制作用的抗生素环孢素等。更优选眼科常用的一些抗生素如氯霉素、金霉素、红霉素、庆大霉素、妥布霉素、新霉素等。本发明所提到的喹诺酮类抗菌药是指人工合成的一类抗菌药物，如氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星、依诺沙星、加替沙星、莫西沙星等，也包括这些化合物衍生物和盐，盐是指医学上可接受的无毒盐，如盐酸盐、硫酸盐、乳酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐等。本发明所提到的抗生素或喹诺酮类抗菌药的浓度一般为单方滴眼液抗菌的有效浓度，这个浓度对本领域的技术人员来说是显而易见的。本发明所提到甘草酸类活性剂和抗生素或喹诺酮类抗菌药的眼用组合物的制作方法是将该组合物与至少一种液体或半液体载体或辅助剂一同转变成一种适用的眼用剂型，制做方法采用本领域的常规方法配成滴眼剂、眼膏、眼用乳膏、眼用凝胶剂、即用即型凝胶剂、眼膜剂、眼丸剂、眼内插入剂。滴眼液可含有缓冲剂、等渗剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂、酸碱度调节剂、络合剂、吸收促进剂、增稠剂、湿润剂等。缓冲剂可以是任意化合物，只要它们能够把滴眼液调节到生理可接收的PH值；但是，优选在其剂量对活体不具有副作用的化合物。缓冲剂的例子有溴酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、酒石酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液和氨基酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液等。等渗剂包括需要给滴眼液达到生理等渗压的糖类、盐类等。糖类如山梨醇、甘露醇、葡萄糖等，多元醇类如甘油、丙二醇、聚乙二醇等以及盐类如氯化钠、氯化钾等。防腐剂的例子包括季铵盐如苯扎氯铵、苯扎溴铵、对羟基苯甲酸酯如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯，山梨酸及其盐、三氯叔丁醇、醋酸洗必泰等。增稠剂的如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧基甲基纤维素、羧基乙烯基聚合物、聚维酮、聚乙烯醇、玻璃酸及其盐等。湿润剂可以使用糖类和多元醇类。糖类如甘露醇、硫酸软骨素(及其盐)、玻璃酸(及其盐)等。多元醇如甘油、聚乙二醇或丙二醇等。表面活性剂可用非离子、阳离子、阴离子和两性表面活性剂等。如吐温类、司盘类、卖泽类、泰洛沙泊等。抗氧化剂如抗坏血酸、抗坏血酸钠、维生素E、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠等。络合剂如依地酸二钠。酸碱度调节剂的如盐酸、柠檬酸、磷酸、醋酸、酒石酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、硼酸、硼砂等。眼膏基质可以是液体石蜡、羊毛脂、白凡士林、黄凡士林等组成。眼用凝胶剂可利用卡波姆、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧基甲基纤维素、羧基乙烯基聚合物、聚维酮、聚乙烯醇、玻璃酸及其盐等形成凝胶。本发明的眼用组合物甘草酸类活性剂含量为0.0510%，优选15%。抗生素或喹诺酮类抗菌药为眼科接收并常用的有效剂量；组合物的酸碱度一般在眼科可接收的pH49之间。本发明的组合物用于制备治疗和/或预防眼部炎症和眼部细菌性感染的眼用制剂。包括用于治疗和/或预防细菌性结膜炎、角膜炎、角膜溃疡、泪囊炎、术后感染等外眼感染的眼用制剂。本发明的有益效果是，本发明的药物组合物在能够达到抗炎和抗菌的作用的同时，还能减少副作用。具体实施例方式提供以下实施例以进一步说明本发明的眼用组合物。但本发明并不局限于此。实施例l<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>HCl或NaOH溶液7.07.4调pH二7.07.4调pH二7.07.4调pH二7.07.47.07.4调pH二7.07.4纯化水加至100ml加至訓ml加至100ml加至100ml加至100ml加至訓ml制备方法取水适量；加入氯化钠、依地酸二钠、苯扎氯铵、聚山梨酯80、甘草酸二钾、加替沙星溶解，补水至总量，盐酸或氢氧化钠溶液调pH至7.07.4，流通蒸气灭菌30分钟，分装至塑料滴眼液瓶中。