包含酸不稳定药物的双单元片剂的制作方法

专利名称：：包含酸不稳定药物的双单元片剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及药物制剂领域，具体说是一种包含酸不稳定药物，特别是质子泵抑制剂的固体药物制剂，及该制剂的制备方法和用途。
背景技术：
：HVK+-三磷酸腺苷酶(HT-ATP酶)抑制剂也称为质子泵抑制剂(PPIs)，包含以下化合物奥美拉唑(om印razole)、兰索拉唑(lansoprazole).泮托拉哗(pantoprazole)、雷贝拉挫(rabeprazole)、泰妥拉挫(tenatoprazole)、帕利拉唑(pariprazole)、兰米诺拉唑(lemin叩razole)及其他。这些活性化合物可以以中性形式或者以碱盐的形式使用，例如镁盐、钙盐、钠盐或钾盐的形式，还可以使用该化合物的一种单一的对映体或者其碱盐，也可以溶剂化物的形式使用。此类药物通过不可逆地特异性抑制位于胃壁细胞的分泌表面的H'IT-ATP酶酶体系而抑制胃酸分泌。这些活性物质对于抑制哺乳动物尤其是人的胃酸分泌是有用的，因此可用于治疗与胃酸分泌过多相关的疾病，如胃泌素瘤、胃溃疡、十二指肠溃疡、严重的侵蚀性食管炎以及病理性胃酸分泌过多引起的其他症状，也可用于其他原因如服用NSAIDs导致的胃粘膜损害的相关症状的缓解。在治疗效果上，PPIs类药物对已经分泌的胃酸无作用，而正如现在所公知的，在治疗与胃酸分泌过多相关的疾病中，快速地中和胃酸，提升胃中的pH值，对迅速缓解症状是有益的。PPIs在酸性和中性介质中对降解/转化敏感，用于口服时，应避免胃酸对其稳定性的影响。因此，这类药物的口服剂型通常采用肠溶技术，即以肠溶材料包衣，制备为肠溶微丸或片剂。在中国专利ZL96193594.4、ZL96190090.3、美国专利US4786505、欧洲专利EP0519365等文献中，描述了这类肠溶包衣制剂的技术方案。在这种技术方案中，制剂包含有丸芯或片芯、缓冲衣层以及外层的肠溶衣层。在丸芯或片芯中，通常需要使药物与碱化剂(或称缓冲剂)共存，以保持小环境的高pH值，增加PPIs的稳定性。而为避免肠溶材料中游离羧基对该类药物的稳定性的影响，在肠溶衣层内还需要具有一定厚度的缓冲衣层，这导致多重包衣，增加了制剂的工序，也增加了制剂的重量而不利于患者服用。而制剂过程中的一些操作，如长时间地高温操作，影响PPIs的稳定性，而包衣微粒在压制过程中产生的变形，或包衣厚度不均匀，也易导致药物预期之外的不稳定。因此设想一种理想的用于治疗酸过多的药物制剂，在工艺上避免多重包衣的复杂工序，也避免因衣层厚度对稳定性的不可控制的影响；这种制剂能通过口服给药，迅速控制酸过多导致的症状，同时以PPIs提供持续的抑酸作用。现有的类似药物，如在美国上市的奥美拉唑干混悬剂，由奥美拉唑、碳酸氢钠和氢氧化镁以及赋形剂组成。但其仍存在不足(1)其为干混悬剂，需要以水冲服，要求有较佳的口感；(2)其为干粉制剂，体积大，而这类制剂对包装的防潮性能要求很高，易导致制剂的不稳定，以及提升包装成本；(3)奥美拉唑与碱化剂混合在一起，服用后直接与胃液接触，可能产生降解。此外也还有多份公开文献公开了不含有肠溶材料而采用石蜡和/或脂肪醇、甘油三酯和脂肪酸酯类物质的方案，如CN02817249.3、WO2004066924、W02004004682、CN01820221.7、CN01820259.4、CN01820220.9所公开的。针对上述方案存在的不足，本发明提供一种酸不稳定活性成分的口服固体制剂，它可避免多重包衣的复杂工序，避免使用肠溶材料、石蜡和/或脂肪醇、甘油三酯和脂肪酸酯类物质。这种固体制剂特别适用于PPIs类药物，通过口服给药后可以迅速中和胃酸，同时提供持续的抑酸作用。
