专利名称：一种血蛋白多肽的结肠靶向给药制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种结肠靶向制剂，具体是指一种血蛋白多肽的结肠靶向 制剂及其制备方法。
技术背景血粉分为血浆粉和血球粉，其中血球占2/3。我国的血粉资源非常丰 富，如果每年屠宰的10多亿头家畜的血液能够被有效回收，则每年可生产 血球粉超过2亿kg。但目前，屠宰后的血液除少部分作食用或作饲料或用 于生化制药生产血红素、超氧化物歧化酶、凝血酶外，很大部分被作为废 弃物直接排放，污染环境。因此，如何合理地利用屠宰场的动物血液，提 高其使用价值，这对畜产品加工业的科学发展十分重要。在欧洲、日本等 发达国家，猪血的利用率已达50%以上，他们主要是开发肽类试剂、肽类 药物以及功能食品和食品添加剂。如今，由于生物酶技术的迅速发展，利用蛋白酶水解猪血以提高其利 用率的研究也越来越多。经研究发现，猪血的蛋白质水解物具有许多不同 的生理活性。目前，可供选择水解猪血的蛋白酶种类很多，经酶分解可把 猪血蛋白质分解成具有芳香味的氨基酸、肽、胨、血红素等混合物。目前 认为猪血多肽具有下列功能(l)免疫增强活性，具有显著提高机体免疫防 御的功能；(2)刺激骨髓中粒单细胞，加强成熟中性粒细胞的氧化代谢，并 增强其吞喧作用。(3)清除活性氧和抗脂质过氧化作用。因此猪血多肽即可 作为补血、生血的药物或保健品，也可作为肿瘤患者放疗时的辅助治疗。但是，口服蛋白多肽类药物往往在被吸收之前就被胃肠道内众多的蛋 白酶类水解而失去活性，因此，该类药物均采用肌注或静脉滴注的给药方 式，但这样一来，给患者，尤其是需长期用药的患者，带来了许多麻烦和 痛苦。结肠部位的蛋白水解酶浓度远小于消化道其他区段，而且药物在该部 位停留时间较长，结肠壁对大分子穿透的阻力也比小肠壁小，有利于药物 吸收。因此，结肠靶向给药系统为蛋白多肽类药物的口服给药提供了最佳
吸收场所。由于结肠段运动极为缓慢，因此可将其视为由所有未被吸收的 养分、水分、代谢产物组成的一个封闭"隔室"。药物可在此浓集形成"储 库"，并由此吸收人血，从而保证药物以恒定的速度被吸收(零级吸收曲 线)。此特点可确保蛋白多肽类与促吸收剂在该部位始终同步吸收，使药 物在整个吸收期内处于平稳的吸收状态。综上所述，结肠乾向给药是蛋白和肽类药物口服应用最有效的途径之一①药物在结肠的停留时间长和 结肠表面积大可部分改善其黏膜渗透性差的缺点；②吸收促进剂在结肠 中停留时间长，可更有效地促进这类药物的大肠吸收；③人体回盲部或以 下部位的蛋白或肽类药物再辅以适宜的吸收促进剂，以口服结肠耙向给药 技术给药，不需使用蛋白水解酶抑制剂就可口服应用。目前国内巿场上尚未见到血蛋白多肽的结肠靶向制剂，也未见这种制 剂的研究报道。因此开发这类制剂不仅具有重要的临床意义，而且还具有 广阔的巿场前景。 发明内容本发明需要解决的第一问题是提供一种治疗包括贫血、癌症放疗白细 胞低下、免疫力降低并具有抗衰老作用的血蛋白多肽的结肠靶向制剂；本 发明需要解决的另一问题是提供一种生产上述血蛋白多肽的结肠乾向制 剂的制备方法。根据上述需解决的第一问题设计了一种血蛋白多肽的结肠耙向给药制 剂，釆用结肠靶向包衣液对含有血蛋白多肽成分的含药微丸进行包衣、或 将所述的含药微丸直接装入结肠靶向胶囊壳中制成的在结肠部位释药的 口服制剂，其特征是所述的含药微丸由含有血蛋白多肽成分的药粉、蔗 糖和聚维酮K30组成，各组份的重量比是药粉60~92%、蔗糖5~25%、 聚维酮K30 3 ~15%;所述的药粉按重量比含有各组分血蛋白多肽10~ 100%、其它药物和/或营养物0~90%。