专利名称：一种盐酸米诺环素微球及其制备方法以及在制药中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种盐酸米诺环素微球及其制备方法以及在制药中的应用，提供一种 适合牙周炎局部缓释给药要求的新型治疗药。
背景技术：
牙周炎是口腔科常见的细菌感染性疾病，抗生素的应用已成为牙周炎治疗的重要 手段。米诺环素为一种新型半合成四环索，以其抗菌谱广、抗菌活性强、高效、长效、 易渗透，以及对各类牙周炎的致病菌均高度敏感等特点，被视为治疗牙周病的首选药 物。
在生理pH环境中，米诺环素的脂溶性在四环素族药物中最强，更容易扩散到各 种体液中。米诺环素的抗菌谱与四环素相近，98%的牙周病原菌都能被5pg/mL的米 诺环素抑制；其抗菌作用在四环素族中最强，对P.g.(Porphyromanus gingivalis)、 P丄(Prevotella intermedia)、 A.a.(Actinobacillus actinomycetemcomitans)等病原菌的最小 抑菌浓度(MIC9C)仅1.06pg/mL(106cell/mL)，可能与其脂溶性强，更容易扩散人细菌 胞体内有关。
作为细菌感染性疾病，慢性牙周炎的抗菌治疗是其重要的辅助治疗手段，尤其是 在深牙周袋或复杂袋、根分叉区域，常规的牙周洁治及根面平整很难彻底地去除龈下 结石、菌斑以及侵入牙周袋的细菌。而全身使用抗生素存在毒副反应大、局部药物浓 度较低、易产生耐药菌株等缺点，为避免上述缺点，局部控制释放或缓慢释放给药系 统成为现今学者研究的重点。
目前国内常见药物制剂很难达到牙周袋的底部，不利于根除深处的病菌，因此， 开发新型的药物剂型可方便给药，而且药物缓慢释放到牙周袋底部，将具有重要意义。国外已有商品化的牙周局部使用的盐酸米诺环素缓控释薄膜、糊剂及软膏等剂型，就 属于该种局部给药的缓释制剂，取得了较好的临床疗效，近年已有此类药物引入国内。 由于目前盐酸米诺环素缓释制剂完全依赖进口，上市价格高昂，病人负担较重。而国 外的盐酸米诺环素缓释制剂的组分及其制备方法，作为其药品的核心技术一直不得而 知。所以，对于盐酸米诺环素微球的国产化研究也就显得非常重要。 发明内容要解决的技术问题为了避免现有技术的不足之处，本发明提出一种盐酸米诺环素微球及其制备方法， 以及盐酸米诺环素微球的相关制剂(如凝胶剂)。该制剂局部给药后具有缓释作用，药 物载体在给药后可被降解吸收。技术方案本发明的技术特征在于组份包括盐酸米诺环素药物、生物可降解高分子材料、乳化剂、化学交联剂；所述组份重量百分比为盐酸米诺环素10%~20% (W/W)，生 物可降解高分子材料15%~40% (W/V)，生物可降解高分子材料与化学交眹剂之比为 lg:5mL lg:20mL，水相与油相体积之比为1:10 1:20 (V/V)。所述的生物可降解高分子材料包括聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)、聚乳酸/ 羟基乙酸(PLGA)、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG)、明胶、阿拉伯胶、海 藻酸盐、羧甲基纤维素盐(CMC-Na)、纤维素酞酸酯(CAP)、白蛋白、淀粉中的一 种或多种。所述的乳化剂选自非离子类乳化剂，包括司盘类，吐温类，卖泽类，苄泽类中的 一种或几种组成的复合乳化剂。所述的化学交联剂包括香草醛、甲醛、戊二醛、多聚甲醛、聚磷酸钠中的一种或多种。
一种制备盐酸米诺环素微球的方法，其特征在于制备步骤如下
1) 称取一定质量生物可降解高分子材料，溶于适量水中，5(TC水浴加热，制成15 %~40%高分子溶液，加入盐酸米诺环素，继续加热使之溶解；
