一种降血脂组合物及其应用的制作方法

文档序号:1150859阅读:374来源:国知局

专利名称::一种降血脂组合物及其应用的制作方法
技术领域
:本发明涉及一种将黄连素和谷维素组合制备用作治疗和/或预防高血脂和/或肥胖的药物,同时还涉及将该药物用于治疗和/或预防与高血脂和/或肥胖症及其相关的疾病。
背景技术
:随着人民生活水平的提高,生活方式、饮食结构的改变,血脂异常,高血压,高胰岛素血症,胰岛素抵抗,糖尿病、肥胖、糖耐量降低等症群日趋增加。代谢综合症是为上述各种危险因素聚集为特征,降脂减肥是代谢综合症的治疗核心。专家估计,当前我国高血压患者和血糖不正常患者均已超过l个亿。我国3559岁人群,脑中风发病率为3.2%。收縮压大于150mmHg者脑中风发病率为17.2%。我国每年新增高血压患者300多万,新发生冠心病110万、脑血管病150万,这几种慢性病每年新增病例数均相当于一个中等城市的全部人口,给国民经济和社会发展造成巨大压力。高血脂症是冠心病、高血压及心脑血管事件的危险因素。肥胖者与正常人发病率相比,冠心病高出25倍,高血压高出24倍,糖尿病高出4倍。这几种慢性病互为因果,互相作用加重病情发展,加剧其危害。据2002年对100位营养学家关于"国人十大营养问题"的调査结果显示前五位的问题分别是肥胖(87%)、营养与心脑血管疾病(82%)、糖尿病(75%)、高血脂症(71%)和热量过剩(70%)。目前我国肥胖症患者已达9000万,预计今后十年中,中国将有2亿人发生肥胖。鉴于高血脂和肥胖症对公共健康问题的严重危害性,因此高血脂和肥胖症的防治是刻不容缓的社会问题。黄连素是从毛茛科黄连属根状茎中提取的一种异喹啉生物碱,对多种细菌都有抑制作用,其中对痢疾杆菌作用最强。由于其口服吸收差,因此传统常作为抗菌素用于治疗肠道感染性疾病。谷维素常用于植物神经功能失调、经前期紧张症及更年期综合征等疾病,比如胃溃疡、肠易激综合征、慢性胃炎、胃下垂等。
发明内容本发明的目的就是为了克服对上述现有药物存在的技术偏见而提供一种易于吸收、半衰期长、安全可靠、副作用少的降血脂组合物及其应用。本发明的目的可以通过以下技术方案来实现一种降血脂组合物,其特征在于,该组合物包括黄连素和谷维素。所述的黄连素为盐酸黄连素或鞣酸黄连素。所述的组合物还包含有赋形剂或载体。所述的黄连素和谷维素的重量比为88.5:1,谷维素的用量为180300毫克/人日。所述的黄连素和谷维素的重量比包括8:1,8.1:1,8.2:1,8.3:1,8.4:1,8.5:l中的一组,谷维素的用量为180300毫克/人日。所述的黄连素和谷维素的重量比包括8.30:1,8.31:1,8.32:1,8.33:1,8.34:1,8.35:1,8.36:1,8.37:1,8.38:1,8.39:1中的一组,谷维素的用量为180300毫克/人日。一种降血脂组合物的应用,其特征在于,该组合物用于降低血脂和/或减肥,或者用于制备治疗和/或预防高血脂症和/或肥胖症及其相关疾病的药物或食in叫o所述的黄连素为盐酸黄连素或鞣酸黄连素,可以是市售的盐酸黄连素或鞣酸黄连素,也可以是按已知方法制备的盐酸黄连素或鞣酸黄连素,但是,不包括硫酸、磷酸或枸櫞酸黄连素。所述的一种降血脂组合物是用于制备治疗和/或预防高血脂和/或肥胖症及其相关疾病或症状的药物,通常是本领域常见的疾病或症状,如代谢综合症和心脑血管疾病症状如血糖升高、脂肪肝、血压升高、冠心病、心肌梗死、脑梗塞等。所述的赋形剂或载体为制药或食品领域中常用的赋形剂或载体,如稀释剂、崩解剂、润滑剂等。黄连素和谷维素的重量比为8.33:1的减肥用组合物制备和预防肥胖症的效果较佳。药理说明由于盐酸黄连素或鞣酸黄连素的溶解度低,不易于人体吸收,而谷维素是一种三萜烯醇的阿魏酸酯的混合物,脂溶性强,其与盐酸黄连素组合,促进黄连素的吸收。