所述的其它药物和/或营养物为钙、镁、维生素A、维生素B、维生素 C、维生素D、维生素E、金丝小枣、蜂蜜、丹参、五味子、红謇的一种或 二种以上混合而成。为达到良好的成品质量，含药微丸和包衣层有适当的重量比，包衣层 重量占含药微丸的2~62%,优选比例是12%。成品微丸的粒度在10 3000 iam，优选粒度600 ~ 800 |i m。本发明血蛋白多肽的结肠靶向给药制剂所用到的结肠靶向包衣液，其 配方的组成(按W/Wo/o计)分别有一、 60 90。/。丙烯酸树脂EUDRAGIT S100与丙烯酸树脂EUDRAGIT、 1~15%柠檬酸三乙酯和滑石粉5~25%，其中丙烯酸树脂EUDRAGIT S100 与丙烯酸树脂EUDRAGIT L100的重量比为1 : 1.5。二、 65 - 95 %欧巴代、1 100/。梓檬酸三乙酯和4 ~25%滑石粉。三、 75 95 0/。羟丙基甲基纤维素HPMC和5~25%果胶。 根据上述需解决的第二问题设计了一种血蛋白多肽的结肠靶向给药制剂的制备方法，其步骤为第一步，制备含有血蛋白多肽成分的药粉；第二步，将药粉置于离心包衣造粒机内，喷质量浓度(g/mL)为40~ 60%蔗糖糖浆润湿药粉，控制喷浆流量，40 7(TC鼓风干燥，制得60~80 目丸芯；第三步，以质量浓度(g/mL)为1~5%维聚酮1(30的乙醇溶液为黏合 剂，以供粉机向丸芯喷药粉，控制黏合剂和药粉的供料比，使丸芯增大为 10 - 3000]Lim的微丸，烘干过筛，即得含药微丸；第四步，制备结肠靶向包衣液；第五步，将第三步得到的含药微丸置于离心包衣造粒机内，向微丸喷 洒结肠乾向包衣液，在40 70'C鼓风干燥，包衣层重量为含药微丸重量的 2~62%时停止喷浆，烘干过筛，即得血蛋白多肽结肠靶向型制剂。本发明血蛋白多肽的结肠靶向给药制剂的制备方法的优选方案是所 述的结肠靶向包衣液制备步骤具体为将重量百分比为60~95%的丙烯酸 树脂，1~15%的柠檬酸三乙酯，5% ~25%的滑石粉的固体材料，依次投 入80%乙醇中溶解配制成质量浓度(g/mL)为10%的丙烯酸树脂的乙醇 溶液，充分搅拌均匀，过80目筛，即得pH依赖型结肠靶向包衣液，其中 丙烯酸树脂S100和丙烯酸树脂L100的重量比为1 : 1.5。作为本发明血蛋白多肽的结肠靶向给药制剂的制备方法的另一优选 方案是将重量百分比为65 ~ 95 %的欧巴代，1 ~ 10%的柠檬酸三乙酯，5 ~ 25%的滑石粉的固体材料，依次投入80%乙醇中溶解配制成质量浓度 (g/mL)为8%的欧巴代的乙醇溶液，充分搅拌均勻，过80目筛，即得 pH依赖型结肠靶向包衣液。作为本发明血蛋白多肽的结肠靶向给药制剂的制备方法的第三优选 方案是将重量百分比为75~95%的羟丙基甲基纤维素，5~25%的果胶 依次溶解中水中，充分搅拌均匀，过80目筛，配制成质量浓度(g/mL) 为30%的羟丙基甲基纤维素的水溶液，即得酶依赖型结肠耙向包衣液。本发明具有以下优点1、 本发明制剂釆用口服给药，避免患者长期针刺注射的痛苦，提高 用药依从性，口服给药更安全方便。2、 本发明的制剂是结肠释放药物，靶区药物浓度高于其他组织，经 结肠进入血液循环，能有效避免普通口服制剂的肽类药物在胃部的代谢破 坏，充分发挥药物的治疗作用。3、 本发明结肠靶向制剂中的药物分子在胃部不释放，从而保护药物 分子不被胃酸和胃酶破坏，到达结肠部位后，pH依赖型或酶依赖型的药物 包衣层被破坏，崩解释放出药物，药物分子被吸收进入血液循环。血蛋白 多肽具有显著提高机体免疫防御的功能；还能够刺激骨髓中粒单细胞，加 强成熟中性粒细胞的氧化代谢，并增强其吞噬作用，且无明显不良反应； 可作为补血、生血的药物或保健品，也可作为肿瘤患者放疗时的辅助治疗。