2) 将上述溶液作为水相加入到油相中，水相与油相的体积比为1:10-1:25，并加入 适量乳化剂，用量为乳化体系的0.5%-5% (V/V)，乳化15min后迅速将其冷却 到0。C 5。C;
3) 在上述冷却液中加入化学交联剂，生物可降解高分子材料与化学交联剂比值为 lg:5mL lg:20mL，用lmol/L的氢氧化钠调节pH值至8 9，冰水浴中搅拌3小 时，待其充分固化后倾去表面油相物质，抽滤，用丙酮洗涤2 3次直至无化学 交联剂气味，得黄色粉末状固体即盐酸米诺环素微球。
用上述的盐酸米诺环素微球以及所述的方法制备的盐酸米诺环素微球，其特征在 于所述的盐酸米诺环素微球在制备治疗口腔牙周炎疾病的制剂中的应用。 有益效果
我们制备的盐酸米诺环素微球及其相关制剂(如凝胶剂)，不但同样具备避免全 身使用抗生素产生的毒副作用，能达到牙周袋深处，在底部缓慢释放药物(一次给药， 可持续释药7天)等显著优势，同时由于全部使用国产辅料，成本降低，上市价格将 大幅下降，有利于减轻病人负担。
图l:盐酸米诺环素微球及相关制剂(如凝胶剂)制备路线
图2:盐酸米诺环素微球电镜照片
图3:盐酸米诺环素微球凝胶剂的释放曲线
具体实施例方式
现结合附图对本发明作进一步描述
本发明采用乳化-化学交联法制备盐酸米诺环素微球，是将聚合物溶解在水中， 再加入药物，加热搅拌溶解得到水相，然后把水相分散到含表面活性剂的油相中混合 搅拌乳化，加入化学交联剂，得到粉末状微球。最后将微球制成相关制剂(如凝胶剂)。 实施例1:
取40%聚乳酸(PLA)溶液3mL，加入盐酸米诺环素0.3g，继续加热使之溶解。将 上述聚乳酸溶液转移至烧瓶中，加人60mL预热至5(TC的液体石蜡及适量司盘65和吐温 80，恒温搅拌乳化35min后迅速将其冷却到(TC 5"C，加入香草醛液25mL，用lmol/L 的氢氧化钠调节pH值至8 9，冰水浴中搅拌4h，待其充分固化后倾去表面石蜡，抽滤， 用丙酮洗涤2 3次直至无香草醛气味，得黄色粉末状固体。取1.0g甲基纤维素，加入 适量纯化水中充分溶胀，另取纯化水适量，溶解丙二醇和甘油，并与上述甲基纤维素 溶液混合均匀，边搅拌边加入氢氧化钠溶液，使其成为凝胶基质。取基质7.8g，加入 2.2 g微球搅拌均匀即得2。/^盐酸米诺环素微球凝胶剂。
实施例2:
取35%聚乳酸(PLA)溶液3mL，加入盐酸米诺环素0.2g，继续加热使之溶解。将 上述聚乳酸溶液转移至烧瓶中，加人50mL预热的花生油及适量司盘65和吐温80，恒温 搅拌乳化30min后迅速将其冷却到(TC 5'C，加入多聚甲醛液18mL，用lmol/L的氢氧 化钠调节pH值至8 9，冰水浴中搅拌4h，待其充分固化后倾去表面花生油，抽滤，用 丙酮洗涤2 3次直至无多聚甲醛气味，得黄色粉末状固体。
实施例3:
取30X明胶溶液3mL，加入盐酸米诺环素0.2g，继续加热使之溶解。将上述明胶 溶液转移至烧瓶中，加人45mL预热的大豆油及适量司盘80，恒温搅拌乳化30min后迅 速将其冷却到0。C 5。C，加入甲醛液15mL，用lmol/L的氢氧化钠调节pH值至8 9，冰 水浴中搅拌4h，待其充分固化后倾去表面大豆油，抽滤，用丙酮洗涤2 3次直至无甲醛气味，得黄色粉末状固体。 实施例4:
取20X明胶溶液3mL，加入盐酸米诺环素0.15g，继续加热使之溶解。将上述明胶 溶液转移至烧瓶中，加人35mL预热至5(TC的液体石蜡及适量司盘83，恒温搅拌乳化 30min后迅速将其冷却至lj(TC 5'C，加入戊二醛液10mL，用lmol/L的氢氧化钠调节pH 值至8 9，冰水浴中搅拌4h，待其充分固化后倾去表面石蜡，抽滤，用丙酮洗涤2 3 次直至无戊二醛气味，得黄色粉末状固体。
实施例5:
取15%聚乳酸/羟基乙酸(PLGA)溶液3mL，加入盐酸米诺环素O.l g，继续加热 使之溶解。将上述聚乳酸/羟基乙酸溶液转移至烧瓶中，加人30mL预热的菜籽油及适 量司盘83，恒温搅拌乳化20min后迅速将其冷却到0'C 5'C，加入戊二醛10mL，用 lmol/L的氢氧化钠调节pH值至8 9，冰水浴中搅拌4h，待其充分固化后倾去表面菜 籽油，抽滤，用丙酮洗漆2 3次直至无戊二醛气味，得黄色粉末状固体。
权利要求
1.一种盐酸米诺环素微球，其特征在于组份包括盐酸米诺环素药物、生物可降解高分子材料、乳化剂、化学交联剂；所述组份为盐酸米诺环素10％～20％(W/W)，生物可降解高分子材料15％～40％(W/V)，生物可降解高分子材料与化学交联剂之比为1g∶5mL～1g∶20mL，水相与油相体积之比为1∶10～1∶20(V/V)。
2. 根据权利要求1所述的盐酸米诺环素微球，其特征在于所述的生物可降解高分 子材料包括聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)、聚乳酸/羟基乙酸(PLGA)、聚 乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG)、明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、羧甲基纤维 素盐(CMC-Na)、纤维素酞酸酯(CAP)、白蛋白、淀粉中的一种或多种。
3. 根据权利要求1所述的盐酸米诺环素微球，其特征在于所述的乳化剂选自非离 子类乳化剂，包括司盘类，吐温类，卖泽类，苄泽类中的一种或几种组成的复合 乳化剂。
4. 根据权利要求1所述的盐酸米诺环素微球，其特征在于所述的化学交联剂包括 香草醛、甲醛、戊二醛、多聚甲醛、聚磷酸钠中的一种或多种。
5. —种制备权利要求1 4所述盐酸米诺环素微球的方法，其特征在于制备步骤如下1) 称取一定质量生物可降解高分子材料，溶于适量水中，5(TC水浴加热，制成15 %~400%高分子溶液，加入盐酸米诺环素，继续加热使之溶解；2) 将上述溶液作为水相加入到油相中，水相与油相的体积比为1:10 1:25，并加入 适量乳化剂，用量为乳化体系的0.5%-5% (V/V)，乳化15min后迅速将其冷却 到0。C 5。C;3) 在上述冷却液中加入化学交联剂，生物可降解高分子材料与化学交联剂比值为 lg:5mL lg:20mL，用lmol/L的氢氧化钠调节pH值至8 9，冰水浴中搅拌3小 时，待其充分固化后倾去表面油相物质，抽滤，用丙酮洗涤2 3次直至无化学交联剂气味，得黄色粉末状固体即盐酸米诺环素微球。 6.用权利要求1~4所述的盐酸米诺环素微球以及权利要求5所述的方法制备的盐酸 米诺环素微球，其特征在于所述的盐酸米诺环素微球在制备治疗口腔牙周炎疾 病的制剂中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种盐酸米诺环素微球及其制备方法以及在制药中的应用，技术特征在于组份包括盐酸米诺环素药物、生物可降解高分子材料、乳化剂、化学交联剂；所述组份重量百分比为盐酸米诺环素10％～20％(W/W)，生物可降解高分子材料15％～40％(W/V)，生物可降解高分子材料与化学交联剂之比为1g∶5mL～1g∶20mL，水相与油相体积之比为1∶10～1∶20(V/V)。我们制备的盐酸米诺环素微球及其相关制剂(如凝胶剂)，不但同样具备避免全身使用抗生素产生的毒副作用，能达到牙周袋深处，在底部缓慢释放药物(一次给药，可持续释药7天)等显著优势，同时由于全部使用国产辅料，成本降低，上市价格将大幅下降，有利于减轻病人负担。
文档编号A61K47/34GK101288673SQ20071001877
公开日2008年10月22日 申请日期2007年9月30日 优先权日2007年9月30日
发明者洋 于, 荣 王, 王晓娟, 涛 陈, 高迎春 申请人:西北工业大学