并使黄连素半衰期延长,从体内消除减慢,有力于保持体内一定水平的血药浓度,增强黄连素的疗效。本发明,一种降血脂用组合物的有益效果在于使用盐酸黄连素或鞣酸黄连素和谷维素的组合物,显著降低高脂血症病人的血清胆固醇、血清甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B、空腹血糖及减轻病人体重,从而达到减肥效果。同时,该组合物的副作用小、药物来源丰富、成本低廉,符合中国国情,对于减少心脑血管事件,提高公共健康水平,构建和谐社会有着十分重要的战略价值。本发明的盐酸黄连素谷维素组合物具有确切的降血脂及减肥功效。将盐酸黄连素或鞣酸黄连素与谷维素组合制成复方制剂使用,可以增加盐酸黄连素的吸收,使其半衰期延长,黄连素从体内消除减慢,有利于保持体内一定水平的血药浓度,增强盐酸黄连素的疗效。而且,黄连素和谷维素组合物应用于降血脂和肥胖症治疗,得到国内外学者细胞分子医学的基础研究和动物实验的有力支持。学者们研究发现,黄连素是不同于他汀类作用机制的新型降胆固醇药物,其降低脂蛋白胆固醇与他汀类不同的机制是通过稳定mRNA表达,上调低密度脂蛋白受体(LDLR)。在HepG2人肝肿瘤细胞研究中发现Ber抑制胆固醇和甘油三脂合成。通过活化人肝细胞的AMP蛋白激酶(AMPK)来抑制脂质生物合成。黄连素是通过增强脂蛋白脂酶的活性来降低血浆TG。黄连素还可抑制甘油三酯沉积于肝细胞。2006年动物实验,韩国学者在研究黄连素对胰岛素抵抗和对胰岛素有反应的两组动物模型的代谢影响中发现,黄连素在小鼠摄入量不改变的情况下可以减轻其体重,同样黄连素可使高脂饮食喂养的Wistar大鼠降低血浆甘油三酯、减轻其体重。黄连素可以下调脂肪合成的基因表达,上调脂肪组织和肌肉能量消耗的基因表达。证实黄连素可通过刺激AMPK活性有改善糖尿病和肥胖的作用。2003年上海第二医科大学内分泌研究所,在研究前脂肪细胞3T3-LI细胞株细胞分化的影响,发现黄连素明显抑制3T3-LI细胞前脂肪细胞分化为脂肪细胞,黄连素抑制脂肪生成,是通过抑制PPARy2的基因表达,而抑制前脂肪细胞的分化。2004年复旦大学中西医结合研究所、内分泌糖尿病研究所,在研究黄连素对脂肪细胞糖代谢和细胞分化的影响中,也发现黄连素抑制脂肪细胞分化和PPARY及C/EBPamRNA的表达。不会引起体脂的积聚而造成体重增加。江苏中医学院主编的中药大辞典载明,小檗碱口服治疗量相当安全,副作用少,长期服用未见任何障碍,一次口服2克小檗碱或服用黄连粉IOO克未见任何副作用。孙琛等主编临床用药大全黄连素剂量为0.6-1.0克时也指出本品口服无副作用。陈新谦等主编最新版的新编药物学,谷维素口服每日0.06克疗程三个月,口服仅有胃部不适、口干、脱发、油脂分泌等。因此黄连素和谷维素组合物应用是相当安全的。具体实施方式实施例1本发明,一种降脂用组合物通过以下技术方式实施一种降脂用组合物,包括黄连素和谷维素,本实施方案中所述的黄连素和谷维素的重量比为8.33:1,谷维素的用量为180300毫克/人日,该组合物还包含有赋形剂或载体。本实施例中,根据患者的个体特征差异,所述的黄连素和谷维素的重量比也可以选择8.1:1,8.2:1,8.3:1,8.4:1,8.5:l的其中之一组。在本实施例中,所述的黄连素为盐酸黄连素或鞣酸黄连素,可以是市售的盐酸黄连素或鞣酸黄连素,也可以是按已知方法制备的盐酸黄连素或鞣酸黄连素,但是,不包括硫酸、磷酸或枸橼酸黄连素。本实施例中,所述的降血脂用组合物用于制备治疗和/或预防与高血脂、肥胖症等相关疾病或症状的药物,通常是本领域常见的疾病或症状,如代谢综合症和心脑血管疾病症状如血糖升高、脂肪肝、血压升高、冠心病、心肌梗死、脑梗塞等。在本实施例中,所述的赋形剂或载体为制药或食品领域中常用的赋形剂或载体,如稀释剂、崩解剂、润滑剂等。