专利名称：：蒙脱石及含蒙脱石的组合物作为制备治疗高尿酸血症及痛风的应用的制作方法
技术领域：
：本发明属医药领域，具体涉及一种蒙脱石及含蒙脱石的组合物作为制备治疗高尿酸血症及痛风的应用。
背景技术：
：高尿酸血症和痛风的发病情况随着人们生活水平的不断提高、饮食结构和生活习惯的改变、平均寿命的延长、认识和诊断水平的提高，高尿酸血症与痛风的发病率逐年上升，发病年龄呈现低龄化。1980年，方圻等报道我国高尿酸血症发病率为1.4%;1998年杜惠等在上海调査显示高尿酸血症发病率上升为10.1%，痛风发病率达0.34%，界于美国20世纪80年代到90年代痛风发病率(0.27%1.0%)之间；2003年邵继红等调查显示，我国部分地区高尿酸血症发病率已达13.3%，与欧美地区(为2%18%)相当，痛风发病率达1.33%,低于目前美国痛风发病率(2.7%)。美国和新西兰等国家的数据也显示，痛风的发病率近几年呈上升趋势。可见痛风的流行病学特征在悄然发生变化，且其与高血压、高脂血症、动脉粥样硬化、肥胖、胰岛素抵抗的发生密切相关，己成为识别代谢综合征的早期标志。因此高尿酸血症和痛风正日益成为威胁人民健康的常见病。高尿酸血症和痛风的发病机理痛风是由于嘌呤类物质代谢紊乱，尿酸产生过多和/或尿酸排泄减少，血尿酸浓度增高导致尿酸盐结晶沉积软组织所致的一组代谢性疾病。尿酸在细胞外液的浓度，取决于尿酸生成速度和排泄之间的平衡。故任何原因使尿酸生成增多和/或排泄减少，均可导致高尿酸血症。当血尿酸增高超过其血中的饱和浓度，即可在组织内形成尿酸盐沉积，导致痛风。其临床表现主要是反复发作的关节炎、痛风性肾病、痛风凝结物沉积、尿酸性泌尿系凝结物生成。尿酸水平升高是痛风的生化基础，无症状性高尿酸血症是痛风发生的前期状态，痛风必伴有高尿酸血症。体内尿酸是由细胞内嘌呤核苷酸分解及食物经吸收消化产生的嘌呤代谢终产物。内源性尿酸约占体内总尿酸的80%,从食物来源的占20%。次黄嘌呤和黄嘌呤是尿酸的直接前体，在黄嘌呤氧化酶的作用下，被氧化为尿酸。由于人类和灵长类动物体内缺乏尿酸酶，不能把生成的尿酸转化为极易溶于水的尿囊素，尿酸成为人和灵长类动物嘌呤代谢的最终产物，使高尿酸血症及痛风成为人类特殊的疾病。尿酸是一种弱酸，溶解度低，在体液里最高溶解度为381405umol/L(6468mg/L)。正常人体内尿酸池平均为1.2g,其稳定性依赖于尿酸生成和尿酸排泄之间的平衡，一旦平衡破坏，机体尿酸含量会明显升高。人体内氮的终末产物均以尿素的形式由肾排出，只有1.5%的氮以尿酸形式排出(吴东海.痛风和高尿酸的治疗.临床药物治疗杂2006;4(3):33-35)。而体液内尿酸超过其饱和浓度析出结晶沉积到软组织就形成痛风。无痛风石的痛风患者，其痛风池内的尿酸可增加至2.4g;有痛风石者其尿酸池内的尿酸含量则更高，这些过多的尿酸都存在于痛风石内，与体液的尿酸呈平衡状态(陈宝兴.痛风.中华骨科杂志2000;20(5):316-318)。尿酸在血内的安全带很低,根据阜外医院提出的标准:男性分别为57.5mg/L(城市人口)及55.8mg/L(乡村人口)；女性为46.7mg/L及44.8mg/L,比正常值高出2个标准差即为尿酸升高(陈宝兴.痛风.中华骨科杂志2000;20(5):316-318)。当血清尿酸》416umol/L(70mg/L)，就形成高尿酸血症。正常人每日约产生尿酸750mg/d,排泄5001000mg。