发明内容本发明的一个目的是提供一种能够迅速中和胃酸的固体口服制剂。本发明的一个特别目的是提供一种能够迅速中和胃酸，并且能够持续抑制胃酸分泌的固体口服制剂。本发明的另一个目的是提供一种无需肠溶材料包衣，也不需要石蜡和/或脂肪醇、甘油三酯和脂肪酸酯类物质，含有碱化剂和酸不稳定活性成分，特别是PPIs类药物，并且对所述的酸不稳定活性成分的释放能够良好控制，保持其在吸收之前不被胃酸降解的口服制剂。本发明的另一个目的是提供一种酸不稳定活性成分的制剂的制备方法，无需包衣工序。己知一些碱化剂，如碳酸氢钠、氢氧化铝、氢氧化镁、氧化镁、碳酸钠、硫酸铝镁等，这些碱化剂可单独或组合使用，其作用主要是中和胃酸并缓解溃疡疼痛。这些碱化剂用于促进溃疡愈合时，需要大剂量多次服用才能奏效。多次服药的不便和长期服用大剂量碱化剂可能带来的不良反应限制了其应用。PPIs作用于胃酸分泌终末步骤中的关键酶，使其不可逆的失活，待新的酶生成，壁细胞才能恢复泌酸功能。因此PPIs可提供持久的抑制胃酸分泌的作用。将这两类作用机理不同的药物同时应用于溃疡患者或其他胃酸分泌过多导致的相关疾病的患者，可达到以下的有益效果(1)在疗效上，可以迅速地中和胃酸，缓解症状；同时由PPI起到对质子泵的抑制作用，可以维持较长时间的抑酸作用；(2)碱化剂制造的碱性环境，可避免使PPIs暴露于低PH环境中，使PPIs在不存在肠溶包衣的情况下能够避免降解，安全输送至吸收部位，从而避免肠溶材料对制剂的影响，并避免多重包衣的工序。已知PPIs在胃液的低pH下是不稳定的，因此应避免PPIs直接接触胃液。现有如先服用碱化剂，过几分钟后，再服用PPIs。但两次服用药物给患者带来不便，理想的情况是同时服用后碱化剂或部分碱化剂先于PPIs释放，提升胃中pH值后，PPIs再释放出来。因此将碱化物与PPIs存在于一个单元制剂同时服用时，其释放需要有时间上的顺序，而非同时释放。为达到此目的，本发明采用两部分片剂，分别为片层A和片层B。片层A包含足量的碱化剂和高性能的崩解剂，使其进入胃中后能够迅速崩解，释放碱化剂；而片层B包含有PPIs和具有阻滞作用的赋形剂，从而使PPIs在片层A中碱化剂中和胃酸提升胃中pH值之后再释放出来。经过研究，我们意外地发现，通过选择适当的赋形剂，采用常规的制剂手段，即可使这两种成分在较短的时间内严格地顺序释放，碱化剂首先释放，中和胃酸，并提供给PPI稳定的碱性环境，同时不因采用延迟、缓释或肠溶技术而造成PPIS吸收的延迟。具体
发明内容如下片层A片层A包含碱化剂和崩解剂，及必要的赋形剂。经过多次筛选组合，我们得到片层A中碱化剂、崩解剂及其他赋形剂的理想组合，使其能够在3分钟内崩解，释放碱化剂。任何弱碱、强碱或其组合物都可能是合适的碱化物，本发明中碱化剂可以选自但不限于包含阳离子钠、钾、钙、镁、铝或铋的电解质，如碳酸氢钠、碳酸氢钾、乳酸镁、碳酸镁、硅酸镁、葡糖酸镁及其他镁盐，氢氧化铝/碳酸氢钠共沉淀物、碱性氨基酸，以及还包括氧化镁、氢氧化镁、柠檬酸钠、乙酸钠、碳酸钠、多磷酸钠、多磷酸钾、焦磷酸钠、焦磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸三钠、磷酸三钾、偏磷酸钾、乙酸钙、甘油磷酸钙、氯化钙、氢氧化钙、乳酸钙、碳酸钙、碳酸氢钙及其它钙盐等。上述这些碱化物可以单独或组合使用。但应注意的是，对于产生太高pH值而导致胃肠粘膜刺激的碱化物是不适用于单独使用。碱化物的用量与胃中存在的胃液以及胃液分泌的速度有关，同时与其自身的中和能力和缓冲能力有关。片层A中快速释放的碱化剂应能够迅速中和已经存在的胃酸，但同时，如公知的，服用过多碱化剂可能造成服用者体内电解质失衡。本发明的单位制剂中，碱化剂的初始释放量应为350800mg，中和约410mEq的盐酸。本发明片层A的一个技术方案为选用碳酸氢钠、氢氧化镁、氧化镁的组合作为碱化剂。