在本实施例中,黄连素和谷维素的重量比为8.33:1的降脂减肥用组合物制备治疗和/或预防高血脂及肥胖症的效果较佳。对100例高脂血症患者使用盐酸黄连素和谷维素组合物及辛伐他汀治疗。观察治疗期间保持平时的生活和饮食习惯,并停用其他对血脂可能有影响的中西药物和食物。且近6个月未行调脂治疗者。随机分成黄连素谷维素组合物组(60例)及辛伐他汀治疗组(40例)两组。年龄和性别两组相匹配。黄连素和谷维素复合物组降脂减肥方法按上述方法,口服两周至三个月,血脂下降后剂量减半,辛伐他汀组40mg—日一次。分别治疗两周至三个月。结果显示本组入选的所有病人血清胆固醇和甘油三酯全部下降,血清胆固醇(TC)治疗前后分别为6.42±0.26mmol/L、4.57±0.18mmol/L,统计学显示显著性差异(P〈0扁1):血清甘油三酯(TG)治疗前后分别为4.67±1.37mmol/L,2.49±0.7mmol/L,统计学显示显著性差异(P<0.0001),说明黄连素组合物对混合性高血脂症有确切疗效。把黄连素组合物组和辛伐他汀组的疗效作了比较,发现黄连素组合物和辛伐他汀在降低血清胆固醇疗效相似(P>0.05)。而在降血清甘油三酯疗效明显优于辛伐他汀(P<0.01)。黄连素组合物没有辛伐他汀的肝功能损害及肌溶解作用,在观察治疗2—17个月(平均12.4土6.8个月)期间中,除了部分病人有胃肠道反应经改进服药剂量、方法、时间后而继续治疗外,未发现有其它心血管及神经系统不良反应。因此黄连素组合物是一高效、廉价、安全的新型降脂药物。在降血脂同时,还发现患者的体重减少,本组高脂血症病人,在体重指数大于或等于25的35例患者中,其中29例患者的体重由71.41±2.08公斤下降至66.93士1.9公斤(范围为2-12.5公斤)统计学差异特别显著(PO.001),下降率达83%。其中19例体重下降等于或超过5公斤,占具有减肥效应29例中的66%。在体重指数小于25的25例患者中,2例患者的体重下降1.5-2公斤。下降率为8%。体重指数^25与体重指数<25的两组间减肥率有统计学差异(P<0.01),表明盐酸黄连素组合物对超重者减肥更为明显。观察显示,减肥一般是从腹部、臀部开始,逐渐渐延及全身及内脏,观察表明,血脂下降后,最早的病例,半月左右即可显示有体重变化,一般2-3个月左右即有明显体重减轻。若进一步采取健康的生活方式和饮食结构并持续按有效剂量服药,体重则显示有继续减轻倾向。减肥效应最明显的患者,体重减轻12.5公斤。观察显示,在停药2-3个月的病人,未见体重明显反弹。本组资料还显示,16例患者治疗前肝功能异常,转氨酶(ALT、AST)及Y-GT等升高,治疗后降至正常。提示肝脏脂肪浸润改善。是为减肥效应一部分。60例高脂血症病人经盐酸黄连素和谷维素组合物治疗后血脂有了明显下降。如表<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>本组有减肥效应人员名单及减肥状况一览表:<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>实施例2本发明一种降脂用组合物通过以下技术方式实施一种降脂减肥用组合物,包括黄连素和谷维素,本实施方案中所述的黄连素和谷维素的重量比为8.30:1,谷维素的用量为180300毫克/人.日,该组合物还包含有赋形剂或载体。本实施例中,根据患者的不同情况,所述的黄连素和谷维素的重量比也可以选择8.3h1,8.32:1,8.34:1,8.35:1的其中之一组,谷维素的用量为180300毫克/人.日。在本实施例中,所述的黄连素为盐酸黄连素或鞣酸黄连素,可以是市售的盐酸黄连素或鞣酸黄连素,也可以是按已知方法制备的盐酸黄连素或鞣酸黄连素,但是,不包括硫酸、磷酸或枸橼酸黄连素。