正常人体内的尿酸大部分以游离尿酸盐形式排出，其中约2/3从肾脏由尿液排出，1/3分泌入肠道。分泌入肠道的尿酸部分可被再吸收，部分随粪便排出。发生肾功能衰竭后，肠道排泄途径成为机体的重要二线防御。痛风患者肾排泄障碍者占90%，因而进入肠道的尿酸量明显增加。高尿酸血症和痛风的治疗现状高尿酸血症和痛风的药物治疗策略主要就是降低血液和细胞外液中升高的尿酸，控制症状和并发症。而血液和细胞外液尿酸^农度，取决于尿酸生成速度和排泄之间的平衡，即促进尿酸排泄和/或减少尿酸生成。治疗目标是使血尿酸浓度保持在正常范围，防止痛风复发。现在唯一上市的抑制尿酸生成的药为别嘌呤醇，适用于尿酸生成过多，但有肝脏及骨髓毒性和变态反应等不良反应。促尿酸排泄药适用于血尿酸增高，肾功能尚好，每日尿酸排出不多的患者，有磺酰类化合物丙磺舒、苯磺唑酮，苯溴香豆酮类苯溴马隆。促尿酸排泄药最大的缺点是排泄的尿酸盐易在尿路沉积，引发肾绞痛和肾功能损害。蒙脱石的吸附怜性蒙脱石在临床上的药物应用已有20余年的历史；我国已有专利将其应用于治疗甲亢、慢性肾功衰、口臭、消化道溃疡、胃食管反流、食管炎、胃炎、结肠炎、腹泻等病症(周良震.蒙脱石在制药中的应用.CN1537541;周良震.蒙脱石在制药中的应用.CN1720924;郑海辉.纳米蒙脱石在制药中的应用及其药物组合物.CN101002796)。蒙脱石是一种铝氧八面体层与硅氧四面体层交替，具有层纹状结构及非均匀性电荷分布，可被看作八面体层被夹在两个四面体层之间，由于八面体层中部分Al"被Mg2+取代而带上负电荷，所以蒙脱石层间常带有Na+、K+、Ca2+、H+等离子，这些离子可与其他带正电的离子进行离子交换，因此由于其特殊的内部结构，蒙脱石带有不饱和的负电荷及较强的阳离子交换能力，表现为阳离子吸附。遇水后膨胀，分散和悬浮，层与层之间形成细微的缝隙，在消化道内可将各种类型的内、外源性有害物吸附到这些缝隙中。因为蒙脱石与水混合后具有很大的粘结性，吸附后不易解吸。蒙脱石服用后不吸收入血，以其细小颗粒覆盖于消化道黏膜上，具有表面积巨大、不均匀带电性、连续覆盖性的特点，约6h后连同所固定的有害物排出体外，对人没有全身不良反应，对人体皮肤无刺激，不影响肝、肾、中枢神经及心血管功能。
发明内容本发明的目的在于提供一种无全身毒副作用、而且对高尿酸血症和痛风疾病能有效治疗的药物，即蒙脱石及含蒙脱石的组合物作为制备治疗高尿酸血症及痛风的应用。为达到上述目的本发明采用的技术方案是将微米、纳米或微米级与纳米级混合的蒙脱石或蒙脱石的组合物作为制备治疗高尿酸血症及痛风的应用。由于尿酸及其前体黄嘌呤、次黄嘌呤都带正电荷，可以被蒙脱石吸附，通过口服的蒙脱石来吸收胃肠道中的尿酸及其前体，间接降低血尿酸浓度，因而采用蒙脱石制备的药物能够治疗高尿酸血症和痛风病。图1是蒙脱石吸附尿酸的时间-吸附率曲线，蒙脱石浓度为20g/L，尿酸浓度为50mg/L;图2是尿酸从大鼠血管向肠道的扩散作用，血管用含尿酸140mg/L的灌流液灌流，肠管用不含尿酸灌流液灌流，于灌流不同时间取灌流液，测尿酸浓度。图3是尿酸在大鼠肠道的吸收作用，肠管用含尿酸140mg/L灌流液灌流，血管用不含尿酸灌流液灌&究，于灌流不同时间取灌流液，测尿酸浓度。图4是蒙脱石促进血尿酸向肠道的扩散作用。肠道中加入蒙脱石lg/kg后，血管用含尿酸140mg/L的血管灌流液灌，肠道用不含尿酸的灌流液灌流;于灌流不同时间取灌流液，测尿酸浓度。图5是蒙脱石抑制肠道尿酸的吸收作用。