碳酸氢钠与等量盐酸中和后，产生的pH值为其共轭酸(碳酸)的pKa值，约6.14或更大。氢氧化镁和氧化镁与氢离子反应的速度较慢，但中和酸的能力强，并具备强的缓冲能力。片层A中崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯垸酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素，其用量为片层A总重量的4X10%，其作用在于使片层A在150ml人工胃液中的崩解时间不超过3分钟。公知的，为达到制剂目的，如压片的需要，片层A中还可添加适宜的赋形剂如填充剂、粘合剂等。这些赋形剂的使用对片层A的崩解时间应不产生影响。片层A物料的一个制备方案为上述用量的碱化剂，包括碳酸氢钠、氢氧化镁和氧化镁，与崩解剂和其他赋形剂分别粉碎，混合；或另外一个制备方案将氢氧化镁、氧化镁以PVPK29/30的乙醇溶液制粒，千燥，与其余赋形剂相混合，得到片层A的物料。片层B片层B包含酸不稳定的活性成分、碱化剂、崩解剂，以及具有阻滞作用的赋形剂；其中酸不稳定的活性成分分散于具有阻滞作用的载体中，以达到适当延缓释放的目的。但需要明确的是，这种暂时的延缓时间在10分钟之内，并不会造成活性成分释放和吸收的延迟。片层B中包含的酸不稳定的活性成分可选自奧美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泰妥拉唑、帕利拉唑、兰米诺拉唑及其药理上适合的外消旋体、碱性盐形式，或它们的单个对映异构体的一种或它的碱性盐形式，或溶剂化物的形式，特别优选有泮托拉唑钠倍半水合物、泮托拉唑镁二水合物、奥拉唑镁、奥美拉唑和埃索镁拉唑。在一次服用的制剂单元中，这些活性成分的用量与现在临床使用的剂量一致，如奥美拉唑剂量为10mg,20rag，40mg，泮托拉唑剂量为20mg,40mg，兰索拉啤剂量为15mg，30mg，雷贝拉唑剂量为20mg。这些活性成分与碱化剂共同存在，可供选择的碱化剂如片层A中提及的碱化剂的种类。在一次服用的制剂单元中，片层B中碱化剂的用量与片层A中的碱化剂用量的总和，应能中和445mEq的氢离子。碱化剂的种类/组合及其用量因活性成分对pH的稳定性的不同而有所调整，目的是维持药物在胃中停留的过程中胃液pH至少为活性成分pKa值+l，以防止降解。在本发明中，具有阻滞作用的载体选自pH敏感型聚合物以及具有水溶胀性能的载体材料。所述具有水溶胀性能的载体材料例如接触水或水性介质时高度膨胀的聚合物、接触水或水性介质形成凝胶的聚合物、接触水或水性介质具有膨胀和凝胶化特性的聚合物、水凝胶、糖基物质、蛋白质物质或其混合物，具体有接触水或水性介质如胃内容物时高度膨胀的聚合物，选自羧甲基纤维素钠、交联羟丙基纤维素、高分子量羟丙甲纤维素、羧甲基酰胺、甲基丙烯酸钾二乙烯基苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、交联PVP、高分子量聚乙烯醇等。接触水或水性介质如胃内容物时形成凝胶的聚合物，选自MC、CMC、低分子量HPMC、低分子量聚乙烯醇、聚氧化乙烯醇、非交联PVP、黄原胶等。接触水或水性介质如胃内容物时能够同时膨胀和形成凝胶的聚合物，选自中低等粘度HPMC和中低等粘度聚乙烯醇。也可使用其他已知的具有阻滞药物释放的聚合物，包括水胶体如天然或合成树胶、以上所列以外的纤维素衍生物、糖基物质如黄芪胶、瓜尔胶、琼脂、果胶、9角菜胶、可溶性和不溶性海藻酸盐、羧聚乙烯、酪蛋白、玉米胶蛋白等，以及蛋白物质如明胶。上述这些物质可以单独或组合在一起使用。优选的如中低等粘度的HPMC、MC、CMC、中低等粘度聚乙烯醇、非交联聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶等。