实施例2<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>制备方法取玻璃酸钠溶于部分水中，加热溶解；另取水适量，加入甘油、依地酸二钠、苯扎氯铵、甘草酸二钾、加替沙星溶解；将上述两种溶液混合，补水至总量，流通蒸气灭菌30分钟，盐酸或氢氧化钠溶液调pH至7.07.4，分装至塑料滴眼液瓶中。实施例3<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>HC1或NaOH溶液调pH二7.07.4调pH二7.07.4调pH二7.07.4调pH二7.07.4调pH二7.07.4调pH二7.07.4纯化水加至100ml加至100ml加至100ml加至100ml加至100ml加至訓ml制备方法取玻璃酸钠溶于部分水中，加热溶解；另取水适量，加入氯化钠、依地酸二钠、苯扎氯铵、聚山梨酯80、甘草酸二钾、莫西沙星溶解；将上述两种溶液混合，补水至总量，盐酸或氢氧化钠溶液调pH至7.07.4，流通蒸气灭菌30分钟，分装至塑料滴眼液瓶中。实施例4<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>制备方法取玻璃酸钠溶于部分水中，加热溶解；另取水适量，加入氯化钠、依地酸二钠、苯扎氯铵、聚山梨酯80、甘草酸二钾、盐酸左氧氟沙星溶解；将上述两种溶液混合，补水至总量，盐酸或氢氧化钠溶液调pH至7.07.4，流通蒸气灭菌30分钟，分装至塑料滴眼液瓶中。实施例5<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>制备方法取玻璃酸钠溶于部分水中；另取水适量，加入氯化钠、依地酸二钠、苯扎氯铵、聚山梨酯80、甘草酸二钾、氧氟沙星溶解；将上述两种溶液混合，补水至总量，盐酸或氢氧化钠溶液调pH至7.07.4,流通蒸气灭菌30分钟，分装至塑料滴眼液瓶中。实施例6<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>制备方法取玻璃酸钠溶于部分水中；另取水适量，加入氯化钠、依地酸二钠、苯扎氯铵、聚山梨酯80、甘草酸二钾、妥布霉素溶解；将上述两种溶液混合，补水至总量，盐酸或氢氧化钠溶液调pH至7.07.4，流通蒸气灭菌30分钟，分装至塑料滴眼液瓶中。实施例7<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>制备方法取卡波姆940和玻璃酸钠溶于部分水中；另取水适量，加入甘油、依地酸二钠、苯扎氯铵、甘草酸二钾、加替沙星溶解；将上述两种溶液混合，补水至总量，盐酸或氢氧化钠溶液调pH至7.07.4，流通蒸气灭菌30分钟，分装至铝管中，得眼用凝胶。实施例8<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>制备方法取水适量；加入氯化钠、甘草酸二钾、加替沙星溶解，补水至总量，盐酸或氢氧化钠溶液调pH至7.07.4，115'C蒸气灭菌30分钟，分装至一次性塑料滴眼液瓶中。实施例9:动物实验:1.试验材料<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>2.对家兔眼损伤的保护作用(1)、造模取新西兰家兔72只，雌雄不限，健康无眼病。耳缘静脉推注戊巴比妥钠30mg/kg麻醉。用直径9mm圆形滤纸，渗透lmol/L氢氧化钠，贴敷于兔眼角膜中央区，30sec后取下滤纸，用生理盐水冲洗兔眼2min。(2)、试验分组造模24h后，以裂隙灯进行荧光素染色检査，观察每一动物的眼角膜、虹膜和结膜的刺激反应情况并记分。根据反应分值将72只家兔随机分为4组，即FD01FD014组，每组3只。(3)、给药方法新西兰家兔，以固定器固定，拉开兔左侧眼睑，然后将滴眼液滴入左眼结膜囊内，连续给药2滴，给完药后将家兔的眼睑被动闭合约IO秒以免药物流出。右眼同法给予相同药物。每日1次，每次2滴，连续5天。(4)、观察指标与结果判断造模后24h及末次给药后对家兔眼睛进行大体观察，并对眼部以裂隙灯进行荧光素染色检査，并按眼刺激试验评分标准评分，并将每一动物的眼角膜、虹膜和结膜的反应分值相加得总积分，将每组的总积分除以动物数，得平均分值。判断受试物眼改善程度。A.大体观察造模后24h，所有动物眼睛睁开困难、畏光、泪液及眼分泌物明显增多。