专利名称：一种磁共振成像造影剂的生产制备方法
技术领域：
本发明涉及一种磁共振成像造影剂的生产制备方法，特别是涉及一种钆喷
酸葡胺注射液(C14H2。GdNA。
2C7H17N05 )的生产制备方法。
背景技术：
磁共振成像是利用生物体不同组织在外磁场影响下产生不同的共振信号来 成像(magnetic resonance imaging, MRI)，信号的强弱取决于组织内水的含量 和水分子中质子的弛豫时间。这一技术在生物、医学等领域已得到迅速发展和 广泛应用，可用于人体的头部、神经系统、腹部及血管的造影，对检测组织坏 死、局部缺血和各种恶性病变特别有效，并能进行早期诊断，监测人体循环系 统的代谢，其成像对比度优于CT扫描术。磁共振成像造影剂是这一技术的重要 组成部分，可用来縮短成像时间，提高成像对比度和清晰度。目前世界上MRI 检査约30%为增强检查，即需要使用磁共振成像造影剂。
钆喷酸葡胺注射液是一种用于磁共振成像的顺磁性造影剂，进入体内后能 縮短组织中质子的驰豫时间，从而增强图像的清晰度和对比度，用于中枢神经 (脑及脊髓)、腹、胸、盆腔、四肢等人体脏器和组织的磁共振成像。其主要成 份为钆喷酸双葡胺，在人体内机构稳定，未经代谢，绝大多数以原形迅速由肾 脏排出，无明显不良反应。由于其化学性质稳定，信号增强效果显著，安全性 好，目前已经成为磁共振成像诊断时的常规用药。
钆喷酸葡胺注射液是由钆喷酸葡甲胺与等分子葡甲胺制成的灭菌水溶液。 钆喷酸葡甲胺是一种结晶性粉末，具有很强的引湿性，由于其含水而容易造成 配制时的称量误差，使含量不易保证，这是实际生产中急需解决的问题。
发明内容
本发明的目的提供一种钆喷酸葡胺注射液的生产制备方法，使整个工艺 过程更加简单合理，使产品质量更稳定可靠。
本发明的技术方案 一种钆喷酸葡胺注射液的生产制备方法，包括下述步骤
(1) 按照1:2:2的摩尔比称取氧化钆、二乙三胺五醋酸和葡甲胺；
(2) 将氧化钆和二乙三胺五醋酸混匀后，加入反应瓶中，加入一定量水， 在75 12(TC条件下搅拌反应约4 12小时；
(3) 在反应液中加入葡甲胺，在75 12(TC条件下搅拌反应约1 4小时，浓縮；
(4) 在浓縮药液中加入针用活性炭，煮沸，过滤。(5) 滤液加入适量葡甲胺调整ra值至5.5-9.5。重复步骤(4)
(6) 精滤、灌装、灭菌。
其中步骤(2)所述的水为注射用水，或离子交换水，或逆渗透膜水。 步聚(2)所述的加水量为氧化钆、二乙三胺五醋酸和葡甲胺总量的2 6
倍；
歩聚(2)所述的反应瓶为非金属容器，玻璃容器，或陶瓷容器，或搪瓷容 器均可。
步聚(3)所述的浓縮是指在75 12(TC条件下浓縮至体积为加入水量的二 分之一。
步聚(4)所述的针用活性炭用量为0.2% 1%药液量，煮沸时间为10 120 分钟。
有关的化学反应式
Gd203 + 2d4H2美0w _^ 2UH2。GdN:A。+3H20
C"H加GdNA。 + 2GH具_ C14H20GdN3010 2C7H17N05
本发明的有益效果
1、 钆喷酸葡胺注射液当前采用的制备方法是先制成钆喷酸葡胺原料(即钆 喷酸葡甲胺)，再将其与等分子的葡甲胺配制而成。本方法采用氧化钆、二乙三 胺五醋酸和葡甲胺等原料直接制备钆喷酸葡胺注射液，避免制备钆喷酸葡胺原 料过程中滤液蒸发、结晶的歩骤，缩短了工艺时间，减少了污染，使整个工艺 过程更加科学合理。
2、 钆喷酸葡胺原料是一种结晶性粉末，具有很强的引湿性，在配制过程中 易吸水而造成配制时的称量误差，使含量不易保证。使用本方法配制成的钆喷 酸葡胺注射液，含量易保证，其质量完全符合国家标准，是一种简便、快速、 精确的生产制备方法。
具体实施例方式
实施例一
(1) 按照1:2:2的摩尔比称取氧化钆368克、二乙三胺五醋酸796克、 葡甲胺795克；
(2) 将氧化钆和二乙三胺五醋酸混匀后，加入反应瓶中，加入注射用水 8000ml，在95 100。C条件下搅拌反应约8小时；