肠道中加入蒙脱石lg/kg后，用含尿酸140mg/L灌流液灌流，血管用不含尿酸灌流液灌流；于灌流不同时间取灌流液，测尿酸浓度。图6是蒙脱石对小鼠肠道尿酸吸收的抑制作用。对照组和蒙脱石组灌胃给尿酸溶液后，血尿酸浓度均明显升高。蒙脱石3个剂量组的血尿酸浓度明显低于对照组。与对照组比较，〈0.01，n=10。具体实施例方式为了更好地理解本发明，下面将用蒙脱石(可用其微米级，纳米级及其微米级与纳米级以不同配比混合)的实验结果来说明其防治痛风的新用途。痛风B寸，血液中的尿酸浓度增高，由于尿酸的溶解度低，pH值为7.4时，尿酸的溶解度是0.38ramol/L(64mg/L)，高浓度会形成过饱和状态，以尿酸盐的形式沉积在关节软骨、滑膜和其他组织，因为这些组织中血管较少，组织液pH值较低，基质中含粘多糖和结缔组织较丰富，使尿酸盐容易沉积，微结晶可激活Hageman因子及激肽，使内皮细胞的渗透力增加，多型核白细胞移向尿酸结晶，并将其吞噬。结果多型核白细胞坏死，释放溶解酶引起非特异性炎症反应，造成关节软骨的溶解和软组织的损伤，弓胞急性痛风性关节炎。尿酸是嘌呤代谢的最终产物，在体液中的溶解性较低。正常人体内每天可排出尿酸约750mg，小部分由白细胞内的过氧化酶降解为尿囊素和二氧化碳排出体外，大部分是以游离尿酸盐形式排出。其中2/3由肾脏排泄，1/3分泌入肠道后由肠道排出。特别是发生肾功能衰竭后，肠道排泄途径成为机体的重要二线防御。因此，痛风患者血尿酸水平增高的原发机制是嘌呤合成代谢的增高和/或尿酸排泄的减少。尿酸盐在尿中的溶解度与尿液的pH值有直接关系。当pH值为5.0时，游离尿酸仅15%，pH值为6.6时，几乎全部尿酸均处于游离状态。维持尿酸的pH值对降低血尿酸和防止尿酸性肾病有实际意义。痛风患者有肾脏排泄障碍者占90%，因而经肠道排泄的量将明显增加。而排入肠道的尿酸又可经肠道被再吸收，形成循环，成为血中尿酸的又一来源。蒙脱石具有层纹状结构和层间非均匀性电荷分布，在肠道内遇水后膨胀，分散和悬浮，层与层之间形成的细微缝隙，可将尿酸吸附到这些缝隙中。因为蒙脱石与水混合后具有很大的粘结性，吸附后不易解离，随粪便排出体外，减少了尿酸在肠道的再吸收，从而降低血尿酸水平，起到防治痛风的作用。将蒙脱石制成散剂，或制成洗剂，涂搽皮肤外用、凃敷于痛风性关节炎关节的皮肤，可减轻关节肿痛。蒙脱石口服对痛风的临床研究对病因，病情基本相似的12例痛风病人分为蒙脱石组和对照组，每组6例。口服蒙脱石进行观察，结果表明，治疗组治疗后病人血尿酸水平有所下降，关节肿痛等症状逐渐恢复。治疗方法在痛风常规治疗基础上(包括抑制尿酸生成，增加尿酸排泄等)同时口服蒙脱石，饭后2-3小时给药，一次3克，一日3次，连续10天。结果表明蒙脱石组的疗效明显优于对照组。纳米级蒙脱石比表面积更大，疗效更好。用2%蒙脱石配制作成洗剂，涂搽皮肤后蒙脱石通过皮肤表面吸附尿酸起到经皮透析作用。上述治疗结果表明，蒙脱石有助于高尿酸血症和痛风的治疗。其优点在于①本发明对已知天然矿物质蒙脱石发掘了新的医疗用途，开拓了一个新的应用领域；②本发明的蒙脱石具有吸附尿酸的功能，从而降低血尿酸水平，防治高尿酸血症和痛风，安全无毒，预示着很好的药用前最；③本发明的物质原料来源丰富、价廉，制各工艺简单，可做成口服制剂、外用散剂和膏剂等剂型。以下采用化学的方法和动物实验说明蒙脱石对尿酸的吸附作用和防治高尿酸血症及痛风的作用。蒙脱石原料药由海南先声药业生产，批号060303。