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的内容作进一步说明，但不应认为本发明的 范围仅限于实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的 范围。本发明中所含的血蛋白多肽原料来源广泛，有很多种生产方法，生产 血蛋白多肽的方法不属于本发明所保护的范围，故不再赘述。本发明血蛋白多肽的结肠靶向制剂，采用结肠靶向包衣液对含有血蛋 白多肽成分的含药微丸进行包衣、或将所述的含药微丸直接装入结肠靶向 胶囊壳中制成的在结肠部位释药的口服制剂，其特征是所述的含药微丸 由含有血蛋白多肽成分的药粉、蔗糖和聚维酮K30组成，各组份的重量比 是药粉60~92%、蔗糖5~25%、聚维酮K30 3 ~15%;所述的药粉按 重量比为血蛋白多肽10~100%、其它药物和/或营养物0~90%。
其它药物和/或营养物为钙、镁、维生素A、维生素B、维生素C、维 生素D、维生素E、金丝小枣、蜂蜜、丹参、五味子、红枣等的一种或二 种以上混合而成。所述的含药微丸的粒度在10~ 3000|am，所述包衣层重量为含药微丸 重量的2~62%。制备本发明血蛋白多肽的结肠靶向给药制剂的制备方法，其步骤为 第一步，制备含有血蛋白多肽成分的药粉；第二步，将药粉置于离心包衣造粒机内，喷质量浓度(g/mL)为40~ 60%蔗糖糖浆润湿药粉，控制喷浆流量，40 7(TC鼓风干燥，制得60~80 目丸芯；第三步，以质量浓度(g/mL)为1~5%维聚酮1(30的乙醇溶液为黏合 剂，以供粉机向丸芯喷药粉，控制黏合剂和药粉的供料比，使丸芯增大为 10 - 3000jam的微丸，烘干过筛，即得含药微丸；第四步，制备结肠靶向包衣液；第五步，将第三步得到的含药微丸置于离心包衣造粒机内，向微丸喷 洒结肠乾向包衣液，在40 7(TC鼓风干燥，包衣层重量为含药微丸重量的 2~62%时停止喷浆，烘干过筛，即得血蛋白多肽结肠靶向型制剂。 实施例1称取备用的20克血蛋白多肽冻干粉和10克红枣、0.2克维生素B， 混匀成复方药粉，置离心包衣造粒机内，再喷50%蔗糖糖浆润湿，40-7(TC鼓风干燥4小时，制得60 80目丸芯，以3。/。聚维酮K30的乙醇溶液 为黏合剂，由供粉机向丸芯喷药粉，使丸芯增大为500 - 800 mm的微丸， 烘干过筛，即得含药微丸。控制其中各组分的重量百分比为复方药粉60 %，蔗糖25%，聚维酮K30 15%。称取60克丙烯酸树脂SIOO，加入到800亳升80%乙醇溶液中，搅拌 溶解，再依次加入7克柠檬酸三乙酯和12克滑石粉，搅拌混匀，将所得 的溶液过80目钢筛后，即制得pH依赖型结肠靶向包衣液。将所制得的含药微丸置离心包衣造粒机内，向微丸喷洒上述方法制得 的包衣液，40 - 70。C鼓风干燥1 3小时，当包衣层增重12%时停止喷浆,烘干过筛，即得结肠靶向型制剂。 实施例2称取备用的25克血蛋白多肽冻干粉、4克枸杞原料药，1.2克维生素 B，混匀成复方药粉，置离心包衣造粒机内，再喷50%蔗糖糖浆润湿，40~ 7(TC鼓风干燥4小时，制得60 80目丸芯，以3%聚维酮K30的乙醇溶液 为黏合剂，由供粉机向丸芯喷药粉，使丸芯增大为100 500 nm的微丸， 烘干过筛，即得含药微丸。控制其中各组分的重量百分比为复方药粉92 %,蔗糖5%,聚维酮K30 3 %。称取60克丙烯酸树脂，其中丙烯酸树脂S100和丙烯酸树脂L100的 重量比为l : 1.5,加入到800亳升80%乙醇溶液中，搅拌溶解，再依次 加入11克柠檬酸三乙酯和4克滑石粉，搅拌混匀，将所得的溶液过80目 钢筛后，即制得pH依赖型结肠靶向包衣液。