在片层B中，选择上述具有阻滞作用的载体材料和/或崩解剂达到对活性成分释放时间和速度的精确控制，既非瞬时迅速释放，也不会产生不期望的延滞或缓释。优选具有水溶胀性能的载体材料。作为举例的目的，以下列组合为例说明这种具有水溶胀性能的载体材料和/或崩解剂的选择与用量范围。-个组合为粘度为350cP的羟丙基甲基纤维素，如市售METHOCELE:5PREMIUM、METHOCELE5PREMIUM、METHOCELE6PREMIUM、PHARMACOAT603、PHARMACOAT606、PHARMACOAT615等，用量为片层B总重量的8%30%;以及作为崩解剂的PVPPXL，用量为片层B总重量的6X8%。另一个组合为粘度为20400cP的海藻酸钠，如粘度为20400cP的海藻酸钠，用量为片层B重量的8y。30%,PVPPXL作为崩解剂，用量为片层B总重量的6X10%。另一个组合为粘度为5130cP羧甲基纤维素钠，用量为片层B重量的8%30%。选择低取代羟丙甲纤维素作为崩解剂，其用量为片层B重量的8W腦。另一个组合为粘度为515cP的甲基纤维素，用量为片层B重量的8W30%。交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，其用量为片层B重量的5X10%。另-个组合为粒度200目以上的黄原胶，用量为片层B重量的5%20%。交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，其用量为片层B重量的6X10%。在上述组合中，可加入其他的赋形剂，如填充剂粘合剂、润滑剂、表面活性剂等。所述填充剂可选自微晶纤维素、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、硫酸钙、磷酸钙中之一种或几种，所述粘合剂可选自聚维酮、羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素中之一种或几种，所述润滑剂可选自硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基磺酸镁、聚乙二醇中之一种或几种，所述表面活性剂可选自吐温类表面活剂和十二烷基磺酸钠等。将活性成分分散于具有阻滞作用的载体材料中的方法为，将酸不稳定活性成分与所述的载体材料分别粉碎，过筛，混合，加或不加其他成分，制粒，干燥；或采用流化床制粒。片层B物料的一个制备方案为将片层B中成分分别粉碎，过筛；将活性成分、碱化剂，和如果必要而加入的赋形剂如填充剂、粘合剂，与具有水溶胀性能的高分子材料混合，制粒，干燥，整粒，与其余赋形剂混合，得到片层A的物料。在上述制备方案中，碱化剂可以全部与活性成分一起制粒，或仅将一部分用于制粒。如本领域内技术人员所掌握的，其他具有能够产生阻滞作用的材料，也同样适用于本发明的目的，其用量及与崩解剂的配伍，可通过简单的实验筛选得到，因而也包含在本发明的技术方案中。双单元片剂将上述片层A物料和片层B物料以常规的双层片压制方法压制为双层片，或可先将含有活性成分的片层B物料压片得片芯B，再以片层A物料将片芯B完整包入，压片得包芯片。以PPIs为活性成分制得的双单元片剂可用于制备治疗酸过多疾病药物。以举例的目的，对以PPIs为活性成分的双单元片剂的技术方案和实施效果进行说明。片层A:碳酸氢钠350800mg，氢氧化镁250350mg，重质氧化镁2050mg，填充剂150200mg，崩解剂50100mg，PVPK29/30520mg，加适量硬脂酸镁，混合均匀，得片层A物料。或可将部分物料如氢氧化镁和重质氧化镁先制粒。片层B:将1020mgPVPk29/32和约5mg碳酸氢钠溶解于适量水中，与单位有效剂量的PPIs、碳酸氢钠95345mg、重质氧化镁2070mg、填充剂3040mg，以流化床制颗粒。