实验l:蒙脱石对尿酸的吸附作用取模拟肠液100ml置于100ml量筒中，称取尿酸溶解其中，摇匀，制成浓度为73.54mg/L的尿酸溶液。用移液管取4ml尿酸溶液分别放入对照试管、含有蒙脱石5mg,20mg,80mg，320mg和1280mg的试管中，摇匀，静置2小时后用分光光度计观啶溶液中乘除尿酸浓度。表1结果显示了不同浓度的蒙脱石对尿酸的吸附作用。当蒙脱石的浓度为1.25，5，25，80，320g/L时，其吸附比分别为30.66%，71.99%,95.39%，95.99%和98.84%。表1.不同浓度的蒙脱石对尿酸的吸附作用(n二10)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>配制浓度为50mg/L的尿酸溶液，加入蒙托石，使蒙脱石的浓度为20g/L，分别于反应5min，15min，30min，60min和120min后，检测溶液中的尿酸浓度。图1结果显示，蒙脱石与尿酸作用30分钟后，吸附率渐达高峰，随后稳定在80%附近。实验2:尿酸在大鼠肠道和血管中的扩散及其蒙脱石对扩散的影响肠灌流液的配制用改良的Kreb，s-Hensenleit(K-H)液，每1L中含NaCl6.90g、KC10.35g、MgS040.30g、NaHC032.10g、KH2P040.16g、CaCl20.28g及Glu2.18g，用蒸馏水溶解并定容至1L，混匀即得。Caa和Glu在临用前加入。血管灌流液的配制在肠灌流液的基础上，加入明胶15g/L。含尿酸灌流液的配制将尿働n入肠灌流液中，i顿酸的浓度为140mg/L。20只大鼠随机分为4组，分别进行以下实验①尿酸从血管向肠道的扩散大鼠禁食18h，以戊巴比妥钠ip50mg/kg麻醉，背位固定，沿腹白线剪开腹腔约4cm，分离肠系膜上动脉和门静脉，分别插管，作为入口和出口。用蠕动连接，形成血管循环通路。经蠕动泵以2mL/min灌流血管灌流液(37。C水浴保温)5min，使从肠系膜上动脉进入的灌流液从门静脉流出，确保系统无渗漏。取流出的灌流液0.5ml，作为对照。随后，换含尿酸的血管灌流液100raL(37'C水浴保温)循环灌流，调节流速为0.5raL/min，持续灌流。灌流10分钟后，含尿酸的血管灌流液可从门静脉端排出，分别于0.25h、0.5h、lh、2h、3h及4h收集出口端流出液各0.5mL，待测。分别以十二指肠起始端和结肠末端为入口和出口插管，用生理盐水冲出肠内容物，用硅胶管连接蠕动泵以及盛装肠灌流液的储液瓶，形成肠循环通路。以蠕动泵以3mL/min的速度灌流肠灌流液(37。C水浴保温)5min，冲洗肠管。随后，调节流速为1.5mL/min，与血管灌流时间同步取肠灌流液，每个时间点0.5mL。将各管灌流液在3000r'min—'离心5min，取上清液，用全自动生化测定仪，尿酸试剂盒测各收集液中尿酸浓度。绘制浓度-时间曲线图。②尿酸在肠道的吸收大鼠麻醉、手术、血管插管、肠道插管方法同上。肠管用含尿酸的肠管灌流液灌流，血管用不含尿酸的血管灌流液灌流。分别于灌流前和灌流后0.25h、0.5h、1h、2h、3h及4h收集出口管流出液各0.5ml。与上同法测各收集液中的尿酸浓度，绘制浓度-时间曲线图。③蒙脱石促进血尿酸向肠道的扩散作用按前方法，将动物麻醉、手术、血管插管、肠插管，形成血管灌流循环和肠道灌流循环。