(3) 在上述反应液中加入称量好的葡甲胺，在95 10CTC条件下搅拌反应 约3小时，并在95 10(TC条件下浓縮至体积约为4000ml;
(4) 加入针用活性炭20克，煮沸30分钟，趁热用布氏漏斗过滤；
(5) 滤液加入适量葡甲胺调整PH值至6.5-8.0，加入针用活性炭20克， 煮沸30分钟，趁热用G3垂熔漏斗过滤；
(6)将上述粗滤液分别用0.8、 0.22微米微孔滤膜过滤，药液灌装、灭 菌，得钆喷酸葡胺注射液，其含量为99.50%。 实施例二-
(1) 按照1:2:2的摩尔比称取氧化钆736克、二乙三胺五醋酸1592克、 葡甲胺1590克；
(2) 将氧化钆和二乙三胺五醋酸混匀后，加入反应瓶中，加入注射用水 12000ml，在75 8(TC条件下搅拌反应约12小时；
(3) 在上述反应液中加入称量好的葡甲胺，在75 80。C条件下搅拌反应 约4小时，并在75 80。C条件下浓縮至体积约为6000ml;
(4) 加入针用活性炭12克，煮沸2小时，趁热用布氏漏斗过滤；
(5) 滤液加入适量葡甲胺调整PH值至5.5-6.5，加入针用活性炭12克， 煮沸2小时，趁热用G3垂熔漏斗过滤；
(6) 将上述粗滤液分别用0.8、 0.22微米微孔滤膜过滤，药液灌装、灭 菌，得钆喷酸葡胺注射液，其含量为98.60%。
实施例三
(1) 按照1:2:2的摩尔比称取氧化钆123克、二乙三胺五醋酸265克、 葡甲胺265克；
(2) 将氧化钆和二乙三胺五醋酸混匀后，加入反应瓶中，加入注射用水 4000ml，在115 120。C条件下搅拌反应约4小时；
(3) 在上述反应液中加入称量好的葡甲胺，在115 12(TC条件下搅拌反 应约1小时，并在115 12(TC条件下浓縮至体积约为2000ml;
(4) 加入针用活性炭10克，煮沸1小时，趁热用布氏漏斗过滤；
(5) 滤液加入适量葡甲胺调整PH值至8.0-9.5，加入针用活性炭10克， 煮沸1小时，趁热用G3垂熔漏斗过滤；
(6) 将上述粗滤液分别用0.8、 0.22微米微孔滤膜过滤，药液灌装、灭 菌，得钆喷酸葡胺注射液，其含量为101. 20%。
权利要求
1、一种磁共振成像造影剂的生产制备方法，其特征在于，具体步骤如下(1)按照1∶2∶2的摩尔比称取氧化钆、二乙三胺五醋酸和葡甲胺；(2)将氧化钆和二乙三胺五醋酸混匀后，加入反应瓶中，加入一定量水，在75～120℃条件下搅拌反应约4～12小时；(3)在反应液中加入葡甲胺，在75～120℃条件下搅拌反应约1～4小时，浓缩；(4)在浓缩药液中加入针用活性炭，煮沸，过滤。(5)滤液加入适量葡甲胺调整PH值至5.5-9.5。重复步骤(4)(6)精滤、灌装、灭菌。
2、 按照权利要求1所述的生产制备方法，其特征在于步骤(2)所述的水 为注射用水，或离子交换水，或逆渗透膜水。
3、 按照权利要求1所述的生产制备方法，其特征在于步骤(2)所述的反 应瓶为非金属容器，
4、 按照权利要求3所述的生产制备方法，其特征在于所述的非金属容器为 玻璃容器，或陶瓷容器，或搪瓷容器。
5、 按照权利要求1所述的生产制备方法，其特征在于步聚(3)所述的浓 縮是指在75 12(TC条件下浓縮至体积为加入水量的二分之一。
6、 按照权利要求1所述的生产制备方法，其特征在于步聚(4)所述的针 用活性炭用量为0. 2% 1%药液量，煮沸时间为10 120分钟。
全文摘要
本发明公开了一种磁共振成像造影剂的生产制备方法，它是以氧化钆、二乙三胺五醋酸和葡甲胺为原料，经鳌合反应、中和反应、浓缩、过滤、灌装、灭菌等工序制成的一种钆喷酸葡胺注射液。常规制备方法是先制成钆喷酸葡胺原料，再将其与等分子的葡甲胺配制而成，本方法避免制备钆喷酸葡胺原料过程中滤液蒸发、结晶的步骤，缩短了工艺时间，减少了污染，使整个工艺过程更加科学合理。
文档编号A61K49/06GK101337078SQ20071002904
公开日2009年1月7日 申请日期2007年7月6日 优先权日2007年7月6日
发明者敬检求, 杨晓东, 熊祥安, 黄晓玲, 倩 黎 申请人:广州康臣药业有限公司