本实施例中所述的降脂减肥用组合物用于制备治疗和或预防与高血脂肥胖症相关疾病或症状的药物,通常是本领域常见的疾病或症状,如代谢综合症和心脑血管疾病症状如血糖升高、脂肪肝、血压升高、冠心病、心肌梗死、脑梗塞等。在本实施例中,所述的赋形剂或载体为制药或食品领域中常用的赋形剂或载体,如稀释剂、崩解剂、润滑剂等。在本实施例中,黄连素和谷维素的重量比为8.33:1时,其降脂减肥用组合物制备和预防肥胖症的效果最佳。典型病人介绍1.应某男64岁大学教授高血压病糖尿病高脂血症脂肪肝20多年,服黄连素谷维素组合物0.5克一日三次胆固醇由5.09mmol/L下降至3.99mmol/L甘油三酯由3.18mmol/L下降至2.05mmol/L,体重由69下降至56.5公斤。2.李某女63岁高血压病高脂血症曾服用他汀类降脂,采取各种方法及各种中外减肥药物减肥均未明显奏效,服用黄连素和谷维素组合物3-4个月后,胆固醇由7.17mmol/L下降至4.57mmol/L,体重由66.5公斤降至60.5公斤,停药2月后体重有轻微反弹,再服药后体重又继续下降。3.陈某女74岁高血压病身高1.50米,体重75公斤,典型腹型肥胖,外号胖阿姨,服用黄连素复合物后l个半月,胆固醇由6.64mmol/L下降至3.84mmol/L,甘油三酯由3.98mmol/L下降至1.68mmol/L,体重由77公斤下降至70公斤,继续服药体重下降至68公斤。4.许某男48岁大众出租车司机高血压病高脂血症脂肪肝等疾病,自觉乏力,头昏,肝功能异常服用黄连素和谷维素组合物后,饮食不变活动不变,GOT由37U/L,逐渐降至28、26U/LrGT由116U/L逐渐下降至70、58U/L,胆固醇由6.93mmol/L下降至3.94mmol/L,甘油三酯由4.12mmol/L下降至1.61mmol/L,体重由84公斤下降至76.5公斤5.陈某女52岁医疗仪器推销员高血压病高脂血症脂肪肝体重97.5公斤,服用黄连素和谷维素组合物治疗17天后,血清胆固醇7.48mmol/L、甘油三酯4.69mmol/L分别明显下降至4.23mmol/L、1.47mmol/L,体重减少6公斤,继续认真服药,体重下降至86公斤。权利要求1.一种降血脂组合物,其特征在于,该组合物包括黄连素和谷维素。2、根据权利要求1所述的一种降血脂组合物,其特征在于,所述的黄连素为盐酸黄连素或鞣酸黄连素。3、根据权利要求1或2所述的一种降血脂组合物,其特征在于,所述的组合物还包含有赋形剂或载体。4、根据权利要求1所述的一种降血脂组合物,其特征在于,所述的黄连素和谷维素的重量比为88.5:1,谷维素的用量为180300毫克/人日。5、根据权利要求1或4所述的一种降血脂组合物,其特征在于,所述的黄连素和谷维素的重量比包括8:1,8.1:1,8.2:1,8.3:1,8.4:1,8.5:1中的一组,谷维素的用量为180300毫克/人*日。6、根据权利要求5所述的一种降血脂组合物,其特征在于,所述的黄连素和谷维素的重量比包括8.30:1,8.31:1,8.32:1,8.33:1,8.34:1,8.35:1,8.36:1,8.37:1,8.38:1,8.39:l中的一组,谷维素的用量为180300毫克/人日。7、一种降血脂组合物的应用,其特征在于,该组合物用于降低血脂和/或减肥,或者用于制备治疗和/或预防高血脂症和/或肥胖症及其相关疾病的药物或食品。全文摘要本发明涉及一种降血脂组合物,该组合物包括盐酸黄连素和谷维素。与现有技术相比,本发明组合物用于降脂和/或减肥,具有易于吸收、半衰期长、安全可靠、副作用少等特点。文档编号A61P3/04GK101264091SQ200710038108公开日2008年9月17日申请日期2007年3月15日优先权日2007年3月15日发明者吴林根申请人:吴林根
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