血管用含尿酸的血管灌流液100ml灌流；肠道加入蒙脱石lg/kg后，用不含尿酸灌流液50ml灌流，于灌流前和灌流开始后0.25h、0.5h、1h、2h、3h、4.0h收集出口管流出液各0.5mL。同前法测血管灌流收集液和肠道灌流收集液中的尿酸浓度。蒙脱石抑制肠道尿酸的吸收作用分组、手术、插管方法同前，肠道加入蒙脱石lg/kg后，用含尿酸的肠灌流液50ml灌流；血管用不含尿酸的血管灌流液100ml灌流。分别于灌流前和灌流开始后0.25h、0.5h、1h、2h、3h及4h收集出口管流出液各0.5mL，同前法测收集液中的尿酸浓度。实验①结果显示(图2)，当血管用含尿酸的血管灌流液循环灌流，肠道用不含尿酸的灌流液循环灌流时，血管中的尿酸浓度随时间延长而降低；肠道灌流液中的尿酸浓度随时间变化而逐渐升高，表明血中的尿酸从血管向肠道进行扩散。实验②结果显示(图3)，当肠管用含尿酸的灌流液循环灌流，血管用不含尿酸的灌流液循环灌流时，肠道灌流液中的尿酸浓度随时间变化而逐渐降低，血管中的尿酸浓度随时间延长而升高，表明肠道中的尿酸被吸收进入血管。实验③结果显示(图4)，肠道中给予蒙脱石lg/kg后，肠道用不含尿酸的灌流液循环灌流，血管用含尿酸的血管灌流液循环灌流时，血管中的尿酸浓度随时间延长而降低，其降低程度比不加蒙脱石组更加明显；肠道灌流液中的尿酸浓度随时间变化而逐渐升高，但升高幅度低于不加蒙脱石组，表明蒙脱石加速了血中的尿酸从血管向肠道的扩散。实验④结果显示(图5)，肠道中给予蒙脱石lg/kg后，肠道用含尿酸的灌流液循环灌流，血管用不含尿酸的血管灌流液循环灌流时，血管中的尿酸浓度随时间变化而升高，其升高的幅度明显低于不加蒙脱石组；肠道灌流液中的尿酸浓度随时间变化而逐渐降低，且降低的幅度大于不加蒙脱石组，表明蒙脱石吸附了部分尿酸，阻止了肠管中的尿酸吸收进入血管。实验3:蒙脱石对小鼠肠道尿酸吸收的抑制作用将昆明种小鼠50只，随机分为5组，每组10只①正常组(蒸馏水)；②尿酸溶液对照组；③尿酸溶液+蒙脱石0.5g/kg组；尿酸溶液+蒙脱石1g/kg组；(D尿酸溶液+蒙脱石2g/kg组。禁食1天后，③⑤组分别灌胃给不同剂量的蒙脱石，①和②组灌胃蒸馏水，30分钟后②⑤组灌胃给尿酸溶液。2小时后，小鼠眼球后丛静脉取血，离心取血清，按尿酸测定试剂盒的方法测尿酸含量。图6结果显示，对照组灌胃给尿酸溶液后，血尿酸浓度明显升高，与正常组比较P〈0.01，表明肠道能很好吸收尿酸；蒙脱石3个剂量组的血尿酸浓度明显低于对照组，P〈0.01，表明蒙脱石能有效阻止肠道吸收蒙脱石。实验4:蒙脱石对高尿酸血症模型大鼠血尿酸的影响将SD大鼠随机分为6组，每组IO只①正常对照组，②模型组；③⑤蒙脱石0.5g/kg，lg/kg，2g/kg组；⑥别嘌醇30mg/kg组。①和②组灌胃生理盐水，③⑥分别灌胃蒙脱石或别嘌醇。l小时后，①组腹腔注射生理盐水，②⑥组腹腔注射次黄嘌呤250mg/kg和尿酸酶抑制剂氧嗪酸钾50mg/kg复制高尿酸血症模型。3h和6h眼球后静脉丛取血，测血清尿酸值，观察大鼠造模后血清尿酸水平的变化。表2结果显示，在造模后模型组血尿酸浓度显著升高，造模后3h模型组血尿酸浓度约是正常组的3倍，6h约是正常组的2倍。蒙脱石3个剂量组的血尿酸与同时间的模型组比较，显著降低，表明蒙脱石有显著的降低高尿酸血症大鼠尿酸的作用。表2.