将所制得的含药微丸置离心包衣造粒机内，向微丸喷洒上述方法制得 的包衣液，40 7(TC鼓风干燥1~3小时，包衣层增重15%时停止喷浆，烘干过筛，即得结肠靶向型制剂。 实施例3称取备用的160克血蛋白多肽冻干粉和160克五味子，粉碎混匀成复 方药粉，置离心包衣造粒机内，再喷50%蔗糖糖浆润湿，40 7(TC鼓风干 燥4小时，制得60 - 80目丸芯，以3。/。聚维酮K30的乙醇溶液为黏合剂， 由供粉机向丸芯喷药粉，使丸芯增大为800 1000]Lim的微丸，烘干过筛， 即得含药微丸。控制其中各组分的重量百分比为复方药粉80%,蔗糖 15%,聚维酮K30 5%。称取600克丙烯酸树脂，其中丙烯酸树脂S100和丙烯酸树脂L100 的重量比为l : 1.5，加入到10000毫升80%乙醇溶液中，搅拌溶解，再 依次加入70克柠檬酸三乙酯和120克滑石粉，搅拌混匀，所得的溶液过 80目钢筛即制得pH依赖型结肠靶向包衣液。将所制得的含药微丸置离心包衣造粒机内，向微丸喷洒按上述方法制 得的包衣液，40-7(TC鼓风干燥l-3小时，包衣层增重18%时停止喷浆，烘干过筛，即得结肠靶向型制剂。 实施例4称取备用的200克血蛋白多肽冻干粉和120克丹参，粉碎混匀成复方
药粉，置离心包衣造粒机内，再喷50%蔗糖糖浆润湿，40 70。C鼓风干燥 4小时，制得60~80目丸芯，以3。/。聚维酮K30的乙醇溶液为黏合剂，由 供粉机向丸芯喷药粉，使丸芯增大为1000 1200jam的微丸，烘干过筛， 即得含药微丸。控制其中各组分的重量百分比为复方药粉75%，蔗糖 25%,聚维酮K30 5 %。称取600克欧巴代，加入到10000毫升80%乙醇溶液中，搅拌溶解， 再依次加入85克柠檬酸三乙酯和171克滑石粉，搅拌混匀，所得的溶液 过80目钢筛即制得pH依赖型结肠靶向包衣液。将所制得的含药微丸置离心包衣造粒机内，向微丸喷洒按上述方法制 得的包衣液，40~70"鼓风干燥1~3小时，包衣层增重12%时停止喷浆，烘干过筛，即得结肠靶向型制剂。 实施例5称取80克血蛋白多肽冻干粉，置离心包衣造粒机内，再喷50%蔗糖 糖浆润湿药粉，40 7(TC鼓风干燥4小时，制得60 - 80目丸芯，以3%聚 维酮K30的乙醇溶液为黏合剂，由供粉机向丸芯喷药粉，使丸芯增大为 600 ~ 900jam的微丸，烘干过筛，即得含药微丸。控制其中各组分的重量 百分比为冻干药粉90%,蔗糖6%,聚维酮K30 4 %。称取200克羟丙基甲基纤维素，加入到700亳升水中，搅拌溶解，再 加入果胶10克，搅拌混匀，溶液过80目钢筛即制得酶依赖型结肠靶向包 衣液。将所制得的含药微丸置离心包衣造粒机内，向微丸喷洒按上述方法制 得的包衣液，40-7(TC鼓风干燥1 3小时，包衣层增重12%时停止喷浆，烘干过筛，即得结肠靶向型制剂。运用上述实施例中制备含药微丸的方法制得含药微丸，再将该含药微 丸灌装在结肠靶向胶囊壳中，灌装规格为每粒含血蛋白多肽50~ 300亳克, 即得结肠靶向型制剂的胶囊剂。
权利要求
1、一种血蛋白多肽的结肠靶向给药制剂，采用结肠靶向包衣液对含有血蛋白多肽成分的含药微丸进行包衣、或将所述的含药微丸直接装入结肠靶向胶囊壳中制成的在结肠部位释药的口服制剂，其特征是所述的含药微丸由含有血蛋白多肽成分的药粉、蔗糖和聚维酮K30组成，各组份的重量比是药粉60～92％、蔗糖5～25％、聚维酮K303～15％；所述的药粉按重量比为血蛋白多肽10～100％、其它药物和/或营养物0～90％。
2 、根据权利要求1所述的血蛋白多肽的结肠靶向给药制剂，其特征是 所述的其它药物和/或营养物为钙、镁、维生素A、维生素B、维生素C、 维生素D、维生素E、金丝小舉、蜂蜜、丹参、五味子、红謇的一种或二 种以上混合而成。