将制得的颗粒与2040mg的崩解剂，与60~140mg的水溶胀性的高分子材料及适量润滑剂混合，得片层B物料。制备将片层A和片层B两部分物料分别混合均匀，应用双层片压片机，先压制B部分，再压制A部分，得泮托拉唑双层片剂，片厚约9.0mm，片重在1000mg2000mg。将制得的片剂进行溶出度和耐酸力测定，测定方法如下溶出实验采用溶出度测定法(2005版药典附录XC第三法)装置，以酸溶液(取氯化钠2.0g,加盐酸7.0ml,加水溶解并稀释至1000ml，pH值为1.2)150mi为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作。在投入双层片剂开始计时，在45分钟时，取溶液适量，过滤，精密量取0.5ml用pHIO水溶液(1000ml水中加入0.4ml1mol/1的氢氧化钠，再用1mol/1的氢氧化钠或稀醋酸液调节pH到10.00土0.10)稀释至10ml，以高效液相色谱仪测定成分含量，计算药物溶出度。耐酸力测定取本品，采用溶出度测定法(2005版药典附录XC第三法)装置，以150ml酸溶液(取氯化钠2.Og,加盐酸7.Oml，加水溶解并稀释至1000ml，PH值为1.2)为溶出介质。转速为每分钟100转，在投入双层片剂开始计时，经120分钟时，将溶出杯中的混悬液全部转移到250ml棕色量瓶中，用约90m丄的乙醇碱溶液(lgNaOH溶解在10ml水中，用乙醇稀释到1000ml)冲洗溶出杯，冲洗液一并转移到250ml的棕色量瓶中，超声10min使完全溶解。加入水乙醇碱溶液(5:3)的溶液定容至刻度，摇匀，离心，过滤，精密量取续滤液4ml置10ml棕色量瓶中，加pH10水溶液稀释至刻度，摇匀，以高效液相色谱仪测定成分含量，评价制剂的耐酸力。对本发明双单元片剂的溶出度和耐酸力进行测定，结果溶出度为90%104%;在耐酸试验的条件下，活性成分的降解不超过10%。上述方案作为举例的目的给出，并不构成对本发明活性成分的选择、制剂处"组成、制备方法、制剂形式和制剂性能参数的限制。对于其他的酸不稳定的药物，本领域内技术人员可以类似方法计算得到碱化物的用量，以及根据活性成分和具有阻滞作用的载体的性质，经过简单的实验，筛选得到合理的组合，因而亦适合于本发明的双单元片剂。下面对本文所用术语作特别说明本文所用的术语"PPIs"，又称"质子泵抑制剂"，指不可逆地特异性抑制位于胃壁细胞的分泌表面的H+，K+-ATP酶体系(质子泵)而抑制胃酸分泌的苯并咪唑类化合物。本发明所述的PPIs包括所有取代的苯并咪唑PPIs，它们的盐、酯、酰胺、对映体、外消旋体、前体药物、衍生物等，而且不限于用来举例说明的那些化合物。本文所用的术语"碱化物"、"碱化剂"具有同样的含义，指能够与盐酸发生中和反应的碱性物质。本文所用的术语"双单元片剂"，指两部分顺序崩解的片剂，其两个单元不拘以特定形式存在，可以是上下双层片剂，也可以是外层含有足量碱化剂的双层包芯片剂，或者左右两部分片剂，且并不限于此。本文所用术语"单位制剂"，指包含一次服用有效剂量的制剂，通常以独立制剂形式存在，如包含10mg,20mg，40mg的奥美拉唑，或20mg,40mg的泮托拉唑，或15mg，30mg的兰索拉唑，或20mg的雷贝拉唑的独立制剂。下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明。实施例以举例的方式给出，并不构成对本发明的限制。比较实施例非双单元制剂处方碳酸氢钠600g氢氧化镁300g重质氧化镁100g泮托拉唑钠44.7g按上述组分量，取碳酸氢钠粉碎过60目筛，用等量递加法将活性成分与上述其它组分混合均匀，压为1000片。