蒙脱石对大鼠急性高尿酸血症模型的作用(ri=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>t检验，与模型组比较*P〈0.05，，〈0.01实验5:蒙脱石对尿酸所致大鼠足爪肿胀的影响尿酸混悬液的制备将lg尿酸置lL沸水中，调节pH值至7.4，再加热至95°C，室温冷却，搅拌，过滤，得微晶型尿酸钠。用前以无菌生理盐水配成100mg/L的混悬液，备用。造模方法选6SD大鼠60只，按体重随机分为6组①空白组，②模型组,③强的松(50mg/kg)组和④⑥蒙脱石2，1，0.5g/kg组，每组IO只。各组灌胃给药，体积10ml/kg，空白组和模型组给生理盐水。药后lh,先测各大鼠右后足爪容积2次，取平均值作为致炎前大鼠足容积。除空白组外，药后lh各鼠右后足跖皮下注射O.lraL尿酸混悬液致炎。用足爪容积法测造模后2、4、8h大鼠右后足容积，以造模前后足爪容积差作为肿胀度，并根据下列公式计算足肿胀百分率。肿胀率(％)=(致炎后足跖容积一致炎前足跖容积)/致炎前足跖容积X100%，从表3可以看出，尿酸混悬液能明显增加大鼠的足跖肿胀，造模后28h足胀容积显著增大。蒙脱石能明显降低增大的足胀容积，特别是在造模后的4h和8h。表3.蒙脱石对大鼠急性尿酸结晶性关节炎的作用(n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>下面将描述本发明的几个实施例，但本发明的内容完全不局限于此。实施例l:天然蒙脱石经过煅烧或焙烧碾碎过筛后制成散剂或胶囊，每l包散剂含蒙脱石3g，每枚胶囊含蒙脱石0.5g。实施例2:天然蒙脱石经过煅烧或焙烧碾碎过筛后制作成平均粒径23M的粉末其膨胀容27.0(ml/g);掺入辅料。制成散剂鄉囊，包装备用。实施例3:天然蒙脱石经过煅烧或焙烧碾碎过筛后再应用微波技术，将微米级蒙脱石制成纳米级粉末，粒径为20300nm;掺入辅料制成散剂或胶囊，包装备用。实施例4:蒙脱石微米级与纳米级粉末混合，不同粒径采用取决于蒙脱石粉末与尿酸之间吸附与脱附平衡的趋势，制成散剂或胶囊，包装备用。实施例5:可以掺进少许缓泻剂以此对抗便秘的产生，将缓泻剂与蒙脱石混合后制成散剂或胶囊，包装备用。实施例6:可以掺进适量碳酸氢钠，提高肠道pH值，增加尿酸向肠腔内通透量和肠腔内尿酸浓度，提高蒙脱石对尿酸的吸附率。将碳酸氢钠与蒙脱石混合后制成散剂或胶囊，包装备用。权利要求1、蒙脱石及含蒙脱石的组合物作为制备治疗高尿酸血症及痛风的应用。2、根据权利要求1所述的蒙脱石作为制备治疗高尿酸血症及痛风的应用，其特征在于所说的蒙脱石或蒙脱石的组合物为微米蒙脱石、纳米蒙脱石或微米级与纳米级混合的蒙脱石。全文摘要蒙脱石及含蒙脱石的组合物作为制备治疗高尿酸血症及痛风的应用。高尿酸血症和痛风的原因是尿酸产生过多和/或排出减少，使血尿酸浓度增高的代谢性疾病。正常人约有1/3的尿酸从肠道排出，进入肠道后的尿酸仍可被再吸收。高尿酸血症和痛风时，从肠道排出的比例增加。由于尿酸及其前体黄嘌呤、次黄嘌呤带正电荷，可以被蒙脱石吸附。口服蒙脱石能吸附从血液扩散入肠道的尿酸，使其排出体外，阻止尿酸在肠道的再吸收，从而降低血尿酸浓度，到达防治高尿酸血症及痛风的目的，且蒙脱石具有不被消化道吸收、不进入血液循环、无全身不良反应的优点。文档编号A61K33/06GK101167738SQ200710018950公开日2008年4月30日申请日期2007年10月26日优先权日2007年10月26日发明者静刘,周良震,孟新芳,张寅莉,曹永孝,李军涛,朝马,马婕群,洁高,龙丽辉申请人:西安交通大学