3、 根据权利要求2所述的血蛋白多肽的结肠靶向给药制剂，其特征 是所述的含药微丸的粒度在10~ 3000|am，所述包衣层重量为含药微丸 重量的2~62%。
4、 根据权利要求3所述的血蛋白多肽的结肠靶向给药制剂，其特征 是所述的结肠靶向包衣液含有下列组份W/W%:丙烯酸树脂EUDRAGIT S100与丙烯酸树脂EUDRAGIT为60~90%、柠檬酸三乙酯1 ~ 15 %和滑石 粉5 ~ 25 % ,其中丙烯酸树脂EUDRAGIT S100与丙烯酸树脂EUDRAGIT L100 的重量比为1 : 1.5。
5、 根据权利要求3所述的血蛋白多肽的结肠靶向给药制剂，其特征 是所述的结肠靶向包衣层含有下列组份W/wy。欧巴代65~95%、柠檬 酸三乙酯1 ~ 10 %和滑石粉4 ~ 25 % 。
6、 根据权利要求3所述的血蛋白多肽的结肠靶向给药制剂，其特征 是所述的结肠靶向包衣层含有下列组份W/W%:羟丙基甲基纤维素 HPMC75 ~ 95 %和果胶5 ~ 25 % 。
7、 一种血蛋白多肽的结肠靶向给药制剂的制备方法，其步骤为 第一步，制备含有血蛋白多肽成分的药粉；第二步，将药粉置于离心包衣造粒机内，喷质量浓度(g/mL)为40~ 60%蔗糖糖浆润湿药粉，控制喷浆流量，40-7(TC鼓风干燥，制得60~80 目丸芯；第三步，以质量浓度(g/mL)为1~5%维聚酮〖30的乙醇溶液为黏合剂，以供粉机向丸芯喷药粉，控制黏合剂和药粉的供料比，使丸芯增大为 10 - 3000lam的微丸，烘干过筛，即得含药微丸； 第四步，制备结肠靶向包衣液；第五步，将第三步得到的含药微丸置于离心包衣造粒机内，向微丸喷 洒结肠靶向包衣液，在40 7(TC鼓风干燥，包衣层重量为含药微丸重量的 2~62%时停止喷浆，烘干过筛，即得血蛋白多肽结肠靶向型制剂。
8、 根据权利要求7所述的血蛋白多肽的结肠靶向给药制剂的制备方 法，其特征是第四步制备结肠靶向包衣液的具体步骤为将如权利要求5所述的各 组份，依次投入80%乙醇中溶解配制成质量浓度(g/mL)为10%的丙烯 酸树脂的乙醇溶液，充分搅拌均匀，过80目筛，即得pH依赖型结肠靶向 包衣液。
9、 根据权利要求7所述的血蛋白多肽的结肠靶向给药制剂的制备方 法，其特征是第四步制备结肠靶向包衣液的具体步骤为将如权利要求5所述的各 组份，依次投入80%乙醇中溶解配制成质量浓度(g/mL)为8%的欧巴代 的乙醇溶液，充分搅拌均匀，过80目筛，即得pH依赖型结肠靶向包衣液。
10、 根据权利要求7所述的血蛋白多肽的结肠靶向给药制剂的制备方 法，其特征是第四步制备结肠靶向包衣液的具体步骤为将如权利要求6所述的各 组份，依次溶解水中，充分搅拌均匀，过80目筛，配制成质量浓度(g/mL) 为30%的羟丙基甲基纤维素的水溶液，即得酶依赖型结肠靶向包衣液。
全文摘要
本发明公开了一种血蛋白多肽的结肠靶向给药制剂及其制备方法，该血蛋白多肽的结肠靶向给药制剂，采用结肠靶向包衣层对含有血蛋白多肽成分的药粉制成的含药微丸进行包裹、或将所述的含药微丸直接装入结肠靶向胶囊壳中制成；该血蛋白多肽的结肠靶向给药制剂的制备方法是先制备含有血蛋白多肽成分的含药微丸，然后制备结肠靶向包衣液，最后使用结肠靶向包衣液对含药微丸进行包衣，即制得血蛋白多肽结肠靶向制剂。本发明的制剂是结肠释放药物，经口服后，在胃及小肠中不被释放，从而保护多肽药物不被胃酸破坏或胰酶代谢而失去治疗作用，充分发挥药物的治疗作用。
文档编号A61K38/17GK101152560SQ200710030089
公开日2008年4月2日 申请日期2007年8月31日 优先权日2007年8月31日
发明者吕应年, 立 李, 李延平 申请人:立 李