发明实施例1泮托拉唑钠双层片处方如下表:<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>制备将片层B中PVPk29/32和3g碳酸氢钠溶解于200ml水中，与泮托拉唑钠44.7g、碳酸氢钠117g、重质氧化镁20g及甘露醇35g以流化床制颗粒。将制得的颗粒与20gPVPPXL、120gpharmcoat603及适量硬脂酸镁相混合，得片层B物料。将片层A中成分粉碎混合。应用双层片压片机，先压制B部分，再压制A部分，得IOOO片泮托拉唑钠双层片剂，片厚约9.0mm。效果将制得的双层片进行溶出度和耐酸力测定，测定方法如前所述。测得溶出度为96.6%。发明实施例2奥美拉唑双层片处方如下表:<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>制备将片层B中PVPk29/32和5g碳酸氢钠溶解于200ml水中，与兰索拉唑30g、碳酸氢钠345g、重质氧化镁50g及淀粉30g以湿法制粒法进行颗粒，506(TC干燥，整粒。将制得的颗粒与35g羧甲基淀粉钠、60g羧甲基纤维素钠及适量硬脂酸镁相混合，得片层B物料。将片层A中成分粉碎混合，应用双层片压片机，先压制B部分得到片芯B，再以片层A物料将片芯B包覆，得IOOO片兰索拉唑双层包芯片剂，片厚约IO.Omrn。效果将制得的双层包芯片进行溶出度和耐酸力测定，测定方法如前所述。测得溶出度为94.4%。发明实施例4泮托拉唑双层片处方如下表:<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>制备将片层B中PVPk29/32和5g碳酸氢钠溶解于200ml水中，与泮托拉唑、碳酸氢钠95g、重质氧化镁及乳糖以流化床制颗粒，将制得的颗粒与30g交联羧甲基纤维钠、90g甲基纤维素及适量硬脂酸镁相混合，得片层B物料。将片层A中成分粉碎混合，应用双层片压片机，先压制B部分，再压制A部分，得IOOO片泮托拉唑双层片剂，片厚约9.()mm。效果将制得的双层片进行溶出度和耐酸力测定，测定方法如前所述。测得溶出度为96.7%。发明实施例5雷贝拉唑双层片<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>制备将片层A和片层B中成分分别粉碎混合。应用双层片压片机，先压制B部分，再压制A部分，得1000片雷贝拉唑双层片剂，片厚约9.0mm。效果将制得的双层片进行溶出度和耐酸力测定，测定方法如前所述。测得溶出度为101.2%。耐酸性试验结果试验方法如前所述。比较实施例与发明实施例1至5中所制得的片剂的耐酸力测定结果如下(药物降解百分比，单位％):样品来源耐酸试验结果(药物降解百分比，单位％)<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>权利要求1.一种由两个片层组成的双单元片剂，其特征在于，片层A包含有碱化剂、崩解剂，片层B包含酸不稳定的活性成分、碱化剂、崩解剂，以及具有水溶胀性能的载体，其中酸不稳定的活性成分分散于具有水溶胀性能的载体中。2.如权利要求1所述的双单元片剂，其特征在于，所述碱化剂选自氢氧化镁、碳酸氢钠、氧化镁、碳酸氢钾之一种或几种，在单位制剂中，其总量能够中和445mEq的盐酸。3.如权利要求2所述的双单元片剂，其特征在于，在单位制剂中，片层A中碱化剂选自碳酸氢钠，其用量为能够中和410mEq的盐酸。4.如权利要求2所述的双单元片剂，其特征在于，在单位制剂中，片层A中碱化剂选自碳酸氢钠，其用量为350800mg。5.如权利要求3或4任一所述的双单元片剂，其特征在于，片层A中包含的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素，其用量为片层A总重量的4。/。