末次给药后，除模型对照组外，其余各组动物眼睛炎症反应均呈不同程度的改善，眼分泌物明显减少。B.裂隙灯检查造模后24h，行裂隙灯检查，发现所有动物双眼结膜、虹膜充血、水肿、分泌物增多，个别虹膜细节不清；角膜混浊、溃疡，反应积分均在13分以上，属于强度刺激性反应，给药后5d，除模型对照组外，其余各组动物双眼炎性反应均呈不同程度的改善，角膜溃疡创面明显减小，结膜、虹膜充血、水肿减轻，分泌物减少。反应积分均低于9，属于轻度刺激性反应。实验数据见表l。表1家兔用药0天和用药5天炎症反应眼刺激积分记录表<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>3.试验结论随浓度升高，抗炎作用也更强。实施例10:体外抑菌作用1.试验方法(1)、样品稀释采用两倍稀释法用MH肉汤培养基将茵栀黄口服液对倍稀释，依次设原液、1:2、1:4、1:8、1:16、1:32和1:64，同时设阳性生长对照管，放灭菌华试管中lm1/管。(2)、加入菌液于每一排加入相对应的制备好的菌液O.lml，将各管摇匀。(3)、培养将试验样本、阳性对照、阴性对照一起放入37'C培养箱中培养48h，取出后将金黄色葡萄球菌和肺炎球菌的培养液点种血琼脂平板，其他点种营养琼脂平板，37'C24h培养后以无菌生长的最高稀释度为该样品的MIC。阳性对照应生长良好，阴性对照应无菌生长。2.试验结果所试抗菌药单方滴眼液FD07样品对肺炎克雷伯氏菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎球菌的MIC分别为1:32、1:64、1:32和1:64，所试FD06样品对肺炎克雷伯氏菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎球菌的MIC分别为1:32、1:34、1:32和1:64。3.试验结论5%甘草酸二钾不干扰抗菌药对肺炎克雷伯氏菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎球菌的抑菌作用。权利要求1.一种眼用组合物，其特征是该组合物含有(a)一种或多种抗生素或喹诺酮类抗菌药；(b)一种甘草酸类活性剂。2.如权利要求l所述的眼用组合物，其特征是，所述的抗生素或喹诺酮类抗菌药是选自下组中的一种或多种化合物妥布霉素、新霉素、氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星、依诺沙星、加替沙星、莫西沙星及其上述抗菌药的盐。3.如权利要求l所述的眼用组合物，其特征是，所述的喹诺酮类抗菌药选自氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、加替沙星、莫西沙星及其盐。4.如权利要求1所述的眼用组合物，其特征是，所述的喹诺酮类抗菌药选自加替沙星及其盐。5.如权利要求1或3所述的眼用组合物，其特征是，所述的甘草酸类活性剂是选自甘草浸膏、甘草酸、甘草次酸、甘草酸单钾盐、甘草酸单铵盐、甘草酸单钠盐、甘草酸二钾盐、甘草酸二铵盐、甘草酸二钠盐、和/或甘草酸三钠盐中的一种或多种。6.如权利要求1至4任一项所述的眼用组合物，其特征是，所述的甘草酸类活性剂是甘草酸二钾盐。7.如权利要求l所述的眼用组合物，其特征是，所述的甘草酸类活性剂含量为0.0510%。8.如权利要求l所述的眼用组合物，其特征是，所述的甘草酸类活性剂含量为15%。9.如权利要求1所述的眼用组合物的应用，其特征是，所述的组合物制备治疗和/或预防眼部炎症和/或眼部细菌性感染的局部眼用制剂的应用。10.如权利要求1所述的眼用组合物的制备方法，其特征是将该组合物与至少一种液体或半液体载体或辅助剂一同转变成一种适用的眼用剂型。全文摘要本发明公开了一种具有抗菌抗炎活性的眼用组合物及其制作方法和用途，该组合物特征是含有(a)一种或多种抗生素或喹诺酮类抗菌药；(b)一种甘草酸类活性剂。制作方法的特征为该组合物与至少一种液体或半液体载体或辅助剂一同转变成一种适用的眼用剂型的方法。该组合物的用途是用于制备治疗和预防眼部炎症和眼部细菌性感染的眼用制剂。本发明的药物组合物在能够达到抗炎和抗菌的作用的同时，还能减少副作用。文档编号A61P31/04GK101130083SQ20071001519公开日2008年2月27日申请日期2007年8月7日优先权日2007年8月7日发明者凌沛学,青张,李永春,潘继飞,白若琬,贺艳丽,雪钱申请人:山东博士伦福瑞达制药有限公司