10%。6.如权利要求5所述的双单元片剂，其特征在于，所述片层B中包含的具有水溶胀性能的载体选自羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、黄原胶，其用量占片层B重量的5免30%。7.如权利要求6所述的双单元片剂，其特征在于，所述片层B中包含的具有水溶胀性能的载体选自粘度为350cP的羟丙基甲基纤维素，其用量为片层B重量的10%30%。8.如权利要求6所述的双单元片剂，其特征在于，所述片层B中包含的具有水溶胀性能的载体选自粘度为20400cP的海藻酸钠，其用量为片层B重量的8%30%。9.如权利要求6所述的双单元片剂，其特征在于，所述片层B中包含的具有水溶胀性能的载体选自粘度为5130cP的羧甲基纤维素钠，其用量为片层B重量的8。/。30%。10.如权利要求6所述的双单元片剂，其特征在于，所述片层B中包含的具有水溶胀性能的载体选自粘度为515cP的甲基纤维素，其用量为片层B重量的8%30%。11.如权利要求6所述的双单元片剂，其特征在于，所述片层B中包含的具有水溶胀性能的载体选自100400目的黄原胶，其用量为片层B重量的5%20%。12.如权利要求7至11任一所述的双单元片剂，其特征在于，所述片层B包含的的崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙甲纤维素，其用量5%10%。13.如权利要求12所述的双单元片剂，其特征在于，所述片层B中包含的酸不稳定的活性成分选自奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑，其以药理上适合的外消旋体、碱性盐形式或它的单个对映异构体的一种或它的碱性盐形式存在，分散于具有水溶胀性能的载体中。14.如权利要求1至13任一所述的双单元片剂，其特征在于，所述片层A和片层B分别进一步包含其他赋形剂，含填充剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂中之一种或几种。15.如权利要求14所述的双单元片剂，其特征在于，所述填充剂选自微晶纤维素、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、硫酸钙、磷酸钙中之一种或几种，所述粘合剂选自聚维酮、羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素中之一种或几种，所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基磺酸镁、聚乙二醇中之一种或几种，所述表面活性剂选自吐温类表面活剂或十二烷基磺酸钠。16.如权利要求1至15任一所述的双单元片剂，所述片层A与片层B为上下两层。17.如权利要求1至15任一所述的双单元片剂，所述片层A将片层B完整包覆。18.如权利要求1至15任一所述的双单元片剂，所述双单元片剂的总重量在10002000mg。19.如权利要求1至18任一所述的双单元片剂用于制备治疗酸过多疾病的用途。全文摘要本发明描述了一种酸不稳定活性成分的口服固体制剂。这种制剂由两个顺序崩解的片层组成，其中片层A包含高效崩解剂和碱化剂，崩解速度较快，在胃液中能够迅速释放碱化剂，升高胃液pH值，片层B中的酸不稳定活性成分分散于具有阻滞作用的载体材料中，使活性成分的释放产生一定时滞。本发明的双单元片剂制备工艺简单，在储存过程中稳定性好，特别适合于酸不稳定的质子泵抑制剂类药物。文档编号A61P1/04GK101259108SQ20071003796公开日2008年9月10日申请日期2007年3月9日优先权日2007年3月9日发明者何海英,卢耀茹,锐叶,郭建辉申请人:上海艾力斯医药科技有限公司